Capítulo 33. Toxicología - Instituto Nacional de Seguridad e Higiene ...

HERRAMIENTAS Y ENFOQUESpor sí mismos información sobre la relación dosis-respuesta.Entre los parámetros específicos de la hembra figura, además dela histopatología de órganos y las mediciones del nivelhormonal, la valoración de las secuelas de la reproducción, entreellas la lactancia y el crecimiento de la descendencia.En Estados Unidos, la identificación del peligro de unasustancia concluye con una evaluación cualitativa de los datos detoxicidad en virtud de la cual se determina si esa sustanciapresenta evidencia suficiente o insuficiente de peligro (EPA1994). La evidencia “suficiente” comprende datos epidemiológicosque indican de manera convincente la existencia de unarelación causal (o su ausencia) sobre la base de estudios decohortes o de casos y controles, o de series de casos bien fundamentadas.Los datos sobre animales, suficientes, pueden unirse alos datos humanos, limitados, para apoyar la conclusión respectode un peligro de la reproducción: para considerarlos suficientes,a los estudios experimentales se les suele pedir que utilicen lasdirectrices de la EPA sobre ensayos en dos generaciones, y hande incluir también un mínimo de datos que demuestren unefecto reproductor adverso en un estudio adecuado y bien realizadosobre una de las especies del ensayo. Unas veces se disponede datos humanos limitados, pero otras no; no son imprescindiblesa efectos de la identificación de los peligros. Para descartarun peligro en reproducción potencial, los datos sobre animaleshan de incluir un número suficiente de parámetros, tomados demás de un estudio, que indiquen la inexistencia de efectos reproductoresadversos sobre el animal a dosis mínimamente tóxicas(EPA 1994).Evaluación de la relación dosis-respuestaComo en la evaluación de los neurotóxicos, la demostración delos efectos relacionados con la dosis es una parte importante dela evaluación del riesgo de los tóxicos para la reproducción. Enlos análisis de la relación dosis-respuesta se plantean dosproblemas singulares: la complicada toxicocinética durante elembarazo y la necesidad de distinguir la toxicidad específicapara la reproducción de la toxicidad general para el organismo.Ocurre a veces que animales debilitados, o animales con unnivel sustancial de toxicidad no específica (como pérdida depeso), no ovulan o no se aparean. La toxicidad materna puedeafectar a la viabilidad del embarazo o al sostenimiento de lalactancia. Aunque demuestran una toxicidad, esos efectos no sonespecíficos de la reproducción (Kimmel y cols. 1986). La valoraciónde la relación dosis-respuesta respecto de un parámetrodeterminado, como la fecundidad, debe realizarse en el contextode una evaluación global de la reproducción y el desarrollo. Lasrelaciones dosis-respuesta de diferentes efectos pueden ser notablementedistintas, pero complicar pese a ello la detección. Porejemplo, agentes que reducen el tamaño de la camada puedenno afectar al peso de los miembros de ésta, pues hay menoscompetencia para conseguir la nutrición intrauterina.Evaluación de la exposiciónUn importante componente de la evaluación de la exposición enel caso del riesgo para la reproducción es el que se refiere a lainformación sobre el momento y la duración de las exposiciones.Las medidas de la exposición acumulada pueden no ser lobastante precisas, según cuál sea el proceso biológico que se havisto afectado. Se sabe que exposiciones ocurridas en diferentesfases del desarrollo tanto masculino como femenino puedenproducir resultados distintos tanto en los humanos como en losanimales de experimentación (Gray y cols. 1988). También afectaal resultado la naturaleza temporal de la espermatogénesis y laovulación. Los efectos sobre la espermatogénesis pueden serreversibles si cesa la exposición; en cambio, la toxicidad sobre eloocito no es reversible, pues las hembras tienen un número fijo decélulas germinales que necesitan para la ovulación (Mattison yThomford 1989).Caracterización del riesgoAl igual que en la neurotoxicidad, en la toxicidad para lareproducción se parte de la existencia de un umbral. No obstante,las acciones de compuestos mutágenos sobre las células germinalespueden considerarse una excepción a ese supuesto general.En el caso de otros parámetros se calcula una RfD o una RfC delmismo modo que con los neurotóxicos: determinando el NOAELo el LOAEL y aplicando factores de incertidumbre adecuados. Elefecto que se utiliza para determinar el NOAEL o el LOAEL esel punto final adverso más sensible de la especie de mamífero másapropiada o más sensible (EPA 1994). Los factores de incertidumbretienen en cuenta aspectos como las variaciones entreespecies y entre individuos de una especie, la posibilidad dedefinir un NOAEL auténtico y la sensibilidad del punto finaldetectado.Las caracterizaciones del riesgo deben centrarse asimismo ensubpoblaciones concretas en situación de riesgo, especificandoen lo posible la composición por sexos, la situación en materiade embarazos y la edad. Pueden tenerse en cuenta también a losindividuos especialmente sensibles, como mujeres lactantes,mujeres con un número reducido de oocitos, hombres conrecuentos de espermatozoides bajos y adolescentes antes de lapubertad.ENFOQUES EN LA IDENTIFICACION DELOS PELIGROS: LA IARCIDENTIFICACION DE LOS PELIGROS: LA IARCHarri Vainio y Julian WilbournLa identificación de los riesgos de carcinogenicidad para loshumanos viene siendo desde 1971 el objetivo de la serie Monographson the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, que edita laAgencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer(IARC). Hasta la fecha se han publicado o están en preparación69 volúmenes, con evaluaciones de la carcinogenicidad de 836agentes o circunstancias de exposición (véase el Apéndice).Estas evaluaciones cualitativas del riesgo carcinógeno para loshumanos son equivalentes a la fase de identificación de los peligrosen el sistema de evaluación del riesgo hoy generalmenteaceptado, que comprende la identificación del peligro, la evaluaciónde la relación dosis-respuesta (incluidas extrapolacionesfuera de los límites de las observaciones), la evaluación de laexposición y la caracterización del riesgo.El programa de las Monographs de la IARC tiene por objetopublicar evaluaciones cualitativas críticas sobre la carcinogenicidadpara los humanos que presentan agentes (sustanciasquímicas, grupos de sustancias químicas, mezclas complejas,factores físicos o biológicos) o circunstancias de exposición(exposiciones profesionales, hábitos culturales) mediante lacooperación internacional basada en grupos de trabajo deexpertos. Los grupos de trabajo preparan monografías sobre unaserie de determinados agentes o exposiciones, y luego elvolumen se publica y goza de una amplia distribución. Cadamonografía consta de las partes siguientes: breve descripción delas propiedades físicas y químicas del agente; métodos para suanálisis; descripción de cómo y cuánto se produce y de cuánto seutiliza; datos sobre su presencia y sus exposiciones humanas;resúmenes de informes de casos y estudios epidemiológicossobre el cáncer en los humanos; resúmenes de ensayos experimentalesde carcinogenicidad; breve descripción de otros datosbiológicos pertinentes, como toxicidad y efectos genéticos, que33. TOXICOLOGIA•ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO 33.65 IDENTIFICACION DE LOS PELIGROS: LA IARC 33.65