Capítulo 33. Toxicología - Instituto Nacional de Seguridad e Higiene ...

HERRAMIENTAS Y ENFOQUESSe habla de desactivación metabólica cuando una molécula activao tóxica se convierte en un metabolito menos activo. Este fenómenose da generalmente durante las reacciones de la Fase 2. Enalgunos casos un metabolito desactivado puede reactivarse, porejemplo mediante escisión enzimática.Las reacciones de la Fase 1 son el primer paso en el metabolismode los xenobióticos. Suelen consistir en la oxidación delcompuesto. Por lo general, la oxidación hace que el compuestosea más hidrosoluble y facilita las reacciones ulteriores.Las enzimas citocromo P450 son un grupo de enzimas queoxidan preferentemente los xenobióticos en reacciones de laFase 1. Estas enzimas están especializadas en hacer frente adeterminados grupos de xenobióticos que poseen determinadascaracterísticas. También utilizan como sustratos moléculas endógenas.Las enzimas citocromo P450 son inducidas por los xenobióticosde una manera específica. La obtención de datos sobrela inducción del citocromo P450 puede proporcionar informaciónde la naturaleza de exposiciones anteriores (véase “Determinantesgenéticos de la respuesta tóxica”).Por reacciones de la Fase 2 se entiende el segundo paso del metabolismode los xenobióticos. Suelen consistir en que elcompuesto oxidado se conjuga con una molécula endógena, esdecir, se acopla a ella. Esta reacción incrementa aún más suhidrosolubilidad. Muchos metabolitos conjugados se excretanactivamente en el riñón.Las transferasas son un grupo de enzimas que catalizan reaccionesde la Fase 2. Conjugan los xenobióticos con compuestosendógenos como el glutatión, aminoácidos, el ácido glucurónicoo sulfatos.El glutatión es una molécula endógena, un tripéptido, que seconjuga con xenobióticos en reacciones de la Fase 2. Estápresente en todas las células (y en altas concentraciones en lascélulas hepáticas) y suele ofrecer protección contra xenobióticosactivados. Cuando el glutatión se agota pueden producirse reaccionestóxicas entre metabolitos xenobióticos activados yproteínas, lípidos o ADN.Se habla de inducción cuando enzimas que participan en labiotransformación intensifican su actividad o aumentan encantidad como respuesta a la exposición a xenobióticos. Enalgunos casos, al término de unos pocos días la actividad enzimáticapuede haberse multiplicado varias veces. La inducciónsuele estar equilibrada, de manera que las reacciones de la Fase1 y de la Fase 2 se incrementan simultáneamente. Ello puedellevar a una biotransformación más rápida y puede explicar latolerancia. A la inversa, una inducción desequilibrada puedeaumentar la toxicidad.Puede haber una inhibición de la biotransformación cuandodos xenobióticos son metabolizados por la misma enzima. Losdos sustratos tienen que competir entre sí, y por lo general unode ellos es el elegido. En ese caso el segundo sustrato no se metaboliza,o sólo se metaboliza lentamente. Como en el caso de lainducción, la inhibición puede incrementar o reducir latoxicidad.La activación del oxígeno es un fenómeno que pueden desencadenarlos metabolitos de determinados xenobióticos. Puedenautooxidarse bajo la producción de especies de oxígeno activado.Esas especies derivadas del oxígeno, entre las que figuranel superóxido, el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo,pueden dañar el ADN y lípidos y proteínas de las células. Laactivación del oxígeno interviene también en los procesosinflamatorios.Se observa una variabilidad genética entre individuos en muchosgenes que codifican enzimas de la Fase 1ylaFase2.Lavariabilidadgenética puede explicar por qué determinados individuosson más susceptibles que otros a los efectos tóxicos de losxenobióticos.TOXICOCINETICATOXICOCINETICA•Dušan Djuric´El organismo humano es un complejo sistema biológico que estáorganizado en diversos niveles, desde el molecular-celular hasta elde los tejidos y órganos. Es un sistema abierto, que intercambiamateria y energía con su medio ambiente a través de numerosasreacciones bioquímicas que están en equilibrio dinámico. Elmedio ambiente puede estar contaminado por diversos tóxicos.Cuando moléculas o iones tóxicos penetran en ese sistemaférreamente coordinado desde el medio en que un individuotrabaja o vive pueden verse perturbados, reversible o irreversiblemente,los procesos bioquímicos normales de la célula, oincluso producirse lesiones y muerte de la célula (véase “Lesióncelular y muerte celular”).El proceso de penetración de un tóxico desde el medioambiente hasta los lugares en que va a producir su efecto tóxicodentro del organismo puede dividirse en tres fases:1. La fase de exposición, que comprende todos los procesos quese producen entre diversos tóxicos y/o la influencia quetienen sobre ellos los factores ambientales (luz, temperatura,humedad, etc.). Los tóxicos pueden sufrir transformacionesquímicas, degradación, biodegradación (por microorganismos)y desintegración.2. La fase toxicocinética, que comprende la absorción de lostóxicos en el organismo y todos los procesos subsiguientes:transportepor los fluidos corporales, distribución yacumulación en tejidos y órganos, biotransformación enmetabolitos y eliminación del organismo (excreción) de lostóxicos y/o metabolitos.3. La fase toxicodinámica, que se refiere a la interacción de lostóxicos (moléculas, iones, coloides) con lugares de acciónespecíficos en las células o dentro de ellas —receptores—,con el resultado último de un efecto tóxico.En esta sección nos ocuparemos exclusivamente de losprocesos toxicocinéticos que se producen en el interior del organismohumano tras la exposición a tóxicos presentes en el medioambiente.Las moléculas o iones tóxicos presentes en el medio ambientepenetran en el organismo a través de la piel y las mucosas o através de las células epiteliales del tracto respiratorio y el tractogastrointestinal, según cuál sea el punto de entrada. Esto significaque las moléculas y los iones tóxicos han de atravesarmembranas celulares de esos sistemas biológicos, así como uncomplejo sistema de membranas interiores de la célula.Todos los procesos toxicocinéticos y toxicodinámicos seproducen en el nivel molecular-celular. Son muchos los factoresque influyen en esos procesos, y que cabe dividir en dos gruposbásicos:• La constitución química y las propiedades fisicoquímicas de lostóxicos.• La estructura de la célula, especialmente las propiedades yfunción de las membranas que rodean la célula y sus orgánulosinteriores.Propiedades fisicoquímicas de los tóxicosIn 1854 el toxicólogo ruso E.V. Pelikan empezó a estudiar la relaciónexistente entre la estructura química de una sustancia y suactividad biológica, es decir, la relación estructura-actividad. Laestructura química determina directamente las propiedades fisicoquímicas,algunas de las cuales son responsables de la actividadbiológica.33.8 TOXICOCINETICA ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO