Capítulo 33. Toxicología - Instituto Nacional de Seguridad e Higiene ...

HERRAMIENTAS Y ENFOQUESinformación. Es asimismo necesario reconocer explícitamente lasincertidumbres y aceptar plenamente la posibilidad de que hayaotras interpretaciones de los datos disponibles que sean científicamenteplausibles. La terminología que se utiliza hoy en materiade evaluación del riesgo la propuso en 1984 la AcademiaNacional de Ciencias de los Estados Unidos. Lo que antes era laevaluación cualitativa del riesgo se empezó a denominar caracterización/identificaciónde los peligros, y la evaluación cuantitativase dividió en varios componentes: relación dosis-respuesta,evaluación de la exposición y caracterización del riesgo.En la sección siguiente se analizarán brevemente estos componentesdesde el punto de vista de los conocimientos actuales delproceso de la carcinogénesis (química). Se observará conclaridad que la principal incertidumbre que persiste en laevaluación del riesgo de carcinogenicidad es la que plantea larelación dosis-respuesta a niveles de dosis bajos, que son loscaracterísticos de la exposición ambiental.Identificación de los peligrosEn este proceso se identifican los compuestos potencialmentecarcinógenos para los humanos —en otras palabras, se identificansus propiedades genotóxicas intrínsecas. La clasificación delos compuestos carcinógenos se efectúa combinando informaciónprocedente de distintas fuentes y relativa a distintas propiedades.En general se suele utilizar la información siguiente:• Datos epidemiológicos (por ejemplo, sobre el cloruro de vinilo,el arsénico o el amianto).• Datos sobre carcinogenicidad en animales.• Actividad genotóxica/formación de aductos de ADN.• Mecanismos de acción.• Actividad farmacocinética.• Relaciones estructura-actividad.La clasificación de las sustancias químicas en grupos conarreglo a una evaluación de la calidad de la evidencia de carcinogénesisen animales o en el hombre, cuando se dispone dedatos epidemiológicos, es un proceso clave de la identificaciónde los peligros. Los sistemas más conocidos para clasificar lassustancias químicas carcinógenas en categorías son los de laIARC (1987), la UE (1991) y la EPA (1986). En la Tabla 33.17 seresumen los criterios de clasificación que emplean estos organismos(por ejemplo, métodos de extrapolación a dosis bajas).Una cuestión importante a la hora de clasificar los carcinógenosque tiene a veces consecuencias de gran alcance para suregulación es la distinción entre mecanismos de acción genotóxicosy no genotóxicos. En los Estados Unidos, la EPA parte pordefecto de que, respecto de todas las sustancias que muestranactividad carcinógena en experimentos con animales, no existeumbral (o al menos no puede demostrarse la existencia de unumbral), de manera que en cualquier exposición hay algo deriesgo. Se suele decir así que los compuestos genotóxicos (los quedañan el ADN) son compuestos “sin umbral”. La UE y muchosde sus miembros, como el Reino Unido, los Países Bajos y Dinamarca,establecen una distinción entre unos carcinógenos queson genotóxicos y otros de los que se piensa que producentumores por mecanismos no genotóxicos. En el caso de los genotóxicosse utilizan procedimientos de estimación cuantitativa dela relación dosis-respuesta que parten de que no existe unumbral, aunque los procedimientos son a veces distintos de losque utiliza la EPA. En el caso de las sustancias no genotóxicas seestima que sí existe un umbral, y se parte de ese supuesto en losprocedimientos que se utilizan para evaluar la relación dosis-respuesta.En este último caso, la evaluación del riesgo suelebasarse en el empleo de un factor de seguridad, similar al que seaplica a las sustancias no carcinógenas.Es importante tener en cuenta que estos sistemas distintos sedesarrollaron para evaluar el riesgo en contextos y circunstanciasdiferentes. El sistema de la IARC no se creó con fines deregulación, aunque se ha utilizado como base para formulardirectrices en ese ámbito. La EPA pretendió que su sistemasirviera para determinar el momento en que se debía adoptar ladecisión de realizar evaluaciones cuantitativas del riesgo, mientrasque el sistema de la UE se utiliza actualmente para incluirun símbolo de peligro (clasificación) y unas determinadas advertenciassobre el riesgo en la etiqueta de la sustancia. Se analizacon más amplitud esta cuestión en un estudio reciente (Moolenaar1994) sobre los procedimientos que utilizan ocho organismosgubernamentales y dos organizaciones independientesque se citan con frecuencia, la Agencia Internacional para laInvestigación sobre el Cáncer (IARC) y la Conferencia Americanade Higienistas Industriales del Gobierno (ACGIH).En general, los sistemas de clasificación no tienen en cuenta laamplia evidencia negativa de la que se suele disponer. Asimismo,en los últimos años se ha empezado a entender mucho mejor elmecanismo de acción de los carcinógenos. Se han ido acumulandodatos que indican que algunos mecanismos de la carcinogenicidadson específicos de especies y no actúan en el hombre.Veamos algunos ejemplos de este importante fenómeno. Enprimer lugar, se ha demostrado recientemente, en estudios sobrela carcinogenicidad de las partículas diésel, que las ratasresponden con tumores de pulmón a una fuerte carga de partículasen ese órgano. Sin embargo, no se observa cáncer depulmón en mineros del carbón cuyos pulmones presentancargas de partículas muy fuertes. En segundo lugar, se ha afirmadoque los tumores renales en la rata macho no son significativospara el hombre, pues el elemento clave de esa respuesta“tumorgénica” es la acumulación en el riñón de α-2 microglobulina,proteína que no existe en los humanos (Borghoff, Short ySwenberg 1990). También hay que mencionar a este respecto lostrastornos de la función tiroidea en los roedores y la proliferaciónde peroxisomas o mitogénesis en el hígado del ratón.Estos avances permiten interpretar con más precisión losresultados de un bioensayo de carcinogenicidad. Se están fomentandolos estudios encaminados a conocer mejor los mecanismosde acción de la carcinogenicidad, pues es posible que gracias aellos se pueda modificar el sistema de clasificación añadiéndolela categoría de sustancias no carcinógenas para los humanos.Evaluación de la exposiciónSuele pensarse que la evaluación de la exposición es el componentede la evaluación del riesgo que tiene menos incertidumbreintrínseca debido a que en algunos casos se pueden vigilar lasexposiciones y a que se dispone de modelos relativamente bienvalidados. Pero ello es verdad sólo en parte, pues muchas de lasevaluaciones de la exposición no se realizan aprovechando plenamentelos distintos tipos de información disponibles. Por esarazón, sigue habiendo muchas posibilidades de mejorar las estimacionesde distribución de la exposición. Ello es así tanto en lasevaluaciones de la exposición externa como en las de la exposicióninterna. Especialmente en el caso de los carcinógenos, elempleo de dosis en tejidos diana en vez de niveles de exposiciónexterna para elaborar modelos sobre las relaciones dosis-respuestapermitiría realizar predicciones del riesgo más precisas, apesar de que es necesario partir de muchos valores por defecto.Los modelos farmacocinéticos de base fisiológica para determinarla cantidad de metabolitos reactivos que llegan al tejido dianatienen potencialmente una gran utilidad para estimar esas dosistisulares.33.78 RIESGO DE CARCINOGENICIDAD ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO