Capítulo 33. Toxicología - Instituto Nacional de Seguridad e Higiene ...

HERRAMIENTAS Y ENFOQUESFigura 33.12 • Principales localizaciones del daño al ADN inducido por sustancias químicas.NH 2NH 2OHOHNNNNNNCH 3NNOHNH 2NNNOHNdRdRdRdRAdenina Citosina Guanina TiminaEn los organismos superiores, la información hereditaria estáorganizada en cromosomas. Los cromosomas son unas hebrasmuy condensadas de ADN asociado a proteínas. Dentro de cadacromosoma, cada molécula de ADN está configurada como unpar de largas cadenas no ramificadas de subunidades de nucleótidosunidas por enlaces fosfodiéster que unen el carbono 5 deuna unidad desoxirribosa al carbono 3 de la siguiente(Figura 33.10). Además, una de las cuatro bases de nucleótidosdiferentes (adenina, citosina, guanina o timina) está unida a cadasubunidad de desoxirribosa como las cuentas de un collar. En elsentido tridimensional, cada par de hebras de ADN forma unadoble hélice en la que todas las bases están orientadas hacia elinterior de la espiral. Dentro de la hélice, cada base de unahebra está asociada a su base complementaria de la otra hebra;el enlace hidrógeno impone un apareamiento fuerte y no covalentede la adenina con la timina y de la guanina con la citosina(Figura 33.10). Como la secuencia de bases de nucleótidos escomplementaria a todo lo largo de la doble molécula de ADN,ambas hebras llevan esencialmente la misma información genética.De hecho, durante la replicación del ADN cada hebra sirvecomo molde para la producción de otra hebra nueva yequivalente.Utilizando el ARN y una serie de proteínas, la célula acabapor descifrar la información codificada por la secuencia lineal debases dentro de regiones específicas del ADN (genes) y produceproteínas que son esenciales para su supervivencia básica y parael crecimiento y diferenciación normales. En esencia, los nucleótidosfuncionan como un alfabeto biológico que se utiliza paracodificar la producción de aminoácidos, que son los componentesbásicos de las proteínas.Cuando se insertan nucleótidos incorrectos o se pierdennucleótidos, o cuando se añaden nucleótidos innecesariosdurante la síntesis del ADN, el error se denomina mutación. Seha estimado que se produce menos de una mutación por cada10 9 nucleótidos que se incorporan durante la replicación celularnormal. Aunque las mutaciones no son necesariamente nocivas,las alteraciones que provocan una desactivación o una expresiónexcesiva de genes importantes pueden desembocar en diversostrastornos, como el cáncer, enfermedades hereditarias, anomalíasdel desarrollo, esterilidad y muerte embrionaria o perinatal.En muy raras ocasiones una mutación puede incrementar lasposibilidades de supervivencia; esos casos son la base de la selecciónnatural.Aunque algunas sustancias químicas reaccionan directamentecon el ADN, en la mayoría de ellas se precisa una activaciónmetabólica. En estos casos, son productos intermedios electrófilos,como los epóxidos o iones carbonio, los que en últimainstancia inducen las lesiones en diversos lugares nucleófilos delmaterial genético (Figura 33.11). En otros casos, la genotoxicidadestá mediada por productos secundarios de la interaccióndel compuesto con lípidos, proteínas u oxígeno intracelulares.Figura 33.13 • Diversos tipos de daño al complejoADN-proteína.EntrecruzamientointraproteínicoEntrecruzamientoADN-proteínaSede apurínicaEntrecruzamientointerhebrasT(OH) 2TTAlteración de una baseRotura de unasola hebraRotura de lasdos hebrasEntrecruzamientointrahebra33. TOXICOLOGIAENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO 33.37 TOXICOLOGIA GENETICA 33.37