BIOQUÍMICA Y FISIOLOGÍA HUMANA: Artículos de Revisión - Un Enfoque Pre-Clínico. EDICIÓN 2

BIOQUÍMICA &
FISIOLOGÍA
H U M A N A
2DA EDICIÓN
U N A C H I 2 0 2 1
Estudiantes de la Facultad de
Medicina
Artículos
de revisión
UN ENFOQUE PRE-CLÍNICO

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Un artículo periodístico puede incluir relatos de los testigos del hecho. También puede
contener fotografías, testimonios, estadísticas, imágenes, memorias, entrevistas,
encuestas debates sobre el tema, etc. Para dirigir la atención del lector a una parte
específica (o principal) del artículo, se pueden usar titulares. El escritor también puede
relatar hechos o dar información detallada siguiendo respuestas a preguntas
generales, como quién, qué, cuándo, dónde, por qué y cómo.
Por lo general, un artículo periodístico trata sobre un tema bien definido o sobre
temas que se relacionan de cierto modo, como una descripción fáctica de un hecho
de interés periodístico. El escritor debe ser objetivo y mostrar el asunto desde
diferentes puntos de vista.
Decana de la Facultad de Medicina

NOTA EDITORIAL
DR. ROBERTO GUEVARA
El jefe de edición es el encargado de
todos los departamentos de la
organización y el responsable de dirigir y
delegar las tareas a los miembros del
equipo. Es un término que a menudo se
vincula con periódicos, revistas, anuarios
y programas informativos de televisión.
También puede aplicarse a revistas
académicas, en las que el jefe de
redacción es quien decide si se publican
los manuscritos recibidos. El jefe de
redacción es el encargado de todos los
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informativos de televisión. También
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decide si se publican los manuscritos
recibidos.
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que a menudo se vincula con
periódicos, revistas, anuarios y
programas informativos de televisión.
Esteban Jiménez

COMITÉ EDITORIAL
COMITÉ EDITORIAL
Zulma Flores
COORDINADORA
Luisa Castillo
EDITOR
Valerie Castillo
EDITOR
Dylan González
EDITOR

ÍNDICE
8
EDEMA CEREBRAL
19
32
INHIBIDORES DEL SISTEMA
RENINA ANGIOTESINA -
ALDOSTERONA (CASO COVID-
19)
HORMONA OXITOCINA
108
TRASTORNOS DEL
METABOLISMO DE
AMINOÁCIDOS EN
HIPERHOMOCISTEINEMIA,
TIROSINEMIA, CITRULINEMIA Y
DEFICIENCIA DE ARGINASA
46
HEMOGLOBINA, CURVAS DE
SATURACIÓN DE OXÍGENO Y
PATOLOGÍAS
119
PAPEL DEL GLUTAMATO EN
ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
60
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE
INMUNOGLOBULINAS
(PATOLOGÍAS)
132
142
DESCIFRANDO CÉLULAS CAR-T:
EN EL TRATAMIENTO DE
CÁNCER HEMATOLÓGICOS
BIOQUÍMICA Y FISIOPATOLOGÍA
DE LA COAGULACIÓN
72
INHIBICIÓN ENZIMÁTICA,
ENFOQUE DE FÁRMACOS DE
INTERÉS BIOMÉDICO
153
PAPEL DEL ESTRÉS OXIDATIVO
EN LA ENFERMEDAD DEL
ALZHEIMER
81
ALTERACIÓN DE LA
GLUCOGÉNESIS EN PACIENTES
CON DIABETES MELLITUS
166
DESARROLLO DE VACUNAS
BASADAS EN ÁCIDOS
NUCLEICOS
94
METABOLISMO, ÁCIDOS
GRASOS INSATURADOS Y DE
CADENA IMPAR
181
ANEXOS

La bioquímica es la
ciencia de la vida. Todos
nuestros procesos de la
vida, caminar, hablar,
moverse o alimentarse.
Así que la bioquímica es
en realidad la química de
la vida y es sumamente
interesante.
A A R O N C I E C H A N O V E R
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 7

EDEMA CEREBRAL
A m i l k a r O s o r i o , A n t h o n y G o n z á l e z , N é m e s i s M i r a n d a , F a c u l t a d d e M e d i c i n a ,
E s c u e l a d e M e d i c i n a , U n i v e r s i d a d A u t ó n o m a d e C h i r i q u í .
a m i l k a r . o s o r i o @ u n a c h i . a c . p a a n t h o n y . g o n z a l e z 2 @ u n a c h i . a c . p a
n e m e s i s . m i r a n d a @ u n a c h i . a c . p a
RESUMEN
El edema cerebral se define como la acumulación anormal de líquido en los diferentes espacios
fisiológicos del cerebro siendo el causante de síntomas y génesis de cuadros clínicos agudos y
severos que si no se tratan de manera adecuada pueden llevar a la muerte. De esta manera el
principal objetivo de esta revisión bibliográfica es entender la relación y aplicar los conceptos
bioquímicos en patologías tales como el edema cerebral, en donde la modificación de los
compartimientos corporales de líquidos se ven desequilibrados. La revisión se basó en
encontrar las bases y aspectos más importantes tratados para el entendimiento del proceso
fisiopatológico del edema cerebral, como la función que juega la barrera hematoencefálica y
los mediadores del edema cerebral. De esta forma podemos concluir que la clasificación del
edema cerebral depende del proceso fisiológico que se afecte. Además se demostró la
importancia de tomar en cuenta el uso de los métodos diagnósticos para el edema cerebral
como el uso de la resonancia magnética que resulta ser más efectiva ya que da una imagen más
clara de la localización y prolongación del edema cerebral. Por último, se comprobó que los
compartimentos cerebrales son muy sensibles y una alteración como el edema y su
prolongación sin tratamiento llevaría a la muerte, indicando que se debe identificar de manera
precisa el tipo de edema para hacer un tratamiento e intervención efectiva para estabilizar al
paciente.
ABSTRACT
Cerebral edema is defined as the abnormal accumulation of fluid in the different physiological
spaces of the brain being the cause of symptoms and genesis of acute and severe clinical pictures
that if not treated properly can lead to death. Thus, the main objective of this literature review is to
understand the relationship and apply biochemical concepts in pathologies such as cerebral edema,
where the modification of body fluid compartments are unbalanced. The research was based on
finding the most important bases and aspects treated for the understanding of the
pathophysiological process of cerebral edema, such as the role played by the blood-brain barrier
and the mediators of cerebral edema. There fore, we can conclude that the classification of cerebral
edema depends on the physiological process that is affected. In addition, the importance of taking
into account the use of diagnostic methods for cerebral edema was demonstrated, such as the use
of magnetic resonance imaging, which is more effective since it gives a clearer image of the
location and prolongation of cerebral edema. Finally, it was proved that the cerebral compartments
are very sensitive and an alteration such as edema and its prolongation without treatment would
lead to death, indicating that the type of edema must be precisely identified in order to make an
effective treatment and intervention to stabilize the patient.
PALABRAS CLAVES: edema cerebral, barrera hematoencefálica, citotóxico, vasogénico,
insterticial.
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 8

INTRODUCCIÓN
El objetivo principal de nos proponemos exponer
en este texto son los diferentes procesos de
equilibrio o desequilibrio hidroelectrico que
establece el cuerpo humano en respuesta a
cambios en su medio interno. Así, el enfoque
estará en los distintos tipos de edema cerebral
que en conjunto o de forma aislada puedan
generar un padecimiento que comprometa la vida
de un del paciente.
Asimismo, el texto dará explicaciones de los
factores asociados al desarrollo de los tres tipos
de edema: vasogénico, citotóxico e intersticial,
los cuales se producen en respuesta a
traumatismos o incluso a cambios en las
concentraciones de sustancias que como ya se
verá generan una cascada de reacciones
negativas.
También, tener claro que este artículo de revisión
estará enfocado en su mayoría en un análisis
bioquímico que permita dilucidar la relación que
exíste entre el desarrollo del edema cerebral y los
apectos asociados a este. Especificar, en qué
punto del proceso se provoca la transición de la
actividad normal del organismo a una respuesta
anómala del mismo. Así, se estaría poniendo en
práctica la bioquímica dinámica donde
determinados cambios generan una cadena
extensa de reacciones que pueden o no ser
dañinas.
Lo que se busca con esto es brindar una visión lo
más clara posible de la naturaleza, función y la
importancia de cada proceso que realiza el
cuerpo humano, ya que sentar bases claras en el
entendimiento de estos fenómenos ofrece
respuestas y posibles soluciones a este o a futuras
interrogantes que surjan.
Entonces, antes de entrar en detalles se deben
tener consideraciones importantes: el cráneo, tras
el cierre de las suturas y las fontanelas, se
convierte en una estructura inextensible y, por
tanto, mantiene un volumen constante
independientemente de su contenido. En
condiciones normales, este contenido se puede
dividir en 3 compartimentos (teoría de Monro-
Kellie): parénquima cerebral (80%), líquido
cefalorraquídeo (LCR) (10%) y sangre (10%).
Cuando aumenta el volumen de alguno de los 3
componentes, aumenta también la presión que
ejerce dicho compartimento sobre los otros 2. En
condiciones normales, estas variaciones
se compensan de forma aguda a través
del desplazamiento del LCR hacia la
cisterna lumbar. De forma más tardía,
existe una disminución del flujo
cerebral. Solo en situaciones crónicas, el
parénquima es capaz de deformarse, a
expensas de perder parte del agua
extracelular, e incluso neuronas y glía.
Sin embargo, cuando estos mecanismos
tampón fallan, el aumento de la PIC
puede suponer una disminución en el
aporte sanguíneo y secundariamente una
reducción de la presión de perfusión
cerebral (PPC), con lo que aumenta la
probabilidad de lesiones isquémicas,
pues la PPC depende tanto de la presión
arterial media (PAM) como de la PIC.
En esta relación se distinguen 3
situaciones: en una primera fase, el
aumento del volumen intracraneal (VI)
no repercute en la PIC pues el
desplazamiento del LCR y del volumen
sanguíneo cerebral lo compensa. En la
segunda fase, el sistema de regulación se
encuentra en el límite y no consigue
amortiguar el aumento de presión
secundario al aumento de volumen. Por
último, en la tercera fase, el sistema de
autorregulación ha desaparecido y
pequeños cambios de volumen suponen
elevaciones muy llamativas de la PIC,
(Rodríguez-Boto et al., 2015).
GENERALIDADES
Barrera hematoencefálica
El descubrimiento de la barrera
hematoencefálica empezó con un
experimento sencillo que llevo a cabo el
doctor Paul Ehrlich en 1882; él inyecto
en la circulación periférica colorantes
vitales en distintos animales y observó
que solo se teñían los tejidos periféricos
y no el cerebro ni la médula espinal.
Posteriormente el doctor Edwin E.
Goldman hizo repitió el experimento
con una variación, inyectó los colorantes
en el líquido cefalorraquídeo;
observando que solo se tiñeron los
tejidos cerebrales y espinales.
9

Estas experimentaciones fueron sugerentes de la
existencia de una barrera hematoencefálica. El
término se adoptó hasta el año 1900. (Snell et al.,
2019).
Conformación de la barrera hematoencefálica
La barrera se encuentra a nivel de la circulación
cerebrovascular. La luz de los vasos se encuentra
separada del espacio extracelular por: el tejido
endotelial de la pared capilar, zónulas ocluyentes
(uniones estrechas), la membrana basal que
sostiene al endotelio, pericitos y procesos
pediculares de los astrocitos (Figura 1).
Están formadas por cuatro tipo de proteínas
(Figura 2): las JAM, que son proteínas
apicales con la función de ser receptoras de
monolitos y mediadoras de otro tipo de
uniones entre células epiteliales. Las
proteínas ocluidas y claudicas son las que
mantienen la unión estrechamente entre las
células. Otras proteínas denominadas ZO-1,
sirven de comunicantes entre las proteínas
mencionadas anteriormente ademas de
cumplir acciones supresoras de tumores.
Figura 2. Uniones ocluyentes
esquematizada (Ross et al., 2020)
Figura 1. Esquema de la BHE. Observando los
componentes que la conforman. (Vázquez et al.,
2018).
Endotelio vascular
Las células endoteliales de los vasos sanguíneos
cumplen la función de transportar las moléculas
que deben pasar hacia el intersticio cerebral y las
que deben salir. Esta función se posibilita ya que
son células de tejido epitelial plano simple
especializado en esa función.
Uniones ocluyentes
Las células del endotelio están unidas por
estructuras proteicas que denominadas uniones
ocluyentes, estás unen entre sí a las células de tal
manera que no hay espacio intersticial entre ellas
o es muy poco, y así cierra de manera hermética
la capa impidiendo la filtración de cualquier
molécula.
Porciones pediculares de los astrocitos
Los astrocitos son unas de las células gliales
que conforman el SNC junto con las
neuronas (Figura 3). Los pedículos de los
astrocitos se proyectan hacia los vasos
sanguíneos rodeándolos con sus porciones
pediculares.
En este punto las funciones de los astrocitos
son: captar glutamato y glucosa de los vasos
sanguíneos. Otra función sumamente
relevante es la restauración de la
concentración de K+ en el interior de las
neuronas durante el proceso de
repolarización en la conducción del impulso
nervioso. Un mal funcionamiento de esta
función podría conducir a edemas
citotóxicos neuronales provocando la
muerte de la célula.
10

Figura 3. Astrocitos en el SNC (Ira Fox et
al., 2016).
Membrana basal
La membrana basal funciona como sostén de
las células epiteliales de los vasos
sanguíneos y ademas como una fase de
comunicación entre el epitelio y el estroma o
tejido conjuntivo (Figura 4) que estará con
formando principalmente por los pericitos.
Figura 5. Micrografía con pericito enrollado
alrededor de célula endotelial (Ira Fox et al.,
2016).
Clasificación del edema cerebral
El doctor Igor Klatzo (Figura 6) fue el pionero en
el estudio del edema cerebral. En base a sus
investigaciones, en 1970, realizó una
clasificación que actualmente persiste por su
manera eficaz de clasificar el edema basándose
en los mecanismos fisiopatológicos. Su
clasificación es: edema vasogénico, citotóxico y
posteriormente fue anexada otra categoría por el
doctor Fishmann en 1975, el edema intersticial.
(Esqueda et al., 2014).
Figura 4. Posición esquematizada de la
membranabasal en la BHE (Ira Fox et al.,
2016).
Pericitos
Se encuentran ubicados en el tejido
conectivo en la BHE. La importancia de
ellos es que pueden diferenciarse en células
epiteliales o tejido muscular liso; tomando
un papel importante en la regeneración del
daño causado por el edema (Figura 5).
Figura 6. Doctor Igor Klatzo en 2007 (Japanese
Society of Neuropathology et al., 2007).
11

EDEMA VASOGENICO
El aumento de la permeabilidad capilar por la
interrupción del funcionamiento de la barrera
hematoencefálica es la patogénesis de esta
variante del edema cerebral. Debido a esto el
compartimiento extracelular experimenta un
aumento en su volumen. La filtración del
líquido del espacio intravascular al espacio
extracelular empieza principalmente cuando se
da una ruptura en las zónulas ocluyentes que
unen a las células del endotelio vascular. El
filtrado del edema vascular empieza en la
sustancia blanca del cerebro, pudiendo
expandirse rápidamente por esta, (Esqueda et
al., 2014).
Fisiopatología
Normalmente la bomba saca el Na+ desde el
citoplasma hacia en espacio extracelular e
ingresa el K+ hacia el interior de la célula.
Existiendo mayor cantidad de Na
extracelularmente y K+ intracelularmente.
Las agresiones cerebrales inducen el
agotamiento de ATP intracelular, lo que
resulta en la disfunción mitocondrial y estrés
oxidativo.Estos eventos causan una alteración
del equilibrio iónico intra-extracelular. Como
resultado, se inducen entradas excesivas de
líquido extracelular y Na+ a las células, lo
que lleva a la hinchazón celular. (Jia, 2015).
Figura 7. Edema vasogénico por interrupción
de la BHE. (Esqueda et al., 2014).
EDEMA CITOTOXICO
Cualquier lesión celular que conlleva una
alteración de la bomba Na+/K+ATPasa,
cuando esta no cuente con la capacidad de
mantener los gradientes iónicos celulares y
ocurre un flujo anormal de Na + y agua hacia
la región intracelular y extracelular, es
denominado edema citotóxico o también
conocido como edema celular. (Esqueda et al.,
2014).
Figura 8. Edema citotóxico resultado de
cualquier lesión celular. (Esqueda et al., 2014).
Figura 9. Fisiopatología del edema
citotóxico.( Jia, 2015)
La hiponatremia
Puede darse a consecuencia de un incremento
en los niveles de agua, o también decremento
en el contenido plasmático de electrolitos, en
particular el sodio que es el que se encuentra
en mayor concentración (En el exterior de la
célula). El edema en condiciones de
hiponatremia se genera por el desbalance
osmótico que tiene lugar entre los
compartimientos extracelular e intracelular.
La concentración de soluto en el interior de la
célula son mayor y el agua se desplaza de
acuerdo a su potencial, hasta igualar la
osmolaridad. (Pasantes et al., 2002).
En estas condiciones, la gran mayoría de las
células nerviosas (astrocitos) principalmente,
incrementan su volumen, pero en forma muy
rápida se inicia un mecanismo regulador.
(Pasantes et al., 2002).
12

Este mecanismo conocido como decremento
regulador del volumen consiste en la expulsión
de solutos osmóticamente activos presentes en
concentraciones altas en la célula, hacia el
espacio extracelular, con la finalidad de
restablecer el equilibrio osmótico. Las moléculas
que tienen a su cargo este proceso, son llamadas
osmolitos, los cuales son solutos orgánicos
estabilizadores, compatibles y que, aunque se
acumulen grandes cantidades no ocasiona daño a
la célula. (Pasantes et al., 2002).
Figura 11. Isquemia cerebral. (Chong,
2020)
EDEMA INTERSTICIAL
Figura 10. Hiponatremia. (Sesin & Vergottini,
2009)
La isquemia cerebral,
Se da por la obstrucción de una arteria, lo que
impide que le llegue sangre suficiente a una zona
del cerebro y al ocurrir esto provoca que dicha
zona no tenga oxígeno y nutrientes necesarios
para funcionar correctamente. Reducción el
aporte de oxígeno y de glucosa se lleva a una
insuficiencia energética que disipa los gradientes
transmembranales de Na+ y K+. Esto trae como
consecuencia un incremento en las
concentraciones intracelulares de Na y un
aumento en los niveles de K extracelular debido
a la interrupción de la actividad de la bomba Na+
/K+ ATPasa. Los niveles extracelulares de K+ en
el cerebro deben mantenerse dentro de márgenes
muy controlados. Entonces los astrocitos regulan
al K. el K+ se acumula y es transferido a otros
astrocitos a través de las uniones comunicantes,
para ser liberado en regiones alejadas del sitio de
máxima concentración extracelular. En
condiciones de isquemia severa y prolongada, el
proceso de transferencia se ve sobrepasado y el
K+ se acumula en los astrocitos. A diferencia de
lo que ocurre en el edema en condiciones de
hiponatremia, en este caso los astrocitos no son
capaces de regular su volumen, por lo que
permanecen hinchados.(Pasantes et al., 2002).
El edema intersticial es resultado del
incremento del flujo transependimario de
los compartimentos intraventriculares al
parénquima cerebral, consecuencia de la
obstrucción del flujo del líquido
cefalorraquídeo o reabsorción y posterior
aumento de la presión intraventricular que
originan la interrupción de las uniones
estrechas de las células ependimarias y fuga
de agua mediante un mecanismo osmótico.
LCR: líquido cefalorraquídeo (Esqueda et
al., 2014).
Figura 12. Edema intersticial, resultado del
flujo transependimario de los
compartimientos intraventriculares al
parénquima cerebral. (Esqueda et al., 2014).
MEDIADORES DEL EDEMA
CEREBRAL
Los mediadores del edema cerebral son
moléculas y proteínas transmembranas que
cumplen una acción bioquímica al
momento en que se genera el edema
cerebral. Los mediadores más importantes
son: las acuaporinas (AQPs), Agentes
vasoactivos, Factor de crecimiento vascular
endotelial y Metaloproteínas.
13

Acuaporinas
Son proteínas con una estructura cuaternaria
tetramérica, se ubican transmembrana con la
función de formar poros y permitir el paso de
distintas moléculas a través de la membrana. Se
han identificado 13 tipos de acuaporinas (AQP0-
AQP12). Las acuaporinas más importantes en el
aspecto del edema cerebral son las AQP4, AQP9
Y AQP1, sin embargo; el protagonismo es de la
acuaporina 4 (AQP4). La AQP4 se encuentra en
mayor proporción en el tejido nervioso. La
principal función de esta proteína conformada
por 323 residuos de aminoácidos es permitir el
paso de agua e iones a través de la BHE, ya que
se encuentra en las membranas de los procesos
pediculares de los astrocitos. (Lopéz-Pasantes et
al., 2009).
Metaloproteinasas
Son una familia de proteasas dependientes del
zinc, responsables de la degradación y
modificación de diferentes componentes del
MEC (medio extracelular). Estas sustancias están
implicadas en diferentes procesos fisiológicos,
como mantener la integridad de la MEC y
facilitar la migración
celular.
Factor de crecimiento vascular endotelial
(VEGF-A)
Forma parte de factores angiogénicos que
inducen la proliferación y migración de
vasos de células endoteliales a diferentes
tejidos del organismo, en este caso en el
cerebro. En el tejido nervioso estos factores
se producen en los astrocitos, neuronas y en
las células endoteliales. Estos a su vez
también aumentan la permeabilidad de la
barrera
hematoencefálica
(hiperpermeabilidad). Cuando un paciente
ha sufrido una lesión cerebral estos factores
tienden a aumentar. El VEGF-A aumenta la
permeabilidad al inducir cambios en la
expresión de proteínas de unión estrecha
(zónulas ocluyentes). La expresión reducida
de ocludina (proteína esencial en el cierre
hermético de las zónulas ocluyentes) se
produce en la retina, cerebro, en células
endoteliales expuestas a VEGF-A. Además,
se produce una interrupción de la
organización de ZO-1 (proteína de unión
estrecha) y ocludina que conduce al
desmontaje de la unión estrecha. (Nag,
Stewart, Rothberg et al., 2009).
La MMP9 es la más importante en el caso del
edema cerebral, se encuentra en la membrana
basal desempeñando funciones proteolíticas. Las
funciones proteolíticas se encuentran mediadas
por el TIMP-1 (Inhibidor tisular tipo 1);
secretado por células endoteliales y dendríticas.
En medios alterados, como ocurre en el edema
cerebral, el TIMP-1 deja de ejercer su función
inhibidora y da paso a la función proteolítica de
las metaloproteinasas; llevando a degradar
proteínas que están en exceso en la MEC por
filtración del líquido intravascular, pero de igual
manera degrada proteínas constituyentes de la
membrana basal; contribuyendo al edema
cerebral. (Vilalta et al., 2010)
Figura 14. Representación tridimensional
de la VEGF-A (Protein Data Bank et al.
2018).
Agentes vasoacticos
Figura 13. Estructura molecular de la MMP9,
(Vilalta et al., 2010).
Son sustancias que ensanchan (dilatación) o
estrechan (constricción) los vasos
sanguíneos. Entre los más importantes en el
edema cerebral está el glutamato y ácido
araquidónico.
14

El Ácido glutámico (Glu) es el principal
neurotransmisor excitador del sistema nervioso
central (Flores-Soto et al., 2012). El glutamato
estimula a las células nerviosas para producir
de forma exagerada metabolitos que dependen
del CO 2 e H + Los astrocitos adquieren
glutamato de un mecanismo de transporte de
Na + , por ende, la entrada de glutamato al
interior de la célula se verá ligada con la salida
de K + y sus equivalentes alcalinos (Nag,
Stewart, Rothberg et al., 2009).
El Ácido araquidónico (AA) y sus metabolitos
(prostaglandinas y leucotrienos) de las
sustancias que se liberan en los procesos
isquémicos, son los de mayor poder lesivo. El
ácido araquidónico está relacionado con la
formación del edema cerebral citotóxico, ya
que al aumentar su concentración activa las
fosfolipasas responsables de la destrucción de
la membrana celular. Más específicamente
ocurre una lipoperoxidación de la membrana
celular, esto provoca un incremento de la
permeabilidad de la membrana por el Na+, y
este al ser una sustancia osmóticamente activa
tenderá a atraer agua hacia el interior de la
membrana. (Pasantes et al., 2002)..
SÍNTOMAS DEL EDEMA CEREBRAL
Los síntomas de la inflamación del cerebro
varían según la gravedad y la causa. Por lo
general, comienzan de repente. Puede notar
cualquiera de estos síntomas (Melinosky,
2020):
Dolor de cabeza
Pérdida o cambios de la visión
Pérdida de memoria
Incapacidad para caminar
Dificultad para hablar
Estupor
Convulsiones
Pérdida de consciencia
CAUSAS DEL EDEMA CEREBRAL
Lesiones, problemas de salud, infecciones,
tumores e incluso grandes altitudes: cualquiera
de estos problemas puede causar inflamación
del cerebro. La siguiente lista explica las
diferentes formas en que el cerebro puede
hincharse (Melinosky, 2020):
Lesión cerebral traumática (TBI): En TBI,
un evento repentino daña el cerebro. Tanto
el contacto físico en sí como la rápida
aceleración y desaceleración de la cabeza
pueden causar la lesión. Las causas más
comunes de TBI incluyen caídas, choques
de vehículos, ser golpeado o chocar contra
un objeto y asaltos.
Accidentes cerebrovasculares isquémicos:
El accidente cerebrovascular isquémico es
el tipo más común de accidente
cerebrovascular y es causado por un
coágulo de sangre o un bloqueo en el
cerebro o cerca de él.
Tumores: Los crecimientos en el cerebro
pueden causar hinchazón de varias formas.
A medida que se desarrolla un tumor,
puede presionar otras áreas del cerebro.
Los tumores en algunas partes del cerebro
pueden bloquear el flujo de líquido
cefalorraquídeo fuera del cerebro.
Infecciones: La enfermedad causada por
un organismo infeccioso, como un puede
provocar inflamación del cerebro. dentro
de estas infecciones pueden estar:
Meningitis: esta es una infección en la que
se inflama la cubierta del cerebro. Puede
ser causado por bacterias, virus, otros
organismos y algunos medicamentos.
Encefalitis: esta es una infección en la que
el cerebro mismo se inflama. La mayoría
de las veces es causada por un grupo de
virus y generalmente se transmite a través
de picaduras de insectos.
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Tomografía craneal: es capaz de detectar
el edema como una señal hipotensa
anormal cuando se trata de un edema
focal. Cuando el edema cerebral es difuso
provoca pérdida de la relación de la unión
de la sustancia blanca-gris, así como de la
diferenciación del núcleo lenticular, los
surcos de la corteza cerebral, la ínsula y la
compresión de las cisternas
subaracnoideas (Esqueda et al., 2014).
15

Resonancia magnética: muestra el edema
con una señal hipointensa en secuencia T1
e hiperintensa en secuencia T2 y flair,
evidenciando que la delimitación de
propagación del edema es mucho más
clara con un estudio realizado por
resonancia magnética. (Esqueda et al.,
2014).
Figura 15. A) Tomografía axial computada de
cráneo simple. B)Resonancia magnética de
cráneo en secuencia flair. C) Resonancia
magnética de cráneo en secuencia de difusión.
(Esqueda et al., 2014).
DISCUSIÓN
El edema cerebral es un cuadro patológico
complicado de abordar, de acuerdo a (Magaña,
2015) se define como el incremento de agua
en el tejido cerebral de magnitud suficiente
para producir síntoma clínicos. Esa especial
acumulación de líquido en los
compartimientos del cerebro desencadena una
cascada de fallos, ya que nos referimos al
órgano que controla las funciones del resto del
cuerpo humano. El estudio oportuno de esta
patología llevada a cabo por el doctor Klatzo,
nos permite actualmente realizar un mejor
diagnóstico y tratamiento teniendo en cuenta
los mecanismos fisiopatológicos que
diferencia cada tipo de edema. Desde la
ruptura de la barrera hematoencefálica que
lleva a la alteración en el equilibrio Gibbs-
Donnan en las células nerviosas y la alteración
en el flujo de líquido cefalorraquídeo por el
mal funcionamiento de las células
ependimarias.
De acuerdo a (Klatzo, 1970), se observa una
clara relación entre la permeabilidad capilar y
el edema cerebral, recordar que los capilares
que forman parte de la barrera
hematoencefálica son continuos, es decir, no
tienen poros ni fenestraciones que propicien el
intercambio constante de sustancias del medio
intravascular al extracelular y viscerversa.
Esta acción está mediada estrictamente por la
barrera hematoencefálica, entonces debemos
comprender que en condiciones normales
elementos como las proteínas saldrán en muy
baja cantidad del vaso sanguíneo.
Por lo tanto, al producirse alteraciones de la
barrera hematoencefálica por traumas,
tumores, hemorragias, convulsiones, etc, no
habrá ningún medio regulador activo que
controle el intercambio de sustancias entre el
líquido intravascular y la matriz extracelular.
Lo anterior mencionado es característico del
edema vasogénico, en donde (Esqueda, 2015)
explica que a consecuencia de un incremento
de la permeabilidad capilar por una ruptura de
las uniones ocluyentes se da un aumento en el
volumen de la matriz extracelular.
Más específicamente podemos decir que la
causa de este aumento es el desplazamiento de
proteínas y electrolitos del vaso sanguíneo
hacia el intersticio, que al ser sustancias
osmóticamente activas tenderán a atraer el
agua.
En el caso del edema citotóxico según (Jia,
2015) este se caracteriza por la inflamación de
la células nerviosas, en especial los astrocitos,
ya que, estas células desarrollan una función
de protección, absorción de moléculas y
mantenimiento del medio intracelular de la
neurona; las partículas de agua o proteínas
entran son metabolizadas por ellos. En este
edema se ve afectadoel mecanismo,
denominado bomba Na+/K+ ATPasa,
normalmente desplaza los K+ hacia el interior
de célula y los iones de Na+ hacia el exterior,
al ocurrir una alteración cerebral, está bomba
no puede contener los gradientes iónicos, por
lo que ocurre un desbalance y los iones de Na+
empiezan entrar de forma anormal al interior
de la célula llevando consigo agua y
provocando que los astrocitos se hinchen y de
esta manera ocurra el edema citotóxico. La
isquemia, principal causa de este edema, lo
ocasiona al momento en el que una arteria en
alguna parte del cerebro se obstruye, ya sea
por un coágulo de sangre o grasa se detiene el
flujo de oxígeno y glucosa hacia esa
determinada área, impidiendo que esa parte del
cerebro desarrolle sus funciones
correctamente, es aquí donde se inicia el
edema.
16

(Pasantes et al., 2002) afirma que al no haber
glucosa suficiente la bomba Na+/K+ATPasa
comienza a fallar y se desencadena el
desequilibrio entre los gradientes iónicos
produciendo de está forma mayor K+
extracelularmente y Na+ intracelularmente.
El edema intersticial también forma parte de
la clasificación de Klatzo y tiene su origen
por la obstrucción ventricular y el aumento
del líquido cefalorraquídeo, es importante
destacar que el LCR tiene como una de sus
funciones principales la protección tanto del
cerebro como de la médula ósea ante
cualquier lesión o impacto donde se vean
comprometidos. Según (Esqueda et al., 2014)
una de las patologías que más destaca en este
tipo de edema es la hidrocefalia. En cuanto a
la hidrocefalia el LCR penetra el cerebro y se
extiende por la sustancia blanca debido a la
ruptura que hay en la barrera
hematoencefálica.
Seguidamente debemos entender el papel de
los mediadores del edema. Se describieron
como moléculas que producen la patología,
lo cual en realidad no es erróneo. Pero su
papel va más allá en ciertos casos. Hay
evidencia de que la AQP4 juega un papel
clave en la eliminación del líquido
intracerebral durante el edema vasogénico
(López, 2009).
Las cuales se basan en que las acuaporinas
son canales proteicas en la membrana de la
célula que media el paso bidireccional de
agua, esta cualidad les permite mover
moléculas de agua del compartimiento con
volumen elevado hacia el espacio exterior
con respecto al compartimiento
hipervolemico. Siendo un mediador
involucrado en el proceso de curación del
edema en el momento que las
concentraciones de iones empiezan a
estabilizarse en un paciente al cual se logró
intervenir en un tiempo adecuado.
Cuando se habla sobre la participación de la
MMP9 en la formación del edema cerebral es
muy destacable la actividad de TIMP-1 como
inhibidor de la actividad proteolítica de la
enzima.
En los últimos años se ha estudiado el papel
de las metaloproteinasas sobre la
permeabilidad de la barrera hematoencefálica
(BHE) y potenciando la respuesta
neuroinflamatoria (Vitalda, 2010)
En este caso el mecanismo del factor TIMP-1 se
inactiva completamente dando paso a la vía
proteolítica de la MMP9, cuya actividad será
sobre la membrana basal, específicamente sobre
sus proteínas constituyentes, lo cual contribuye a
la formación del edema cerebral.
Este mediador al momento de contribuir a la
recuperación del equilibrio procederá a eliminar
las proteínas en exceso contribuyendo al cambio
de la dirección en que se da la osmosis.
Por su parte el VEGF-A forma parte de los
mediadores que complican el padecimiento,
debido su actividad sobre las uniones ocluyentes
formadas por las cludinas y ocludinas, ocurre que
al presentarse un tumor, se disparan las
concentraciones del VEGF-A, este provoca una
lisis de las proteínas que unen las células del
endotelio vascular, lo cual favorece la salida de
líquido. Sin embargo, cuando se estabilizan las
concentraciones iónicas el VEGF-A va a
favorecer la reparación del endotelio, a partir de
la membrana basal. Entonces junto con el MMP9
que se encarga de regular la biodisponibilidad
del factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF), que es un potente inductor angiogénico
tumoral, así como también se relaciona con la
vasculogenesis favorecerá mejorar el cuadro
(Pereira, 2016).
Además, en el edema citotóxico se destaca la
participación del ácido araquidónico como
agente vasoactivo, ya que que este realiza su
acción sobre la membrana celular. Entonces, a
altas concentraciones el AA produce una
peroxioxidación lipídica de la MC, lo cual
permite la entrada de Na+ a la célula, y por
consiguiente la atracción de líquido a su interior,
provocando así una lisis celular.
Por último, es relevante mencionar que los
métodos diagnósticos empleados para la
determinación del edema se seleccionan en base
a su utilidad y accesibilidad, siendo el TAC el
más asequible, pero el menos preciso en la
diferenciación de los tipos de edema, sin
embargo su beneficio proviene de la capacidad
de identificar la causa que subyace al edema. Por
su parte la resonancia magnética sí permite
diferenciar entre los tipos de edema, según
Esqueda (2014) esto se debe al coeficiente de
difusión aparente que muestra el edema, también
conocido como movimiento browniano de los
protones de agua.
17

CONCLUSIONES
El contenido expuesto nos indica la importancia
de las uniones ocluyentes que en condiciones
normales mantienen unidas las células del
endotelio vascular, sin embargo en procesos
patológicos o traumas estas uniones se rompen
favoreciendo al desarrollo del edema cerebral
vasogénico, donde hay aumento en el volumen
extracelular.
Es relevante entender que a diferencia del
edema citotóxico, durante el edema vasogénico
no hay cambio en el volumen intracelular, ya
que no hay afectación de la membrana celular.
En relación a lo expuesto también se debe
destacar la participación del factor tisular
inhibidor tipo 1 (TIMP-1), que en condiciones
saludables reprime la actividad proteolítica de
la metaloproteinasa 9 (MMP9), sobre la
proteínas que forman la estructura de la
membrana basal del vaso sanguíneo.
Existe una relación entre el ácido araquidónico
y los procesos isquémicos en el edema
citotóxico, porque un aumento en su
concentración provoca la activación de
fosfolipasas que destruyen la membrana
celular, favoreciendo el ingreso de líquido a la
célula.
Es importante destacar que el cerebro es uno de
los órganos más sensible y especializado
existente en el organismo y por ello cualquier
tipo de alteración o anomalía, por más pequeña
que sean puede generar una cascada de
reacciones adversas que producen un gran
impacto a nivel intracelular o extracelular y
puede ocasionar un desequilibrio, produciendo
así la variedad de edemas.
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INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA-
ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
CASO COVID-19
Chong, Miguel; González, Omar; Nieto, Carolina; Quiroz, Madelaine
Facultad de medicina, Escuela de Medicina, Universidad Autónoma de Chiriquí
(miguel.chong@unachi.ac.pa), (omar.gonzalez1@unachi.ac.pa)(carolina.nieto@unachi.ac.pa),
(madelaine.quiroz@unachi.ac.pa)
RESUMEN
La pandemia por COVID-19 se relaciona con la edad y la presencia de comorbilidades. Los
medicamentos que actúan inhibiendo el sistema renina-angiotensina-aldosterona parecen ser
efectivos para el tratamiento de esta enfermedad. Se sabe que estos fármacos aumentan en forma
significativa la expresión en el tejido pulmonar de receptores para la enzima convertidora de
angiotensina 2. Este hecho junto con el conocimiento de que la vía de entrada del virus a la
célula es precisamente el receptor de la ECA-2, inició una hipótesis, basada en evidencia de muy
baja calidad que rápidamente se generalizó en los medios de comunicación la cual indica que el
empleo de estos medicamentos podría ser negativo y que deberían suspenderse. Varios estudios
relacionan el uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona y el aumento de la
enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA 2) con la gravedad de los síntomas del COVID-19.
Especialistas concluyeron que el SRAA está vinculado con la respuesta inflamatoria,
proliferativa, regenerativa y metabólica, en conjunto con la acción de estos inhibidores del
SRAA resultan beneficiosa.
ABSTRACT
The COVID-19 pandemic is related to age and the presence of comorbidities. Medications that work by
inhibiting the renin-angiotensin-aldosterone system appear to be effective in treating this disease. These
drugs are known to significantly increase the expression in lung tissue of receptors for the angiotensinconverting
enzyme 2. This fact, together with the knowledge that the route of entry of the virus into the
cell is precisely the ACE receptor- 2, started a hypothesis, based on very low quality evidence that
quickly became general in the media, which indicates that the use of these drugs could be negative and
that they should be suspended. Several studies link the use of renin-angiotensin-aldosterone system
inhibitors and increased angiotensin-converting enzyme 2 (ACE 2) with the severity of COVID-19
symptoms.
Specialists concluded that the RAAS is linked to the inflammatory, proliferative, regenerative and
metabolic response, together with the action of these RAA inhibitors are beneficial.
PALABRAS CLAVES: Angiotensina I, angiotensina II, enzima convertidora de angiotensina, sistema
renina-angiotensina-aldosterona , inhibidores.
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 19

INTRODUCCIÓN
El síndrome respiratorio agudo grave (SARS)
es causado por una cepa del coronavirus,
responsable de la reciente pandemia COVID-
19, el cual se relaciona con el sistema reninaangiotensina-aldosterona
(SRAA) por medio de
la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA
2). Se han estado estudiando premisas con
respecto a la influencia del ECA2 en facilitar la
gravedad y mortalidad producida por el virus,
pero que hasta el momento no han sido
concluyentes. Las respectivas hipótesis señalan
que el aumento de la expresión de la ECA2
cataliza de manera potencial la infección
producida por el SARS-CoV-2, dando así un
aumento en el riesgo de muerte. Algunos
estudios indagan en que la ECA2 puede ser
protectora contra la lesión pulmonar aguda.
Investigaciones anteriores sugieren que el uso
de inhibidores de la ECA (IECA) y los
bloqueadores de la angiotensina 2 (ARA), que
son utilizados de manera común para pacientes
con enfermedad renal crónica, insuficiencia
cardiaca congestionada, diabetes e
hipertensión, pueden regular la expresión de la
ECA2, es decir, que podrían aumento el riesgo
de infección grave por SARS-CoV-2. Hasta la
fecha, los estudios observacionales que
involucran a pacientes hospitalizados por
COVID-19 que informan la asociación de
inhibidores de RAAS y gravedad o muerte de
COVID-19 han arrojado resultados
contradictorios.
A pesar de las incertidumbres teóricas con
respecto a si la regulación farmacológica de la
ECA2 puede o no influir en la infectividad del
SARS-CoV-2, hay un indudable potencial de
daño por parte del retiro de los inhibidores de
RAAS en pacientes que por lo demás están
estables. Por tanto, existe controversia sobre el
manejo clínico de los pacientes sometidos a
modulación del SRAS por IECA / ARA 2.
Cabe resaltar que estos estudios cuentan con
importantes fuentes sin abordar de sesgos que
limitan las conclusiones extraídas de ellos.
COVID-19 Y SUS IMPLICACIONES
CLÍNICAS
El coronavirus del síndrome respiratorio agudo
grave de tipo 2 (SARS-CoV-2) es el causante
de la enfermedad denominada enfermedad
coronavírica de 2019 (COVID19). La rápida
expansión de la enfermedad. primeras
propagación puso en manifiesto la alta
prevalencia de enfermedades cardiovasculares
(ECV), especialmente hipertensión arterial
(HTA), en pacientes con afección grave por
COVID19. Se observó también que las
comorbilidades cardiovasculares producen un
mayor riesgo de complicaciones y muerte.
Las implicaciones clínicas más frecuentes en
está patología son:
Hipertensión arterial.
Insuficiencia cardíaca.
Problemas de movimientos.
Interpretación de las pruebas bioquímicas:
El coronavirus podría utilizar los
receptores de la proteína enzima
convertidora de angiotensina II (ACE II)
para ingresar a las células. La ACE II está
altamente expresada en las células
alveolares del pulmón, así como también
en células de corazón, riñón, arterias e
intestino.
El aumento de las citoquinas proinflamatorias
(Interleuquina 2 y 6, factor
de necrosis tumoral alfa) está asociado a la
extensa inflamación y daño pulmonar en
SARS.
En pacientes severos se ha observado
diferencias significativas en los recuentos
de leucocitos, tanto neutrófilos
(aumentados) como linfocitos
(disminuidos) y también en diversos
marcadores bioquímicos asociados a
inflamación como la procalcitonina (PCT),
proteína C reactiva y Ferritina.
Respuesta humoral: un estudio realizado
sobre 208 pacientes en China (82 casos
confirmados por RT-PCR y 58 casos
probables; RT-PCR negativa con clínica
compatible con SARS-CoV-2) mostró que
el tiempo para la aparición de anticuerpos
fue de 5 días (3-6) para IgM e IgA, y de 14
días (10-18) para IgG desde el inicio de los
síntomas.
20

Las implicaciones clínicas más frecuentes en
está patología son:
Hipertensión arterial.
Insuficiencia cardíaca.
Problemas de movimientos.
Ferritina: se ha observado que un subgrupo
de pacientes con COVID-19 grave podría
desarrollar “síndrome de tormenta de
citoquinas”. La linfohistiocitosis
hemofagocítica secundaria es un síndrome
hiper-inflamatorio poco conocido que se
caracteriza por una elevadísima y mortal
concentración de citoquinas plasmáticas.
Dímero D: es un marcador de generación
de trombina y fibrinólisis. En la activación
de la coagulación, se genera trombina que
resulta en la conversión de fibrinógeno a
fibrina con la consecuente generación de
productos de degradación conocidos como
PDF y dímero D.
Ácido láctico: de suma importancia para
monitoreo de pacientes en shock. Permite
evaluar el estado de hipoxia tisular y
monitorear la reanimación de los pacientes
graves.
Estado ácido base arterial: los pacientes
graves infectados por COVID-19
desarrollan insuficiencia respiratoria
aguda, por lo que es importante tener -
presente las alteraciones en la gasometría
arterial en esta patología para poder
realizar una rápida y correcta validación de
los resultados y de esta manera disminuir
los tiempos de respuesta del laboratorio.
Los principales cambios que veremos en la
gasometría arterial en un paciente sin
patología de base serán:
a. PaO2 disminuida (menor o igual a 60
mmHg).
b. Aumento de la PaCO2. c. Acidosis
respiratoria, que puede presentarse junto a
acidosis metabólica por presencia de ácido
láctico.
LDH: marcador de daño tisular pulmonar.
Se debe tener en cuenta la baja
especificidad de la enzima ya que puede
estar aumentada por otras causas o causas
pre-analíticas como la hemólisis.
Proteína C reactiva: marcador bioquímico
de inflamación.
ESTRUCTURA VIRAL
Los coronavirus tienen forma esférica o
irregular, con diametros de 125 nm. La
estructura viral se encuentra constituída por
RNA de cadena sencilla, con una polaridad
positiva que le da la capacidad de ser
reproducibles por la célula hospedera, por lo
que son en sí mismo infecciosos; tienen una
longitud de unos 30.000 ribonucleótidos.
Los coronavirus poseen una estructura lípidica
con tres proteínas ancladas denominadas E
(envoltura), M (membrana) y S (espícula), las
cuales le dan al virión una apariencia de corona
y son las proteínas que median la unión al
receptor, facilitando su fusión con la membrana
celular. Las proteínas M y E se creen que
participan en el ensamblaje y liberación del
virión (Díaz, & Toro, 2020).
La cápside presenta una simetría helicoidal,
constituída por la proteína nucleocápside (N).
Está proteína es la única presente en la
nucleocápside; la cual se une al genoma viral
en forma de rosario y se cree que participa en
la replicación del material genético viral en la
célula, así como en el empaquetamiento del
mismo en las partículas virales.
El mecanismo de replicación virial se da
cuando el virus llega a la célula blanco, la
proteína S actúa como receptor en la célula .
Está proteína S es clivada por la enzima
proteasa celular (TMPRSS2) en dos
subunidades. En la subunidad S1 se encuentra
el dominio de unión al receptor y en el
subdominio S2 el péptido para la fusión de la
membrana celular (Díaz & Toro, 2020).
Una vez que el virus a entrado a la célula por
medio de un endosoma, el virus es desemvuelto
y el RNA se libera al citoplasma donde inicia
su traducción en los ribosomas. Los genes ORF
y lb de sus proteínas son los responsables de la
replicación del genoma viral. Las proteínas
estructurales codificadas hacia el extremo 3”
son traducidas a partir de mRNAs transcritos
desde la hembra de polaridad negativa que se
forma durante la replicación del genoma viral.
Estas proteínas van a ser posteriormente
ensambladas con el genoma viral, en las
21

membranas celulares internas del retículo
endoplasmático y aparato de Golgi,
formándose las nuevas partículas virales.
Finalmente, las vesículas que contienen los
nuevos viriones se fusionan con la membrana
celular para liberar los virus al exterior de la
célula, proceso llamado exocitosis (Díaz &
Toro, 2020).
para reducirlo al octapéptido activo. La
angiotensina II es capaz de estimular los
receptores de la angiotensina 1 (AT1) y a los
receptores de la angiotensina 2 (AT2),
causando una respuesta vasoconstrictora,
incrementando el cronotropismo cardíaco, la
liberación de la vasopresina.
También puede facilitar los cambios en las
funciones glomerulares y tubular del riñón
mediante el incremento de la producción de
aldosterona por la corteza suprarrenal;
causando la retención renal del sodio y agua y
el aumento de presión arterial.
Angiotensina 1-7 heptapéptido
Figura 1. Micrografía del virión. Esquema de la
estructura de la estructura del SRAS-Cov-2, que
muestra los diferentes componentes estructurales
del virión. Fuente: (Díaz, & Toro, 2020).
SISTEMA RENINA- ANGIOTENSINA-
ALDOSTERONA
El sistema de renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA) contribuye en la regulación de la
presión arterial y del homeostasis de los
electrolitos. El angiotensinógeno es una
globulina α2 que se secreta en el hígado y en la
cual actúa como sustrato para la renina. La
renina es producida en las células
yuxtaglomerulares de la arteriola aferente renal.
Estas células pueden captar cambios de las
concentraciones de iones de cloro y sodio,
como también factores que puedan llegar a
disminuir el volumen del líquido (Murray, y
otros, 2012).
Como se ve en la figura 1.1, el
angiotensinógeno es convertida en el
decapéptido angiotensina I (Ang I) inactivo a
través de la renina. La renina se encarga de
romper el enlace entre Leu-10 y Val-11 del
angiotensinógeno, que es una glucoproteína β2
plasmática que contiene 453 aminoácidos.
Posteriormente, el Ang I se convierte en
angiotensina II (Ang II) a través de la enzima
convertidora de angiotensinógeno (ECA)
hidrolizando el dipéptido terminal His-9-Leu-
10 de la Ang I
La angiotensina 1-7 heptapéptido se obtiene
mediante la enzima convertidora de
angiotensina (ECA2) a partir de la angiotensina
II. La Ang 1-7 es capaz de causar
vasodilatación, anti-hipertrofia, el aumento de
la vasodilatación causada por la bradikina,
natriuresis, diuresis y producción de óxido
nítrico.
Enzima convertidora de angiotensina 2
La ECA 2 es una enzima carboxipeptidasa que
genera angiotensina 1-9 cuando se une a un
residuo de Ang I para generar Ang 1-9 y a un
residuo de Ang II para generar Ang 1-7.
La enzima convertidora de angiotensina 2 se
encuentra de manera abundante en el endotelio
vascular del riñón, corazón, hipotálamo,
testículos, pared aórtica.
La ECA 2 y la Ang 1-7 poseen funciones en la
fisiología cardinal como también en las
patologías cardiovasculares (Gutiérrez &
Gutiérrez, 2012).
Estructura de la enzima convertidora de
angiotensina 2
La enzima convertidora de angiotensina 2,
conocido también como ECA 2, es una proteína
transmembrana tipo I que posee 805 residuos
de aminoácidos y una secuencia consenso de
unión a zinc+2 HEXXH, en donde la X
representa cualquier aminoácido con carga.
La ECA 2 contiene dos dominios en la región
extracelular; el dominio de la metalopeptidasa
de zinc+2 que contiene
22

Figura 1.1 Sistema renina angiotensina aldosterona. Código: Ang: Angiotensina. SNS: Sistema nervioso
simpático. Na: Sodio. ECA: Enzima convertidora de angiotensina. AP: Antipeptidasa. ECA2: Enzima
convertidora de angiotensina 2. ON: Óxido nítrico. (Cano, Gajardo, & Freundlich, 2020)
los residuos 19-611 y el dominio que está
localizado en el extremo C, que también se le
puede llamar colectrina, que contiene los 612-
740 (figura 2 y 3).
La región transmembranal, que se encuentra en
la región C- terminal, contiene los residuos
761-805.
forman el 62% de la estructura. En cambio,
solo un 3.5% de la estructura pertenece a
segmentos β cortos (Towler, y otros, 2004).
El dominio de la metalopeptidasa de zinc+2 de
la ECA 2 se puede subdividir en dos
subdominios (figura 3). El subdominio I que
posee el extremo N terminal y zinc y que está
constituido por los residuos 19-102, 209-397 y
417-430.
El subdominio II está formado por el extremo
terminal C y contiene los residuos 103-289,
398-416 y 431-615 Estos dos subdominios se
conectan en el piso de la hendidura del sitio
activo.
La estructura secundaria del dominio de la
metalopeptidasa está conformada por 20
segmentos α helicoidales y por nueve
segmentos helicoidales; estos segmentos
Figura 2. Estructura de la enzima convertidora de
angiotensina 2. Código de color: el color verde
representa el polímero, el color azul representa los
carbohidratos, los puntos de color rosado representa
el agua, el color morado representa el segmento
desordenado del dominio de colectrina.(Towler y
otros, 2018).
23

Actividad catalítica de la ECA 2
Figura 3. Diagrama de cinta de la enzima
convertidora de angiotensina 2. El subdominio I
(color rojo) posee el extremo N terminal y zinc. El
subdominio II (color azul) contiene el extremo
terminal C. (Towler, y otros, 2004).
La actividad catalítica de la ECA2 se produce
mediante el mecanismo en donde el zinc
proporciona el ataque nucleofílico por una
molécula de agua en el enlace carbonilo
escindible del sustrato. La familia que
pertenece la ECA2, las metaloproteasas, usan
la coordinación de una molécula de agua con
un ion metálico, así dar lugar a un intermedio
no covalente. En ECA2 (figura 5), el His 374 e
His 378 se encuentran dentro de la secuencia
consenso, HEXXH, mientras que el tercer
ligando de zinc, Glu402, se localiza en el
extremo C. El papel de Glu406 en todavía se
encuentra en estudio (Warner, Smith, Hooper,
& Turner, 2004)
En la figura 4, se puede observar que el
dominio catalítico de metalopeptidasa está
coloreado de rojo. El ion de zinc del sitio
activo se observa como una esfera amarilla, y
el ion cloruro de enlace simple se muestra
como una esfera verde. El subsitio S1′ para la
unión del inhibidor y el sustrato está a la
derecha del ion zinc y el subsitio S1 está a la
izquierda. El dominio de homología de
colectrina en el extremo C está desordenado y
se indica con la línea de puntos verde (Towler
y otros, 2004).
Figura 4. Descripción general de la estructura
cristalina nativa de ACE2. (Towler, y otros, 2004)
Figura 5. Modelo de la enzima convertidora de
angiotensina. Vista de su sitio activo. (Guy, y
otros, 2003).
24

Estructura del dominio de unión al receptor
del SARS-CoV-2
El dominio de unión al receptor del SARS-
CoV-2 está compuesto por una hoja β
antiparalela trenzada de cinco hebras (β1, β2,
β3, β4 y β7) con hélices y bucles de
conexiones cortos que forman el núcleo.
β3 y β4 . Por consiguiente, ellos consideraban
los 15 aminoácidos como aminoácidos críticos
y α1, α2, β3 y β4 como componentes de unión
críticos.
En la figura 6, se puede ver el dominio de
unión al receptor que está localizada entre las
hebras β4 y β7, hélices y bucles α4 y α5. Esta
localización es donde se encuentra la mayor
parte de los residuos de contacto del SARS-
CoV-2 que se unen a ACE2. Su dominio está
compuesto por nueve residuos de cisteína,
ocho de ellos forman cuatro pares de enlaces
de disulfuro.
Entre los cuatro pares de enlace, solo tres se
encuentran en el núcleo (Cys336 – Cys361,
Cys379 – Cys432 y Cys391 – Cys525), ayudan
a estabilizar la estructura de la hoja β; el par
restante (Cys480-Cys488) se encarga de unir
los bucles en el extremo distal del dominio de
unión al receptor.
Como hemos mencionado anteriormente, el
ECA2 tiene un dominio de peptidasa N-
terminal; este dominio presenta dos lóbulos
que dan lugar al sitio de unión del sustrato
peptídico entre ellos.
El dominio de unión al receptor del SARS-
CoV-2 se une al lado inferior del lóbulo
pequeño de ECA2, con una superficie exterior
cóncava en el RBM que aloja la hélice N-
terminal del ACE2.
Entre los 20 residuos de ECA2 que interactúa
con los dos dominios de unión al receptor, 17
residuos se comparten entre ambas
interacciones y la mayoría de los residuos de
contacto se encuentran en la hélice N-terminal
(Lan, y otros, 2020).
En otro estudio sobre un diseño computacional
de inhibidores peptídicos del SARS-CoV-2
basados en ECA2 de los autores Král y Han
(2020), se analizó que en total, 15 residuos de
ECA2 interactúan con el dominio de unión de
SARS-CoV-2: residuos 24 (Q), 27 (T), 30 (D),
31 (K), 34 (H), 35 (E), 37 (E), 38 (D ), 41 (Y)
y 42 (Q) están en α1, un residuo (82 M)
proviene de α2, residuos 353 (K), 354 (G), 355
(D) y 357 (R) provienen del enlazador entre
Figura 6. Estructura general del dominio de unión
al receptor (RBD) del SARS-CoV-2 vinculado a
ECA2. ECA2 (verde). El núcleo SARS-CoV-2
RBD (cian). (Lan y otros, 2020).
ASOCIACIÓN ENTRE INHIBIDORES
DEL SRAA EN EL COVID-19
SARS-CoV-2 y el ECA 2
El SARS-CoV-2 está relacionado con el
SRAA, a través de la enzima de conversión de
la angiotensina II (ECA2). La ECA2 es un
péptido ubicuo, altamente representado en la
superficie de células epiteliales del alvéolo
pulmonar, células del endotelio vascular y en el
epitelio intestinal. El virus emplea esta enzima
como receptor funcional para introducirse en las
células del tracto respiratorio y facilitar la
infección.
La proteína S (spike protein) del virus contiene
el dominio de unión al receptor de ECA2 y, con
la ayuda de la serina proteasa TMPRSS2,
permite la fusión de ambas membranas y de esta
manera permite la entrada del genoma viral en
el interior celular.
25

La ECA2 es importante en el SRAA ya que es
un elemento clave en la respuesta
contrarreguladora ante la activación del SRAA.
Está degrada la angiotensina II para producir
angiotensina y en menor medida convierte la
angiotensina I en angiotensina. Estos 7 péptidos
presentan propiedades vasodilatadoras,
antioxidantes y antiinflamatorias, lo que atenúa
los efectos deletéreos de la angiotensina II.
Estos efectos cardioprotectores representan una
potencial diana terapéutica para el tratamiento
de las ECV. El SARS-CoV, causante del brote
epidémico en 2003, se observó que la infección
por el virus producía una disminución de la
ECA2, resultado de su unión a la proteína S.
De manera secundaria, la regulación a la baja
de la ECA2 ocasiona una mayor concentración
de angiotensina II y un mayor daño pulmonar
que se reduce mediante el bloqueo del receptor
1 de la angiotensina II (AT1).
Estos hallazgos indican que la activación
pulmonar del SRAA participa en la
patogenicidad del virus por su capacidad para
amplificar la respuesta inflamatoria y
contribuir al daño pulmonar. Aunque estos
hallazgos no se han confirmado en la infección
por SARS-CoV-2, dada la similitud de ambos
virus es plausible que también produzca una
regulación a la baja de la ECA-2 (García, &
Delgado, 2020).
Las explicaciones de las causas de está esta
enfermedad involucran al sistema reninaangiotensina-aldosterona
(SRAA) debido a su
estrecha relación con el virus. Por lo cual se
cuestiona el empleo de fármacos inhibidores
del SRAA (iSRAA) como tratamiento para está
enfermedad. Sin embargo hay investigaciones
que sugieren que los iSRAA se asocian con
una mayor infección por SARS-CoV-2 y una
peor evolución de la enfermedad (García, &
Delgado, 2020).
Las explicaciones de las causas de está esta
enfermedad involucran al sistema reninaangiotensina-aldosterona
(SRAA) debido a su
estrecha relación con el virus. Por lo cual se
cuestiona el empleo de fármacos inhibidores
del SRAA (iSRAA) como tratamiento para
está enfermedad.
Sin embargo hay investigaciones que sugieren
que los iSRAA se asocian con una mayor
infección por SARS-CoV-2 y una peor
evolución de la enfermedad (García, &
Delgado, 2020).
Sars-CoV-2 y el sistema reninaangiotensina-aldosterona
El SRAA se encarga de mantener la
homeostasis del sistema cardiovascular, la
regulación de la presión arterial y el equilibrio
electrolítico. La renina degrada el
angiotensinógeno en angiotensina I, que
posteriormente se convierte en angiotensina II
por acción de la enzima convertidora de la
angiotensina (ECA). La angiotensina II es el
principal efector del SRAA, es un potente
agente vasoconstrictor que además induce
hipertrofia y fibrosis en el tejido miocárdico.
La desregulación del SRAA induce
inflamación y remodelado estructural, lo que
interviene de manera decisiva en la génesis de
las ECV (García, & Delgado, 2020).
INHIBIDORES DEL SRAA Y COVID-19
La utilización de fármacos iSRAA constituyen
la primera línea de tratamiento de multitud de
ECV y nefropatías debido a que protegen y
revierten el daño cardiovascular y renal.
Presentan potentes efectos antiarterioescleróticos,
anti-proliferativos y
antiinflamatorios. Los inhibidores de la ECA
(IECA) y los antagonistas del receptor 1 de la
angiotensina II (ARAII) son los fármacos más
usados de esta familia terapéutica (García, &
Delgado, 2020).
Efectos de la inhibidores en la ECA 2
Los IECA y ARA-II actúan a diferentes niveles
en el SRAA. En estudios animales, el
tratamiento con IECA produce una
disminución de la ECA que no afecta
directamente a la actividad de la ECA2. Como
consecuencia, disminuye significativamente la
angiotensina II y aumenta la angiotensina.
26

Se ha observado que el tratamiento con ARA-
II sí incrementa la actividad de la ECA2,
además de aumentar la concentración de
angiotensina II y angiotensina. (García, &
Delgado, 2020).
Ejemplos de los inhibidores de la SRAA
Los inhibidores son un tipo de anticuerpo que
se crea en la sangre para atacar a las proteínas
de factor ajeno. Los inhibidores del SRAA más
utilizados para el tratamiento del Covid-19 son:
Inhibidor de la enzima convertidora de
angiotensina (IECA): Se encarga de
bloquear el paso de A-l a A-ll, por medio
de la inhibición de la ECA y
consecuentemente la hiposecreción de
aldosterona. También inhiben la enzima
Cininasa II, la cual se encarga de
metabolizar a las bradiquininas en péptidos
inactivos, el acumulo de éstas producen la
formación de determinadas
prostaglandinas E y prostaciclina a nivel
plasmático, que tienen funciones
vasodilatadoras y natriuréticas. Estas
provocan una disminución de sustancias
con efectos constrictores (A-ll) y que
causan una reabsorción de agua y sodio
(Aldosterona), favoreciendo la aparición
de moléculas con efectos vasodilatadores y
natriuréticos.
Antagonista de los receptores AT1 de la
angiotensina (ARA II): son un grupo de
fármacos no peptídicos, antagonistas
competitivos del receptor AT1R, en el sitio
de unión de la angiotensina. La unión al
receptor es saturable. La unión,
químicamente es “reversible”, pero es
“insuperable por angiotensina II”, es decir
que podrían ocurrir fenómenos de
disociación lenta, que hacen que incluso
luego de que los niveles séricos de estos
fármacos disminuyen por debajo de lo
normal, persiste un efecto sostenido, y
dicho fenómeno sustenta la efectividad de
los tratamientos (Monrey, & otros, 2018).
ESTUDIOS E INVESTIGACIONES
SOBRE LOS INHIBIDORES DEL SRAA
EN EL COVID-19
Basado en el hecho de que el receptor ECA-2
permite que el SARS‐CoV ingrese a las
células, algunas publicaciones iniciales
sugirieron que el uso de IECA (inhibidor de la
enzima convertidora de angiotensina) y ARA II
(antagonista de los receptores de angiotensina
II) podría ser un factor de riesgo potencial de
mortalidad por COVID‐19. No obstante,
distintos estudios señalan que la ECA-2 se
localiza en los cilios respiratorios y no aumenta
con IECA o ARA II. A pesar de la asociación
teórica con un mayor riesgo de infección por
SARS‐CoV, actualmente no hay pruebas que
respalden una relación causal entre la
regulación al alza de la ECA-2 y la mortalidad
asociada a COVID-19. Además, la expresión
de ECA-2 puede no estar correlacionada con la
gravedad de la enfermedad.
Para ahondar mas en el tema, con el fin de
esclarecer la relación existente entre el
COVID-19 y los inhibidores de la ECA, se
revisaron los siguientes artículos:
Articulo 1. Decreased Mortality of COVID-19
With Renin-Angiotensin-Aldosterone System
Inhibitors Therapy in Patients with
Hypertension.
En este articulo, se realizo un metanálisis de
los estudios actuales para explorar si el
respectivo uso de inhibidores de la ECA/ABR
se asociaba con la gravedad de la enfermedad y
la mortalidad en los pacientes con COVID-19
e hipertensión añadida.
Por medio de busquedas bibliograficas en sitios
como Pubmed, Web of Science, Scopus y
Embase, se recolectaron datos hasta el 13 de
mayo del 2020 con respecto al tema. Los
resultados primarios se clasificaron según la
gravedad de la enfermedad por COVID-19,
mientras que los secundarios bajo la mortalidad
asociada al COVID-19. La calidad de estos
estudios observacionales, se considera alta con
un puntuación de entre 6/9 a 8/9.
Finalmente, se concluyo que en comparación
con el tratamiento sin inhibidores de la
ECA/ARB, el tratamiento con inhibidores de la
ECA/ARB no se asoció con la gravedad de la
enfermedad, pero en contraste se relaciono con
una
27

disminución de la mortalidad de COVID-19 en
pacientes con hipertensión.
Articulo 2. Renin–angiotensin–aldosterone
system inhibitors and the risk of mortality in
patients with hypertension hospitalized for
COVID-19: systematic review and metaanalysis.
Bajo la premisa de que los estudios
observacionales con pacientes hospitalizados
por COVID-19 que informan asociación de
inhibidores del SRAA y la gravedad de la
COVID-19 o la muerte ha arrojado resultados
contradictores que van desde estudios que
informan posibles asociaciones perjudiciales de
la exposición a IECA o ARA con un alto
riesgo de gravedad en la COVID-19 y otros
solo no han podido confirmar tales hallazgos
de asociación.
Este articulo, por medio de una revisión
sistemática y metaanálisis, se delineo la
asociación del uso de inhibidores del SRAA y
la mortalidad en pacientes con COVID-19, que
en diferencia a otros estudios se tomaron en
cuenta las importantes fuentes de sesgo no
abordadas que limitaban las conclusiones que
se podían extraer de estos estudios.
Al igual que en el Articulo 1, en este se
utilizaron datos extraídos se sitios como
Pubmed y Scopus, teniendo en cuenta
principalmente el tamaño de la muestra, el
numero de pacientes del grupo de inhibidores
del SRAA que murieron o no murieron en
comparación con el grupo sin inhibidores del
SRAA.
Con un estudio de cohorte compuesto por
aproximadamente 73 073 pacientes en
representación global, la investigación sugiere
que el tratamiento de la hipertensión con
inhibidores del SRAA se asocia a un menor
riesgo de mortalidad en
pacientes con COVID-19.
REVISIÓN DE DATOS ESTADÍSTICOS
DE PACIENTES HIPERTENSOS CON
COVID-19 QUE SE TRATARON CON
INHIBIDORES DEL SRAA.
Se han estado realizando muchos estudios
hacia este virus y como este participa o influye
en las diferentes comorbilidades que puede
llegar a tener un paciente. Como fármacos para
el tratamiento de la hipertensión, el uso
continuado del inhibidor de la ECA.
y los bloqueadores del receptor de angiotensina
II (BRA), que forman parte de los inhibidores
del sistema renina-angiotensina-aldosterona en
pacientes con COVID-19. Esto se ha vuelto un
tema controversial. Se determinará a través de
estos estudios si la aplicación de los fármacos
inhibidores de ECA/BRA mejoran o
disminuyen la calidad de vida del paciente que
presenta el SARS-COV 2.
Un estudio realizado por el grupo de estudio
Wang J et al. (2020) recopilaron una serie de
datos a través de un estudio de cohorte
retrospectivo con respecto a os pacientes que
presentaban la infección del COVID-19 en la
que se incluyeron pacientes de diferentes
hospitales del país de China, provincia Hubei.
Durante sus estudios, dividieron a los pacientes
en 2 subgrupos, en los cuales a un subgrupo se
le administraban los tratamientos de
inhibidores del ECA/BRA y el otro subgrupo
eran los pacientes que no se le administraron
estos tipos de tratamientos.
Estos realizaron un seguimiento de 28 días a
los pacientes y obtuvieron como resultado que
la mortalidad de los grupos de pacientes que se
le administró inhibidores de ECA/BRA, tuvo
una reducción significativa en comparación al
grupo que no se le administró inhibidores de
ECA/BRA (3.7% versus 9.8%).
Adicionalmente, la incidencia de la
coagulación intravascular diseminada (0.0%
grupo de administración de inhibidores de
ECA/BRA versus 2.3% no administración de
inhibidores de ECA/BRA) y shock séptico
(3.2% grupo de administración de inhibidores
de ECA/BRA versus 8.0% no administración
de inhibidores de ECA/BRA) también fueron
bajas.
La tabla 1 se observan los diferentes tipos de
subgrupos que se realizaron en diferentes
países como en China, Corea, Italia hasta
inclusive el continente de América. Solo se
observa que solo un porcentaje bajo de
pacientes con la infección COVID-19
presentaron cuadros de hipertensión, pero se
eligieron unos cuantos individuos para la
aplicación del tratamiento de inhibidores del
SRAA. Se puede observar en la tabla que se
presentan 3 tipos de inhibidores, pero el
resultado con respecto a la efectividad de la
reducción se relaciona ya que estos presentan
un objetivo en común que sería la reducción de
la hipertensión por medio
28

de la relajación de las venas y las arterias para
reducir la presión arterial.
Los hallazgos en este estudio de cohorte
retrospectivo y multicentro, nos proveen una
convincente evidencia del efecto beneficioso
en los inhibidores de ECA/BRA y se apoya el
continuo uso de estos medicamentos en
pacientes con COVID-19 hipertensos. Un
estudio retrospectivo más reciente reportan
observaciones similares. Pacientes hipertensos
con COVID-19 que usan inhibidores de
ECA/BRA, tienen una baja proporción de
padecer la enfermedad de forma crítica (9.3%
versus 22.9%) y tasa de mortalidad, respecto a
pacientes hipertensos con COVID-19 que no
usan inhibidores de ECA/BRA Jung y col.
reportaron una cohorte de estudio a nivel
nacional acerca de los usos de inhibidores de
renina angiotensina aldosterona (RAAS) en
pacientes con COVID-19 resultantes en Corea
del Sur (Jung et al., 2020).
Durante el estudio realizado por este grupo, los
casos de pacientes positivos para SARS-CoV2
y la aplicación particular de los inhibidores del
RASS (sistema renina-angiotensina
aldosterona) no produjo alguna alteración en la
mortalidad de los pacientes, por eso se puede
observar en la tabla 1, que en Corea los
resultados fueron neutrales sus datos variaron
con un OR (Odds ratio) ajustado, de 0.88; 95%
CI, 0.53–1.44; p = .60 (Jung et al., 2020).
El análisis multivariado que se ajustó por las
comorbilidades iniciales no reveló una
asociación independiente entre el uso de
inhibidores de RAAS y el riesgo de mortalidad
entre los pacientes hipertensos con COVID-19.
(OR ajustado, 0.71; 95% CI, 0.40–1.26; p =
.25) (Jung et al., 2020). Del mismo modo,
Mancia y col. examinaron retrospectivamente
6272 pacientes y no encontraron asociación
entre el uso de inhibidores de RAAS y la
susceptibilidad o evolución de COVID19
(Mancia, Rea, Ludergnani, Apolone, & Corrao,
2020). OR ajustado por riesgo de infección de
SARS-CoV-2 fue de 0.96 (95% CI, 0.87–1.07)
por inhibidores de ECA y 0.95 (95% CI, 0.86–
1.05) para los BRA, mientras que el riesgo de
COVID-19 severo o muerte fue de 0.91 (95%
CI, 0.69 -1.21) para inhibidores de ECA y 0.83
(95% CI, 0.63 - 1.10) para BRA (Mancia et al.,
2020).
Estos datos nos sugieren que el tratamiento con
inhibidores de la ECA /BRA no aumentó la
probabilidad de infección por SARS-CoV-2 o
el riesgo de muerte en pacientes con COVID-
19. Como se observa también en la tabla el
grupo Gao y col. analizaron retrospectivamente
850 pacientes hospitalizados con COVID-19
con hipertensión y no encontraron diferencias
significativas en la mortalidad entre sujetos
tratados con inhibidor de RAAS (183
pacientes, 2,2% de mortalidad) y sujetos no
tratados con inhibidor de RAAS (527
pacientes; 3,6% de mortalidad; p = .774) (Gao
et al., 2020).
Otro estudio realizado en el país de China por
Guo X. et al (2020), comparan 2 tipos de
variables expuestas, como se observa en el
gráfico el grupo (A) representarán al estudio
realizado para determinar la gravedad o
severidad que producen estos inhibidores de
RAAS o inhibidores de ECA/BRA con
respecto a los pacientes que se les trataron vs
los que no se trataron y el grupo B que
estudiarían la mortalidad si esta aumenta o
disminuye al usar los tratamientos de
inhibidores de ECA/BRA, tomando en cuenta
que en este graficó ambas variables son
independientes. Otro estudio realizado en el
país de China por (Guo X. et al, 2020),
comparan 2 tipos de variables expuestas, como
se observa en el gráfico el grupo (A)
representarán al estudio realizado para
determinar la gravedad o severidad que
producen estos inhibidores de RAAS o
inhibidores de ECA/BRA con respecto a los
pacientes que se les trataron vs los que no se
trataron y el grupo B que estudiarían la
mortalidad si esta aumenta o disminuye al usar
los tratamientos de inhibidores de ECA/BRA,
tomando en cuenta que en este graficó ambas
variables son independientes el uno del otro.
El gráfico 1 en la parte derecha se dibuja un
diagrama de bosque donde el lado izquierdo
representa al grupo de pacientes que se
administraron los inhibidores de ECA/BRA y
el lado derecho son los pacientes que no se
administraron estos fármacos. La línea media
representa la línea de no efecto o sea que, si
alguno de los resultados llega a tocar esa línea,
se concluye que los resultados obtenidos
fueron neutrales.
29

Tabla 1. Resumen de observacional de los estudios clínico sobre los efectos de los inhibidores del
RAAS en pacientes hipertensos con COVID-19
Datos recuperados de US National Library of Medicine National Institutes of Health RAAS, renin–
angiotensin–aldosterone system; ACE, angiotensin-converting enzyme; ARBs, angiotensin II
receptor type 1 blocker.
Gráfico 1: Diagrama de bosque de (A) gravedad y (B) mortalidad de grupos involucrados en el
tratamiento de inhibidores de ECA/BRA vs grupos que no se tratan con inhibidores de ECA/BRA
en pacientes con COVID-19 con hipertensión.
Datos recuperados de American Heart Institution Hypertension Volume 76, Issue 2, August 2020,
Pages e13-e14
30

Según (Guo X. et al, 2020), se tomaron como
muestra de referencia 9 estudios con 3936
pacientes con hipertensión e infección por
COVID-19. Todos los estudios
observacionales incluidos se consideraron de
alta calidad con una puntuación de 8/9 o 7/9 o
6/9. En comparación con pacientes que no se
sometieron al tratamiento de inhibidores de la
ECA /BRA, los pacientes que se sometieron al
tratamiento con inhibidores de la IECA / ARB
no se asoció con la gravedad de la enfermedad
(razón de posibilidades, 0,71 [IC del 95%,
0,46–1,08]; P = 0,11; I2= 59%; Figura [A]),
pero se relaciona con una menor mortalidad de
COVID-19 en pacientes con hipertensión
(razón de probabilidades,0,57 [IC del 95%,
0,38-0,84]; P = 0,004; I2= 0; Figura [B]).
El gráfico 1 con respecto al grupo A, se
observa a través del diagrama de flujo que el
diamante (que representa el orden o resultado
global) se encuentra tocando en la línea de no
efecto lo cual inferimos que los pacientes que
se trataron con los inhibidores no produjeron
algún efecto adverso o severo a los pacientes
hipertensos con el virus. Presenta una
heterogeneidad de un 59%. Con respecto al
grupo B se observa que el diamante se
encuentra en su totalidad en el lado izquierdo
que significa que los grupos de pacientes
estudiados presentaron una mejoría o
reducción de la mortalidad al ser tratados con
los inhibidores del ECA/BRA y presentó una
heterogeneidad del 0%. Recordando que
dependiendo del rango de heterogeneidad que
presente cada cohorte nos indica que tan
confiable o exacta serían los resultados de los
estudios a tratar.
CONCLUSIONES
El SRAA se relaciona con el Covid-19, ya
que son los receptores funcionales de la
ECA los sitios donde la proteína S se
introduce a las células para iniciar su
replicación.
Los análisis de los datos investigativos,
sugieren que la terapia con inhibidores de
la ECA / BRA no aumenta la gravedad de
la enfermedad por COVID-19.
La terapia con inhibidores de la ECA
/BRA disminuyó la mortalidad de
pacientes hipertensos infectados de
COVID-19.
Las evidencias actuales señalan que los
inhibidores del sistema reninaangiotensina-aldosterona
deben
continuarse aplicando en pacientes con
COVID-19 con hipertensión.
Estudios retrospectivos informan que los
pacientes hipertensos infectados son más
propensos y tienen mayor riesgo de muerte
que aquellos que no sufren de hipertensión.
31
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A. (2004). Angiotensin-converting enzyme-2: a
molecular and cellular perspective. Cellular and
molecular life sciences , 2704-2713

IMPACTO DE LA HORMONA OXITOCINA
EN CONDICIONES SOCIALES Y CLÍNICAS
A r a ú z L e y s a , A y a l a E r i c k a , B o s q u e z J o s é , H i g u e r a H é c t o r , F a c u l t a d d e M e d i c i n a ,
E s c u e l a d e M e d i c i n a , U n i v e r s i d a d A u t ó n o m a d e C h i r i q u í .
l e y s a . a r a u z @ u n a c h i . a c . p a , e r i c k a . a y a l a @ u n a c h i . a c . p a ,
j o s e . b o s q u e z @ u n a c h i . a c . p a , h e c t o r . h i g u e r a @ u n a c h i . a c . p a
RESUMEN
La oxitocina es una hormona que incide en la cognición social a través de los sistemas moduladores de
esta hormona e impactan en áreas como la confianza, el comportamiento de apego, la respuesta al
estrés, la memoria social, la capacidad de reconocer las emociones de otras personas y comprender los
estados mentales. Es sintetizada en el hipotálamo y transportada por la hormona neurofisina a través
de los axones de las neuronas hipotalámicas hasta llegar a sus lugares de acciones. En la presente
revisión de artículos se expondrá principalmente el rol modulador de la oxitocina en la interacción
social; la neurofilosofía de la vida social del ser humano; los aspectos comportamentales de la
oxitocina en la cognición social y por último se tratará casos clínicos relacionados a la liberación de
esta hormona. Se determinó que la oxitocina cumple con varias funciones fisiológicas en el organismo
como activadora, de modulación y como reductor a través de su acción como neurotransmisora y
neuromoduladora impactando así condiciones sociales de las personas.
ABSTRACT
Oxytocin is a hormone that affects social cognition through the modulating systems of this hormone
and impacts areas such as trust, attachment behavior, stress response, social memory, the ability to
recognize the emotions of others people and understand mental states. It is synthesized in the
hypothalamus and transported by the neurophysin hormone through the axons of the hypothalamic
neurons to their sites of action. In the present review of articles, the modulating role of oxytocin in
social interaction will be exposed; the neurophilosophy of the social life of the human being; the
behavioral aspects of oxytocin in social cognition and finally, clinical cases related to the release of
this hormone will be discussed. It was determined that oxytocin fulfills various physiological functions
in the body as an activator, modulator and reducer through its action as a neurotransmitter and
neuromodulator, thus impacting people's social conditions.
PALABRAS CLAVES: Oxitocina, receptores hormonales, neurofisina, autismo, cognición social.
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 32

INTRODUCCIÓN
La oxitocina es un neuropéptido que se sintetiza en
el hipotálamo y es transportada por la hormona
neurofisina a través de los axones de las neuronas
hipotalámicas. Esta es un nonapéptido y sigue la
secuencia de CYIQNCPLG, siendo los puentes
disulfuros de la estructura formados por los
residuos de la cisteína. También se relaciona con
la vasopresina, ya que las 2 se liberan en la
glándula pituitaria y actúan a larga distancia en el
cuerpo humano.
Los efectos que produce se dividen en periféricos y
centrales y están mediados por los receptores
específicos de alta afinidad, ya que estos se
acoplan a la proteína G que requiere Mg++ y
colesterol. sus funciones principales son intervenir
en procesos como: Lactancia, contracción uterina,
respuesta sexual, excreción de orina, sentimientos
y comportamiento social. (López, 2014)
El impacto principal de esta hormona en la
interacción social del ser humano es que
contribuye en los sentimientos, principalmente en
el de la amistad y confianza, generando el vínculo
entre las personas. También regula la cognición
social, capacidad de reconocer sentimientos y
respuestas anti el estrés (Gómez, 2012)
Para analizar su impacto se han descrito modelos
teóricos sobre su efecto. El primer modelo nos
habla sobre la optimización, en donde esta mejora
la función cognitiva social. Por otro lado, tenemos
el modelo interaccionista, este separa a las
personas en 3 grupos principales que son: personas
con mejor conciencia social, déficit cognitivo y el
de las distorsiones cognitivas. (Martino,2014)
La actual pandemia por COVID-19 ha aumentado
los niveles de miedo, depresión y ansiedad, esto ha
reducido la interacción social de las personas
afectando la liberación de la oxitocina, ya esta se
daba por el contacto físico y las vías sensoriales
que usamos para comunicarnos. (Rodriguez,2021)
Un órgano importante para nuestro aprendizaje es
la amígdala y es afectado por situaciones de falta
de interés, autoridad y comprensión que tienen sus
padres en los niños, ya que hay una disminución en
la liberación de la OT. En investigaciones actuales
se ha comprobado que la OT contribuye a los
desórdenes sociales tales como: el autismo,
esquizofrenia, estrés y entre otros.
Se han realizado pruebas sobre los beneficios de la
OT en la cognición social y su rendimiento
basándose en las características de antiestrés y
prosociales, ya que están ligadas las
comunicaciones interpersonales.
33

BIOQUÍMICA DE LAS HORMONAS
CÉLULAS BLANCO
Las hormonas son mensajeros químicos del cuerpo
que se encargan de realizar diferentes funciones,
estos viajan por la sangre hasta los órganos y
tejidos. Sus principales procesos son: desarrollo,
crecimiento, metabolismo y reproducción. Los
tipos de hormonas se pueden clasificar según el
órgano que las producen en: polipéptidos,
esteroides y los derivados del aminoácido tirosina.
(Guyton, A.C. Hall, 2006)
Síntesis y secreción de las hormonas peptídicas.
Son células en donde la hormona se une con su
receptor, para así poder iniciar una reacción
bioquímica. Antes se tenía pensado que hormonas
solo afectaban a pocos tipos de células y producían
una reacción específica, sin embargo, ahora en la
actualidad se sabe que una hormona afecta a varias
células
diferentes. Los factores que
determinan como actúan las células blancasson: la
concentración de la hormona en la célulablanco y
la respuesta actual de la célula blanco a la hormona
(Cheung, 2010).
El retículo endoplásmico rugoso de las células
endocrinas es el encargado de sintetizar las
hormonas peptídicas. Al principio son proteínas
grandes, sin actividad biológica, posteriormente
reducen su tamaño y se forman las prohormonas.
Su secreción puede ser por la exocitosis, este
aumenta la concentración de calcio del citosol,
causando una despolarización de lamembrana
plasmática. También puede ser por un receptor en
la superficie de las células endocrinas que eleva la
concentración del monofosfato de adenosina
cíclico (AMPc) y activa la proteína cinasas, que
provocando la secreción de la hormona. Estas
hormonas son hidrosolubles, por ende, circulan con
facilidad en los tejidos donde actúan. (Guyton,
A.C. Hall, 2006)
Figura 1. Comunicación celular de células blanco.
(Islas, 2009).
34

LOS RECEPTORES HORMONALES
En el fluido extracelular las concentraciones de
hormonas muy bajas comparadas a otras
moléculas similares como las proteínas. Sin
embargo, las células blanco deben poder distinguir
las hormonas y moléculas similares presentes en el
LEC. Esta distinción es debido a moléculas de
reconocimiento asociadas llamadas receptores.
Las hormonas comienzan un funcionar cuando se
une al receptor específico y termina su efecto
cuando el efector se disocia del receptor.
Las principales características de estas uniones
deben ser: la unión debe ser específica, es la unión
debe ser específica, es decir, desplazable por
agonista o antagonista; la unión debe ser saturable;
y la unión debe ocurrir dentro.
En la figura 2 se muestra un esquema que muestra
que una célula puede no tener receptores
hormonales (tipo celular 1), tener un receptor
(tipos celulares 2 + 5 + 6), tener receptores para
varias hormonas (tipo celular 3), o tener un
receptor, pero no tener una hormona en la
vecindad (celda tipo 4) (Bain DL, 2007).
LAS HORMONAS SE PUEDEN
CLASIFICAR DE VARIAS FORMAS
Bioquímicamente las hormonas se pueden
clasificar de acuerdo a su: composición química,
solubilidad, la ubicación de los receptores y la
naturaleza de la señal. Por ende, se diferencian en
2 grupos. Las hormonas en el grupo I son
lipofílicas y el segundo grupo son las hormonas
solubles en agua que se unen con receptores
específicos que abarcan la membrana plasmática
de la célula blanco. Las hormonas que se unen a
estos receptores son llamadas segundos
mensajeros y causan lo que es la interacción
ligando-receptor (Cheung, 2010).
LAS HORMONAS SON PORTADORAS DE
SEÑALES PARA INCIDIR EN
MECANISMO HOMEOSTATICOS
Las necesidades fisiológicas, o desafíos a la
integridad del organismo, provocan una respuesta
que incluye la liberación de una o más hormonas.
Estas hormonas generan señales en o dentro de las
células blanco y estas regulan una variedad de
procesos biológicos que proporcionan una
respuesta coordinada al estímulo o al desafío
(Cheung, 2010).
ESTRUCTURA BIOQUÍMICA Y
PROPIEDADES FISIOLÓGICAS DE LA
OXITOCINA
Figura 2. Especificidad y selectividad de los
receptores. (Murray R y col., Bioquímica de
Harper, 2010).
La oxitocina es un péptido, constituida de nueve
aminoácidos por lo que se le considera un
nonapéptido.
35

Además, un grupo amino terminal y un puente de
azufre entre las dos cisteínas (López, 2014). Su
secuencia como se observa en la figura 3 es
cisteína - tirosina - isoleucina - glutamina -
asparagina - cisteína - prolina - leucina - glicina
(CYIQNCPLG). Esta se parece al nonapéptido
conocido como la vasopresina, del que solo
cambia dos aminoácidos. Como resultado de la
duplicación de genes, el gen de la oxitocina se
localiza en el cromosoma 20 (López, 2014).
Figura 3. Estructura bioquímica de la oxitocina
(López, 2014).
Producción y liberación de la oxitocina
La oxitocina es una hormona y un neuropéptido,
sintetizada por células nerviosas neurosecretoras
magnocelulares en el núcleo supraóptico (SON) y
el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo,
de donde es transportada por su proteína
transportadora, neurofisina, a lo largo de lo s
axones de las neuronas hipotalámicas hasta sus
terminaciones en la neurohipófisis que es porción
posterior de la hipófisis, donde se macena y desde
donde es segregada al torrente sanguíneo (López,
2014).
Las células oxitócicas ubicadas en el hipotálamo
regulan lo que es la secreción en las terminaciones
neurosecretoras. Los potenciales de acción son
causados por estas células que hace que se
propague por el axón y llegue a las terminales
nerviosas pituitarias; estas poseen muchas
vesículas ricas en oxitocina que casusa que se
libere por exocitosis cuando se despolarizan las
terminales nerviosas (López, 2014).
Receptor de OT y su distribución en el sistema
nervioso
Actualmente solo se conoce 1 receptor para la
oxitocina y 2 de sus antagonistas: atosiban y el
OVTA (análogo de ornitina vasotocina). Por su
parte, el atosiban, es comúnmente utilizado3 para
retrasar el parto pretérmino; pero, ambos tienen
leve afinidad por la vasopresina (López, 2014).
La distribución de la OT se separa en dos grupos:
OT ubicada en el sistema nervioso periférico y el
sistema nervioso central. En el sistema nervioso
periférico el OT se encuentra en el útero, las
glándulas mamarias, placenta, el amnios, el
hígado, el páncreas y el corazón.
La distribución de los OT en el sistema nervioso
central ha sido clasificada por diferentes autores,
dependiendo de la especie y las estructuras
cerebrales. Ostrowski en 1998 propuso una
clasificación basándose en las regiones implicadas
en: conductas reproductivas, relaciones maternas,
en el aprendizaje, memoria y en procesos
motivacionales (Flores, 2016, p.3).
36

LA OXITOCINA Y EL
COMPORTAMIENTO SOCIAL DEL SER
HUMANO
La oxitocina nos brinda un sentido de amistad,
lealtad y profunda confianza, aunque como todos
los demás, la oxitocina no nos hace sentir bien,
pero puede ayudarnos a sobrevivir. Sin ella, no
podremos establecer un fuerte vínculo de
confianza, no tendremos en quien confiar, ni
amigos. La oxitocina es una hormona que nos
hace personas sociales y nos permite colaborar,
colaborar y trabajar en equipo. Puede ayudarnos a
progresar, convertirnos en una especie y
convertirnos en una mejor persona, porque cuando
aprendemos a confiar mientras confiamos, cuanto
más fluye, más fuerte es el vínculo, el vínculo y la
relación entre nosotros. El contacto físico libera
oxitocina, apretón de manos, abrazos más largos
de lo normal, aplaudir, poner los brazos sobre los
hombros, muestra a los demás nuestra voluntad de
confianza (Gómez, 2012).
La investigación realizada en las últimas décadas
asume que la OT es la facilitadora de varios
comportamientos sociales. El sistema de oxitocina
regula múltiples áreas de la cognición social,
como la confianza, el comportamiento de apego,
la respuesta al estrés, la memoria social y la
capacidad de reconocer las emociones de otras
personas y comprender los estados mentales.
También la oxitocina exógena puede regular la
percepción social, reducir el miedo social,
promover el comportamiento de alcance social y
la confianza en los demás (Gómez, 2012).
Figura 4. Sistema de oxitocina (Gómez, 2012).
Prueba de los efectos beneficiosos de la OT
exógena sobre el rendimiento en la cognición
social de los seres humanos
En base a las características antiestrés y
prosociales de la OT, en los últimos años se han
diseñado algunos estudios para probar los efectos
beneficiosos de la OT exógena sobre el
rendimiento de la cesárea en personas sanas. En el
principal estudio empírico en esta área, diseñaron
un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado
con placebo que evaluó el contacto visual de 52
hombres sanos que mostraban 24 rostros neutrales.
Administración intranasal de OT (a diferencia del
grupo de control, las personas que recibieron las
dosis de OT anteriores tuvieron más fijaciones
intraoculares y estadías más largas). Como
seguimiento a este estudio Domes, Steiner, orges y
Heinrichs (2013) evaluaron a 62 voluntarios
varones sanos en un estudio doble ciego controlado
con placebo y preguntaron sobre el efecto del
manejo de OT intranasal en la mirada y el efecto
de la mirada de las imágenes faciales proyectadas
en video.
37

Distingue tres tipos de caras: negativas (enojado),
positivas (felices) y neutrales.
Según los informes, entre los expuestos a OT,
hubo una mayor mirada visual en las expresiones
faciales felices y un efecto antagónico en las
expresiones faciales enojadas. En otras palabras, el
autor propone que la OT puede mejorar la
comunicación interpersonal no verbal (Martino,
2014).
Figura 5. Prueba de los efectos benéficos de la OT
exógena sobre el rendimiento en la Cognición
Social de seres humanos sanos. (Martino, 2014).
Modelos teóricos sobre el efecto del OT
Dra. Noelia Olmo López describe que hay dos
modelos teóricos del efecto terapéutico de la
oxitocina intranasal en el en la cognición social
que son los modelos de "optimización "que
asumen que la oxitocina puede optimizar la
función cognitiva social de todas las personas.
Independientemente de las habilidades cognitivas
sociales básicas.
Otro modelo es el "interaccionista" muestra que el
efecto de la oxitocina sobre la cognición social está
regulado por las habilidades de cognición social de
referencia. Según el modelo de interacción, los
individuos se pueden dividir en tres grupos
diferentes en función de las habilidades cognitivas
sociales básicas. El primer grupo incluye personas
con la mejor conciencia social (por ejemplo,
controles sanos) (López, 2016).
El segundo grupo se caracteriza por déficits
cognitivos sociales al inicio del estudio, las cuales
tienen una baja actividad y alteración de la
modulación emocional de las redes sociales
cognitivas, pobre reconocimiento de las
emociones, baja precisión en la mentalización con
baja atención de las señales sociales. El tercer
grupo están los que poseen distorsiones cognitivas
sociales de base caracterizados por la excesiva
falta de precisión de la mentalización,
mentalización distorsionada, excesiva atención a
los estímulos sociales, elevada reactividad
emocional, y déficits en el funcionamiento social
(López, 2016).
La OT en lo social en tiempo de pandemia
Como es de conocimiento la hormona xitocina
ayuda a disminuir la parálisis de miedo y a
controlar las memorias aversiva, pero la
interacción social es la estrategia más efectiva que
existe en la actualidad para esta condición.
38

El Dr. David Sandoval Rodríguez reconoció que el
aislamiento ocasionado por la pandemia del
coronavirus Covid-19 ha generado en gran parte de
la población ansiedad, depresión y miedo que
tienen una relación directa con la reducción y
escasez de interacción social.
El Dr. Describió que el cerebro actúa diferente
ahora que nuestras interacciones sociales se han
reducido de forma drástica porque la oxitocina es
liberada no sólo con el contacto físico, sino a
través de todas las vías sensoriales que usamos
para comunicarnos debido al proceso de encierro.
Los neurocientíficos hemos descubierto acentuaba
el doctor que el gran rol de la oxitocina en el
organismo es aumentar la relevancia de las
interacciones sociales. (Rodriguez, 2021) debido a
las pistas sensoriales y estas pistas sensoriales no
sólo son táctiles, también son olfativas, visuales,
por lo tanto hay activación por diferentes vías,
vivimos un momento en el cual los niveles de
aislamiento social están aumentando por la
pandemia y la preocupación generada por evitar el
contagio del coronavirus, la cual causa una
consecuencias en nuestro estado mental y nuestro
estado físico (Rodriguez, 2021).
Funcionamiento de la OT intranasal
En los últimos años se viene estudiando el uso de
la OT vía intranasal lo cual aún se discute cómo la
OT administrada vía intranasal logra producir sus
funciones, la primera seria que a través de una
difusión vascular directa o indirecta, la segunda
seria a través de la modificación de la actividad
neuronal el nervio olfatorio por la activación de
receptores AVP1a (receptor al péptido hermano de
la OT, la vasopresina), por último, existe la
posibilidad de que la OT difunda a través de
espacios perineuronales y paravasculares y alcance
el líquido cefalorraquídeo. También se piensa que
los efectos en distintas áreas del SNC no son
producidos directamente por la OT, sino por la
liberación endógena refleja de OT producida por la
administración intranasal del péptido (Manzano,
2016).
.
Figura 6. Modo de actuar de la OT vía intranasal.
(Martino, 2014).
39

Oxitocina y el comportamiento en el ser
humano
La oxitocina es una hormona que como funciones
sociales coordina la causa y efecto de las
interacciones sociales positivas.
Por ejemplo, se ha estudiado ella sobre la agresión
en las cuales los científicos del Instituto de Ciencia
Weizmann y del Instituto de Psiquiatría Max
Planck descubrieron que la oxitocina, también
puede conducir a un comportamiento agresivo
(Manzano, 14).
Descubrieron que manipulando la oxitocina en el
cerebro de ratones de laboratorio que vivían en
condiciones casi naturales mediante un dispositivo
instalado en sus cabezas. Pudiendo comprobar que
la estimulación reiterada de las neuronas de
oxitocina puede tener efectos diferentes, tanto de
comportamiento prosocial como agresivo, según el
contexto social.
Gracias a que el comportamiento agresivo es
primitivo y altamente conservado entrelas
diferentes especies de vertebrados, los mecanismos
neurales subyacentes son similares Inter especie;
por lo que los modelos animales, permitiendo una
comprensión adecuada de los mecanismos que
subyacen el comportamiento agresivo en los
humanos. (Manzano, 14).
Figura 7. Esquema de la prueba en ratones.
(Manzano, 2016).
OXITOCINA EN LA EDUCACION Y EL
APRENDIZAJE
La OT genera un aumento de nuestro aprendizaje y
educación, en el que interviene la amígdala al jugar
un papel importante en cuanto al procesamiento de
la información social y de las emociones. Además,
el interés, la autoridad y la comprensión de los
padres formando parte de la vida de sus hijos les
permite analizar las emociones e incrementar del
mismo modo su aprendizaje. A pesar de que faltan
estudios que comprueben la relación que existe
entre la socialización y el aprendizaje, se ha
observado que los autistas, con el trascurrir del
tiempo muestran extraordinarias habilidades
mecánicas demostrando en cierto punto la
influencia que tiene el socializar mucho, causando
una disminución de la capacidad intelectual.
40

CONDICIONES CLÍNICAS Y SU RELACIÓN
CON LA OXITOCINA
En las últimas décadas se ha reconocido la función
moduladora de la Oxitocina en el comportamiento
social, a través de su liberación en el sistema
nervioso central (Flores, 2016, p.1).
La oxitocina se encarga de reducir nuestro sistema
de alerta relajándonos. Es conocida como la
hormona de la calma y el amor, regulando las
emociones y convirtiéndose en una de las
hormonas de mayor relevancia y poderosa de
nuestro sistema neuronal. Se sugiere de acuerdo a
investigaciones actuales que los desórdenes
sociales se encuentran vinculados con un sistema
de genes asociados a la OT.
En la tabla 1 observamos una pequeña compilación
de algunas condiciones clínicas, donde se concluyó
brevemente la influencia que tiene la oxitocina
sobre cada una de ellas.
Tabla 1. Oxitocina y condiciones clínicas
(compilación de artículos).
Autismo
El autismo es considerado una afección cerebral
que se relaciona con el desarrollo del mismo,
mostrando anormalidades en su conducta y
afectando su socialización, percepción,
interacción y comunicación con otras personas
dentro de su entorno. Todo esto debido a que, por
lo general, viven en su mundo interior.
Se realizó una investigación en la que
participaron alrededor de 17 niños con autismo.
Los encargados de llevar a cabo la misma,
procedieron a administrarles por vía nasal la OT
en aerosol y placebo.
Esto consistía en medir mediante resonancia
magnética funcional, cambios en la actividad
cerebral durante los juicios de imágenes
significativas socialmente en este caso la de ojos
y no socialmente las imágenes de vehículos
(Gordón, 2013), para poder detectar qué áreas del
cerebro relacionadas con el autismo se
estimulaban. Para esto, los niños debían describir
dichas imágenes y como resultado se obtuvo que
los sitios del cerebro relacionados con lo que es la
percepción social se lograban activar
temporalmente cuando habían inhalado la
oxitocina, sin embargo, este efecto no se logró
cuando fue administrado el placebo.
En la figura 8 podemos observar la comparación
al contraste de los juicios sociales frente a los no
sociales utilizando la OT o placebo.
Fuente: Elaboración propia.
41

r
la investigación, donde los resultados fueron
favorables para aquellos a los que se les
administró la OT a diferencia de los que
recibieron el placebo.
Figura 8. Efectos de la oxitocina y el placebo en
los pacientes. (Gordón, 2013).
Esquizofrenia
El Dr. López (s.f.)define a la esquizofrenia como
un trastorno psiquiátrico con una distorsión del
pensamiento, donde no se tiende a interpretar la
realidad como es normalmente. En pacientes
esquizofrénicos las alteraciones en el sistema
oxitocinérgico estarían vinculadas a las
dificultades en las habilidades de CS,
específicamente en el reconocimiento de
emociones, percepción social y empatía.
(Goldman, Marlow- O`Connor, Torres &
Carter,2008).
Diferentes trabajos de investigación se han
encargado de indagar qué efectos presentan
pacientes esquizofrénicos con la utilización de la
OT. Por su parte Pedersen et al. (2011),
presentaron un estudio en el que pacientes que
presentaran síntomas psicóticos, fueron sometidos
a pruebas con OT y placebo por vía nasal (24 Ul)
dos veces al día requiriendo una observación
durante 14 días.
El número de personas a las que se les administró
el placebo fueron 9 y en los que
fueronadministrado la OT fueron 11. Entotal 20
individuos fueron participes la investigación,
donde los resultados fueron favorables para
aquellos a los que se
Estrés
Un mecanismo clave para explicar las
propiedades prosociales de la oxitocina, es la
intervención de mencionada sustancia como un
factor modulador y reductor en la respuesta del
estrés, fenómeno que a nivel neurobiológico halla
respaldo en una disminución de la excitabilidad
amigdalina. Con respecto a esto, se ha propuesto
que la oxitocina inhibe a la amígdala a través de
neuronas inhibidoras. También existen sustancias
(la adrenalina y la testosterona) que se
contraponen a uno de los efectos de la oxitocina:
“su efecto desestresante en un escenario social”.
Figura 9. Liberación de la OT en el estrés
(Florez, 2016)
42

DISCUSIÓN
La oxitocina es una neurohormona que cumplecon
múltiples funciones actuando sobre los sistemas
del cerebro. Uno de ellos sería en la cognición
social en la que puede ejercer efecto a través de los
sistemas moduladores de la hormona oxitocina en
áreas como la confianza, el comportamiento de
apego, la respuesta al estrés, la memoria social y la
capacidad de reconocer las emociones de otras
personas y comprender los estados mentales hasta
en resultados de estudio el aprendizaje.
Al pasar de las última década se han realizado
estudios que han demostrado que la oxitocina tiene
influencia en el comportamiento del ser humano
como los realizado por los científicos Domes,
Steiner, Porges y Heinrichs en el año 2013 donde
su hipótesis propone que la OT puede mejorar la
comunicación interpersonal no verbal, con base a
esto en posteriores postulados la Dra. Noelia Olmo
López dio a relucir modelos teóricos sobre el
efecto del OT los cuales está el de optimización
que asumen que la oxitocina puede optimizar la
función cognitiva social de todas las personas,
independientemente de las habilidades cognitivas
sociales básicas y el interaccionista muestra que el
efecto de la oxitocina sobre la cognición social está
regulado por las habilidades de cognición social de
referencia. Cada uno de estos métodos
mencionados sirven para la mejor comprensión
delefecto de la OT en el organismo del ser humano
en la parte cognitiva social.
El Dr. David Sandoval Rodríguez muestra cómo el
aislamiento social puede influir en la población
ansiedad, depresión y miedo que tienen una
relación directa con la reducción y escasez de interacción
social debido que la oxitocina es necesario para el debido
funcionamiento psicosocial del ser humano puesto la
hormona oxitocina necesita de algún contacto ya sea
visual, tacto, por ejemplo. Teniendo esto en cuenta se
asemeja a un círculo de influencia entre los factores.
Un avance importante en el campo es la colocación de
OT intranasal dando aún sus disputas de cómo funciona
en realidad ya sea de manera que a través de una difusión
vascular directa o indirecta, la segunda sería a través de
la modificación de la actividad neuronal el nervio
olfatorio, por último, existe la posibilidad de que la OT
difunda a través de espacios perineuronales y
paravasculares y alcance el líquido cefalorraquídeo. A
pesar que aún se están realizando estudios en la misma de
cómo es realmente abarca su funcionamiento sigue
siendo un avance importante en el campo de la salud.
Según Cordon, 2013 la oxitocina mejora las funciones
cerebrales en los trastornos del espectro autista. Podemos
corroborar su afirmación con los resultados que
demostraron que la OT si puede presentar una mejoría al
procesamiento de la información social, por ende,
también a lo que es la interacción social y al
comportamiento de los individuos.
Similares resultados se presentaron en el estudio
efectuado a individuos con actitudes esquizofrénicas,
aunque cabe destacar que profesionales como el Dr.
López (s.f.) mencionan que a pesar de los déficits
sociales en la esquizofrenia es improbable que sean
manifestaciones de un desequilibrio oxitocina simple.
Sin embargo, la administración dirigida de OT puede
resultar útil como una sonda para circuitos
fisiopatológicos Por otra parte, es recomendable e
importante tener en cuenta lo que expertos mencionan
sobre el efecto a largo plazo debido a la administración
de la oxitocina vía nasal, presentando un peligro ya que
afectaría la producción normal de OT del cuerpo.
43

Además, otro hallazgo de gran relevancia tiene que
ver con el estrés al que todos los individuos
estamos sometidos constantemente por diversos
factores, pues se ha estado comprobando que la
OT también presenta favorables resultados, de
manera que se cree que como modulador podría
ejercer un efecto ansiolítico o tranquilizante
disminuyendo síntomas de ansiedad.
CONCLUSIONES
La oxitocina es una molécula orgánica
pequeña, especialmente estudiada por su
relación directa con el comportamiento social,
el estrés social y la ansiedad.
Esta molécula puede comportarse como
hormona, al liberarse en el torrente sanguíneo
o como neurotransmisor, al liberarse en las
terminales sinápticas de las neuronas. La
misma desempeña una amplia gama de
funciones fisiológicas en el organismo, las
cuales van más allá del útero porque viaja
desde el cerebro hasta el corazón, riñón, ovario
y endotelio vascular, con acción activadora o
moduladora, como antidiurética, mitógena,
efectos cardiovasculares y emocionales.
Las estrechas relaciones entre la oxitocina y
sus efectos en el ser humano, demuestran la
importancia de complementar conocimientos
entre ciencias como la bioquímica y la
medicina.
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Específicamente, la oxitocina es un potencial
inhibidor de las respuestas del eje
hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA), a
través de la inhibición de la liberación de la
hormona adrenocorticótropa (ACTH), en
escenarios de estrés: agudo y episódico, por
esta razón, se considera como un ansiolítico
prometedor.
44
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45

LA HEMOGLOBINA Y SU
CORRELACIÓN CON LA ANEMIA
FALCIFORME, EL VIH/SIDA Y EL SARS
COV-2
C a b a l l e r o , K a r i n a ; C e d e ñ o , A n g i e ; N a v a r r o , A s h l e y ; P i n e d a , B e t z y . F a c u l t a d d e
M e d i c i n a , E s c u e l a d e M e d i c i n a , U n i v e r s i d a d A u t ó n o m a d e C h i r i q u í .
k a r i n a . c a b a l l e r o @ u n a c h i . a c . p a , a n g i e . c e d e n o @ u n a c h i . a c . p a ,
a s h e l y . n a v a r r o @ u n a c h i . a c . p a , b e t z y . p i n e d a @ u n a c h i . a c . p a .
RESUMEN
La anemia se define como una disminución en el número de glóbulos rojos (o hematíes) en la
sangre o en los niveles de hemoglobina respecto a los valores normales. La principal función de
los glóbulos rojos es el transporte de oxígeno en la sangre y su liberación en los distintos tejidos.
El oxígeno se transporta en el interior del hematíe unido a la hemoglobina. La anemia puede ser
la manifestación de una enfermedad hematológica como la drepanocitosis y talasemia donde
resulta de la alteración de la estructura genética de la proteína o una manifestación secundaria a
otras enfermedades como VIH/SIDA en la que la principal alteración se debe a que el virus
afecta las células hematopoyéticas y la COVID-19 donde se cree que ocurre en parte por un
factor intrínseco de la enfermedad que provoca la liberación del hierro de los eritrocitos,
produciendo inflamación por una respuesta natural del cuerpo en la que también se limita la
cantidad de hierro circulante para evitar su utilización por agentes patógenos.
ABSTRACT
Anemia is defined as a decrease in the number of red blood cells (or red blood cells) in the blood
or in the hemoglobin levels compared to normal values. The main function of red blood cells is the
transport of oxygen in the blood and its release in the different tissues. Oxygen is transported
within the red blood cell bound to hemoglobin.
Anemia can be the manifestation of a hematological disease such as sickle cell disease and
thalassemia where it results from the alteration of the genetic structure of the protein or a
secondary manifestation to other diseases such as HIV / AIDS in which the main alteration is due
to the virus affects hematopoietic cells and those that have the CD4 marker; and COVID-19 where
it is believed that it occurs in part due to an intrinsic factor of the disease that causes the release of
iron from erythrocytes, thus causing inflammation and a natural response of the body where limits
the amount of circulating iron to avoid its use by pathogens.
PALABRAS CLAVES: Anemia, hemoglobina, drepanocitosis, VIH/SIDA, COVID-19.
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 46

INTRODUCCIÓN
La sangre es un vehículo líquido de comunicación
vital, entre los distintos tejidos del organismo. Entre
sus funciones destacan la distribución de nutrientes
desde el intestino a los tejidos; el Intercambio de
gases, transporte de oxígeno desde los pulmones
hasta los tejidos y de dióxido de carbono desde los
tejidos hasta los pulmones; transporte de productos
de deshecho, resultantes del metabolismo celular,
desde los lugares de producción hasta los de
eliminación; transporte de hormonas desde las
glándulas endocrinas hasta los tejidos diana;
protección frente a microorganismos invasores y
protección frente a hemorragias.
La sangre consta de una parte líquida, el plasma
sanguíneo, en el que se encuentran elementos formes
(las células sanguíneas) en suspensión. La sangre es
de color rojo debido a la presencia de hemoglobina
en los hematíes. Su viscosidad y su densidad están
relacionadas con la cantidad de hematíes y su presión
osmótica, sobre todo, con su contenido en proteínas.
Su pH se encuentra entre 7.35- 7.45 (Palacios, 2007).
Los glóbulos rojos son el tipo de célula más
numerosa de la sangre ya que constituyen el 99% de
los elementos formes de la sangre. En realidad, no
son verdaderas células porque no tienen núcleo ni
otras organelas y su tiempo de vida es limitado (unos
120 días). Tienen forma de discos bicóncavos, con un
diámetro medio de 8 micras, son muy finos, flexibles
y pueden deformarse para circular a través de los
capilares más estrechos. En el hombre normal su
número es de unos 5,200.000/m3 (5x1012/litro ó 5
billones de hematíes por litro de sangre) y en la mujer
4,700.000/mm3 (4,7x1012/litro) de sangre (Palacios,
2007).
Su principal función es la de transportar la
hemoglobina y, en consecuencia, llevar oxígeno (O2)
desde los pulmones a los tejidos y dióxido de
carbono (CO2) desde los tejidos a los pulmones.
La hemoglobina (Hb) es la responsable del color rojo
de la sangre y es la principal proteína de los
eritrocitos (hay unos 15 g/dl de sangre). Cada
molécula de Hb está formada por 4 subunidades y
cada subunidad consiste en un grupo hemo (que
contiene 1 átomo de hierro) unido a una globina. La
fracción con hierro de la Hb se une de forma
reversible al O2 para formar oxihemoglobina
(Palacios, 2007).
Estructura molecular de la hemoglobina
La biosíntesis de la Hb guarda estrecha relación con
la eritropoyesis (formación de los glóbulos rojos). La
expresión genética y el contenido de Hb acompañan
la diferenciación de las unidades formadoras de
colonias eritroides (UFC-E) en precursores eritroides.
Cada una de las cadenas polipeptídicas de la Hb
cuenta con genes propios: α, β, δ, γ, ε. Los genes α y
β son independientes y se ubican en cromosomas
distintos. El grupo α se localiza en el brazo corto del
cromosoma 16 y contiene además los codificadores
de la cadena z. El grupo β se localiza en el brazo
corto del cromosoma 11 e incluye a los genes de las
cadenas Gγ, Aγ, δ y ε. Todos los genes funcionales
de la globina comparten una estructura general que
consiste en 3 exones (secuencias codificadoras) y 2
intrones o sectores interpuestos (secuencias que no se
traducen). La región promotora incluye alrededor de
100 pares de bases que preceden al punto de
comienzo de la transcripción (punto de clivaje). Tres
secuencias de esta región se fijan a la ARN
polimerasa que cataliza la síntesis de ARN
mensajero. Existen dos secuencias claves en la
iniciación de la transcripción: TATA y CAT; las
mutaciones que las afectan limitan.
la transcripción de ARNm. La porción distal del
tercer exón (AATAAA) finaliza la transcripción.
Solamente entre 5% a 10% del material genético de
los eritroblastos se transcribe; los genes de la globina
pertenecen a esta fracción.
47

ANEMIA
La anemia es la disminución de la concentración de
hemoglobina, el número de glóbulos rojos por debajo
de los valores considerados normales para la edad, el
género y la altura a la que se habita. Desde el punto
de vista funcional se puede definir como la presencia
de una masa de glóbulos rojos insuficiente para
liberar la cantidad necesaria de oxígeno en los tejidos
periféricos (Gómez, 2016).
La falta de glóbulos rojos se traduce en déficit de
hemoglobina, por lo que la anemia se define con más
frecuencia como un descenso de la concentración de
la hemoglobina (Hb) expresada en gramos por
decilitro de sangre (g/dl) 2 (Vargas, 2020).
Patogenia
Los glóbulos rojos pueden disminuir por tres motivos
fundamentales (Braunstein., 2019):
Porque no se produzcan suficientes, como sucede
en las aplasias medulares, en la infiltración de la
médula ósea por tumores, en la anemia producida
por déficit de hierro, en la anemia que acompaña
a muchas enfermedades crónicas como las
reumáticas y en la enfermedad que se asocia a la
insuficiencia renal crónica.
Porque haya un trastorno en la maduración de
estos glóbulos rojos en la médula ósea donde se
forman. Esto sucede en anemias asociadas a
déficit de vitamina B12 o de folatos, así como en
otras enfermedades hematológicas como las
anemias refractarias.
Porque se destruyan o pierdan a mayor
velocidad. Puede estar provocado por la pérdida
aguda de sangre que se produce en las
hemorragias de cualquier tipo, por la hemólisis o
rotura intravascular de los glóbulos rojos de
causa mecánica o autoinmune y por alteraciones
de la membrana de la hemoglobina.
HEMOGLOBINOPATÍAS
Las hemoglobinopatías son trastornos hereditarios
debidos a una gran variedad de defectos que afectan
a los genes de globina. El defecto genético puede
afectar la síntesis en forma cualitativa, alterando la
estructura primaria de la cadena de globina o en
forma cuantitativa produciendo menor cantidad de
cadenas cuya estructura es normal.
Algunas hemoglobinopatías causan anemias graves
en pacientes homocigotos pero leves en los
heterocigotos. Algunos pacientes son heterocigotos
compuestos para 2 hemoglobinopatías diferentes y
tienen anemia de gravedad variable (Braunstein.,
2019).
DREPANOCITOSIS
Es una anemia hemolítica que cursa con cuadros
dolorosos recurrentes, de intensidad variable,
producidos por eventos de oclusión vascular
diseminados en diferentes órganos. (Álvarez-Guerra,
2007).
La enfermedad se origina a partir de la mutación del
ADN en la sexta posición de la secuencia de la
globina beta, una de las cuatro cadenas polipéptidas
de la hemoglobina. El cambio se origina por el
intercambio de un nucleótido, una adenina (A) en
lugar de una timina (T), lo cual origina un cambio en
un solo aminoácido, una valina (V) en lugar de un
glutamato (E), un aminoácido hidrofóbico en lugar
de uno hidrofílico.
La secuencia de aminoácidos de la globina beta
humana y de la globina S de un glóbulo rojo
falciforme muestra un solo cambio. El sexto
aminoácido, supone un cambio menor del 1%. En el
ADN genera un cambio de un codón GTA o GTG
(valina) en lugar de un codón GAA o GAG
(glutamato).
La existencia de una hemoglobina anormal, conocida
como hemoglobina S, es el defecto principal de la
anemia de glóbulos rojos, falciformes.
48

La modificación del entorno químico que existe en
esta molécula favorece la polimerización de esta en
condiciones de desoxigenación y la formación de
grandes dominios intracelulares, dentro de los cuales
las hemoglobinas agregadas no participan, de manera
eficiente, del proceso de transporte de oxígeno.
Diversos factores favorecen la polimerización, entre
ellos, la temperatura, el pH, la concentración iónica,
la concentración de oxígeno y de hemoglobinas S y
F. Este último parámetro se considera el de mayor
influencia, pues pequeñas variaciones en la
concentración de la hemoglobina provocan grandes
cambios en la concentración de polímeros.
Mientras que en la figura 1-B se muestran glóbulos
rojos falciformes anormales que bloquean la
circulación sanguínea en un vaso sanguíneo. La
imagen insertada muestra una sección de una célula
falciforme con hemoglobina anormal (falciforme)
que forma estructuras rígidas anormales.
Las consecuencias de este proceso hay que evaluarlas
en términos bioquímicos y fisiológicos. La célula roja
exhibe, en estas condiciones, un acortamiento del
tiempo de vida medio y los procesos de
envejecimiento y destrucción en el sistema
reticuloendotelial están incrementados. El resultado
directo de este fenómeno es la anemia marcada que
presentan los pacientes.
La crisis vaso oclusiva es el evento agudo de mayor
impacto. El fenómeno vaso oclusivo se invoca como
la causa de la mayoría de las complicaciones que
afectan al enfermo y está caracterizada por la
existencia de episodios dolorosos de intensidad y
duración variable. La interrupción del flujo
sanguíneo se produce por el atascamiento de células
rojas en los vasos sanguíneos, estas células pueden
ser células envejecidas, deshidratadas, con escasa
flexibilidad, denominadas células irreversiblemente
sickleadas, o células jóvenes deshidratadas y con
capacidad para adherirse a los vasos sanguíneos,
obstruyendo el flujo libre de la sangre y, en,
produciendo zonas, más o menos extensas, de
hipoxia (Álvarez-Guerra, 2007).
Tal y como se observa en la figura 1-A, la cual
muestra glóbulos rojos normales que fluyen
libremente por un vaso sanguíneo. La imagen
insertada muestra una sección de un glóbulo rojo
normal con hemoglobina normal.
Figura 1. Glóbulos rojos normales y glóbulos rojos
falciformes (nhlbi.nih, 2021).
La polimerización no explica, por sí sola, la
diversidad de alteraciones bioquímicas y fisiológicas
encontradas en estos pacientes. El fondo genético de
cada ser humano y las condiciones ambientales,
determinan las particularidades del cuadro clínico en
el individuo. Lo más importante es que esta
variabilidad genética condiciona una gran diversidad
de cuadros clínicos y formas de expresión de la
enfermedad.
49

La fisiopatología del proceso oclusivo está modulada
sistémicamente por un gran número de procesos
fisiológicos y la variabilidad individual no depende,
exclusivamente, de los genes relacionados con la
hemoglobina sino de todos los efectores involucrados
en la hematopoyesis y en las particularidades
anatómicas y funcionales de cada individuo. El
diagnóstico de la anemia de globos rojos falciformes
se realiza tradicionalmente por el cuadro clínico y se
confirma con el estudio de electroforesis de
hemoglobina en el que aparece la banda característica
de la hemoglobina S.
ANEMIA EN VIH/SIDA
Para entender como ocurre la anemia por infección
del VIH/SIDA hay que entender el ciclo vital del
mismo y cuáles son sus células diana; su ciclo tiene 7
etapas, 1) enlace, 2) fusión, 3) transcripción inversa,
4) integración, 5) multiplicación, 6) ensamblaje y 7)
gemación.
Figura 3. Fusión del VIH (CDC, 2021).
Fusión: La envoltura del VIH y la membrana del
linfocito CD4 se fusionan, lo que permite que el
VIH entre a la célula.
Figura 2. Enlace del VIH (CDC, 2021).
Enlace: El VIH se enlaza a los receptores en la
superficie de la célula diana (CD4) los
principales afectadas son los linfocitos T CD4,
aunque también afecta macrófagos, eosinófilos, y
células hematopoyéticas precursoras de las
células sanguíneas.
Figura 4. Transcripción inversa del VIH (CDC, 2021)
Transcripción inversa: Una vez que se encuentra
dentro de un linfocito (o célula diana) CD4, el
VIH libera y emplea la transcriptasa inversa (una
enzima del VIH) para convertir su ARN del VIH
en ADN del VIH. Lo que le permite al VIH
entrar al núcleo del linfocito CD4 y unirse con el
ADN de la célula.
50

Figura 5. Integración del VIH (CDC, 2021).
Integración: Una vez que se encuentra dentro del
núcleo del linfocito (de la célula) CD4 huésped,
el VIH libera la integrasa, una enzima del VIH.
El VIH emplea la integrasa para insertar
(integrar) su ADN vírico en el ADN de la célula
huésped.
Figura 7. Ensamblaje del VIH (CDC, 2021).
Ensamblaje: Durante el ensamblaje, el nuevo
ARN del VIH y las proteínas víricas producidas
por el linfocito (la célula) CD4 huésped salen a
la superficie de la célula y se ensamblan dentro
de un VIH inmaduro (no infeccioso).
Figura 6. Multiplicación del VIH (CDC, 2021).
Multiplicación: Una vez que el VIH se integra
dentro del ADN del linfocito (de la célula) CD4
huésped, comienza a emplear el mecanismo de
ese linfocito para crear cadenas largas de
proteínas. Esas cadenas de proteínas son
elementos constitutivos para producir más copias
del virus.
Figura 8. Gemación del VIH (CDC, 2021).
Gemación: El VIH inmaduro (no infeccioso)
brota del linfocito (célula) CD4 huésped. (El
VIH no infeccioso no puede infectar otro
linfocito CD4). Una vez brota del linfocito CD4,
el nuevo VIH libera proteasa, una enzima del
VIH. La proteasa descompone las largas cadenas
de proteínas en el virus inmaduro, creando el
virus maduro (infeccioso).
51

Es en este último paso en el que el que el linfocito es
detectado y eliminado por los linfocitos T CD8, otras
células diana como por ejemplo las hematopoyéticas
pueden permanecer en estado latente e indetectables
por lo que perpetúan la infección en el individuo,
aunque no tenga carga viral detectable.
La anemia es la anomalía hematológica más común
relacionada con la infección por VIH, y que afecta
entre el 60 y el 80 por ciento de los pacientes en
estadios tardíos, asociándose con una mayor
morbilidad y mortalidad tanto en adultos como niños
(Emily Zulema, 2019). Cabe recalcar que está
correlacionada con un incremento de la mortalidad
como un factor independiente del recuento de los
CD4 y de la carga viral.
La infección por el VIH puede causar anemia en
diferentes formas: cambios en la producción de
citoquinas con efectos subsecuentes en la
hematopoyesis (Zauli G, 1992), disminución en la
producción de eritropoyetina (Spivak JL, 1989)
infecciones oportunistas, como el Complejo
Mycobacterium avium intracellulare (Horsburgh,
1991) o infección por Parvovirus B-19, uso de
ciertos medicamentos como zidovudine, ganciclovir
y trimetropin-sulfametoxazole (Keisu M, 1990), y
mieloptisis causada por cánceres como linfoma.
Otros mecanismos, aunque no frecuentes, incluyen
deficiencia de vitamina B12 y destrucción autónoma
de glóbulos rojos (Ciaffoni S, 1992) .
La célula progenitora CD34+ tiene un pequeño
número de moléculas de superficie CD4, pero
probablemente la infección viral no tiene significado
clínico. Si bien no se ha probado aún de modo
concluyente, se sabe que el virus induce apoptosis,
destruyendo así la población de los linfocitos CD4+.
Además, la interacción del virus con la superficie
celular de las células CD34+ puede inducir apoptosis
y por lo tanto contribuye a la reducción del número
de precursores celulares disponibles (Ruiz O, 2003).
La literatura internacional describe como anemia más
frecuente la conocida como anemia por enfermedad
crónica (Oscar Ruiz, 2003), la que se caracteriza por
una mala utilización del hierro (hierro sérico
disminuido y ferritina sérica alta).
ANEMIA EN SARS-COV 2
La infección por SARS-COV 2 puede provocar
síndrome respiratorio agudo severo (SDRA), un
padecimiento que pone en peligro en especial a los
ancianos, aquellos con afecciones crónicas
preexistentes como enfermedades cardiovasculares,
diabetes mellitus e hipertensión. Si se deteriora la
salud, la COVID-19 puede provocar sepsis, choque
séptico y síndrome de disfunción multiorgánica, y
llevar a que se use ventilación mecánica o la
oxigenación por membrana extracorpórea que poseen
una baja eficacia terapéutica. No está claro el
trasfondo fisiopatológico que subyace al deterioro y
la baja eficacia de los tratamientos habituales.
Las anomalías hematológicas presentes reflejan no
sólo el efecto del virus sino también anormalidades
de la modulación de la hemopoyesis. Se ha descrito
anomalías de los modulares intracelulares, como
disminución de la eritropoyetina y del factor
estimulante de las colonias de los granulocitosmacrófagos
y un aumento de la interleucina (Saif,
2001).
La molécula CD4 es el principal receptor para el
virus HIV-1, por lo tanto, las células que la albergan,
incluidos los linfocitos “T”, los monocitos, los
macrófagos tisulares, las células dendríticas y los
megacariocitos, son aquellas prevalentemente
infectadas por el virus. 52
La mayoría de los pacientes con COVID-19 que
requieren cuidados intensivos desarrollarán una
forma atípica del síndrome respiratorio de distrés
agudo (SDRA) con volumen de gas pulmonar
conservado, lo que sugiere que la hipoxia debida a
procesos fisiológicos distintos de la disfunción
alveolar puede influir en el pronóstico de la
enfermedad. El metabolismo del hierro alterado
puede ser uno de esos procesos afectados.

De hecho, datos recientes muestran que los pacientes
con COVID-19 tienden a presentar niveles de
hemoglobina disminuidos que indican la presencia de
anemia y niveles de ferritina patológicamente
aumentados. Un estudio de 67 pacientes con COVID-
19 en Singapur informó que durante su curso en una
unidad de cuidados intensivos (UCI), los pacientes
desarrollaron niveles de hemoglobina más profundos
y significativamente más bajos, en comparación con
los pacientes que no ingresaron en la UCI (Fan BE,
2020).
Otro estudio en pacientes ancianos hospitalizados por
COVID-19 encontró que la mayoría de los pacientes
tenían niveles de hemoglobina más bajos que el
rango normal, pero no encontró diferencias
significativas en los niveles de hemoglobina entre
supervivientes y no supervivientes. Sin embargo, el
seguimiento fue incompleto para la mitad de los
pacientes (Wang L, 2020).
En un informe de 5700 pacientes hospitalizados por
COVID-19 en el área de la ciudad de Nueva York,
los niveles de ferritina eran patológicamente altos, un
hallazgo en línea con estudios previos de China
(Richardson S, 2020) (Chen T, 2020). Tanto la
anemia como la hiperferritinemia,
independientemente de la patología subyacente, son
fuertes predictores de mortalidad (Bennett TD, 2011)
(Liu Z, 2019). La anemia podría ser el resultado de
una eritropoyesis con restricción de hierro derivada
de alteraciones en el metabolismo del hierro
(Wessling-Resnick, 2018). El aumento de los niveles
de ferritina podría ser indicativo de una fuerte
reacción inflamatoria en COVID-19 o estar
relacionado con la entrada viral en el cuerpo humano
y su impacto en el metabolismo del hierro (Kernan
KF, 2017). El hierro es un micronutriente esencial
tanto para los seres humanos como para los
patógenos. La respuesta inmune innata podría
restringir la disponibilidad de hierro durante las
infecciones para privar al patógeno de él, un
mecanismo que también conduciría a la anemia
(Zhou F, 2020).
La anemia, a su vez, reduce el suministro de oxígeno
al tejido y, por lo tanto, puede desempeñar un papel
importante en el desarrollo de insuficiencia
multiorgánica. Por lo tanto, es crucial comprender la
relación entre la anemia, el metabolismo del hierro y
la progresión de COVID-19, y si estas asociaciones
difieren según la edad, el sexo y la presencia de
afecciones crónicas.
Se sabe que la ferritina está elevada en condiciones
inflamatorias, siendo la hiperferritinemia una
reacción de fase aguda clave utilizada por los
médicos como marcador de la respuesta terapéutica
(Kernan KF, 2017). Sin embargo, estudios recientes
sugieren que el aumento de los niveles de ferritina
circulante puede no solo reflejar una respuesta de
fase aguda, sino que también puede desempeñar un
papel fundamental en la inflamación al contribuir al
desarrollo de una tormenta de citocinas (Kernan KF,
2017).
El cuadro clínico de los casos críticos de COVID-19
se asemeja al síndrome de activación de macrófagos,
que comúnmente se asocia con niveles altos de
ferritina o incluso una tormenta de citocinas. La
cadena H de la ferritina podría ser importante en la
activación de macrófagos para aumentar la secreción
de citocinas inflamatorias observadas en pacientes
con COVID-19.
Este análisis sugiere que los niveles de hemoglobina
y ferritina varían según la gravedad del COVID-19,
así como la edad, el sexo y la presencia de
comorbilidad entre los pacientes con COVID-19. Es
necesario investigar más si la hemoglobina y la
ferritina pueden usarse con fines de pronóstico o si
tienen más implicaciones para identificar nuevos
objetivos de tratamiento (Petek Eylul Taneri, 2020).
Ciclo de vida del Sars-Cov-2 en la célula huésped
Uno de los principales receptores del SARS-CoV y el
SARS-CoV2 es la enzima convertidora de
angiotensina 2 o ACE2, estos se expresan
53

ampliamente en el tracto respiratorio, el corazón,
riñón, intestino, neuronas cerebrales, endotelio
vascular, células inmunitarias, túbulos renales y el
páncreas.
Figura 9. El SARS-CoV-2 y el SARS-CoV tienen el
mismo factor de activación la TMPRSS2 y el mismo
receptor, la enzima convertidora de angiotensina 2
(ACE2). (Hoffmann et al, 2020).
El ciclo de vida del SARS-CoV2 da inicio con la
unión de la proteína S o Spike al receptor ACE2,
luego esta conformación promueve la fusión de la
envoltura viral con la membrana celular por medio de
endocitosis, luego este libera su ARN para ingresar a
la célula del huésped, este genoma de ARN se
traduce a una poliproteína replicasa viral pp1a y 1ab
que luego se dividen en pequeños productos
mediante proteasas virales.
Las proteínas virales y el ARN genómico del SARS-
CoV2 se ensamblan posteriormente en partículas
virales en el retículo endoplásmico y el aparato de
Golgi, que luego se transportan en vesículas para
liberarse fuera de las células.
Figura 10. Ciclo de vida del SARS-CoV2 en las células
hospedadoras. (Dutta, 2020).
Tormenta de citocinas en la Covid-19
Un incremento exacerbado de citocinas ante la
presencia de virus que atacan el sistema respiratorio
se define como tormenta citocinas. Varios estudios
han demostrado que elevadas cantidades de citocinas
proinflamatorias en el suero se asocian a la
inflamación y al extenso daño pulmonar provocado
por el SARS-CoV, MERS-CoV y recientemente, en
SARS-CoV-2 se están encontrando más evidencias.
Contrariamente, existen bajos niveles de interferones
tipo I, que normalmente forman parte de la respuesta
inmune innata. Esto trae como consecuencia la
supresión de respuestas cooperadoras Th1, lo que
favorece el tipo Th2 (Sarzi-Puttini P, 2020). El
incremento de citocinas inflamatorias en pacientes
con COVID-19 ha sido demostrado no solo a nivel
transcripcional (Xiong Y, 2020), sino también a nivel
proteico en muestras de 452 pacientes donde se
encontró un incremento en suero del factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-α, por sus siglas en
inglés), interleuquinas (IL)-2R, IL-6, IL-8 y IL-10 en
pacientes con enfermedad grave comparados a los de
curso no grave, lo que sugiere un posible rol en el
desarrollo de la respuesta hiperinflamatoria de
COVID-19 (Qin C, 2020).
Un estudio con 41 pacientes con SARS-CoV-2
demostró que sus plasmas presentaban mayor
cantidad de TNF-α, IL-1β, IL-1Ra entre otras
citocinas, lo que demostraría el posible efecto de
tormenta de citocinas (Huang C, 2020); sin embargo,
al existir también elevación de algunas citocinas
antiinflamatorias (p. ej., IL-4, IL-10) se requiere más
estudios para demostrarlo. Es conocido que IL-17
tiene efectos proinflamatorios sobre la inducción de
IL-1β, IL-6 y TNF-α, quimiocinas y
metaloproteinasas de la matriz. Además, IL-17 junto
con IL-22 induce péptidos antimicrobianos en
mucosas con los que contribuirían a la formación de
un edema potencialmente mortal enriquecido con
mucinas y fibrina, visto en el SARS-CoV-2 (Wu D,
2020).
54

El TNF-α y la IL-1 se producen en los pulmones de
pacientes con COVID-19 y son fuertes inductores de
hialurano sintetasa en células epiteliales CD31+,
células epiteliales alveolares EpCAM+, y
fibroblastos. La hialurano sintetasa puede reducir el
hialurano, lo que minimizará la absorción de agua y
la formación de una gelatina que invade el pulmón y
que contribuye al estrés respiratorio (Shi Y, 2020).
TALASEMIA
Consiste en un grupo de enfermedades de amplio
espectro. Estas van desde simples anormalidades
asintomáticas en el hemograma hasta una grave y
fatal anemia. La hemoglobina del adulto, denominada
Hemoglobina A está compuesta por la unión de
cuatro cadenas de polipéptidos: dos cadenas alfa (α)
y dos cadenas beta (β). Hay dos copias del gen que
produce la hemoglobina α (HBA1 y HBA2), y cada
uno codifica una α-cadena, y ambos genes están
localizados en el cromosoma 16. El gen que codifica
las cadenas β (HBB) está localizado en el cromosoma
11.
Figura 11. Las mutaciones asociadas con la talasemia se
transmiten de padres a hijos. (Mayoclinic, 2020).
Es una forma hereditaria de anemia en la que se
reduce la síntesis de una o más de las cuatro cadenas
de la globina, por lo general las dos α y las dos β,
que forman parte de la hemoglobina en los glóbulos
rojos de la sangre.
Hay diferentes tipos: las formas principales son las
del adulto que se denominan talasemias α o β según
estén alterados los genes de la cadena α o β. Su
gravedad varía según la configuración genética. Se
trata de la enfermedad hereditaria de la sangre más
frecuente y, a su vez, es la más frecuente causada por
una anomalía en un único gen.
En la talasemia, la estructura de ambas cadenas de la
hemoglobina permanece intactas, pero está ausente la
cadena α o β o existe en pequeñas cantidades, debido
a anomalías en los genes que codifican estas
proteínas. Esto origina un desequilibrio en la
cantidad de globina en las cadenas con predominio
de la α o β. Las cadenas precipitan en ausencia de
otras cadenas suficientes con las que unirse y esta
precipitación interfiere con la formación de los
glóbulos rojos. Se producen menos glóbulos rojos de
lo normal y los que son capaces de desarrollarse
incluyen en su interior las cadenas de hemoglobina
precipitadas, de tal modo que no pueden pasar a
través de los capilares y son destruidos
prematuramente. Esto produce una anemia grave y
para compensarla, la médula ósea sufre hiperplasia al
intentar producir suficientes glóbulos rojos, y el bazo
también aumenta de tamaño. Son posibles también
las deformidades graves en el cráneo y en los huesos
largos.
En la α-talasemia gen HBA1 y HBA2, hay una
deficiencia de síntesis de cadenas α. El resultado es
un exceso de cadenas β que trasportan
deficientemente el oxígeno, lo que conduce a bajas
concentraciones de O2 (hipoxemia). Paralelamente,
en la β-talasemia hay una falta de cadenas β, y el
consiguiente exceso de cadenas alfa puede formar
agregados insolubles que se adhieren a la membrana
de los glóbulos rojos, pudiendo causar la muerte de
éstos y sus precursores, originando anemia de tipo
hemolítico.
55

DISCUSIÓN
Anemia Falciforme
La anemia no es más que una deficiencia de
hemoglobina en la sangre, como consecuencia de un
bajo nivel de eritrocitos en sangre o una disminución
de la hemoglobina presente en ellos. Al analizar la
anemia desde el punto de vista funcional y según la
opinión de Gómez (2016): “se puede considerar que
la anemia ocurre por un recuento bajo de eritrocitos y
por ende hay intercambio inadecuado de oxígeno en
los tejidos del cuerpo”.
En la anemia drepanocítica o comúnmente conocida
como anemia falciforme, los eritrocitos presentan una
hemoglobina anormal, conocida como hemoglobina
de tipo S. Esta hemoglobina se encuentra compuesta
por cadenas defectuosas. De igual manera esto
coincide con lo afirmado por Álvarez-Guerra (2007)
el cual indica que “el principal defecto en las
personas que padecen de anemia falciforme radica en
la presencia de hemoglobina S lo que provoca que en
ciertas zonas más o menos extensas ocurra hipoxia”.
Esto se puede explicar de la siguiente manera:
Cuando la hemoglobina de tipo S converge con bajas
concentraciones de oxígeno, esta se precipita en
cristales que se agrandan dentro de los eritrocitos y
provoca que estos adquieran un aspecto de hoz, y en
efecto lesionan la membrana celular, La membrana
también presenta modificación química, lo que
facilita el depósito de IgG y complemento sobre su
superficie.
Desde el punto de vista bioquímico podemos decir
que la anemia falciforme es el resultado de una
sustitución, en la cual la valina sustituye al acido
glutámico en un punto especifico de las cadenas beta,
esta sustitución genera la formación de parches
adherentes sobre la cadena b, que se unen a
receptores adherentes en las cadenas a de la
hemoglobina de tipo S. Esta unión produce
polimerización de la hemoglobina S, lo que genera
precipitados largos y fibrosos.
Por tanto, como se explicó en el párrafo anterior, los
eritrocitos con su forma de hoz (debido a los cristales
alargados dentro de ellos) se encuentran con un
nuevo problema y es que les es difícil la circulación
por medio de los pequeños capilares que deben
recorrer. Por tanto, es previsible que los extremos de
los cristales lesionen la membrana celular
provocando de este modo la anemia drepanocítica.
Anemia en el VIH/SIDA
En la relación anemia-VIH se puede presentar un
origen multifactorial, sin embargo, un motivo que
puede explicar la presencia de anemia en pacientes
VIH positivos es el resultado de la infección del VIH
a las células hematopoyéticas, las cuales
paulatinamente puede conllevar a un cuadro de
anemia, aunque es más probable que otros aspectos
de la evolución de la enfermedad como infecciones
por oportunistas o neoplasias sean más propensas a
provocar anemia que la sola infección por VIH.
En el caso del VIH/SIDA es probable que se presente
una anemia por inflamación crónica caracterizada por
una disminución de la producción de glóbulos rojos
y, en menor medida, a un acortamiento en su vida
media, ambos ocasionados por la presencia de
concentraciones elevadas de citocinas inflamatorias,
de las cuales las más importantes son las
interleucinas 1 (IL-1), 6 (IL-6), 10 (IL-10) y FNT-α
producidos por los monocitos, así como a los
interferones β producidos por los linfocitos T (Tarín
y Pérez, 2015).
En muchos casos la anemia es el resultado de los
tratamientos antirretrovirales, como la presencia de
anemia por el uso de AZT (zidovudina),
medicamento que provoca una inhibición dosisdependiente
de la formación de colonias eritroides
(Furno, 2018).
Otra causa de anemia en pacientes VIH positivos se
debe a una disminución de la vitamina B-12.
56

Desde el punto de vista bioquímico este tipo de
anemia es consecuencia de: los estados
megaloblásticos se deben a síntesis defectuosa de
ADN. La síntesis de ARN continúa, lo que determina
una célula grande con un núcleo también grande.
Todas las líneas celulares presentan dispoyesis, en la
que la madurez citoplasmática es mayor que la
nuclear; esta dispoyesis produce megaloblastos en la
médula ósea antes de que aparezcan en sangre
periférica. La dispoyesis causa muerte celular
intramedular, lo que torna ineficaz la eritropoyesis.
Como la dispoyesis afecta todas las líneas celulares,
aparece una reticulocitopenia y, en estadios más
avanzados, leucopenia y trombocitopenia. Los
macroovalocitos ingresan en la circulación. Es
común la hipersegmentación de los neutrófilos
polimorfonucleares. Suelen haber cuerpos de Howell-
Jolly (fragmentos residuales del núcleo). Si la
deficiencia de hierro o la alteración de la utilización
del hierro están presentes simultáneamente, la
macrocitosis puede no desarrollarse.
Anemia y SARS-COV-2
En la enfermedad por covid-19 se puede encontrar
anemia ferropénica combinada con un aumento de la
ferritina, esto se debe a que el cuerpo
fisiológicamente disminuye la cantidad de hierro
circulando en sangre para evitar su uso por patógenos
provocando anemia y la ferritina aumenta en casos de
infección. En general se ha descrito que los pacientes
con anemia e hiperferritinemia suelen tener una
mayor mortalidad.
CONCLUSIONES
La anemia falciforme es una hemoglobinopatía
debida a una mutación de un solo nucleótido (una A
por una T) en el codón de un solo aminoácido (una V
por una E) en la sexta posición de la secuencia de la
globina beta, una de las cuatro cadenas polipeptídicas
de la hemoglobina.
El diagnóstico se hace a través de un hemograma
donde se da cuenta que baja el hematocrito, y un
frotis para analizar la forma de la Hb.
También se puede hacer una electroforesis donde la
hemoglobina mutante se desplazará distinto que la
hemoglobina normal, porque el punto isoeléctrico es
diferente.
Los síndromes talasémicos abarcan a un grupo
frecuente de anemias microcíticas hereditarias
caracterizadas por una disminución total o parcial en
la síntesis de las cadenas proteicas de la
hemoglobina.
En la talasemia las cadenas de globina cuya síntesis
esté afectada, se clasifican en: talasemia α, talasemia
β, δβ-talasemia y PHHF. Los defectos genéticos
subyacentes consisten en mutaciones en los clúster
que codifican las cadenas de la globina. Aunque
pueden ser fácilmente identificadas mediante pruebas
bioquímicas y hematológicas, el diagnóstico
definitivo requiere de estudios moleculares más
complejos.
El VIH, como cualquier otro retrovirus, posee un
genoma de ARN de cadena simple (ss) que depende
de una sola enzima, la retrotrancriptasa, para
convertir su ARN genómico en ADN (provirus) que
es posteriormente integrado en el genoma celular.
La interacción de CD4 con Env es de vital
importancia para el VIH, permitiendo la infección y
desregulación de CD4. Esto afecta la función de las
células T y eventualmente permite la depleción de las
células T CD4(+) causando inmunodeficiencia en los
pacientes infectados.
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59

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS
INMUNOGLOBULINAS-PATOLOGÍAS-
COVID-19
B e i t i a , Y u l i a ; C a s t i l l o , C r i s t ; M o j i c a , J e n n i f e r ; V e g a , J o s e l y n . F a c u l t a d d e
M e d i c i n a , E s c u e l a d e M e d i c i n a , U n i v e r s i d a d A u t ó n o m a d e C h i r i q u í .
y u l i a . b e i t i a @ u n a c h i . a c . p a , c r i s t . c a s t i l l o @ u n a c h i . a c . p a ,
j e n n i f e r . m o j i c a @ u n a c h i . a c . p a , j o s e l y n . v e g a @ u n a c h i . a c . p a
RESUMEN
Las inmunoglobulinas son un tipo de glicoproteínas con forma de “Y” constituidas por 2 cadenas pesadas y 2
cadenas ligeras idénticas. Las encontramos en las membranas celulares, plasma sanguíneo y líquido orgánico.
Una de sus funciones principales es la unión de la inmunoglobulina no específica al antígeno para que el
sistema inmunológico genere anticuerpos específicos. Se han utilizado anticuerpos en muchos estudios
médicos, ya que estas macromoléculas tienen propiedades específicas y afinidad por sus antígenos. En la
presente revisión de artículos, analizaremos los diversos isotipos, sus generalidades, funciones, las
propiedades bioquímicas de su estructura y un enfoque bioquímico en algunas patologías relacionadas a cada
una de las inmunoglobulinas y un análisis enfocado en la relación existente entre ciertas inmunoglobulinas
con el Covid-19. Los estudios en inmunoglobulinas han establecido que el fragmento Fab es sumamente
importante para la especificidad de unión con el epítopo del antígeno, mientras que el fragmento Fc nos
permite determinar el isotipo de la inmunoglobulina, además que las patologías relacionadas con las mismas
suelen ocurrir mayormente por la deficiencia de alguna de ellas y; en cuanto a Covid-19, han funcionado
mucho para el ataque inicial de la enfermedad, el diagnóstico de la misma mediante la presencia y niveles de
IgM e IgG principalmente en el cuerpo e incluso administración vía Intravenosa como tratamiento temporal
mientras se continúa estudiando este virus.
ABSTRACT
Immunoglobulins are a type of "Y" -shaped glycoproteins made up of 2 identical heavy chains and 2 light
chains. We find them in cell membranes, blood plasma, and organic fluid. One of its main functions is the
binding of non-specific immunoglobulin to the antigen so that the immune system generates specific
antibodies. Antibodies have been used in many medical studies, as these macromolecules have specific
properties and affinity for their antigens. In this review of articles, we will analyze the various isotypes, their
generalities, functions, the biochemical properties of their structure and a biochemical approach in some
pathologies related to each of the immunoglobulins and an analysis focused on the relationship between certain
immunoglobulins and the Covid-19. Immunoglobulin studies have established that the Fab fragment is
extremely important for the specificity of binding with the antigen epitope, while the Fc fragment allows us to
determine the isotype of the immunoglobulin, in addition to that the pathologies related to them usually occur
mainly due to the deficiency of some of them and; for Covid-19, they have worked a lot for the initial attack of
the disease, the diagnosis of it through the presence and levels of IgM and IgG mainly in the body and even
intravenous administration as a temporary treatment while this virus continues to be studied.
PALABRAS CLAVE: Inmunoglobulina, anticuerpo, antígeno, Covid-19, Inmunidad.
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 60

INTRODUCCIÓN
Continuamente estamos expuestos a distintos
tipos de patógenos como bacterias, virus, hongos
o parásitos, que entran en contacto con el ser
humano a través de bebidas, alimentos, el aire que
respiramos o a través del contacto con la piel. El
sistema inmune se encarga de neutralizar y
eliminar todas estas agresiones por medio de la
acción de las inmunoglobulinas.
Las inmunoglobulinas (Ig) son glicoproteínas
compuestas en un 90% de polipéptidos y un 10%
carbohidratos. Estas son responsables de la
respuesta inmunitaria humoral, actuando como
anticuerpos para proteger al cuerpo humano de
agentes patógenos presentes en el ambiente
(Negroni, 2009). Su importancia radica en su
abundancia y eficacia específica contra los
antígenos, Gomez (2015) nos menciona que cada
organismo tiene capacidad aproximadamente de
reconocer 109 antígenos distintos de forma
específica mediante sus anticuerpos.
Reciben también el nombre de: anticuerpos,
gammaglobulinas (debido a su migración
electroforética), antitoxinas, aglutininas o
precipitinas (términos alusivos a su actividad)
(Harris y col., 1999).
2 tipos: κ ó λ, siendo kappa la que más se observa
en humanos; confiriendo a la Inmunoglobulina la
gran variabilidad para unirse a distintos antígenos.
Figura 1. Estructura de la Inmunoglobulina.
Obtenido de (Vega, s.f.)
Fragmentos de una Inmunoglobulina
Para el mejor estudio de las inmunoglobulinas,
éstas pueden ser sometidas a procesos de
fragmentación, mediante enzimas como la papaína.
En este procedimiento, las Ig se separan en 3
fragmentos: 1 fragmento Fc y 2 fragmentos Fab,
como se observa en la Figura 2.
TIPOS DE INMUNOGLOBULINAS
Podemos diferenciar cinco clases de
inmunoglobulinas utilizando criterios como la
naturaleza de sus cadenas pesadas, su peso
molecular, el coeficiente de sedimentación y el
contenido de carbohidratos. Los cinco isótopos en
orden decreciente de concentración en el plasma
son: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE; de la misma
forma la IgA tiene dos subclases, diferenciadas
debido a la función de sus cadenas pesadas (IgA1,
IgA2) y cuatro subclases de IgG (IgG1, IgG2,
IgG3 e IgG4) (Negroni, 2009).
ESTRUCTURA GENERAL DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
Las inmunoglobulinas, son consideradas
“proteínas” ya que están formadas por
aminoácidos, que a su vez forman cadenas
polipeptídicas; donde, la unión de 4 de ellas
forman una Inmunoglobulina mediante puentes
disulfuro. Estas 4 cadenas suelen clasificarse en 2
tipos: cadenas pesadas (H) y cadenas ligeras (L)
como se observa en la Figura 1, en función de su
migración durante la electroforesis en gel de
poliacrilamida con SDS (Rodwell y col., 2018).
Las cadenas pesadas suelen estar formadas por
aproximadamente 400 aminoácidos. En
Inmunoglobulinas humanas, las cadenas pesadas
pueden ser de 5 tipos o clases: γ, α, μ, δ, ε;
mientras que las cadenas ligeras, formadas por
200 aminoácidos aproximadamente, suelen ser de
Figura 2. Fragmentos de una Inmunoglobulina.
Obtenido de (Biochemistryquiestions, 2009).
El fragmento Fc es el encargado de la “actividad
biológica” de la Ig, es decir activación del sistema
inmune, zonas de unión al complemento,
glicosilación, unión al macrófago, etc. Mientras
que los fragmentos Fab contienen las zonas de
unión al antígeno.
Regiones de una Inmunoglobulina
Cada una de las cadenas, cuenta con una región
constante y otra variable, como se observa en la
Figura 3.
Según (Vega, s.f.), estas regiones se originan por
los plegamientos de las cadenas y están formadas
por dominios compuestos de 70-110 aminoácidos.
Los dominios constantes cuentan con un carboxilo
61

terminal, mientras que los variables poseen el
amino terminal del aminoácido. La cantidad de
dominios en la cadena pesada van a estar
determinados por la clase de inmunoglobulina,
pero pueden ser de 3-4 constantes (CH1, CH2,
CH3 y/o CH4) y 1 variable (VH), mientras que en
la cadena ligera siempre será 1 variable (VL) y
uno constante (CL); unidos por puentes disulfuro.
Según (Peña y col, 1998), Los determinantes
idiotípicos son exclusivos para las moléculas producidas
por un clon determinado de células
productoras de anticuerpos y estos están formados
por aminoácidos específicos que permiten la
unión exclusiva al antígeno determinado.
El lugar donde ocurre esta unión en la Ig es
denominada “Paratopo”, que es el receptor
especializado formado por grupos de aminoácidos
para que se una el epítopo del antígeno; siendo el
epítopo el lugar específico del antígeno que se
une al paratopo. Estas uniones se dan mediante
enlaces no covalentes.
Cabe destacar que no siempre la unión del epítopo
al paratopo está 100% amoldada como en la
Figura 4; sin embargo, la región en bisagra, más
los enlaces no covalentes y las cadenas R de los
aminoácidos que se encuentren en la región son
los que van a mantener esta unión estable.
Figura 3. Regiones constantes y variables de una
Inmunoglobulina. Obtenido de (Vega, s.f.).
Entre el dominio CH1 y CH2, existe una región
rica en cisteínas que permite la formación de
puentes disulfuro formando la importante
“Región en bisagra” que le permitirá a la Ig tener
flexibilidad para abrir y cerrar los fragmentos Fab
entre sí para amoldarse mejor al antígeno. En el
dominio CH2, ocurre la unión del complemento.
Entre el dominio CH2 y CH3, se une el
macrófago a la Inmunoglobulina. También existe
una zona de glicosilación o unión de
carbohidratos, pero esta depende de la Ig.
UNIÓN ANTÍGENO-ANTICUERPO
Suele asociarse a esta unión como la de enzimasustrato,
conocida como “Llave-Cerradura”; y
aunque se parece en cierta forma, la unión
antígeno-anticuerpo permite un mayor grado de
acomodación gracias a su región en bisagra.
En las regiones variables, tanto de las cadenas
ligeras como de las pesadas, es por donde se
produce la unión al antígeno; sin embargo,
podemos adentrarnos más a fondo de la Ig para
determinar el lugar exacto: dentro de las regiones
variables, hay regiones hipervariables
conformadas por idiotipos, los cuales están
compuestos por idiotopos.
Figura 4. Unión Antígeno-Anticuerpo. Obtenido
de (Vega, s.f.).
INMUNOGLOBULINA G
Generalidades
Podemos encontrar inmunoglobulina G en el
plasma en grandes concentraciones, esta se
encuentra en más grande proporción a los largo de
respuestas secundarias del sistema inmunitario, la
cual se realiza al segundo contacto o en contactos
sucesivos con un antígeno concreto. (Láñez,
1999) nos menciona que la IgG tienen la
posibilidad de fomentar la fagocitosis y además
activar el complemento; además de poseer la
propiedad de atravesar activamente las
membranas biológicas.
Estructura
Las zonas constantes de las cadenas pesadas
definen la capacidad de la composición elemental
(LH)2 de asociarse a otras unidades (LH)2 y
determinan la clase de inmunoglobulina, así como
su capacidad de atravesar la placenta confiriendo
inmunización pasiva al feto. Observe en la
siguiente figura 5 de una molécula de IgG ambas
cadenas pesadas (en rojo y azul) y ambas ligeras
(en verde y amarillo).
En la figura 6 que se muestra a continuación, pue-
62

den observarse las regiones variables y constantes
de la igG así como los enlaces disulfuro
intercatenarios e intracatenarios presentes la
estructura (LH)2.
Figura 5. Estructura de la IgG. obtenido de
(Valor, 2016).
Figura 6. Regiones variables y constantes de la
IgG. Obtenido de (Valor, 2016).
Cabe resaltar que hay 4 clases de cadenas
pesadas: gamma, alfa, delta, epsilon y mu.
Ejemplificando en las IgG las cadenas gamma son
semejantes en sus zonas constantes, empero estas
son diferentes a las zonas constantes de las demás
clases de cadenas pesadas (Valor, 2016).
Subclases
Según (Valor, 2016), hay 4 subclases en de IgG
en humanos, las cuales se diferencian
estructuralmente entre sí por el tamaño de la
región bisagra y el número de puentes disulfuro
en medio de las cadenas pesadas. En la figura 7
podemos observar que la IgG1 muestra 2 puentes
S-S (9 mg/ml), IgG2 muestra 4 puentes S-S (3
mg/ml), IgG3 muestra 11 puentes S-S (1 mg/ml)
y la IgG4 muestra 4 puentes S-S (0.5 mg/ml).
Figura 7. Subclases de la IgG. Obtenido de
(Valor, 2016).
63
De acuerdo a (Valor, 2016) estas subclases poseen
las siguientes características:
Se encuentran en respuestas inmunitarias
secundarias (más del 50%).
La mayoría de las IgG se encuentran en los
fluidos tisulares, donde poseen la función de
neutralizar toxinas bacterianas
Las IgG1 e IgG3 tienen la función como opsoninas,
en donde se unen a receptores para Fc de la
superficie de células fagocíticas para ayudarlas a
fagocitar y destruir el microorganismo.
En humanos la IgG1, IgG3 e IgG4 son las únicas
capaces de cruzar la placenta sin ningún problema.
Capacidad activa de atravesar la placenta
En la vida fetal, exactamente en las primeras
semanas de vida extrauterina encontramos niveles
de Inmunoglobulina G en muy elevadas
concentraciones, esto se debe ya que esta
inmunoglobulina es la exclusiva en pasar de la
madre al producto por medio de la placenta, todo
esto sucede ya que los nutrientes son transferidos al
feto por medio de una capa materna de
sincitiotrofoblastos, y otra de células endoteliales,
en donde la inmunoglobulina G es capaz de cruzar
la placenta gracias al receptor Fc neonatal presente
en las células del sincitiotrofoblasto. Razón por la
cual, a lo largo de las primeras 20-22 semanas de
embarazo existe una transferencia activa mínima
por ausencia del receptor Fc neonatal, en donde se
observa un incremento importante hacia el tercer
trimestre de embarazo (Valor, 2016).
Patologías relacionadas a la IgG1
Los moduladores en la inmunidad humoral, en
condiciones normales, son por preferencia las IgG,
las cuales actúan contra organismos infecciosos,
activan las diferentes vías de complemento y
forman parte importante en la protección contra las
enfermedades autoinmunes.
En lo relacionado al déficit de subclase de IgG
existe una mayor frecuencia de procesos
infecciosos tales como sinusitis, bronquitis y otitis
recurrentes. De acuerdo (Espinoza, 2017) se han
presentado patologías como:
Casos de Sinusitis en niños, donde se presenta
IgG1 baja con respuesta normal a vacunas y
deficiencia de IgG1 con IgG total normal y
respuesta normal a las vacunas.
La artritis séptica debida a Haemophilus
influezae la cual no es muy frecuente debido a
que sólo se han encontrado tres casos en la
literatura.
Se encontró una deficiencia de IgG1 en
enfermedades como la anemia hemolítica
autoinmune, los hallazgos se presentaron en un
estudio realizado a grupo de 13 pacientes en la
Habana, los cuales demostraron que los auto-

anticuerpos predominantes son de la subclase IgG1 y en
menor frecuencia, en combinación con la subclase IgG3.
Patologías relacionadas a la IgG2
En los niños es común observar deficiencia de la subclase 2 de la
IgG. Se encuentra asociada con una respuesta deprimida a
infecciones con bacterias encapsuladas como el Pneumococos o
el Hemophilus influenzae tipo B, predisponiendo a infecciones
recurrentes como otitis bronquitis o sinusitis (Espinoza, 2017).
Patologías relacionadas a la IgG4
La cuarta subclase de la IgG resulta protagónica en:
Antiinflamación, en pénfigo foliáceo, en la tercera parte de
pacientes con glomerulonefritis; reacción de interacciones
de la IgG4 con otros anticuerpos. Por otro lado, el cuadro
clínico de la ERIG4 neurológica depende de su
localización; en lo que se refiere a los casos con
afectación meníngea, los niveles séricos de IgG4 suelen
ser normales si no hay afectación fuera del sistema
nervioso. En el caso de la ER-IgG4 puede estar presente
en una cierta proporción de pacientes con una amplia
variedad de enfermedades, como la enfermedad de
Mikulicz, pancreatitis s autoinmune, hipófisis, tiroiditis de
Riedel, neumonitis intersticial, nefritis intersticial,
prostatitis, linfadenopatía, fibrosis retroperitoneal,
aneurisma aórtico inflamatorio y pseudotumor inflamatorio
(Espinoza, 2017) .
INMUNOGLOBULINA A
Generalidades
La IgA es el anticuerpo predominante en las secreciones
(saliva, lágrimas, vagina secreción bronquial, así como en
el líquido cefalorraquídeo y mucosas oral, nasal),
principalmente la IgA2, mientras que en suero hay
pequeñas cantidades de IgA1. Protege precisamente los
puntos más vulnerables del organismo, esto es, las
puertas de entrada al mismo (Sanabria, 2017).
A pesar que la IgA, no traspasa la placenta, ésta también
es transferida al bebé, pero después del nacimiento,
permitiéndole obtener sus primeras defensas locales
mediante la Leche Materna, por tal motivo resulta
necesario amamantar a los bebés el mayor tiempo
posible, ya que es en sus primero días de vida que
poseen un pH gástrico similar al neutro para que la IgA no
sea degradada en el estómago y el bebé la pueda
absorber para poseer sus primeras defensas ante posibles
patógenos.
Estructura de la IgA
Su estructura funcional es un dímero, es decir que está
formado por 2 unidades básicas, que se conoce como
subclase IgA2. Posee cadenas que son de tipo Alpha, con
un peso molecular de
55000. La Cadena H tiene 1 dominio en la región
variable y 3 dominios en la región constante. A
diferencia de las demás Ig, como se observa en la
Figura 8, la IgA posee una Cadena J que une los
monómeros y una pieza secretora que le permite
atravesar las mucosas para unirse al antígeno del
patógeno.
Figura 8. Estructura monomérica y dimérica de la
IgA. Obtenido de: (Bioquímica inmunológica, s.f.).
La forma dimérica, es la subclase IgA2; sin embargo
también existe una forma monomérica pero en
menor proporción, conocida como subclase IgA1.
Esta permite la formación de la estructura dimérica
al el cuerpo percibir el estímulo de entrada de un
antígeno.
Patologías relacionadas a IgA
Las deficiencias parciales o totales de IgA causan un
mayor penetración de patógenos a través de las
mucosas, ocasiona cuadros frecuentes de asma y
rinoconjuntivitis alérgica, de rinosinusitis,
amigdalitis y conjuntivitis. Estas suelen ocurrir
desde la la infancia, debido a que el período de
lactancia fue corto o no con leche materna, sino con
leche sintética o preparada impidiendo al infante
recibir la cantidad adecuada de IgA.
La deficiencia selectiva de IgA ocurre cuando solo
se afectan los niveles de IgA sin alteraciones de
otras inmunoglobulinas séricas como IgM e IgG o
subclases de inmunoglobulina G.
La Vasculitis por Inmunoglobulina A o también
conocida como Púrpura de Schönlein-Henoch. Se
caracteriza por depósitos de IgA1 en la sangre o
paredes vasculares. Suele ocurrir en infantes luego
de Infecciones tempranas del tracto respiratorio
superior por Streptococcus u otros agentes
infecciosos (virus, etc.). La presencia de IgA1
monomérico que no puede convertirse en IgA2 y
queda acumulado en sangre se describe por 2
motivos:
Disfunción de los linfocitos T y ciertos
polimorfismos genéticos: no permiten la
diferenciación de IgA1 a IgA2, lo que hace que
se acumulen en el lugar al tratar de traspasar las
mucosas, sin conseguirlo.
Disminución en la glucosilación de la IgA1: Las
moléculas de IgA1 deficientemente glucosiladas
tendrían una mayor tendencia a
64

la agregación formando complejos
macromoleculares.
INMUNOGLOBULINA M
Generalidades
Es la primera inmunoglobulina que se produce
tras una respuesta inmune, a su vez es el isotipo
predominante en la respuesta primaria. La IgM es
la primera inmunoglobulina que el neonato
sintetiza. Tiene una concentración en suero de 1,5
mg/mL, lo cual representa entre un 10 y un 12%
de las Igs séricas totales. Esto la ubica como la
segunda inmunoglobulina en concentración en
suero después de la IgG. Caracterizada por tener
acción neutralizante, aglutinante, fijar
complemento y activar la respuesta inmune, sin
embargo, ella no logra atravesar las membranas
plasmáticas. Es por esto que ella realiza su acción
en los espacios intravasculares. Su acción
neutralizante se debe a que interviene en la lisis
de microorganismos que encontramos en la
sangre, junto con la activación del sistema de
complemento (Fields, 1995).
en el torrente sanguíneo (Harris, 1999). Tiene una
gran valencia teórica (10), la cual sólo se usa al
máximo con pequeños haptenos. En el caso de
haptenos o epítopos mayores sólo llega a usar 5
de esas valencias, debido a impedimentos
estéricos. Entre más grande la valencia, la Ig tiene
una mayor capacidad para unirse a antígenos
particulados multidimensionales; como partículas
de virus o eritrocitos de otro individuo,
entrecruzándolos y provocando aglutinación, por
lo que las IgM son típicas aglutininas son de 100
a 1.000 veces más eficaces que las IgG en este
papel (Láñez, 1999). Si la IgM se une a este tipo
de Ag particulados con epítopos repetitivos va a
pasar de una configuración plana que tiene donde
tiene una forma de estrella, a una en forma de
grapa o de cangrejo. A su vez esto sirve para que
se pueda activar eficazmente el complemento por
la ruta clásica (Harris, 1999).
Figura 10. Esquema de la estructura de la IgM,
en verde se observa la cadena J. Obtenido de
(Láñez, 1999).
Patologías relacionadas a la IgM
Figura 9. Esquema de la respuesta primaria y
secundaria frente a antígenos T dependientes.
Obtenido de (Láñez, 1999).
Esta inmunoglobulina logra la fijación y
activación de complemento, debido a que para
activar el componente C1q se requieren dos
moléculas de inmunoglobulinas cercanas, cosa
que la IgM logra al ser un pentámero. Por ello, la
IgM es muy buena citolítica. En la superficie de
los linfocitos B encontraremos a la IgM y la IgD
como inmunoglobulinas de membrana (Láñez,
1999).
Estructura
La IgM tiene una estructura pentamérica que está
compuesta por cinco monómeros. Cada uno de
esos monómeros a su vez está conformado por
cuatro cadenas, unidas por puentes disulfuro y por
la cadena J; esta presenta diez sitios teóricos de
unión al antígeno. Posee un peso molecular de
950KD y una vida media de 5 días (Valor, 2016).
Por ser la de mayor tamaño puede unir varios
antígenos y en forma pentamérica la encontramos
Macroglobulinemia de Waldenström
La macroglobulinemia de Waldenstrom es un tipo
de cáncer debido a una proliferación exagerada y
anormal de linfocitos B. Los linfocitos B están
encargados de la producción de anticuerpos. En la
macroglobulinemia de Waldenstrom, los
linfocitos B anormales producen una cantidad
exagerada de un tipo de anticuerpo llamado IgM.
Este cáncer se parece al mieloma múltiple y se
caracteriza por: Un crecimiento de los ganglios,
del hígado y del bazo.
Adicionalmente, es importante recalcar que la
IgM al ser un pentámero es muy grande, puede
producir un síndrome de hiperviscosidad, cuando
la concentración sérica es alta. Esta
hiperviscosidad aparece en el 10-20% del total de
las MW y obstruyen el riego de sangre en los
capilares. Además, esta inmunoglobulina puede
tener actividad de anticuerpo e interactuar con
otras proteínas, lo cual puede producir
hemorragias, trombosis, hemólisis,
polineuropatía, amiloidosis, u otras
manifestaciones (Harris, 1999).
65

INMUNOGLOBULINA E
Generalidades
La IgE se encuentra en concentraciones muy
bajas en el suero, representa solo un 0,004% del
total de las inmunoglobulinas séricas. Su vida
media en sangre periférica es de 24 a 48 horas
(Baillieau, 2015). No es capaz de atravesar la
placenta, por lo tanto, no pueden transferirse de
manera pasiva de la madre al feto. Garcia y col
(2015) mencionan sobre como aumentan los
niveles tras el transcurso de la vida, indicándonos
que los valores normales aumentan
progresivamente desde el nacimiento, conforme el
niño va recibiendo estímulos antigénicos, entre
los 10-12 años alcanzan los valores del adulto.
Funciones
Mediadoras de las reacciones de
hipersensibilidad inmediata (anafiláctica).
Participan en la defensa contra determinados
parásitos, actuando como receptor de
alérgenos y de antígenos parasitarios.
Figura 11. Valores de IgE. Se muestra una
aproximación sobre el aumento de los niveles de
IgE al transcurrir los años. Obtenido de (García y
col, 2015).
Estructura
Tiene una estructura básica de cuatro cadenas, dos
cadenas pesadas épsilon (ε), con un dominio
adicional (Cε2) respecto a las demás
inmunoglobulinas, como se observa en la Figura
12 lo que ocurre es que la región bisagra es
reemplazada por el dominio adicional,
característica que la hace más pesada que las
demás, le otorga mayor flexibilidad y capacidad
de ensamble con el alérgeno y sus receptores.
Mecanismos inmunológicos de la IgE en la
invasión parasitaria
Induce la activación de los mastocitos y basófilos
a través del receptor de superficie celular Fc
epsilon RI, este es un receptor de alta afinidad
específico para IgE presente a alta densidad en
células cebadas y basófilos residentes en tejido.
Debido a esta interacción de alta afinidad, casi
todas las IgE producidas por las células B se unen
a mastocitos o basófilos, lo que explica la baja
concentración presente en la circulación. El
entrecruzamiento de dos moléculas de IgE unida a
R1 de Fc epsilon, se entrecruzan con el alérgeno
específico, conduciendo entonces a la activación
celular, que da como resultado la liberación
inmediata de componentes granulares
preformados (histamina y triptasa) a este proceso
se le llama desgranulación. Cuando la histamina
es liberada se debe unir a ciertos receptores de
histamina (H1, H2, H3 o H4). Así, de acuerdo con
el receptor estimulado, se presentarán los efectos
en los diferentes tejidos. Posteriormente de la
liberación de la histamina se provoca la
producción de mediadores lipídicos
(prostaglandinas y leucotrienos) y citoquinas
(interleucina-4 enterleucina-5).
La IgE también juega un papel importante en el
control de la invasión de ciertos parásitos,
especialmente los causados por helmintos y
ciertos protozoos, debido a su tamaño, la IgE por
sí sola no puede usarse para combatir este ataque.
Mediante la acción de moléculas de IgE
específicas previamente unidas a receptores de
mastocitos. Esto se puede lograr mediante dos
mecanismos. El primer mecanismo es causar una
inflamación local, que conduzca a la expulsión
mecánica del parásito. El segundo mecanismo es
actuar como una opsonina sobre el parásito a
través de la opsonización, produciendo que los
gránulos y la proteína básica mayor eosinofílicos
se unan al parásito y produzcan una lisis en la
cutícula del parásito, lo que posteriormente
permite que los fagocitos penetren en el
citoplasma de este y destruyan el parásito.
Figura 12. Estructura de la IgE. Se muestra una
representación esquemática de la estructura de la
inmunoglobulina E. Obtenido de (Kessell &
Hiddemann, 2021).
Figura 13. Acción de los eosinófilos contra el
parásito. Obtenido de (Munévar, 2011).
66

Patologías relacionadas a la IgE
Relación entre la IgE y enfermedades
alérgicas
Se debe considerar que el valor de IgE sérica total
suele variar según la patología vinculada, por lo
que es posible observar que en el caso de la
dermatitis atópica, el valor promedio encontrado
en individuos atópicos es mayor, y luego en orden
descendente se ven en asma bronquial y rinitis
alérgica. Sin embargo, entre individuos no
atópicos el valor más alto corresponde a pacientes
con mieloma IgE.
Asma bronquial
Esta enfermedad respiratoria se caracteriza por la
inflamación crónica de los bronquios, que causa
episodios recurrentes de disnea, sibilancias, tos y
sensación de opresión en el pecho. Los niños y
adultos con asma tienden a tener niveles más
elevados de IgE que los individuos sin asma.
Rinitis alérgica
La rinitis alérgica es una reacción alérgica de la
mucosa nasal mediada por anticuerpos IgE, que
afecta a la mucosa nasal de personas
genéticamente susceptibles y es causada por la
liberación de mediadores químicos de células
previamente sensibilizadas por antígenos. Se
asocia con pruebas cutáneas positivas o con
anticuerpos IgE específicos positivos, pero es
independiente de los niveles totales de IgE.
Mieloma IgE
El mieloma múltiple de tipo IgE es una neoplasia
de células plasmáticas muy poco frecuente pues
representa el 0.01% de todas las discracias de
células plasmáticas, se presenta con
características similares a las del mieloma
múltiple IgD junto con alta incidencia de
leucemia de células plasmáticas.
INMUNOGLOBULINA D
Generalidades
La inmunoglobulina D (IgD) es una de las
proteínas presentes en el suero humano de la cual
tenemos menos conocimiento sobre su función
biológica. Hoy día se han incrementado estudios
acerca de esta inmunoglobulina al demostrarse su
participación en determinados trastornos febriles
en niños. Tiene una concentración en suero de 20
µg/ml y representa el 0.2% de las
inmunoglobulinas séricas totales.
Estructura
La IgD dispone de una región bisagra bastante
amplia, razón por la cual ella es muy susceptible a
la degradación proteolítica y presenta una mayor
flexibilidad que favorece la unión al antígeno.
Presenta 3 dominios en la región constante.
Desconocemos su función cuando está en su
forma libre en el plasma. Junto con la IgM son
inmunoglobulinas de membrana en los linfocitos
67
B maduros vírgenes. Allí, constituye un receptor
antigénico, tanto en activación como en supresión
de los linfocitos B (Láñez, 1999).
Figura 14. Esquema de la estructura de la IgD.
Obtenido de (Láñez, 1999).
Sus cadenas pesadas en la membrana de los
linfocitos B están unidas covalentemente por un
puente disulfuro cerca de la porción carboxi
terminal, lo que le permite tener un mayor grado
de libertad de los sitios de unión al antígeno en
comparación a los otros isotipos de
inmunoglobulinas. La IgD sérica y la IgD que se
encuentra unida a membrana son antigénicamente
similares, pero difieren en su susceptibilidad a la
proteólisis por plasmina. A su vez, las cadenas de
la IgD unidas a membrana, se mueven
electroforéticamente más lento que las cadenas
monoclonales en suero, por lo que la IgD sérica
podría tener un menor peso molecular (Láñez,
1999).
Patología relacionada a la IgD
Hiperglobulinemia D
Este síndrome se caracteriza por ataques de fiebre
recurrentes acompañados por dolor abdominal,
artralgia, dolor de cabeza y lesiones en piel.
Las manifestaciones cutáneas ocurrían en el 80 %
de los pacientes, pero no se relacionaban con los
niveles de IgD en suero.
Se observó que todos los pacientes tenían valores
de IgD en suero por encima de 60 mg/L, durante
los ataques febriles, medidos en 2 ocasiones con
un mes de diferencia. El SHID se hereda
probablemente de forma autosómica recesiva.
Estudios recientes demostraron que mutaciones
en el gen mevalonato quinasa eran la causa de
esta enfermedad (Peña, 1998).
INMUNOGLOBULINAS Y EL COVID-19
Alternativas diagnósticas para SARS-CoV-2
para América Latina
Las pruebas de tamizaje o pruebas confirmatorias
utilizadas para el Covid-19 son las de
inmunoensayos serológicos, estas son capaces de
identificar anticuerpos en la sangre, plasma o
sueros de personas, cabe destacar que de acuerdo
a el estadío de la enfermedad se ve influenciada

en la sensibilidad del mismo.
Se conoce que la producción de anticuerpos
puede tomar varios días, por ejemplo, en la Figura
15 demuestra que la IgM contra SARS- CoV-2
puede detectarse, en promedio de 5 a 10 días
después del inicio de los síntomas, y la IgG
alrededor de 10 días después del inicio de los
síntomas. Esto hace que la sensibilidad de las
pruebas serológicas sea menor en las etapas
iniciales de la enfermedad, y que algunas
personas infectadas con el virus puedan tener un
resultado negativo. Sin embargo, la sensibilidad
de la prueba aumenta a medida que el cuerpo
produce anticuerpos contra el virus, lo que lleva a
una reducción de los falsos negativos (Santaella,
2020).
intravenosa (IgIV), se ha utilizado como
tratamiento coadyuvante para tratar una variedad
de patógenos, ya sea como producto combinado,
ya en una forma concentrada más centrada en el
patógeno. La posibilidad de que los anticuerpos
protectores estén presentes en el producto
combinado es mayor.
En este artículo, según (Díaza, 2020) se utilizaron
dosis elevadas de IgIV (0,3-0,5 g/kg/día) durante
5 días en pacientes positivos, sin detectarse
eventos adversos. En donde los pacientes se
observó una rápida mejoría clínica tras su
administración. Cabe mencionar, que el momento
de la administración de la IgIV es crítico y es
posible que no exista beneficio si ya se ha
producido un daño sistémico.
Desempeño de las pruebas combinadas de IgM
e IgG
En la vigilancia de la COVID-19 y sus
diagnósticos, pueden tener un papel importante
las pruebas combinadas de IgM e IgG; como en la
evaluación de la respuesta inmunológica y la
verificación de los avances hacia la inmunidad de
rebaño.
Figura 15. Ventana de prueba para SARS-CoV-2
y anticuerpos. Obtenido de (Santaella, 2020).
Las personas que han tenido infecciones con otros
coronavirus, pueden tener un resultado positivo
en pruebas coronavirus, pero no con SARS-CoV-
2; también pueden tener un resultado positivo en
pruebas serológicas diseñadas para SARS-CoV-2,
lo que ocasiona falsos positivos en los resultados.
Esto se debe a que los anticuerpos producidos por
la persona contra proteínas virales de los otros
coronavirus también pueden unirse a las proteínas
del SARS-CoV-2 utilizadas en las pruebas
mencionadas.
Tratamiento farmacológico de la COVID-19
relacionado a la Inmunoglobulina
En el gráfico 1, se observa la fase I (infección
precoz), fase II (pulmonar) y fase III (fase
hiperinflamatoria). Fuente: (Díaza, 2020).
Dicho artículo, nos permite observar que es
posible evidenciar que los estadios iniciales de la
infección se detectan con la RT-qPCR, en tanto
que con la IgM se constata la primera respuesta
inmunitaria del individuo infectado, en tanto que
la IgG se mantiene positiva hasta después de
terminada la infección. Para fines ocupacionales,
los trabajadores con IgM(-)/IgG(-) o IgG(+) son
aptos para trabajar porque no presentan la
infección, o ya la superaron; si los trabajadores
están en los estadios de IgM(+) o IgM(+)/IgG(+),
la infección está activa y podrían contagiar a los
compañeros (Idrovo, 2021).
De acuerdo a (Idrovo, 2021), los resultados
indican que hubo 171 muestras con algún nivel de
inmunoglobulina positiva y 82 muestras con
resultados negativos. Del total de positivas, 67
tuvieron IgM(+), 82 tuvieron IgM(+)/IgG(+), y
70, IgG(+). Cabe mencionar que la IgG de un
muy pequeño grupo de trabajadores evidenció que
la infección ya había pasado sin haber tenido
síntomas, lo cual ocurrió en lugares en donde la
epidemia llegó con más fuerza y primero que a
otros lugares.
Estas pruebas combinadas de IgM e IgG rápidas
no se consideran adecuadas para el uso clínico
individualizado. Sin embargo, desde el punto de
vista de la salud ocupacional y la vigilancia
epidemiológica sí tienen utilidad, ya que en
términos de la sensibilidad y la probabilidad de
detección nos permite disminuir la posible
propagación del virus.
De acuerdo a (Díaza, 2020) la inmunoglobulina
68

Anticuerpos Covid en leche materna de
vacunadas
El estudio prospectivo, realizado por Sivan Haia
Perl, MD, Shamir Medical Center, Zerifin, Israel
y sus colegas; involucró a 84 mujeres que
amamantaban (edad promedio, 34 años) que
recibieron 2 dosis de la vacuna Pfizer-BioNTech
con 21 días de diferencia. La edad media (DE) de
los lactantes fue de 10,32 (7,3) meses (Perl,
2021).
En este estudio se administró la vacuna a madres
lactantes, donde se recolectaron muestras de la
lecha materna antes y una vez a la semana durante
6 semanas a partir de la semana 2 después de la
primera dosis de la vacuna, proporcionando así un
total de 504 muestras de leche materna.
De acuerdo (Perl, 2021), a las 2 semanas después
de la primera dosis de vacuna, los investigadores
observaron que los niveles medios de anticuerpos
IgA específicos anti-SARS-CoV-2 en la leche
materna aumentaron rápidamente y fueron
significativamente elevados (relación 2.05; P
<0.001), con 61.8% de muestras que dieron
positivo, con un aumento de la proporción al
86,1% en la semana 4 (1 semana después de la
segunda dosis de vacuna).
Por otro lado, se encontró que los anticuerpos IgG
específicos anti-SARS-CoV-2 permanecían bajos
durante las primeras 3 semanas después de la
primera dosis de vacuna, con un aumento en la
semana 4.
En esta investigación, ninguna madre o producto
experimentó ningún evento adverso grave durante
el período de estudio. Concluyendo, que se
encontró una fuerte secreción de anticuerpos IgA
e IgG específicos del SARS-CoV-2 en la leche
materna durante 6 semanas después de la
vacunación; donde la secreción de IgA fue
evidente tan pronto como 2 semanas después de la
vacunación seguida de un pico en IgG después de
4 semanas (Perl, 2021).
DISCUSION
Como mencionó (Vega, s.f), los dominios de las
inmunoglobulinas son el punto clave de
funcionamiento de ellas. Al estar formados desde
70 hasta 110 aminoácidos, son los que permiten la
gran especificidad de las uniones antígenoanticuerpo.
Además, la región bisagra formada
por puentes disulfuro entre los dominios CH1 y
CH2 de la cadena pesada, comprendimos que se
forman justo en esa área debido al alto número de
cisteínas (apolares) que permiten la formación de
estos puentes apolares, que le confiere la
flexibilidad a la Ig para unirse con su antígeno.
Si una molécula de inmunoglobulina es tratada
por proteasas esta se dividirá en un fragmento Fab
69
que es donde reside la especificidad de la
inmunoglobulina, y por tanto su capacidad para
reaccionar con el antígeno y un fragmento Fc, el
cual según (Rodwell & col., 2018) realiza las
funciones efectoras de las inmunoglobulinas
como lo es la fijación del complemento,
receptores celulares, etc. La región bisagra está
formada por un gran número del aminoácido
prolina, lo que permite su flexibilidad, pero
también su susceptibilidad al ataque de proteasas,
es por ello que se da su fragmentación en una
región Fab y una región Fc.
Muchas de las patologías relacionadas a las
inmunoglobulinas ocurren cuando se presenta
deficiencia de las mismas, ya sea por
exposiciones tempranas como menciona
(Sanabria, 2017), a patógenos; o por uso de leche
sintética para amamantar a los bebés en vez del
uso de leche materna o deficiencias en el sistema
inmune de la persona.
En las alternativas diagnósticas para Covid-19 en
América Latina según (Santaella, 2020), se puede
observar que los resultados que se obtuvieron en
los inicios de la infección en pruebas serológicas
no fueron los esperados, debido a que la
pandemia se encontraba en fases iniciales
afectando directamente la sensibilidad de las
pruebas. Cabe resaltar que dichas pruebas no
tienen un peso relevante para el uso clínico
individualizado sino, para la vigilancia
epidemiológica y futuras generaciones para llegar
a una nueva normalidad.
Por otra parte, el manejo del tratamiento
inmunosupresor en el contexto de dicha infección
no está claro debido a que es un suceso reciente;
sin embargo, el profesional de la salud ha
encontrado maneras de comprobar la eficacia y el
perfil de seguridad de diversos fármacos; dentro
de este grupo tenemos las Inmunoglobulinas
humanas inespecíficas por vía intravenosa, las
cuales según (Díaz, 2020), presentan un buen
perfil convirtiéndolas en una interesante terapia
alternativa.
Tener conocimiento de la duración de las
inmunoglobulinas IgM, IgG e IgA en la
población, como menciona (Santaella, 2020) ha
permitido predecir rebrotes, brindar información
relevante en el desarrollo de vacunación
identificando a los candidatos relevantes y el
control epidemiológico en todo el mundo.
Otro motivo de interés de acuerdo a (Idrovo,
2020) radica en que el monitoreo de pacientes
post-Covid ha permitido seleccionar donantes de
plasma para el tratamiento de personas infectadas
y en estado grave de Covid-19 en las cuales los
fármacos convencionales no han tenido un gran
impacto.

En cuanto a estudios como el de (Perl, 2021), nos
menciona que la vacunación de mujeres en
diferentes trimestres de su embarazo incluso
aumenta los niveles de IgA. Esto sugiere que las
mujeres pueden tener una respuesta sólida a la
vacuna en cualquier etapa del embarazo. La
capacidad del anticuerpo para detener la entrada
del virus en las células y causar infección también
parece necesitar una dosis de refuerzo. Esto
sugiere que tomar ambas dosis antes de dar a luz es
fundamental para garantizar que el bebé reciba la
mayor protección posible.
CONCLUSIONES
La principal característica funcional de las
inmunoglobulinas dependerá del fragmento Fab,
ya que este es el que tiene la capacidad de
reconocer y formar la unión antígeno-anticuerpo
con el epítopo del antígeno.
El fragmento Fc (región constante de la Ig) permite
la unión a receptores, complementos,
carbohidratos, atracción del macrófago en sus
membranas; demostrando que es el fragmento con
actividad biológica de todas las inmunoglobulinas.
Algunas inmunoglobulinas pueden presentarse de
forma monomérica o polimérica, donde la IgG,
IgD, IgA1 e IgE son secretadas como monómeros,
porque actúan en respuestas inmunes primarias,
mientras que las IgM e IgA son secretadas en
forma polímera para atacar y responder
fuertemente de manera secundaria.
La inmunoglobulina G es una de las más
abundantes con respecto a la concentración de
suero. La IgM es la segunda; sin embargo es la
primera Ig sintetizada por el neonato y participa en
la respuesta inmunitaria primaria, mientras que la
IgG participa en la respuesta inmunitaria
secundaria. De la IgA destacamos su función como
encargada de la defensa de las mucosas impidiendo
la adherencia de agentes extraños como virus.
La IgM e lgD son inmunoglobulinas de membrana,
ambas actúan como receptores de antígenos y las
encontraremos en la membrana de los linfocitos B.
La IgE es responsable de la hipersensibilidad
anafiláctica, alergia atópica y la defensa
antiparasitaria.
Las investigaciones del Covid-19 utilizadas como
diagnóstico para América Latina son un claro
esfuerzo de las personas para salvaguardar la salud
de los trabajadores y a la vez mantener las
actividades de forma simultánea, al medir
serológicamente los niveles de Ig contra la
infección, el cual ha sido un gran paso de ejemplo
para diferentes empresas y ajustarse a la nueva
normalidad sabiendo el estado de salud de sus
colaboradores. Es muy importante recalcar que en
su momento las pruebas serológicas no tuvieron
gran impacto debido a la falta de conocimiento,
pero tendrá un gran valor para futuras generaciones.
La infección por SARS-CoV-2 todavía carece de un
tratamiento efectivo; sin embargo, se ha estudiado
diversos fármacos en las diferentes etapas de
desarrollo del Covid-19, concluyendo que el
tratamiento con inmunoglobulina intravenosa
supone una excelente opción alternativa de
tratamiento por su potencial de seguridad y
eficacia.
Las Inmunoglobulinas G y M al momento de
determinar el nivel de inmunidad son importantes
tenerlas en cuenta, ya que su ausencia o presencia
en los individuos son fundamentales para continuar
futuros estudios y toma de decisiones, tanto a nivel
nacional como internacional para el manejo de la
pandemia ante posibles olas.
Cabe resaltar que en el caso de infección por
coronavirus, las Ig que primero se generan son las
IgM, que suelen aparecer entre los 7 y 10 días tras
el comienzo de la infección. Posteriormente
aparecen los IgG que permanecen un par de meses
en la persona como barrera de inmunidad.
En el caso de la IgA, la cual es reconocida por su
capacidad neutralizante para muchos virus, también
se ha encontrado específica contra el coronavirus en
suero, saliva y leche materna, destacando que ha
podido detectarse antes que la IgM y la IgG y
persiste durante más de un mes en pacientes
hospitalizados. Lo mencionado anteriormente es
beneficioso para la inmunidad de los lactantes.
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71

Inhibición enzimática - Enfoque de fármacos
de interés biomédico
N i c o l e G o n z á l e z , G a b r i e l L e z c a n o , M i c h a e l J o r d a n , C a r o l i n a Q u i n t e r o
n i c o l e . g o n z a l e z @ u n a c h i . a c . p a , g a b r i e l . l e z c a n o @ u n a c h i . a c . p a ,
m i c h a e l . j o r d a n @ u n a c h i . a c . p a , c a r o l i n a . q u i n t e r o @ u n a c h i . a c . p a
RESUMEN
La inhibición de las enzimas es un proceso metabólico natural, puede ocurrir de distintas maneras,
ya sea por moléculas reguladoras que activan y desactivan la enzima, cofactores sin los cuales la
enzima no puede funcionar, compartimentación que es introducir las enzimas en una vacuola u
organelo similar e inhibición por realimentación que es una inhibición o activación dependiendo
del producto de la reacción enzimática; los fármacos se clasifican en irreversibles y reversibles que
a su vez se dividen en competitivos y no competitivos. El ketoconazol que inhibe la formación de
ergosterol que es indispensable para la membrana de los hongos; el cloranfenicol se fija en la
porción 50s de los ribosomas bacterianos, afectando totalmente su metabolismo; el ácido valproico
estimula la formación de GABA al unirse al glutamato descarboxilasa e inhibir la degradación de
GABA al unirse a la GABA transaminasa y al semialdehído deshidrogenasa succínica, también
inhibe la histona deacetilasa que se encarga de la eliminación de los grupos acetilo de los residuos
de lisina en las histonas y la fluoxetina que inhibe la recaptación de la serotonina inhibiendo la
monoamiooxidasa.
ABSTRACT
The inhibition of enzymes is a natural metabolic process, it can occur in different ways, either by
regulatory molecules that activate and deactivate the enzyme, cofactors without which the enzyme
cannot function, compartmentalisation that is to introduce the enzymes into a vacuole or organelle
similar and feedback inhibition which is an inhibition or activation depending on the product of the
enzymatic reaction; drugs are classified as irreversible and reversible, which in turn are divided into
competitive and non-competitive. Ketoconazole, which inhibits the formation of ergosterol, which
is essential for the fungal membrane; chloramphenicol binds to the 50s portion of bacterial
ribosomes, totally affecting their metabolism; Valproic acid stimulates the formation of GABA by
binding to glutamate decarboxylase and inhibiting the degradation of GABA by binding to GABA
transaminase and succinic semialdehyde dehydrogenase, it also inhibits histone deacetylase that is
responsible for the elimination of acetyl groups from residues of lysine on histones and fluoxetine
which inhibits serotonin reuptake by inhibiting monoamioxidase.
PALABRAS CLAVES: Inhibidor enzimático, ketoconazol, cloranfenicol, ácido valproico,
fluoxetina
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 72

INTRODUCCIÓN
Las enzimas son catalizadores. Generalmente son
proteínas, aunque algunas moléculas de ARN
también actúan como enzimas. Las enzimas
disminuyen la energía de activación de una
reacción, es decir, la cantidad de energía
necesaria para que ocurra una reacción. Logran
esto al unirse a un sustrato (la parte de la enzima
donde se une el sustrato se llama el sitio activo) y
sostenerlo tal manera que permite que la reacción
ocurra más eficientemente. La actividad
enzimática puede verse afectada por diversos
factores, como temperatura, pH y concentración.
Las enzimas funcionan mejor dentro de rangos de
temperatura y de pH específicos, y bajo
condiciones que no son las óptimas una enzima
puede perder su capacidad de unirse a un sustrato
(Khan Academy, 2020). Prácticamente todas las
funciones de la célula requieren directa o
indirectamente la presencia de enzimas para que
ocurran a una velocidad adecuada las reacciones
químicas que en definitiva son las responsables de
esas funciones. Pero la actividad enzimática no
siempre es biológicamente útil. Una actividad
incontrolada, por ejemplo, las proteasas de la
coagulación, tendría fatales consecuencias. Por
este motivo, la naturaleza ha desarrollado un gran
número de inhibidores enzimáticos que frenan la
actividad enzimática o llegan a anularla por
completo.
REGULACIÓN ENZIMÁTICA
Dado que las enzimas guían y regulan el
metabolismo de una célula, tienden a estar
cuidadosamente monitoreadas. Las células
tienden a regular la función de las mismas por los
siguientes métodos (OpenStax, 2016):
·Moléculas reguladoras. La actividad enzimática
puede "prenderse" o "apagarse" con moléculas
activadoras e inhibitorias que se unen
específicamente a la enzima.
Cofactores. Muchas enzimas solo son
funcionales cuando se unen a moléculas
auxiliares no proteicas conocidas como
cofactores.
Compartimentación. Almacenar enzimas en
compartimientos específicos puede evitar que
causen daño o proporcionan las condiciones
adecuadas para su actividad.
Inhibición por retroalimentación. Las enzimas
metabólicas clave suelen inhibirse por el
producto final de la vía que controlan
(inhibición por retroalimentación).
El hecho de que las enzimas catalicen
prácticamente todas las reacciones biológicas
relevantes otorga a los inhibidores naturales o
sintéticos un destacado valor terapéutico. De
acuerdo con estos principios, es razonable esperar
que, si se inhibe más allá de ciertos límites la
actividad de alguna o algunas enzimas, las células
no puedan sobrevivir. De acuerdo con esto, los
inhibidores de enzimas pueden usarse como
agentes farmacodinámicos o quimioterápicos
(Collado, 2014).
73

En virtud de sus diversas funciones fisiológicas y
alto grado de selectividad de sustrato, las enzimas
constituyen blancos naturales para la creación de
fármacos que son tanto potentes como
específicos.
El objetivo de la farmacología es identificar
agentes que pueden:
1. Destruir o alterar el crecimiento, la
invasividad o el desarrollo de agentes
patógenos invasores.
2. Estimular mecanismos de defensa
endógenos.
3. Suspender u obstaculizar procesos
moleculares aberrantes desencadenados por
estímulos genéticos, ambientales o
biológicos, con perturbación mínima de las
funciones celulares normales del huésped.
TIPOS DE INHIBIDORES ENZIMÁTICOS
Existen dos tipos de inhibiciones enzimáticas, las
reversibles e irreversibles.
Los inhibidores reversibles se unen a las enzimas
mediante interacciones no covalentes tales como
los puentes de hidrógeno, las interacciones
hidrofóbicas y los enlaces iónicos. Los enlaces
débiles múltiples entre el inhibidor y el sitio
activo se combinan para producir una unión fuerte
y específica. Al contrario de lo que ocurre con el
sustrato y los inhibidores irreversibles, los
inhibidores reversibles generalmente no
experimentan reacciones químicas cuando se
unen a la enzima y pueden ser eliminados
fácilmente por dilución o por diálisis.
Los inhibidores irreversibles normalmente
modifican una enzima covalentemente, con lo que
la inhibición no puede ser invertida. Los
inhibidores irreversibles suelen contener grupos
funcionales reactivos como mostazas
nitrogenadas, aldehídos, haloalcanos o alquenos.
Estos grupos electrofílicos reaccionan con las
cadenas de aminoácidos para formar uniones
covalentes. Los residuos modificados son
aquellos que contienen en sus cadenas laterales
nucleófilos como por ejemplo un grupo hidroxilo
o un grupo sulfhidrilo.
Inhibidores reversibles
En muchos casos bien estudiados, la unión de un
activador o un inhibidor es reversible, es decir
que la molécula no se une permanentemente a la
enzima. Algunos tipos importantes de fármacos
actúan como inhibidores reversibles. Como
ejemplo, el fármaco tipranivir, que se usa para
tratar el VIH, es un inhibidor reversible. Bloquea
la actividad de la enzima viral que ayuda al virus
a fabricar más copias de sí mismo (OpenStax,
2016).
Los inhibidores reversibles se dividen en grupos
de acuerdo con su comportamiento de unión; los
dos grupos más importantes son: los inhibidores
competitivos y los no competitivos.
• Un inhibidor puede unirse a una enzima y
bloquear la unión del sustrato, por ejemplo, al
pegarse al sitio activo. Esto se conoce como
inhibición competitiva
74

porque el inhibidor "compite" con el sustrato
por la enzima. Es decir, solo el inhibidor o
bien el sustrato puede estar unido a la enzima
en un momento dado.
• En la inhibición no competitiva, el inhibidor
no bloquea la unión del sustrato con el sitio
activo, sino que se pega a otro sitio y evita
que la enzima haga su función. Se dice que
esta inhibición es "no competitiva" porque el
inhibidor y el sustrato pueden estar unidos a
la enzima al mismo tiempo.
Se puede diferenciar entre un inhibidor
competitivo y uno no competitivo por la forma
como afectan la actividad de una enzima a
diferentes concentraciones del sustrato.
Si un inhibidor es no competitivo, la reacción
catalizada por la enzima jamás llegará a su
velocidad de reacción máxima normal,
incluso en presencia de mucho sustrato. Esto
se debe a que las moléculas de enzima que
están unidas al inhibidor no competitivo están
"envenenadas" y no pueden hacer su función,
independientemente de la cantidad disponible
de sustrato.
REGULACIÓN ALOSTÉRICA
Figura 1. Muestra la diferencia estructural de un
inhibidor competitivo contra uno no competitivo
(Khan Academy, 2020)
Si un inhibidor es competitivo, disminuirá la
velocidad de reacción cuando no hay mucho
sustrato, pero si hay mucho sustrato, este
"ganará". Es decir, la enzima de cualquier
forma puede alcanzar la velocidad máxima de
reacción siempre que haya suficiente sustrato.
En ese caso, casi todos los sitios activos de
casi todas las moléculas de enzima estarán
ocupados por el sustrato en lugar del
inhibidor.
Figura 2. Nótese el inhibidor y activador alostérico
uniéndose al receptor alostérico (Khan Academy,
2020).
En general, la regulación alostérica, es solo
cualquier forma de regulación donde la molécula
reguladora (un activador o un inhibidor) se une a
una enzima en algún lugar diferente al sitio
activo. El lugar de unión del regulador se conoce
como sitio alostérico.
Casi todos los casos de inhibición no competitiva
(junto con algunos casos únicos de inhibición
competitiva) son formas de regulación alostérica.
Cuando un inhibidor alostérico se une a una
enzima, cambian ligeramente todos los sitios
activos en las subunidades proteicas, de manera
que funcionan menos eficientemente (Berg,
2002).
75

KETOCONAZOL
Es el prototipo de los imidazoles, se utiliza en el
tratamiento de micosis superficiales y sistémicas.
Está indicado para el tratamiento de blastomicosis
diseminada (fármaco de elección), histoplasmosis,
tiñas, vulvovaginitis por Cándida, candidiasis de
boca y esófago y candidiasis mucocutánea crónica
(Chéry, 2013).
Farmacodinamia
Pese a que su mecanismo de acción no se ha
determinado del todo se conoce que funciona
como sustrato suicida, análogo del estado de
transición o competidor. Presenta la capacidad de
unirse a un grupo hemo de enzimas que participan
en la síntesis de ergosterol (Sánchez, 2018). El
grupo hemo se encuentra en el citocromo P450‐
3A, que participa en reacciones de oxidación y se
localiza en el retículo endoplasmático. Cuando el
ketoconazol se une al grupo hemo está inhibiendo
al citocromo P450, y así inactiva a una de sus
especies, la enzima lanosterol C14‐alfa demetilasa
que es la enzima diana y la mediadora en la
demetilación del lanosterol para sintetizar
ergosterol.
Se consigue detener de esta forma la síntesis del
ergosterol (esterol de la membrana celular en
hongos), relacionada con el crecimiento y
división celular. Al no generar ergosterol se
acumulan esteroles tóxicos intermedios en el
interior celular, impidiendo su crecimiento
(Sánchez, 2018).
Farmacocinética
Es administrado por vía oral y tópica. Se absorbe
a través de la mucosa gastrointestinal, un pH
gástrico elevado altera su absorción. Su
concentración plasmática se alcanza después de 1
a 4 horas. Se une a las proteínas plasmáticas en
84%. Su vida media es de 8 horas. Es
metabolizado en el hígado y eliminado por bilis,
heces y orina (Chéry, 2013).
CLORANFENICOL
El cloranfenicol, un antibiótico producido por
Streptomyces venezuelae, se introdujo en la
práctica clínica en 1948. Debido a que este
fármaco tiende a generar discrasias sanguíneas
severas se usa como fármaco de reserva en casos
de resistencia microbiana o en pacientes que no
toleren otros antibióticos. Se usa generalmente en
meningitis e infecciones por rickettsias.
Figura 3. Inhibición de la síntesis de proteínas
bacterianas por cloranfenicol. El cloranfenicol se une a
la subunidad
76

ribosómica 50S en el sitio de peptidiltransferasa e
inhibe la transpeptidación. El cloranfenicol se une
cerca del sitio de acción de la clindamicina y de
los antibióticos macrólidos. Estos agentes
interfieren en la unión del cloranfenicol y, por
eso, pueden interferir en las acciones de cada uno
si se administran simultáneamente. (MacDougall,
2019)
Farmacodinamia
El cloranfenicol inhibe la síntesis proteica de
bacterias y en menor extensión, de células
eucarióticas. El medicamento penetra con
facilidad en las células bacterianas,
probablemente por difusión facilitada. El
cloranfenicol actúa sobre todo al unirse de manera
reversible a la subunidad ribosómica 50S (cerca
del sitio de unión de los antibióticos macrólidos y
la clindamicina). El fármaco impide que se una el
extremo del aminoacil tRNA que contiene el
aminoácido, al sitio aceptor en la subunidad
ribosómica 50S. La interacción entre la
peptidiltransferasa y su sustrato de aminoácidos
no puede ocurrir y se inhibe la formación de
enlaces peptídicos (figura 3). El cloranfenicol
también puede inhibir la síntesis proteica en
mitocondrias en células de mamíferos, tal vez
porque los ribosomas mitocondriales se parecen a
los ribosomas bacterianos (ambos son 70S); las
células eritropoyéticas son particularmente
sensibles. (MacDougall, 2019)
Farmacocinética
El cloranfenicol ha estado disponible en
preparaciones orales, intravenosas y tópicas (p.
ej., oftálmicas). El cloranfenicol
administrado en forma de cápsula oral se
absorbe rápidamente en el tracto GI. El
succinato de cloranfenicol es un profármaco
para uso parenteral que se hidroliza mediante
esterasas a cloranfenicol in vivo. El succinato
de cloranfenicol se elimina rápidamente del
plasma por los riñones; esto puede reducir la
biodisponibilidad general del medicamento,
porque antes de la hidrólisis puede eliminarse
hasta 30% de la dosis.
El principal mecanismo de eliminación es el
metabolismo hepático a glucurónido inactivo.
Los pacientes con insuficiencia hepática
muestran disminución de la depuración
metabólica y en ellos hay que ajustar las
dosis. Este metabolito y el cloranfenicol se
excretan en la orina. Cerca de 50% de
cloranfenicol se une a las proteínas
plasmáticas. Dicha unión se reduce en
pacientes cirróticos y en recién nacidos.
(MacDougall, 2019)
ÁCIDO VALPROICO
Las propiedades anticonvulsivas del ácido
valproico se descubrieron por casualidad
cuando se empleó como vehículo para otros
compuestos que estaban siendo evaluados
para detectar la actividad anticonvulsiva. El
valproato (ácido n-dipropilacético) es un
ácido carboxílico de cadena ramificada
simple. Otros ácidos carboxílicos de cadena
ramificada tienen potencias similares a la del
ácido valproico para antagonizar las
convulsiones inducidas por pentilenetetrazol.
Sin embargo, aumentar
77

el número de átomos de carbono a nueve
introduce propiedades sedantes marcadas. Los
ácidos carboxílicos de cadena lineal tienen poca o
ninguna actividad.
Farmacodinamia
En concentraciones clínicamente relevantes
parece estar mediada por una recuperación
prolongada de los canales de Na+ activados por
voltaje tras la inactivación. El valproato no
modifica las respuestas neuronales al GABA
aplicado iontoforéticamente. En las neuronas
aisladas del ganglio nodoso, el valproato también
produce pequeñas reducciones de las corrientes de
Ca2+ de tipo T.
En conjunto, estas acciones de limitar el disparo
repetitivo sostenido y la reducción de las
corrientes de tipo T pueden contribuir a la eficacia
del valproato frente a las convulsiones focales y
tónico-clónicas y las crisis de ausencia,
respectivamente (Misty D. Smith, 2019).
En sistemas modelo, el valproato puede aumentar
el contenido cerebral de GABA, estimular la
síntesis de GABA (por glutamato descarboxilasa)
e inhibir la degradación de GABA (por GABA
transaminasa y semialdehído deshidrogenasa
succínica). A pesar de estos datos, ha sido difícil
relacionar los niveles incrementados de GABA
con la actividad anticonvulsiva del valproato. El
valproato es también un potente inhibidor de la
histona deacetilasa. Por tanto, parte de su
actividad anticonvulsiva puede deberse a su
capacidad para modular la expresión génica a
través de este mecanismo.
Farmacocinética
El valproato se absorbe rápida y completamente
después de la administración oral. El pico de Cp
ocurre en 1-4 h, aunque esto puede retrasarse por
varias horas si el medicamento se administra en
tabletas con cubierta entérica o se ingiere con las
comidas.
El valproato sufre metabolismo hepático (95%),
con menos de 5% excretado sin cambios en la
orina. Su metabolismo hepático se produce
principalmente por UGT y β-oxidación.
La vida media de valproato es de
aproximadamente 15 h, pero se reduce en
pacientes que toman otros medicamentos
anticonvulsivos (Misty D. Smith, 2019).
FLUOXETINA
La fluoxetina es el representante del grupo, es un
derivado de la anfetamina; la cual es una amina
simpaticomimética sintética, potente estimulante
del SNC (Chéry, 2013).
La fluoxetina se usa para tratar la depresión, el
trastorno obsesivo-compulsivo (pensamientos
molestos que no desaparecen y la necesidad de
realizar algunas acciones una y otra vez), algunos
trastornos alimenticios y los ataques de pánico
(ataques repentinos e inesperados de miedo
extremo y preocupación sobre estos ataques)
(MedlinePlus, 2021).
Farmacodinamia
Es un antidepresivo bicíclico de la familia de las
fenilpropilaminas. Inhibe la recaptación de
serotonina en las terminaciones nerviosas al
inhibir la monoaminoxidasa, enzima
78

encargada de la recaptación de la serotonina y con
una acción relativamente más débil sobre la
noradrenalina. Esto aumenta la concentración de
serotonina en biofase, disminuyendo el recambio
de serotonina por estímulo de los autorreceptores
5HT-1A y 5HT-1D. A medio y largo plazo se
produce un efecto adaptativo con regulación
negativa de los autorreceptores que se vincula con
un efecto ansiolítico que se alcanza el primer día.
Farmacocinética
Se administra por vía oral y es absorbida en el
tracto gastrointestinal; sus concentraciones
plasmáticas se alcanzan después de 6 a 8 horas.
Tiene una vida media de eliminación muy
prolongada, de 4 días. Es metabolizada en hígado,
transformada en norfluoxetina y otros
metabolitos, y es eliminada por la orina (Chéry,
2013).
DISCUSIÓN
Para la creación de fármacos la farmacología se
basa en la desactivación y activación selectiva
enzimática del metabolismo de las células,
además de sus propiedades fisicoquímicas
naturales.
El ketoconazol antimicótico, que pese a que no se
conoce totalmente su farmacodinamia funciona
como una sustancia alostérica y no competitiva
que se une de manera irreversible al grupo hemo
de la enzima lanosterol C14‐alfa demetilasa,
enzimas encargadas de formar ergosterol,
acumulando esteroles tóxicos, dependiendo del
hongo afectado puede ser bacteriostático o
bactericida.
El cloranfenicol antibiótico, que se une a la
subunidad 50s del ribosoma bacteriano lo que
impide que se una el extremo del aminoacil tRNA
lo que impide que se formen enlaces peptídicos.
Este fármaco es no competitivo debido a que se
une a un sitio alostérico de la subunidad 50s, pero
sí puede llegar a competir con otros antibióticos
que se unen a otras subunidades del ribosoma,
como la clindamicina y los macrólidos reduciendo
su efectividad antibiótica.
El valproato es un anticonvulsivante, su
mecanismo de acción no se conoce del todo, pero
entre sus acciones se sabe que estimula la
formación de GABA al unirse al glutamato
descarboxilasa e inhibir la degradación de GABA
al unirse a la GABA transaminasa y al
semialdehído deshidrogenasa succínica, también
inhibe la histona deacetilasa que se encarga de la
eliminación de los grupos acetilo de los residuos
de lisina en las histonas.
La fluoxetina es un antidepresivo, el cual inhibe
la recaptación de la serotonina al inhibir de
manera reversible la enzima monoaminoxidasa, al
aumentar la cantidad de tiempo que se encuentra
la serotonina en el espacio presináptico; se ha
descubierto que los individuos con depresión
tienen una serotonina inefectiva por lo que al estar
más tiempo en este espacio incrementa su
estímulo.
CONCLUSIONES
La activación y desactivación selectiva de las
enzimas ha permitido el desarrollo de nuevas
drogas altamente especificas y potentes para
79

el tratamiento de microorganismos extraños y
desequilibrios de neurotransmisores en el cuerpo.
La regulación alostérica es clave para la creación de
fármacos, debido a que permiten que sean sustancias
no competitivas, lo que aumenta su efectividad.
Existen fármacos que inhiben y estimulan varias
encimas a la vez como el ácido valproico y otros que
sólo inhiben una encima en un microorganismo
extraño como el ketoconazol.
Pueden ocurrir reacciones cruzadas por la similitud
de las encimas diana como en el caso del
cloranfenicol que puede afectar al ribosoma humano
provocando discrasias sanguíneas.
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6044A600AEEEB1644D2A85068728942?
sequence=1
80

ALTERACIONES DE LA
GLUCONEOGÉNESIS EN PACIENTES CON
DIABETES MELLITUS
M i g u e l M o r a l e s , L e s l y P i n t o , O s c a r S a n t a n a , O l b i n V i g i l . F a c u l t a d d e M e d i c i n a ,
E s c u e l a d e M e d i c i n a , U n i v e r s i d a d A u t ó n o m a d e C h i r i q u í .
m i g u e l . m o r a l e s @ u n a c h i . a c . p a , l e s l y . p i n t o @ u n a c h i . a c . p a ,
o s c a r . s a n t a n a @ u n a c h i . a c . p a , o l b i n . v i g i l @ u n a c h i . a c . p a .
RESUMEN
La gluconeogénesis es un proceso que forma parte del metabolismo anabólico, en el cual se puede llevar
a cabo la biosíntesis de glucosa, a partir de precursores que no son hidratos de carbono, tales como el
glicerol, algunos aminoácidos, el lactato, entre otros; por su parte la diabetes es una enfermedad que se
caracteriza por presentar un constante cuadro clínico de hiperglucemia, debido a la alteración de la
secreción hormonal del páncreas y de la degeneración de los transportadores de glucosa presentes en la
membrana plasmática de las células. Una de las principales causas de ese cuadro de hiperglucemia es el
aumento de la tasa de la gluconeogénesis; sin embargo, desde el punto de vista fisiológico no se sabe en
concreto por que se aumenta este proceso durante la diabetes, razón por la cual muchas investigaciones
han tratado de explicar este hecho, comparando la tasa de gluconeogénesis, junto a la tasa de secreción
hormonal del páncreas, en pacientes con diabetes y en pacientes sin diabetes; donde se encontró que el
aumento de la gluconeogénesis en pacientes con diabetes se debió en gran medida al aumento en la
sección de glucagón, causado posiblemente por la insensibilidad de las células alfa del páncreas a la
inhibición paracrina durante el cuadro de hiperglucemia.
ABSTRACT
Gluconeogenesis is a process that is part of the anabolic metabolism, in which the biosynthesis of glucose can
be carried out, starting from precursors that are not carbohydrates, such as glycerol, some amino acids, lactate,
among others; On the other hand, diabetes is a disease characterized by a constant clinical picture of
hyperglycemia, due to the alteration of the hormonal secretion of the pancreas and the degeneration of the
glucose transporters present in the plasma membrane of the cells. One of the main causes of this hyperglycemia
is the increase in the rate of gluconeogenesis; however, from the physiological point of view, it is not known
why this process is increased during diabetes, which is why many investigations have tried to explain this fact,
comparing the rate of gluconeogenesis, together with the rate of hormonal secretion of the pancreas, in patients
with diabetes and in patients without diabetes; where it was found that the increase in gluconeogenesis in
patients with diabetes was largely due to the increase in the glucagon section, possibly caused by the
insensitivity of the alpha cells of the pancreas to paracrine inhibition during hyperglycemia.
PALABRAS CLAVES: Metabolismo Anabólico, Biosíntesis, Hiperglucemia, inhibición paracrina, Glucagón.
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 81

INTRODUCIÓN
El cuerpo humano necesita de energía química
para llevar a cabo sus procesos vitales, los seres
humanos al ser organismos heterótrofos,
obtenemos dicha energía a partir de los alimentos
que consumimos. La glucosa, es carbohidrato,
fuente principal de energía química. En estado de
reposo, las necesidades diarias de este
carbohidrato son de unos 200 g, del cual el mayor
requerimiento es para el cerebro. Después del
ayuno nocturno, la glucogenólisis es la encargada
de suministrar la glucosa y así mantener los
niveles en sangre. Sin embargo, cuando las
reservas de glucosa del cuerpo se agotan en
situaciones de carencia de alimentos, la
gluconeogénesis es la encargada de suministrar
glucosa a partir de precursores distintos de los
carbohidratos. (Muller-Esterl, 2008).
La gluconeogénesis, entonces es el proceso
anabólico encargado de la síntesis de glucosa que
ocurre principalmente en el hígado a partir de
lactado y los aminoácidos. En situaciones de
ayuno prolongado, los riñones comienzan a
sintetizar glucosa mediante la gluconeogénesis.
Esta vía metabólica tiene un sentido contrario al
de la glucosa, con excepción de tres de sus
reacciones. Esto es debido a que en la glucólisis
ocurren tres reacciones irreversibles que son
termodinámicamente, no equilibradas, por lo que
en la gluconeogénesis se remplazan por tres
reacciones conducidas por tres enzimas distintas.
Las concentraciones sanguíneas de glucosa en
ayuno de 4 horas son de 90mg/dL, después de una
comida rica en carbohidratos el punto máximo al
que llega el nivel de glucosa en sangre es de 140
mg/dL. Si los valores aumentan más allá de este
límite, las células pancreáticas secretan insulina
para promover la asimilación de la glucosa en
sangre. Sin embargo, cuando estos niveles de
glucosa en sangre no pueden ser controlados ya
sea por la incapacidad del organismo de secretar
insulina o por la disminución de sensibilidad de
esta hormona en los tejidos, nos enfrentamos a la
Diabetes Mellitus. (Guyton & Hall, 2011). La
diabetes por baja sensibilidad de los tejidos con
respecto a la insulina es llamada Diabetes mellitus
no insulinodependiente o diabetes tipo 2 y es la de
mayor desarrollo en las sociedades de hoy en día.
Esta enfermedad es atendida en un régimen de
dietas estrictas y en ocasiones, administración de
insulina. (Velásquez, Leyton, Custodio y Borjas;
2013). Según la Caja de Seguro Social, en
Panamá la diabetes es una enfermedad que se ha
detectado en, aproximadamente, el 13% de
personas mayores de 40 años. (CSS, 2018)
PÁNCREAS: SÍNTESIS Y LIBERACIÓN
DE INSULINA Y GLUCAGÓN
El páncreas es una célula mixta cuyo tejido
endocrino está compuesto por las células de los
islotes de Langerhans, que producen la insulina y
el glucagón los cuales juegan un papel esencial en
la regulación de los niveles de glucosa en sangre.
Como sabemos, un aumento o disminución del
glúcido en la sangre podría afectar las actividades
metabólicas diarias del ser humano.
Insulina
La insulina es una hormona polipeptídica,
constituida por dos cadenas de aminoácidos
unidas por dos puentes disulfuro, donde la cadena
A contiene 21 aminoácidos y la B, 30
aminoácidos, como podemos observar en la figura
1. Su síntesis ocurre en las células ß del páncreas
donde inicialmente se forma a partir de un
precursor llamado preproinsulina la cual es una
cadena polipeptídica de 110 aminoácidos, que en
el retículo endotelial se transforma en proinsulina
porque pierde 24 aminoácidos. La proinsulina
consta de 21 aminoácidos (cadena A), luego una
secuencia de 30 aminoácidos (péptido C ó
conector) y finalmente 30 aminoácidos que
constituyen la cadena ß.
Figura 1. Secuencia de aminoácidos de la insulina
humana. (González. 2017).
El péptico C cumple la función de guiar el
desdoblamiento de la proinsulina para alinear
los puentes disulfídicos. La proinsulina es
transportada al aparato de Golgi, donde se
almacena en vesículas. Por acción de
endopeptidasas se libera el péptico C, quedando
entonces la insulina.
La secreción se da cuando los receptores de
glucosa en las células ß del páncreas captan
niveles altos de glucosa en sangre y permiten la
82

introducción de glúcido en las células, donde se
realiza la glucólisis y en paralelo se incrementa
la producción de ATP. En consecuencia
aumenta la relación ATP/ADP llevando al cierre
e inhibición de los canales de potasio
dependientes de ATP, desporalizando la
membrana plasmática celular lo cual abre los
canales de calcio dependientes de voltaje,
permitiendo la entrada de calcio a la célula beta.
Esto provoca la fusión de vesículas llenas de
insulina a la membrana celular lo cual
permitiendo la liberación de insulina por medio
de exostosis, como se ejemplifica en la figura 2.
Figura 3. Estructura del proglucagón y los péptidos
derivados de éste. (López. 2009).
La secreción del glucagón (figura 4) en las células
α es una secuencia de eventos igual como ocurre
en la secreción de insulina en las células beta, sin
embargo, cabe destacar que tiene una diferencia
que radica en que la acción que promueve su
liberación son los bajos niveles de glucosa en
sangre.
Figura 2. Esquema básico del mecanismo de
secreción de insulina. (González. 2017).
Glucagón
El glucagón es un péptido de cadena única de 29
aminoácidos cuya función principal es la de
aumentar los niveles de glucosa en el organismo
se sintetiza en el páncreas. La síntesis del
glucagón es a partir de una molécula de mayor
tamaño llamado de preproglucagon cuyas
características estructurales formada por un
péptido señal de 20 aminoácidos y una
prohormona que sería por el proglucano de 6
hexones (figura 3), donde uno de esos seis
hexones formará el glucagón. Ahora bien, cuando
el preproglucagon llega al retículo
endoplasmático rugoso (RER) ocurre el clivaje
del péptido señal, por lo que lo que sale del RER
es el proglucano.
Entonces, dependiendo del lugar donde se procese
este proglucano, se formará una molécula
diferente. En el caso del páncreas a partir de las
prohormonas convertasa 1 y 2, se forma el
glucagón.
Figura 4. Esquema básico del mecanismo de
secreción del glucagón. (Lima, et al. 2011).
GLUCOTRANSPORTADORES
Para la obtención de energía a partir de la glucosa,
el cuerpo desarrolla la glucólisis. La homeostasis
de la glucemia involucra procesos que necesitan
la entrada de la glucosa a las células, pero como
la membrana celular no es permeable a moléculas
como la glucosa, existen proteínas transportadoras
acopladas en la membrana. Para las células
eucariotas existen las proteínas SGLT y las
GLUT. Las primeras se encargan principalmente
de la absorción de nutrientes en tejidos de órganos
como los riñones y el hígado. Por otra parte las
proteínas GLUT se encuentras distribuidas en
distintos tejidos del cuerpo, donde actúan por
difusión facilitada. Centrándonos en estos
últimos, se conoce de ellos una gran cantidad, sin
83

embargo, el más importante a resaltar relacionado
con la diabetes mellitus es el GLUT 4.
El GLUT 4: se localiza en los músculos
esqueléticos, cardíaco y en el tejido adiposo.
Tiene una alta afinidad por la glucosa, sin
embargo, para que ocurra su introducción a la
célula, el GLUT 4 necesita de la acción de la
insulina.
El GLUT 4 y la Diabetes:
El GLUT 4 se mantiene almacenado en vesículas
dentro de la célula, el cual se une a la misma
mediante una translocación. Pero para que esto
ocurra, los receptores de insulina deben captarla
lo desencadena una serie de fosforilaciones
relacionadas con la fosfatidilinositol 3 cinasa.
Este proceso de translocación se observa
fácilmente en la figura 5. Lo que sucede entonces
en personas con diabetes mellitus, es que los
receptores de insulina que se encuentran en la
célula no funcionan de forma correcta, lo que
lleva a una alteración de la translocación de
GLUT 4 en la membrana debido a que la ausencia
de la insulina en la célula disminuye la
fosforilación y por ende, la glucosa no puede ser
captada por la célula.
Figura 5. Translocación de GLUT 4 en la membrana.
(Sandoval, et al. 2016).
ALTERACIONES FISIOLÓGICAS
CAUSADAS POR LA DIABETES MELLITUS
En la Fisiopatología de la diabetes mellitus,
cuando existe el agotamiento del páncreas y
tenemos insulinopenia relativa, se da resistencia a
la insulina donde las células no están captándo
glucosa esto se interpreta como si no hubiera, a
pesar de que si hay llevando a una hiperglicemia,
entonces eso va a hacer que las células Alfa del
páncreas produzcan un exceso de glucagón.
Si combinamos el exceso de glucagón que va a
generar una excesiva gluconeogénesis en el
hígado junto con la menor captación de glucosa
por la resistencia a la insulina y la deficiencia de
la en la secreción de insulina estos 3 factores nos
van a llevar a la hiperglicemia en la diabetes
mellitus llevando a las distintas alteraciones que
se provocan señaladas en la tabla 1.
Tabla 1. Respuestas que presentan los tejidos con
respecto a la insulina y el glucagón. (Ross. M, 2015).
Receptor de insulina y resistencia a la insulina.
El receptor de insulina está compuesto de dos
subunidades α y dos subunidades β unidas por
enlaces disulfuro como se observa en la figura 6.
La unión de insulina a las subunidades α
extracelulares activa una tirosina cinasa presente
en el dominio citoplasmático de la subunidad β, lo
que da lugar a autofosforilación de la subunidad β.
La activación de cinasa receptora también es el
primer paso crucial en una cascada de eventos
intracelulares que empiezan con la fosforilación
de múltiples proteínas de acoplamiento (sustratos
de receptor de insulina [IRS]). Una vez activadas,
estas proteínas multifuncionales inician vías de
señalización intracelulares complejas.
La unión de IRS a fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3-
K) inicia una vía metabólica, que: estimula la
captación de glucosa por translocación del
transportador de glucosa, GLUT-4, hacia la
superficie celular en músculo esquelético y tejido
adiposo.
El RI es una proteína de membrana citoplasmática
que está expresada en células del músculo
esquelético, hígado, riñón, cerebro y tejido
adiposo. Presenta cuatro subunidades, dos
subunidades β - que poseen actividad tirosina
cinasa dependiente de ATP- inhibidas por dos
subunidades α. Cuando la insulina se une a las
subunidades α se pierde esta inhibición, con
autofosforilación del RI por actividad tirosina
cinasa en presencia de ATP. Sin esta actividad
tirosín-cinasa del receptor de insulina, no se da
ninguno de los efectos biológicos de la insulina.
84

Figura 6. Receptores de insulina. (Ross. M, 2015).
Acción de la insulina en el musculo y tejido
adiposo.
Ya sabiendo que son los receptores de insulina y
que es la resistencia a la insulina se demuestran
las acciones de la insulina sobre el tejido adiposo
y muscular . La insulina se une a su receptor
ligado a la tirosina cinasa, después una cascada
de señalización celular los IRS o productos de
respuesta a la insulina producen que las vesículas
intracelulares de GLUT-4 migren hacia la
membrana celular y a través de los GLUT- 4 es
que puede entrar la glucosa en el tejido muscular
y adiposo entonces cuando hay resistencia a la
insulina este receptor no está funcionando bien,
no ocurre esta cascada y debido a esto los tejidos
no son capaces de captar glucosa.
Resistencia a la insulina y disfunción de la
célula beta en los órganos Diana.
En la diabetes mellitus tipo dos existe resistencia
a la insulina junto con disfunción de las célula
beta entonces la resistencia a la insulin, si
recordamos la insulina en el adipocito lo que hace
es promover la lipogénesis es decir el depósito de
grasas mediante estimulación de la
lipoproteinlipasa inhibición de la lipasa sensible a
hormona cuando existe resistencia en el tejido
adiposo lo que va a hacer es a incrementar la
lipólisis en gran cantidad liberando bastante
ácidos grasos libres en plasma y a su vez el
músculo también va a captar estos ácidos grasos.
El transporte de glucosa por Glut4 esta
disminuido al músculo y al adipocito, el hígado
recordar que está produciendo un exceso de
glucosa en parte por el exceso de glucagón que
hay debido a los sustratos se está degradando el
adipocito y no hay glicerol a partir de los
triglicéridos puede ser sustrato de la
gluconeogénesis junto con aminoácidos.
Como se está degradando el músculo entonces la
persona que era obesa en un principio junto con la
degradación del tejido adiposo y emaciación
muscular que está ocurriendo empieza a perder
peso que es uno de los síntomas principales de
diabetes mellitus y también conjunto esto tenemos
la disfunción de la célula beta en el páncreas que
disminuye la granulación de la célula beta por lo
tanto la insulina plasmática está disminuida estos
factores juntos nos llevan al desarrollo de
hiperglicemia.
La escasez de glucosa como fuente de energía da
como consecuencia la necesidad de utilizar las
grasas y degradar las proteínas, principalmente
musculares, para la obtención de aminoácidos. La
degradación proteica aumenta la producción de
urea y un balance negativo de nitrógeno y la
lipólisis también se favorece por la falta de
glucosa en el adipocito, además, el aumento
relativo de glucagón produce la salida de ácidos
grasos, parte de los cuales se utilizan como
combustible y /o se transforman a cuerpos
cetónicos en el hígado. En la forma más avanzada
de la diabetes tipo 1, el catabolismo del
glucógeno, proteínas y en especial de lípidos,
sobrepasa las necesidades nutricionales del
paciente y ocasiona un exceso de cuerpos
cetónicos, provocando cetoacidosis y coma
diabético. La cetoacidosis es una característica
clínica diferencial entre la diabetes tipo 1 y 2; la
diferencia radica en la cantidad de insulina
producida entre los dos tipos del padecimiento,
aparentemente, la pequeña cantidad de insulina
producida en la diabetes de tipo 2 es capaz de
bloquear la producción de ácidos grasos a partir
de la lipólisis, lo que evita la sobreproducción de
cuerpos cetónicos.
AFECCIÓN DE LA DIABETES EN LAS
RUTAS DEL METABOLISMO DE LOS
CARBOHIDRATOS
La glucosa obtenida a partir de los carbohidratos
es sometida a procesos metabólicos de oxidación
y de reducción para la obtención de energía en
forma de ATP, que será utilizada para suplir las
demandas energéticas del organismo o
almacenada para su posterior uso. entonces
consideramos que el concepto metabolismo de los
carbohidratos engloba todos los procesos que
abarquen los mecanismos de ruptura, formación y
conversión que sufren los carbohidratos dentro
85

del organismo para producir energía aprovechable
por el individuo.
Las principales vías enzimáticas presentes en el
metabolismo de los carbohidratos son: oxidación
de la glucosa, formación del lactato, metabolismo
del glucógeno, gluconeogénesis y vía de las
pentosas fosfato.
propia enzima. La enzima más importante para la
regulación de la glucólisis es la fosfofructocinasa,
que cataliza la formación de la inestable molécula
de azúcar con dos fosfatos, fructuosa-1,6-
bifosfato, la fosfofructocinasa acelera o frena la
glucólisis en respuesta a las necesidades
energéticas de la célula.
Oxidación de la glucosa
Este proceso abarca la realización de múltiples
reacciones enzimáticas, sincronizadas para lograr
conseguir o contar, con la energía química que se
encuentra contenida dentro de la molécula de
glucosa. En esta vía se encuentran presentes los
procesos de glucólisis, la transformación del
piruvato en acetil CoA, el ciclo de Krebs y la
cadena de transporte de electrones.
Durante la diabetes el proceso de oxidación de la
glucosa se ve prácticamente reducida, la diabetes
no altera el proceso en sí, sino más bien que va a
afectar a la célula en general, ya que al haber una
deficiencia en la secreción de insulina va a ser
mínima la cantidad de glucosa presente en la
sangre que va a poder entrar a la célula, razón por
la cual este proceso se ve reducido. De entre los
procesos presentes en esta vía destacamos la
glucolisis, la cual se reduce drásticamente durante
la diabetes. En si la glucolisis consiste en una
serie de reacciones que extraen energía de la
glucosa al romperla en dos moléculas de tres
carbonos llamadas piruvato, en la figura 7 se
muestran un resumen de este proceso, el cual se
encuentra dividido por la línea perpendicular en
las siguientes fases:
Fase en que se requiere energía (parte
superior): en esta fase, la molécula inicial de
glucosa se reordena y se le añaden dos grupos
fosfato. Los dos grupos fosfato causan
inestabilidad en la molécula modificada ahora
llamada fructosa-1,6-bifosfato, lo que permite
que se divida en dos mitades y forme dos
azúcares fosfatados de tres carbonos. Puesto
que los fosfatos utilizados en estos pasos
provienen del ATP, se deben utilizar dos
moléculas de ATP.
Fase en que se libera energía (parte inferior):
En esta fase, cada azúcar de tres carbonos se
convierte en otra molécula de tres carbonos,
piruvato, mediante una serie de reacciones.
Estas reacciones producen dos moléculas de
ATP y una de NADH. Dado que esta fase
ocurre dos veces, una por cada dos azúcares
de tres carbonos, resultan cuatro moléculas de
ATP y dos de NADH en total.
Cada reacción de la glucólisis es catalizada por su
Figura 7. Esquema donde se resumen las principales
fases de la glucolisis. (Khan Academy, 2017).
Formación del lactato
Esta vía corresponde a la alternativa que toma el
ciclo metabólico, cuando la cantidad de oxígeno
con la que cuanta la célula es muy poca o
inclusive nula; eso se da más comúnmente en el
musculo esquelético, cuando se realiza un
ejercicio de manera exhaustiva. Lo que ocurre es
que el NADH que se genera durante el proceso
glucólisis no tiene la capacidad de desoxidarse a
la misma proporción dentro de las mitocondrias,
para cumplir con la demanda de energía que se
está produciendo, entonces con el objetivo de
mantener la homeostasis el piruvato que se había
producido en la glucólisis es reducido por el
NADH para formar lactato, gracias a la acción
enzimática de la lactato deshidrogenasa.
86

Una de las características de este proceso es la
baja cantidad energética que proporciona,
alrededor de solo 3% de la energía total que
contiene una molécula de glucosa, esto debido en
gran parte a que la deficiencia de oxígeno no
permite que la molécula de glucosa se
descomponga completamente en CO2 y H2O, lo
que conlleva a que no se libere toda la energía
acumulada en la glucosa.
Pero ahora ocurre algo interesante y es que ese
lactato que se produce no se puede metabolizar en
las células del musculo, por lo que se va
acumulando y de seguir el proceso podría llevar a
una parálisis del musculo; sin embargo, el
organismo con el objetivo de contrarrestar este
hecho, realiza un proceso conocido como ciclo de
cori (ilustrado en la figura 8), en el cual el lactato
es llevado, mediante la circulación sanguínea, al
hígado para ser convertido nuevamente en
glucosa gracias al proceso de gluconeogénesis,
luego esta glucosa es llevada nuevamente,
mediante la circulación, al musculo para ser usada
como fuente de energía. Por esta razón este ciclo
comúnmente se le atribuye el nombre de ciclo de
reciclaje del ácido láctico.
entonces recapitulando en la diabetes lo que va a
ocurrir como ya se había mencionado, va a ver
una secreción de insulina por parte del páncreas
deficiente, por lo que a primera instancia tenemos
que la tasa de glucogenogénesis se va a ver muy
disminuida; mientras que por otro lado la tasa de
glucogenólisis presentara valores muy elevados,
ya que como a la célula no entra la glucosa, va a
mandar señales al páncreas para que libere
glucagón y se realice la glucogenólisis en el
hígado, para que se produzca todavía más
glucosa; el exceso de glucosa corporal el cuerpo
lo regula durante la glucosuria.
Glucogenogénesis: se produce gracias a la
enzima glucógeno sintasa. Este proceso
consume dos enlaces de alta energía, los
cuales son obtenidos a partir del ATP y del
UTP. El proceso que se describe a
continuación se ilustra en la figura 9.
- La glucosa es transformada en glucosa-6-
fosfato, gastando una molécula de ATP.
- la glucosa-6-fosfato se transforma en glucosa-1-
fosfato.
- la glucosa-1-fosfato se transforma en UDPglucosa,
con el gasto de un UTP.
- La glucógeno sintasa (no gasta ATP) va uniendo
UDP-glucosa para formar el glucógeno, mediante
enlaces alfa 1-4 liberando el nucleótido UDP.
- También se debe mencionar, aunque no se
ilustre en el esquema la acción de la enzima
ramificadora del glucógeno, que se encarga de
ramificar la cadena introduciendo enlaces
glucosídicos alfa 1-6.
Figura 8. Esquema donde se ilustra el ciclo de cori, o
ciclo de reciclaje del acido láctico. (Rodríguez. P,
2009).
Metabolismo del glucógeno:
Es el proceso que comprende la síntesis y la
degradación del glucógeno, que se puede dar
tanto en las fibras musculares como en el hígado
principalmente, esto lo realizan mediante los
procesos de glucogenogénesis y glucogenólisis
respectivamente.
El páncreas produce principalmente 2 hormonas,
la insulina (que promueve la glucogenogénesis), y
el glucagón (que promueve la glucogenólisis),
Figura 9. Esquema de la glucogenogénesis. (Herráez.
A, 2020.
Glucogenólisis: se produce gracias a la acción
de las enzimas glucógeno fosforilasa y la
Enzima desramificadora del glucógeno. El
proceso que se describe a continuación se
ilustra en la figura 10.
- La enzima glucógeno fosforilasa va quitando
glucosas de una rama del glucógeno hasta dejar 4
moléculas de glucosa en la rama.
87

- El paso de oxalacetato a fosfoenolpiruvato, con
consumo de GTP, y acción de la
fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.
- El paso del Gliceraldeido-3-fosfato a Fructosa
1.6-bisfosfato.
- El paso de Fructosa 1.6-bisfosfato a fructosa 6-
fosfato, con acción de la fructosa-1,6-bisfosfatasa.
-Y por último el paso de Glucosa 6-fosfato a
glucosa, con acción de la glucosa-6-fosfatasa.
Figura 10. Esquema del proceso de glucogenólisis.
(Tejedor, 2015).
Gluconeogénesis
La gluconeogénesis es la vía que el metabolismo
toma cuando las reservas de glucosa en el
organismo son insuficientes para suplir las
demandas de algunos órganos, y aunque si bien es
cierto muchos órganos pueden metabolizar
compuestos carbonados para generar su energía,
pero por el contrario hay otros que necesitan de
manera exclusiva la glucosa como fuente de
energía, tal es el caso del cerebro, el cual es un
órgano de mucha importancia. Como habíamos
mencionado previamente en la glucogenólisis, las
célula que necesitan glucosa van a estimular al
páncreas para que secrete glucagón y realice tanto
la glucogenólisis, como gluconeogénesis, en
primera instancia la principal fuente de energía
provendrá de la glucogenólisis; sin embargo, las
reservas de glucógeno presentes en el hígado solo
son suficientes para satisfacer las demandas
energéticas como máximo entre 10 y 18 horas,
por lo que pasado ese tiempo se necesita buscar
un nuevo mecanismo para la obtención de
energía, y es allí donde entra la gluconeogénesis,
la cual igual se realiza en el hígado, pero no
utilizando glucógeno (precursor de tipo
carbohidrato), sino que va a utilizar compuestos
tales como el lactato, el glicerol, los aminoácidos
y el propionato. Se producirá mas glucosa que de
igual manera será excretada, la que no logre
entrar a la célula, mediante la glucosuria. La
gluconeogénesis se resume en los siguientes
pasos, los cuales a su vez se ilustran en el
esquema presentado en la figura 11.
- El paso del piruvato a oxalacetato, con consumo
de ATP, y acción de la piruvato carboxilasa.
Figura 11. Esquema del proceso de gluconeogénesis.
(Mathews. et al, 2004).
Vía de las pentosas fosfato
Esta vía enzimática difiere de las mencionadas
anteriormente, ya que a diferencia de ellas en esta
la glucosa producida es utilizada a su vez para
producir ribosa, es una pentosa de mucha
importancia en la biosíntesis de los ácidos
nucleicos de también de los nucleótidos. Esta da
inicio con la oxidación de 3 moléculas de glucosa
6-fosfato, gracias a la acción enzimática de la
glucosa 6-fosfato deshidrogenasa; como resultado
se genera NADPH y ribosa 5-fosfato, esa ribosa
5-fosfato generada es la que será utilizada por la
célula para sintetizar el ADN y ARN, aunque
también puede ser utilizada para producir NADH,
FAD y coenzima A.
88

COMPARACIÓN DE LA ACCIÓN
METABÓLICA DE LA GLUCÓLISIS Y LA
GLUCONEOGÉNESIS
La mayoría de los carbohidratos consumidos en la
dieta diaria se absorben en forma de glucosa, por
lo cual es el carbohidrato más importante para el
organismo. De igual forma, trabaja como
combustible metabólico en los mamíferos y es la
precursora de la síntesis de todos los
carbohidratos en el cuerpo. En el metabolismo de
la glucosa encontramos a la glucólisis y la
gluconeogénesis, dos vías metabólicas, por así
decirlo, inversas.
La glucólisis es la principal vía metabólica para la
degradación de la glucosa, cuyos aportes son
tanto energéticos como de productor de
precursores para otros procesos metabólicos. La
glucólisis ocurre en una secuencia de 10
reacciones, acompañada cada una por una enzima
distinta; estas secuencias están divididas en dos
etapas principales en base al punto energético: La
primera etapa, es de consumo energético y La
segunda etapa, es deliberación energética. Su
objetivo es degradar la glucosa en ácido pirúvico.
Este proceso puede ocurrir en cualquier célula del
organismo, específicamente en el citosol de la
célula. Su producción energética es de 2 ATP por
cada molécula de glucosa.
La gluconeogénesis es el proceso de síntesis de
glucosa a partir del ácido láctico, el glicerol y
varios aminoácidos, llamados aminoácidos
glucogénicos. Es un proceso que se desarrolla en
10 reacciones, donde 6 de estas se observan en la
glucólisis; sin embargo, la gluconeogénesis no es
una simple inversión de este proceso por razones
termodinámicas.
Gluconeogénesis: ácido láctico, el glicerol y
aminoácidos, como la alanina
Localización:
Glucólisis: ocurre en el citosol de todas las
células del cuerpo
Gluconeogénesis: se produce tanto en la
mitocondria como en el citoplasma de las
células del hígado y el riñón
Utilización y producción energética:
Glucólisis: el consumo de ATP en este
proceso es de dos por molécula de glucosa,
sin embargo, y de igual forma, se producen
dos ATP por cada molécula de glucosa
degradada.
Gluconeogénesis: proceso endergónico que
utiliza seis moléculas de ATP por cada
molécula de glucosa sintetizada.
Reacciones distintas en ambos procesos:
Glucólisis: presenta 3 reacciones que son
irreversibles y muy desplazadas del
equilibrio, como vemos en la siguiente figura.
Gluconeogénesis: por otra parte se diferencia
de la glucólisis con sus 3 reacciones de
reemplazo.
Regulación de enzimas de la glucólisis y la
gluconeogénesis
Tabla 2. Enzimas reguladoras y adaptativas
asociadas con el metabolismo de los
carbohidratos. Fuente: tomada del libro
Bioquímica Ilustrada, de Rodwell y colaboradores.
(Rodwell, et al. 2018).
Es decir, reacciones irreversibles en la glucólisis
deben ser sustituidas por reacciones nuevas. Su
objetivo es la síntesis de glucosa a partir de
precursores que no son carbohidratos. Ocurre
principalmente en las células del hígado y el
riñón. Su consumo energético es de seis ATP, por
cada molécula de glucosa sintetizada.
Buscando una vista comparativa entre estas dos
vías metabólicas, y de forma resumida
observamos lo siguiente:
Metabolismo:
Glucólisis: es un proceso catabólico
Gluconeogénesis: es un proceso anabólico
Objetivo de reacción:
Glucólisis: degradación de la glucosa
Gluconeogénesis: síntesis de la glucosa
Materia prima:
Glucólisis: la glucosa
89

Figura 12. Gráfico de defunciones por diabetes
mellitus por provincia en Panamá donde se observa
mayor prevalencia en la provincia de Panamá
(elaboración propia, 2022)
riesgo biológico (tabla 3), socioeconómicos y
sobrepeso. Tomando en cuenta a la obesidad
como factor de riesgo biológico para el desarrollo
de DM2 la PREFREC realizada en Panamá en
2010 (Mc):
Tabla 3. Porcentajes de sobrepeso y obesidad según
el género de los panameños (Donald Posso, et al,
2015)
DIABETES MELLITUS TIPO 2 EN
PANAMÁ
Según el INEC – Panamá (2021), se reportaron
1365 defunciones por diabetes en Panamá en
2018. Donde se observa acentuación en zonas
urbanas (fig. 12). La siguiente grafica presenta la
cantidad de casos por provincia (INEC - Panamá,
2021).
En 2019, los valores aumentaron a 1401 con una
tasa de 33.2 (MIMSA-Panamá, 2021). La tasa de
mortalidad de la diabetes representó el 6.2 % del
total de muertes en 2013 y entre los años 2010 y
2015 representaron la sexta causa de muerte en el
país, donde Bocas del Toro y Colón prevalecieron
con una mayor tasa de mortalidad relacionada.
Respecto al sexo, las mujeres mostraron una
mayor tasa de mortalidad con correlaciones de
La prevalencia de diabetes en Panamá (tabla 4),
según la ENSCAVI, correlaciona positivamente
con el aumento de edad, especialmente los que
superan los 50 años de edad. Tambien
correlaciona la educación con la diabetes, donde
al aumentar la educación disminuye la prevalencia
de diabetes, así también se correlacionó el estado
civil y se observó mayor prevalencia en
90

Tabla 4. Prevalencia de diabetes en Panamá según
variables sociodemográficas (Boden, G. et al, 2001)
panameños casados que en solteros(Mc Donald
Posso, et al, 2015).
Cabe destacar que este estudio no especifica
diabetes tipo 1 y tipo 2, pero se debe tomar en
cuenta que la diabetes tipo 2 representa
aproximadamente el 95% de los casos (Sánchez,
2019).
Lo que equivale a, que el 90% de los afectados,
ignora que es diabético. En Panamá, las
estadísticas nos indican que la diabetes es una
enfermedad que tiende a presentarse con mayor
frecuencia en las mujeres.
La Dra. Ethel Tamara Carrión Rivera, menciona
que la prevalencia de diabetes en el país en 2020,
o sea los casos ya conocidos o diagnosticados es
del 9% total de la población (SERTV, 2020).
VARIACIÓN DE LA TASA DE
GLUCONEOGÉNESIS EN LA DIABETES
MELLITUS 2
Según un estudio realizado por la Facultad de
Medicina Osteopática Stratford en Nueva Jersey,
donde utilizaron 27 pacientes con DM2 y 7
controles diabéticos de igual edad y peso. Se
observó que a las 16 horas de ayuno la [glucosa
plasmática] post absorbentes era de 10.6 ± 0.8
mM (rango 10.2–19.3) en pacientes con DM2,
7.2 ± 0.4 (en el rango de 4.7–9.9) mM en
pacientes con glucemia postprandial menor a 10
mM y 5.5 ± 0.2 con rango de 4.9–6.1 en
pacientes control (Boden et al., 2001).
Según lo observado, las tasas de gluconeogénesis
fueron mayores en pacientes con DM2
comparado al grupo control, esto es 60.4% de
glucosa endógena o EGP frente a 51.4%. Y
comparando la tasa de GNG de los pacientes con
glucosa de >10 y el grupo <10 resultó 64.8 contra
56%.
Esto indica que la diferencia entre DM2 con
glucosa <10 Mm y el grupo control no es
significativa. La GNG tendió a aumentar más que
la FPG (glucosa en plasma en ayunas) (Boden et
al., 2001).
También se observó una diferencia de
concentración de insulina plasmática, hormonas
de crecimiento, cortisol, AGL y cuerpos
cetónicos entre los pacientes con DM2 y el grupo
control; por ejemplo, el grupo con glucosa >10
mM mostraron niveles más altos de insulina
plasmática y cuerpos cetónicos que el grupo <10
mM y niveles más altos de insulina plasmática,
glucagón, FFA, cuerpos cetónicos y precursores
de GNG respecto al grupo control (Boden et al.,
2001).
Esto indica que hubo variaciones considerables
en las tasas de GNG (fig.13), por ejemplo, la tasa
de GNG se elevó muy poco en pacientes con
glucosas <10 mM, esto es solo 3 de los 14
excedieron las media de 2 de los controles. L
diferencia significativa está en los pacientes con
hiperglucemia grave (glucosa >10 mM); de estos
el 38% excedieron la media +3 DS y 61.5%
excedieron la media de + 2 SD del grupo control.
No obstante, estos valores podrían ser mayores ya
que se suspendió la medicación con
hipoglucemiantes orales demasiado tarde y en
distinto tiempo; se haberlo hecho, posiblemente
los valores de GNG en paciente con glucosa >10
mM pudo ser mayor, aunque no variaría en
pacientes <10 mM y el grupo control ya que estos
no tomaban medicamentos (Boden et al., 2001).
Figura 13. Esquema donde se ilustra la variación de la
tasa de GNG, en pacientes con y sin diabetes mellitus
tipo 2. (Boden et al., 2001)
91

DISCUSIÓN
La diabetes es una enfermedad crónica que aqueja
a un gran porcentaje de la población mundial; para
2015 según la INEC en panamá esta enfermedad
representaba la quinta causa de muerte en el país,
predominando mayormente en las áreas urbanas.
La diabetes mellitus tipo 1, es diagnosticada desde
una edad temprana, lo que favorece a que el
paciente sea sometido a tratamiento antes de que
la enfermedad produzca alteraciones en el
organismo; sin embargo, la diabetes mellitus tipo
2 no se diagnostica tan evidentemente, ya que a
diferencia de la diabetes tipo 1, la diabetes tipo 2
se desarrolla o se adquiere a causa de los malos
hábitos alimenticos, por lo que un gran porcentaje
de personas con diabetes tipo 2 ignoran que
presentan la enfermedad, y no es hasta que
comienzan a presentar síntomas un poco más
severos como la poliuria, pérdida progresiva de
peso, retinopatía diabética e inclusive hasta una
acidosis diabética.
Las complicaciones de la diabetes son causadas
por la elevada concentración de glucosa sérica, lo
que es conocido como hiperglucemia; esa elevada
concentración con el paso del tiempo comienza a
glicosilar los tejidos haciendo que estos pierdan
sus funciones.
El aumento de la glucosa sérica es causado por
una deficiencia en la producción de insulina por
parte del páncreas, o por el mal aprovechamiento
de la glucosa por parte del organismo, debido a la
falla de los transportadores de glucosa en la
membrana de las células. Ambos factores son
considerados los causantes de la hiperglucemia
característica de la diabetes, pero en realidad hay
muchos procesos que contribuyen a que se
presente la hiperglucemia y a que esta persista;
entre esos factores se encuentra la
gluconeogénesis.
La gluconeogénesis es un proceso del
metabolismo anabólico en el que se sintetiza
glucosa a partir de precursores que no son
carbohidratos, este es un proceso de suma
importancia ya que se encarga de suministrar
energía a las células cuando hay una deficiencia
de glucosa, como en el caso inanición prolongada;
este proceso garantiza la supervivencia del
organismo bajo condiciones desfavorable, pero en
el caso de la diabetes, que se caracteriza por
presentar altas cantidades de glucosa en el
organismo, podría pensarse que a gluconeogénesis
no se llevaría a cabo, pero no es el caso pues la
misma si se lleva a cabo e incluso sus tasas
resultaron ser más altas que para pacientes que no
tenían diabetes.
Cuando se analizó la información referente a la
variación de la tasa de gluconeogénesis obtenida
para pacientes normales y con diabetes mellitus
tipo 2, se observó que para una concentración de
la glucosa postprandial mayor a 10 mM
(hiperglucemia grave) las tasas varían
enormemente, ya que el 38% excedieron la media
+3 DS y 61.5% excedieron la media de + 2 SD
del grupo control, a diferencia los que mostraron
una concentración de glucosa postprandial menor
a 10 mM, tan solo 3 de los 14 excedieron las
media de 2 de los controles, lo que
verdaderamente no fue significativo.
Entre las causas del aumento de la
gluconeogénesis hepática se encuentra la elevada
secreción de glucagón debido a la muerte de las
células beta del páncreas que secretan insulina; ya
que las células alfas aumentan en respuesta a la
diminución de las células beta; por lo que
tomando esto como base podríamos explicar el
hecho de que a medida que la concentración de
glucosa fue más alta en los pacientes, más alta fue
su tasa de gluconeogénesis, ya que a medida que
la hiperglucemia es mayor quiere decir que con
menos células beta, encargadas de secretar
insulina, se cuenta en el páncreas, y por el
contrario con más células alfa que se encargaran
de secretar glucagón que a sus vez aumentaran las
tasas de gluconeogénesis.
CONCLUSIÓN
La hiperglucemia característica de la diabetes es
producida por la deficiente producción de insulina
por parte del páncreas, y por el mal
aprovechamiento de la glucosa, ya que los
transportadores de glucosa en la membrana de las
células no responden a la insulina.
La secreción de la insulina es activada por altos
niveles de glucosa en sangre, mientras que, para
la secreción de glucagón, lo niveles deben ser
bajo.
La diabetes mellitus tipo 2 en Panamá representa
una verdadera amenaza a la salud, no por nada se
posiciona en las primeras causas de mortalidad;
sin contar la dificultad socioeconómica que
representa ser diabético.
Los niveles de péptido C en sangre también
pueden ser utilizados para conocer los niveles de
insulina en sangre, ya que cada molécula de
insulina liberada está acompañada por un péptido
C.
La muerte de las células beta, productoras de
insulina, en la diabetes mellitus 1, favorece a que
haya una proliferación de las células alfa,
productoras de glucagón; por lo que hará una
elevada secreción de glucagón, por parte del
92

páncreas, que estimulara procesos de síntesis
de glucosa, que contribuyen a la
hiperglucemia.
Las alteraciones vinculadas con el
glucotransportador GLUT 4 están asociadas con
la Diabetes Mellitus tipo 2, ya que esta se
relaciona con la incapacidad de las células por
captar insulina.
La hiperglucemia prolongada, que es común en
pacientes diabéticos no diagnosticados, produce
la glicosilación de los tejidos, debido a la elevada
concentración de glucosa sérica, esa glicosilación
produce a la vez la degeneración de las células
que conlleva a complicaciones tales como las
angiopatías diabéticas, neuropatías diabéticas,
retinopatías diabéticas, acidosis diabética, y otras.
Las tasas de gluconeogénesis aumentaron a
medida que aumento la hiperglucemia en los
pacientes, por lo que podríamos decir que hubo
una relación de proporcionalidad entre la tasa de
gluconeogénesis y la concentración de glucosa.
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93

ENTRADA Y MODIFICACIÓN DEL
METABOLISMO PARA ÁCIDOS GRASOS
INSATURADOS Y PARA ÁCIDOS GRASOS
IMPARES
B a t i s t a , M e r c e d e s ; C a b a l l e r o , A m n e r i s ; J u a r é z , I l v i n ; M i r a n d a , J o r g e
m e r c e d e s . b a t i s t a @ u n a c h i . a c . p a ; a m n e r i s . c a b a l l e r o @ u n a c h i . a c . p a ;
i l v i n . j u a r e z @ u n a c h i . a c . p a ; j o r g e . m i r a n d a 2 @ u n a c h i . a c . p a
RESUMEN
Los ácidos grasos son ácidos monocarboxílicos de una cadena larga hidrocarbonada. Existen dos tipos
de ácidos grasos los saturados y los insaturados; poseen cuatro trascendentes funciones metabólicas y
su proceso de regulación consta de tres aspectos: regulación sistémica, local y el efecto de la dieta.
Estos se activan en la membrana mitocondrial externa, pero se oxidan en la matriz mitocondrial. La
absorción de los ácidos grasos se da en el hígado para los ácidos grasos de cadena media y en el
intestino para los ácidos grasos de cadena larga. Los ácidos grasos n-6 y n-3 son indispensables, ya
que, juegan un papel fundamental en la estructura de la membrana y son los precursores de los
eicosanoides; su relevancia se centra en el crecimiento y desarrollo normales del feto y de los lactantes.
La aterosclerosis es una enfermedad que se ve influenciada por el efecto de los ácidos grasos
insaturados sobre la enfermedad cardiovascular.
ABSTRACT
Fatty acids are long-chain hydrocarbon monocarboxylic acids. There are two types of fatty acids, saturated and
unsaturated; They have four important metabolic functions and their regulation process consists of three
aspects: systemic and local regulation and the effect of diet. These are activated in the outer mitochondrial
membrane, but are oxidized in the mitochondrial matrix. Fatty acid absorption occurs in the liver for medium
chain fatty acids and in the intestine for long chain fatty acids. Fatty acids n-6 and n-3 are essential, since they
play a fundamental role in the structure of the membrane and are the precursors of eicosanoids; its relevance
focuses on the normal growth and development of the fetus and infants. Atherosclerosis is a disease that is
influenced by the effect of unsaturated fatty acids on cardiovascular disease.
PALABRAS CLAVES: Ácidos grasos, metabolismo, poliinsaturado, insaturado, oxidación
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 94

INTRODUCCIÓN
Para garantizar un buen funcionamiento del
cuerpo humano, es necesario incluir en nuestra
dieta diferentes nutrimentos que resultan
indispensables para su funcionamiento y
desarrollo, dentro de ellos, se encuentran las
vitaminas, minerales, aminoácidos (proteínas),
hidratos de carbono y lípidos. Dentro de la
clasificación de este último grupo, se encuentran
las grasas.
Los principales componentes de todas las grasas
son los ácidos grasos, los cuales pueden ser
saturados, monoinsaturados o poliinsaturados.
Los ácidos grasos son ácidos monocarboxílicos de
cadena larga. Por lo general, contienen un número
par de átomos de carbono, normalmente entre 12 y
24. Ello se debe a que su síntesis biológica tiene
lugar mediante la aposición sucesiva de unidades
de dos átomos de carbono.
Las propiedades químicas de los ácidos grasos
derivan por una parte, de la presencia de un grupo
carboxilo y por otra parte de la existencia de una
cadena hidrocarbonada.
Los ácidos grasos insaturados tienen uno o varios
enlaces dobles en los carbonos de la cadena y la
distancia entre los átomos de estos carbonos no es
la misma que con los otros, ni los ángulos de
enlace, por lo que los ácidos grasos insaturados
presentan codos, con cambio de dirección, en los
lugares donde aparece un doble enlace entre
átomos de carbono.
Los ácidos grasos de cadena impar probablemente
derivan de la metilación de un ácido graso de
cadena par.
En ellos, la simetría del cristal no es tan
perfecta, y los puntos de fusión son
menores.
METABOLISMO DE ÁCIDOS GRASOS.
La estructura de un ácido graso suelen tener n°
par de carbono (14-22), los más abundantes tienen
16 y 18 carbonos. Los ácidos grasos son ácidos
carboxílicos de cadena larga.
A continuación, se presentan los conceptos
básicos con relación al metabolismo de los ácidos
grasos:
1. Por su naturaleza anfipática, forman parte de
estructuras más complejas, como los
fosfolípidos y los glucolípidos, que son las
moléculas que componen las membranas
celulares.
2. Se unen a proteínas, facilitando su inserción
en la bicapa lipídica de la membrana celular.
3. Los ácidos grasos se utilizan como
combustible para las reservas metabólicas. Se
almacenan como triacilgliceroles, que son
triglicéridos.
4. Los ácidos grasos se sintetizan por medio de
un sistema extra-mitocondrial que se encarga
de la síntesis completa de palmitato a partir
de acetil-CoA en el citosol.
Depósito eficiente de energía metabólica
Figura 1. Estructura típica de un triacilglicerol compuesta de
dos ácidos octanóicos; y un ácido heptenóico, (López, 2013.)
95

Los triacilgliceroles son depósitos eficientes muy
concentrados de energía metabólica, dado que son
moléculas muy reducidas y anhidras. La
oxidación de ácidos grasos produce 9 Kcal/g
(38KJ), a diferencia de los 4 Kcal/g (17 KJ) que
se obtienen de oxidar hidratos de carbono o
proteínas.
La diferencia de energía producida durante la
oxidación de ácidos grasos, carbohidratos y
proteínas reside en el grado de reducción de la
molécula de partida, que es la mayor entre los
ácidos grasos. Por otro lado, los ácidos grasos, a
diferencia de los carbohidratos y las proteínas,
son moléculas no polares y apenas acumulan
agua. Se conoce que los triacilgliceroles son el
principal reservorio de energía cuando se genera
la destrucción del glucógeno, que representa un
depósito de energía.
En un varón adulto sano de 70 Kg de peso su
distribución de energía se ajusta al siguiente
patrón:
Triacilgliceroles = 100.000 Kcal (420.00 KJ)
Proteínas (musculares) = 25.000 Kcal
(100.000KJ)
Glucógeno (Hígado y músculo)= 600 Kcal
(2.500 KJ)
Glucosa= 40 Kcal (170 KJ)
En un varón adulto sano que pesa 70 Kg, los
triglicéridos representan aproximadamente el 11%
de su peso corporal. Si la misma cantidad de
energía metabólica debe provenir del glucógeno,
entonces su peso debe ser 55 kg más alto. Con
glucógeno solo, una persona puede sobrevivir al
hambre durante más de 1 día; esto es debido al
depósito de triacilglicerol, el tiempo de
supervivencia del ayuno estricto puede durar
varias semanas, incluso más de dos meses.
Degradación y síntesis de los ácidos grasos
Figura 2. Síntesis de los ácidos grasos (esquema
superior derecha); y su oxidación (B-oxidación,
esquema superior izquierda). (López, 2013.)
La principal ruta degradativa seguida por los
ácidos grasos en el interior de la mitocondria
recibe el nombre de B-oxidación debido a que se
trata de un proceso oxidativo a nivel de carbono B
(carbono 3) de un ácido graso. El proceso, en
síntesis, es el siguiente: Dado un ácido graso de n
átomo de carbono, a través de una serie de
reacciones que cursan con oxidación del carbono
B, produce una mólecula de acetil-CoA a partir de
los dos primeros carbonos de cadena. Este acetil-
CoA puede ser degradado mediante el ciclo de
krebs. En la figura 2, se puede observar la síntesis
de los ácidos grasos (esquema derecho); y su
oxidación con B-oxidación (esquema izquierdo).
En el equema de B-oxidación transcurre en varias
etapas:
1. El ácido graso se oxida para producir un
doble enlace.
2. El doble enlace se hidrata para introducir un
átomo de oxígeno, formándose un grupo
alcohólico.
96

3. El alcohol se oxida a cetona.
4. La cetona se escinde mediante el Coenzima A
para formar dos moléculas: Acetil-CoA, y un
ácido graso con dos átomos de carbono más corto.
Metabolismo de lipasas pancreáticas
Activación de los ácidos grasos
Figura 4. Unión de un quilomicrón a la lipoproteína lipasa en
la superficie interna de un capilar. (Mathews, 2002.)
Figura 3. Activación de los ácidos grasos. (Cardellá et al.,
2007)
La forma activa de los ácidos grasos es un tioéster
del mismo con el grupo -SH de la coenzima A
(ver figura 2). La activación tiene lugar gracias a
la enzima de ácido graso: coenzima A lipasa, de
las cuales existen diversas formas específicas para
ácidos grasos de cadena corta, media y larga. El
ácido graso reacciona con ATP formando un aciladenilato
y liberando pirofosfato inorgánico (PPi).
El acil-adenilato posee un grupo fosfoanhídrido
de alta energía de enlace; la reacción se ve
favorecida porque el pirofosfato formado es
rápidamente hidrolizado a ortofosfato por
pirofosfatasas inorgánicas.
Las lipasas son las enzimas encargadas de la
degradación de lípidos, a través de la hidrólisis
del enlace éster establecido entre un ácido graso y
un grupo alcohólico. En la micela, los enlaces
éster de los triacilgliceroles se orienta hacia la
superficie, haciendo factible que las lipasas
pancreáticas, que se hallan en disolución acuosa,
puedan llevar a cabo su acción enzimática. Estás
enzimas son esenciales en el metabolismo de
lípidos; participan en su absorción digestiva, en el
transporte de los mismos en el medio plasmático
y en la movilización de los lípidos almacenados
en el tejido adiposo.
Por lo general suelen tener especificidad por las
distintas posiciones del ácido graso: sn-1, sn-2 y
sn-3.
Los lípidos de la dieta son emulsificados gracias a
la presencia de sales biliares segregadas por el
hígado a través de la vesícula biliar. El principal
contingente de estas lipasas está constituido por la
lipasa pancreática, que hidroliza los ácidos grasos
en las posiciones sn-1 y sn-3 para dar un
monoacilglicerol y dos ácidos grasos.
97

Re-sintetización de los triacilglicéridos al
atravesar la barrera intestinal
Los triacilgliceroles tienen dos destinos en el
interior celular:
1. En los adipocitos: se almacenan hasta llegar
casi a llenar por completo el espacio celular,
semejando glóbulos.
2. En los miocitos: se degradan [B-oxidación]
para producir energía.
Control del metabolismo de los ácidos grasos
Figura 5. Transición de los triacilgliceroles por la barrera
intestinal. (López, 2012.)
En el interior de las células que tapizan el epitelio
de la mucosa intestinal, los triacilgliceroles se resintetizan
a partir de ácidos grasos y
monoacilgliceroles. Una vez sintetizados, los
triacilgliceroles, junto a otros lípido y proteínas,
se enfardan en partículas de lipoproteína
denominadas quilomicrones. Los quilomicrones
se encuentran en el quilo formado sólo por el
sistema linfático que drena al intestino. Se
encargan del transporte de todos los lípidos de la
dieta hacia la circulación. La lipoproteína lipasa
está localizada sobre las paredes de los capilares
sanguíneo y anclada al endotelio mediante
cadenas de proteoglucano con carga negativa de
heparán sulfato. Una vez que los quilomicrones
llegan a la sangre se unen a receptores
lipoproteína-lipasa presentes en la membrana
celular del tejido adipocito y del músculo, dentro
de las célula se produce la hidrólisis de los
triacilgliceroles dando como resultado
monoacilgliceroles y ácidos grasos. Esté resultado
hace que puedan atravesar la membrana celular
para re-sintetizarse otra vez los triacilgliceroles en
el citosol.
98
Figura 6. Regulación del metabolismo de los ácidos grasos .
(Rodwell et. al., 2018.)
La enzima más importante en la regulación del
metabolismo de los ácidos grasos es la Acetil-
CoA carboxilasa. Esta enzima cataliza la síntesis
de ácidos grasos. Mas precisamente, limita el
suministro de malonil.CoA, que es una molécula
que aporta unidades de dos carbonos a la cadena
de ácidos grasos en crecimiento. La acetilcoenzima
A carboxilasa es una enzima alostérica
que es activada por el citrato, la concentracion del
citrato aumenta en condiones de alimentación
adecuada, lo que es un indicador de un suministro
adecuado de acetil-Coenzima A.
La enzima ya mencionada, está regulada por
hormona que determinan el etado energético del
organismo como: glucagón (induce la B-
oxidación), epinefrina (favorece la lipogénesis) e
insulina (estimula la síntesis). Existe otras
moléculas que tienen efectos significativos en la
lipogénesis y lipolisis como es el caso del citrato

(incrementa la actividad de la carboxilasa); el
palmitil-CoA y el AMP (inhiben la actividad
carboxilasa). El citrato promueve la conversión de
la enzima desde una forma polimérica inactiva
hacia una activa. La desactivación es promovida
por fosforilación de la enzima y por moléculas de
acil-CoA de cadena larga,
La actividad de la enzima AMPK es la encargada
de catalizar la fosforilación de la carboxilasa y es
indicador del nivel combustible metabólico, pues
se activa por el ATP e inactiva por el AMP. Las
hormonas catabólicas (como es, glucagón,
adrenalina) desactivan la lipogénesis, dando por
resultado un balance favorable hacia la lipólisis.
El malonil-CoA es sintetizado a partir de la
carboxilación del acetil CoA. Esta reacción es
mediada por un complejo enzimático, la acetil
CoA carboxilasa, que contiene biotina. En esta
reacción de carboxilación, actúa como
intermediario el CO2 ligado covalentemente a la
biotina unida a la enzima, formando un complejo
llamado carboxibiotina.
Los peroxisosomas y su oxidación en los ácidos
grasos
Figura 7. Proceso de oxidación de los ácidos grasos . (López,
2013.)
Aunque la mayor parte de la oxidación de ácidos
grasos ocurre en las mitocondrias, algunas
oxidaciones ocurren en orgánulos subcelulares
llamados peroxisomas. Estos peroxisomas se
caracterizan por una alta concentración de
catalasa, que puede catalizar la reacción de
99
desproporción del peróxido de hidrógeno y el
oxígeno molecular en el agua.
La oxidación de ácidos grasos en estos orgánulos
termina con octanoil-CoA, que puede acortar las
cadenas largas, haciéndolas mejores sustratos para
la B-oxidación mitocondrial. En los peroxisomas,
la flavoproteína deshidrogenasa transfiere
electrones al O2 para producir H2O2 en lugar de
atraparlos en FADH2 como la B-oxidación
mitocondrial. A continuación, en el peroxisoma,
el H2O2 se divide en H2O y O2, que es una
reacción catalizada por la catalasa.
METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS
POLIINSATURADOS
Digestión, absorción y transporte
Los triacilglicéridos se deben hidrolizar para dar
ácidos grasos y en monoacilglicéridos antes de ser
absorbidos. Los monoglicéridos y los ácidos
grasos libres son absorbidos por los enterocitos.
Los ácidos grasos con longitudes de cadena
inferiores a 14 átomos de carbono entran en el
hígado, por medio del sistema de la vena porta.
Los que contienen 14 o más átomos de carbono se
esterifican, nuevamente, dentro del enterocito y
entran en circulación en forma de quilomicrones,
a través de la ruta linfática. La vena porta también
se describe como ruta de absorción de los ácidos
grasos de cadena larga. El colesterol y las
vitaminas liposolubles son liberadas en el hígado
como una parte de los restos de los
quilomicrones.
Los quilomicrones son partículas lipoproteicas
que provienen de las grasas alimentarias y son
envueltas por las células de la mucosa
Las enfermedades que afectan a la secreción
biliar, como la obstrucción biliar o los trastornos
de hígado, conducen a graves deficiencias en la
absorción de las grasas,

Ácidos grasos esenciales
Figura 8. Metabolismo de los ácidos grasos
indispensables indicando los principales destinos
metabólicos de estos ácidos grasos. (Rodríguez, 2005)
como también sucede con las enfermedades que
afectan a la secreción pancreática de las enzimas
con actividad de lipasa como la fibrosis cística.
Las personas que tienen una absorción deficiente
toleran mejor los triglicéridos con longitudes de
cadena medias. Cantidades elevadas de fibra en la
dieta puede afectar la absorción intestinal
completa de los lípidos.
Los triglicéridos con longitudes de cadena medias
pueden tolerarse mejor en las personas que
presentan una absorción deficiente de las grasas, y
frecuentemente se utilizan como fuente de energía
en la alimentación. La absorción intestinal
completa de los lípidos puede verse afectada
marginalmente por cantidades elevadas de fibra
en la dieta.
El ácido linoleico y el ácido alfa linolenico son
considerados ácidos grasos indispensables, ya que
sirven como precursores de los eicosanoides,
importantes reguladores celulares. La manera en
que obtenemos estos ácidos grasos esenciales es
por medio de la dieta, ya que nuestro organismo
no puede metabolizarlos.
Ambas familias de AGE utilizan las mismas
enzimas, elongasas y desaturasas. Esto conlleva
que se produzca un efecto de competencia, por
esto si la ingesta de ácidos grasos omega 6 y
omega 3 se da en la relación ideal, 1:1 y 2:1, se
relaciona con mantenerse saludable y el
desequilibrio en la relación entre omega 6 y
omega 3, con exceso de omega 6, favorece la
producción excesiva de ácido araquidónico,
favoreciendo el desarrollo progresivo de trastornos
cardiovasculares, inmunológicos y desequilibrios
hormonales y metabólicos.
Figura 9. Estructura química de los ácidos grasos
indispensables: ácidos línoleico y ácido
linolénico.C18:2 y C18:3 indican que ambos ácidos
grasos contienen 18 carbonos con dos y tres dobles
enlaces, respectivamente. (Rodríguez, 2005)
Ácido araquidónico (AA)
El AA es un ácido graso polinsaturado formado
por 20 átomos de carbono que pertenece a la
familia omega-6 y se sintetiza a partir del ácido
linoleico.
100

El ácido araquidónico es liberado por la
membrana del retículo endoplásmico y esta vía se
activa por estímulos, como lo pueden ser la
epinefrina y la trombina, estas se unen a un
receptor acoplado a proteína G, su activación
genera el incremento del calcio intracelular y la
activación de la fosfolipasa C (PLC). La PLC
hidroliza la ruptura del Fosfatidilinositol (PIP2),
un fosfolípido de la membrana celular. La
ruptura produce segundos mensajeros:
diacilglicerol (DAG) y Trifosfato de inositol
(IP3). El IP3 favorece la activación de la
fosfolipasa A2, por medio de la apertura de
canales de calcio en el retículo endoplásmico liso
(REL).
El DAG activa a la Proteína cinasa C (PKC) que
a su vez fosforila a la fosfolipasa A2. Al activar la
fosfolipasa A2 esta promueve la ruptura del
fosfolípido de membrana del REL en donde en el
carbono 2 se encuentra esterificado el Ácido
araquidónico (AA). En las plaquetas también
puede liberarse AA, a partir de esteres de
diacilglicerol producidos por acción de la
fosfolipasa C mediante lipasas de diacilglicerol y
monoacilglicerol.
Figura 10. Liberación de ácido araquidónico de los
fosfolipidos de membran. (Barreno, 2017)
Eicosanoides
El organismo controla los mecanismos de
inflamación por medio de los leucocitos de tipo
granulocitos y los mediadores solubles de la
inflamación, eicosanoides y docosanoides. Estos
últimos se tratan de mediadores lipídicos que las
células vivas del organismo son capaces de
metabolizar. Actúan cerca de células próximas a su
punto de síntesis, no se almacenan y poseen una
semivida extremadamente corta, siendo
metabolizados rápidamente a productos inactivos.
Figura 11. Derivados de ácido araquidónico por vía
ciclooxigenasa y lipoxigenasa. (Barreno, 2017)
La biosíntesis consiste en la liberación de un ácido
graso poliinsaturado de 20 átomos de carbono, como
ácido araquidónico, por acción de las fosfolipasas
sobre los fosfolípidos, principalmente una
fosfolipasa A2 o bien sobre los diacilglicéridos que
se producen en el ciclo del fosfato de inositol. La
secuencia de los eicosanoides consiste en derivados
hidroxilados de los ácidos grasos poliinsaturados de
20 átomos de carbono:
Productos cíclicos, generados por una ciclooxigenasa
como prostaglandinas,
101

prostaciclinas y tromboxano.
Productos de la lipoxigenasa como los como
leucotrienos
Productos de la actividad del citocromo P450.
Efectos de eicosanoides
Las prostaglandinas (PG) y los tromboxanos (TX)
son eicosanoides derivados del AA. Estos
eicosanoides desempeñan efectos importantes en el
músculo liso de vasos y de vías respiratorias,
gastrointestinales y reproductivas. La contracción
del músculo liso es mediada por la liberación de
calcio, en tanto los efectos relajantes
por la
generación de AMPc. Los eicosanoides pueden
actuar como mediadores de la inflamación aguda,
la PGI2 produce vasodilatación e inhibe la
agregación plaquetaria, contrapone el efecto del
TXA2 que constituye un excelente agregante
plaquetario y un potente vasoconstrictor. Las
acciones de la PGI2 son mediadas por la
estimulación de la adenilato ciclasa, enzima que
produce aumento de los niveles de adenosín
monofosfato cíclico (AMPc) en las plaquetas y en
la musculatura vascular lisa.
La toxemia grávida es un estado fisiopatológico en
que se encuentra alterado el equilibrio entre PGI2
y TXA2, donde la PGI2 está disminuida en sangre
y orina así como su producción vascular en
pacientes afectadas. Además aparece una mayor
síntesis de TXA2 en relación con lo observado en
las grávidas normales.
La PGE2 es un mediador de la vasodilatación y
potencia el efecto de incremento de la
permeabilidad vascular. La PGE2 y la PGI2
disminuyen el umbral de excitación de las
terminaciones aferentes a los efectos de estímulos
químicos y mecánicos. Para producir la fiebre que
se observa en las respuestas inflamatorias
sistémicas que aparecen en las infecciones, la
PGE2 interacciona con las citosinas, interleucina I
y factor de necrosis tisular (IL-I y FNT).
El leucotrieno B4 induce la adhesión y agregación
leucocitarias en el endotelio vascular y es un
potente agente quimiotáctico. También LTB4 y
prostaglandinas pueden producir la hiperalgesia, y
los leucotrienos en el proceso inflamatorio se
tornan en un sistema de amplificación del
mecanismo del dolor.
Otros productos derivados del metabolismo de la
lipooxigenasa como el hidroxieicosatetraenoico
(HETE), presentan capacidades de quimiotaxis.
Además los leucotrienos C4, D4 y E4 dan lugar a
vasoconstricción, aumento de permeabilidad, así
como son potentes broncoconstrictores.
Interrupción de producción de
eicosanoides/docosanoides
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): El
ibuprofeno, el ácido acetilsalicílico, el
paracetamol…inhiben las COX1 y COX2.
Estos participan en la vía sintética de los
eicosanoides y docosanoides. En tratamientos
prolongados tienen efectos adversos como
aumento del riesgo de problemas
cardiovasculares, sangrado gástrico o
toxicidad hepática entre otros.
Administración de corticoides: La
betametasona, prednisolona, dexametasona
son ejemplos de antiinflamatorios esteroideos,
los cuales disminuyen la actividad de la
fosfolipasa A2, que es fundamental para la
liberación de ácidos grasos libres para la
síntesis de eicosanoides y docosanoides.
102

Además, aumentan el riesgo de infección si
son usados durante mucho tiempo, ya que son
inmunodepresores.
Estrés: Genera propiedades inmunosupresoras
e inhibidoras de la fosfolipasa A, al inducir la
liberación de cortisol.
Ácidos grasos polinsaturados en los recién
nacidos
La ingesta de lípidos es vital para las necesidades
de energía, pero también es fundamental como
vehículo de las vitaminas liposolubles para
favorecer la absorción de éstas y como fuente
importante de AGIs. Los AGPIs n-3 y n-6 son
básicos para el desarrollo cerebral fetal y
cognoscitivo del recién nacido, ya que los
fosfolípidos que integran las membranas celulares
del sistema nervioso contienen grandes cantidades
de este tipo de ácidos grasos.
El ADH y el AA se encuentran en más del 30%
de los ácidos grasos que forman los fosfolípidos
de las membranas y los bastones de la retina
cuentan con más del 50% de los ácidos grasos n3.
Los bastones en sus membranas contienen
pigmentos fotosensibles que absorben la luz e
inician la excitación visual, esto genera señales
eléctricas que son transmitidas a la corteza
occipital en milisegundos. Estos cambios rápidos
requieren la presencia de ADH, ya que una dieta
deficiente de omega 3 en experimentos ha
presentado una disminución en las señales
eléctricas generadas por la luz.
Los AGPIs–CL n-3 y n-6 que requieren los
humanos durante la gestación y después del
nacimiento provienen de la síntesis hepática de la
madre por medio de la transferencia placentaria o
de la leche humana.
La síntesis de AGPIs–CL también se da en el
hígado fetal y de recién nacidos, pero las
actividades enzimáticas de la A6D y A5D
desaturasas son bajas comparadas con el adulto.
Por este motivo no proporciona las cantidades
requeridas de AGPIs–CL, por lo que los recién
nacidos dependen de la presencia de estos ácidos
grasos en su dieta. La leche materna aporta AL,
ALN, AA y el ADH.
La acumulación de ácidos grasos polinsaturados
en el feto tiene lugar principalmente durante el
último trimestre de embarazo. El recién nacido pre
término tiene vulnerabilidad a tener deficiencia de
ácidos grasos polinsaturados, esto debido a la
carente reservas de tejido adiposo al nacer y de la
inmadurez metabólica para elongar y desaturar el
AL y el ALN. Por este motivo, se necesita
proporcionarle estos ácidos grasos por medio de la
leche materna o por medio de fórmulas
suplementadas. Las investigaciones muestran que
los neonatos prematuros alimentados con una
fórmula láctea suplementada con ácidos grasos de
cadena larga n3 y n6 tienen una mejor función
visual y cognoscitiva que los alimentados con la
misma fórmula láctea sin suplemento.
Otros estudios indican que los niños nacidos a
término cuentan con niveles más altos de ADH en
la corteza cerebral cuando son amamantados, a
diferencia de los que son alimentados con fórmula
láctea. Esto debido a que la leche materna contiene
ADH.
Se sugieren que los grupos de infantes
alimentados al seno materno tienen mejores
resultados en pruebas psicométricas que los
infantes que son alimentados con fórmula láctea.
103

PATOLOGÍA- ATEROSCLEROSIS
La aterosclerosis es una enfermedad compleja con
numerosos factores de riesgo que pueden ser
afectados por la dieta. La formación de ateroma
en la túnica interna de las arterias son las
causantes de presentar un Infarto Agudo al
Miocardio (IAM) lo cual, puede causar un
problema hemodinámico al paciente y
posteriormente la muerte.
El proceso de aterosclerosis ocurre en tres etapas:
Disfunción del endotelio vascular
Formación de la estría grasa
Formación de la capa fibrosa.
colesterol plasmático, así como de los niveles del
colesterol LDL (Lipoproteína de baja densidad).
Además; por otra parte, una dieta rica en ácidos
grasos monoinsaturados previene la modificación
oxidativa de las lipoproteínas, y el consumo de
aceite de oliva reduce la oxidación de las LDL
mediada por los ácidos grasos n-3 en pacientes
con patología vascular periférica. El tipo de la
grasa ingerida en nuestra dieta puede afectar
directa e indirectamente algunos de los factores
mediadores de la respuesta inmune que ya fueron
mencionados anteriormente; los ácidos grasos n-3
son potentes agentes antiinflamatorios.
Los ácidos grasos de la dieta pueden ocasionar un
menor o mayor susceptibilidad a la oxidación de
las lipoproteínas ejerciendo un gran efecto sobre
la activación de las moléculas de adhesión como
la VCAM-1. La molécula de adhesión vascular
VCAM-1, refleja activación endotelial y puede
servir como molécula marcadora del proceso
inflamatorio vascular crónico, clave en el
desarrollo de la enfermedad aterosclerótica.
Figura 12. Formación del Ateroma en las paredes de
las arterias. (Gutierrez, 2015)
Cada una de estas etapas está regulada por la
acción de moléculas de adhesión, factores de
crecimiento y citosinas; todos ellos mediadores de
la respuesta inmune.
Debemos saber que la calidad de los lípidos
ingeridos en la dieta puede afectar al metabolismo
de las lipoproteínas alterando su concentración en
la sangre y favoreciendo su captación por la pared
del endotelio vascular. La sustitución de una dieta
saturada por grasa monoinsaturada o
poliinsaturada ocasiona una disminución del
El ácido oleico de la dieta disminuye la expresión
génica de la VCAM-1 (proteína de adhesión de
células vasculares).
Figura 13. Estructura de Cristral de un fragmento
integrante de Adhesión de células vasculares,
molécula 1 a 1.8. (Jones, E et. al, 1995)
104

El gen VCAM-1 contiene seis o siete dominios de
inmunoglobulina y se expresa tanto en vasos
sanguíneos grandes como pequeños; solo después
de que las células endoteliales sean estimuladas
por citocinas.
DISCUSIÓN
Los ácidos grasos proceden de tres orígenes
principales 1) La alimentación, 2) la biosíntesis
de novo, en especial el hígado, y 3) las reservas
existentes en los adipocitos (Mathews, 2002).
Los ácidos grasos están formados por largas
cadenas de carbono, estos pueden ser de cadena
media o larga, dependiendo de la cantidad de
cadenas de carbono que los compongan.
De acuerdo a su estructura son absorbidos por
diferentes órganos con la ayuda de ciertas
sustancias para que puedan ser digeridos,
absorbidos y transportados, ya que son insolubles
en medios acuosos.
Una de estas sustancias son las sales biliares, que
se sintetizan en el hígado y es relevante para la
digestión de los lípidos y la absorción en la
mucosa intestinal (Mathews, 2002)
A través de la mucosa intestinal se da la absorción
de los ácidos grasos de cadena
larga, contienen entre 12-24 átomos de
carbono. Al tener una cadena larga son absorbidos
de manera más lenta que los de cadena media,y
no pueden ser absorbidos en situaciones de
deficiencia de lipasa pancreática o de sales
biliares (Sáyago, 2008).
Según Pacheco (2002), la absorción de los
primeros ácidos grasos de cadena larga en el
duodeno desencadenan la secreción de
colecistocinina por la mucosa intestinal. Esta
hormona induce la secreción de bilis y la del jugo
pancreático.
La presencia de bilis en el intestino permite que
se lleve a cabo la digestión y absorción de las
grasas. Por otra parte, la secreción pancreática en
el intestino tiene tres actividades enzimáticas
distintas: lipasa pancreática, fosfolipasa A2 y
colesterol esterasa, y la colipasa, que es una
coenzima (Pacheco, 2002).
En cuanto a los ácidos grasos de cadena media,
son aquellos que contienen entre 6-12 átomos de
carbono, estos se unen a albúmina y son
transportados a través de la vía porta al hígado.
Después de su absorción y transporte al hígado,
los AGCM son sometidos preferentemente a β-
oxidación, la cual tiene lugar preferentemente en
las mitocondrias hepáticas, dado que el transporte
intramitocondrial de los AGCM no requiere
carnitil-acil transferasa, por lo que niveles bajos
de esta transferasa no son limitantes en su
metabolismo, mientras que en los peroxisomas los
AGCM prácticamente no se oxidan (Sáyago,
2008).
En general, las grasas que contienen cantidades
considerables de ácidos grasos insaturados, como
los ácidos oleico y linoleico, que tienden a ser
líquidas a la temperatura corporal, se absorben
con relativa facilidad, mientras que los lípidos que
contienen mayoritariamente ácidos grasos
saturados, como los ácidos palmítico y esteárico,
se digieren y absorben más lentamente (Mathews,
2002).
CONCLUSIÓN
La doble beta oxidación genera un doble enlace
trans en el carbono beta de los ácidos grasos para
iniciar la vía oxidativa. La oxidación de los ácidos
grasos insaturados difiere de la de los ácidos
grasos saturados, ya que los ácidos grasos
insaturados requieren dos pasos enzimáticos más
que los ácidos grasos saturados para cambiar los
dobles enlaces cis a trans y desplazarlos de la
105

posición alfa a beta. Aun así, la oxidación de
ácidos grasos es igual de rápida en ambos casos.
La importancia del balance entre las grasas
omega-3 y omega-6 se basa en que los
eicosanoides que se generan son diferentes en
función de que procedan de uno u otro tipo de
ácido graso. Las prostaglandinas, los
tromboxanos y los leucotrienos son todos
eicosanoides producidos a partir de los ácidos
grasos, pero dependiendo de su origen unos serán
proinflamatorios y los otros antiinflamatorios, e
interferirán en un elevado número de procesos
fisiológicos. Por ello, un desequilibrio entre
omega-3 y omega-6, el cual se da principalmente
por una ingesta elevada de omega-6, a menudo se
asocia con el aumento de enfermedades
inflamatorias, autoinmunes, cardiovasculares,
diabetes, depresión e incluso cáncer.
En cuanto a la patología, el consumo de
alimentos ricos en grasas saturadas y colesterol
favorece el riesgo de aterosclerosis, ya que los
ácidos grasos saturados provocan un aumento del
colesterol total a expensas del c-LDL actuando
sobre un descenso en la actividad de sus
receptores celulares, siendo la oxidación de las
partículas LDL el fenómeno aceptado como
mecanismo inicial de la arterosclerosis. Por lo
tanto, es recomendable reducir el consumo de
grasas saturadas y aumentar el consumo de las
insaturadas, para prevenir y además obtener
mejor control de pacientes con esta patología y
otras como obesidad, diabetes y presión arterial.
Por consiguiente, es necesario tener en cuenta
que los ácidos grasos, en general, cumplen con
importantes funciones en el organismo al ser
precursores de sustancias como prostaglandinas,
leucotrienos y prostaciclinas que intervienen en la
regulación de la presión sanguínea, la función
renal, la coagulación o la inflamación. Además,
son esenciales en diversas funciones de las
membranas celulares como la permeabilidad, la
actividad de enzimas y receptores de membrana.
Por ello, en la dieta es importante mantener una
proporción equilibrada de la ingesta de ambos
tipos de ácidos grasos.
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107

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE
AMINOÁCIDOS EN HIPERHOMOCISTEINEMIA,
TIROSINEMIA, CITRULINEMIA Y DEFICIENCIA
DE ARGINASA
A r a ú z E d w i n ; A r a ú z G r e y s ; C h i u J o s é ; S a n t a m a r í a I s e r i c k
e d w i n . a r a u z @ u n a c h i . a c . p a , g r e y s . a r a u z @ u n a c h i . a c . p a , j o s e . c h i u @ u n a c h i . a c . p a ,
i s e r i c k . s a n t a m a r i a @ u n a c h i . a c . p a
RESUMEN
El metabolismo es el proceso que el organismo utiliza para obtener o producir energía por medio de los
alimentos que se ingieren. Cuando el proceso metabólico normal es interrumpido entonces se presenta un
trastorno que puede darse por la ausencia, exceso o deficiencia de sustancias involucradas en las rutas
metabólicas. Se evalúan cuatro alteraciones que se pueden presentar en el metabolismo de aminoácidos. La
homocisteinemia se da cuando hay un nivel elevado de homocisteína, el cual es un aminoácido que se
encuentra en el plasma sanguínea. Las tirosinemias se caracterizan por la deficiencia o ausencia de enzimas
como la fumarilacetato hidroxilasa, Tirosina Aminotransferasa hepática, y 4-hidroxifenil piruvato. La
citrulinemia se debe a una deficiencia de la sintetasa del ácido argininsuccínico, la cual es necesaria para la
incorporación del amoníaco en la urea, que se excreta normalmente en la orina. La deficiencia de arginina
es la incapacidad de procesar la arginina, produciendo un aumento de nitrógeno en la sangre, esta alteración
metabólica forma parte también de las enfermedades del ciclo de la urea.
ABSTRACT
ABSTRACT
Metabolism is the process that the body uses to obtain or produce energy through the food that is eaten.
When the normal metabolic process is interrupted then a disorder occurs that can occur due to the absence,
excess or deficiency of substances involved in the metabolic pathways. Four alterations that may occur in
amino acid metabolism are evaluated. Homocysteinemia occurs when there is a high level of homocysteine,
which is an amino acid found in blood plasma.
Tyrosinemias are characterized by the deficiency or absence of enzymes such as fumarylacetate
hydroxylase, hepatic tyrosine aminotransferase, and 4-hydroxyphenyl pyruvate. Citrullinemia is due to a
deficiency of argininsuccinic acid synthetase, which is necessary for the incorporation of ammonia into urea,
which is normally excreted in the urine. Arginine deficiency is the inability to process arginine, producing
an increase in nitrogen in the blood, this metabolic alteration is also part of the urea cycle diseases.
PALABRAS CLAVE: aminoácido, arginina, homocisteína, tirosinemia, metabolismo.
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA |
108

INTRODUCCIÓN
En la presente revisión de artículos científicos se
presenta información relevante sobre el
metabolismo de los aminoácidos y la relación que
tienen estos trastornos metabólicos con algunas
enfermedades, además se presenta el importante
rol de la alimentación, ya que la deficiencia de
algunos nutrientes termina por alterar algunos
ciclos metabólicos resultando en niveles elevados
o disminuidos de algunos aminoácidos o de urea.
Los aminoácidos y la urea resultante de reacciones
químicas en nuestro organismo tienen un papel
indispensable para el funcionamiento correcto y
equilibrado del mismo.
Algunos de los trastornos metabólicos que se
observan tienen orígenes genéticos y en genes
específicos otros son el resultado consecuente de
alguna enfermedad que les impide continuar con
su ciclo normal como es el caso de los niveles
elevados de homocisteína en pacientes con cáncer
donde las células pierden su capacidad para
realizar el metabolismo de este aminoácido.
La urea es un compuesto químico cristalino e
incoloro, la urea proviene de una palabra griega
que significa “orina”, se puede decir que es el
producto final del metabolismo de las proteínas en
los mamíferos, la urea se forma a través de unas
series de reacciones químicas llamadas ciclo de la
urea siendo esta el principal producto de
eliminación del amoníaco, la cual es una sustancia
tóxica para el organismo; el cual sale en forma de
orina o sudor (Dermatología Peruana, 2008)
HIPERHOMOSISTEINEMIA
Es una enfermedad metabólica que está
caracterizada por un elevado nivel de homocisteína,
un aminoácido que se encuentra en el plasma
sanguíneo. La homocisteína (Hci) es un
aminoácido tipo azufrado que es originado
metabólicamente de la metionina, aminoácido
esencial que, aparte de ser precursor y componente
de péptidos y proteínas, desempeña una importante
función metabólica al participar en un sistema de
transferencia de grupos metilos.
La homocisteína libre se obtiene cuando la
metionina, es activada y luego, cede su grupo
metilo en una reacción catalizada por una
metiltransferasa, y da lugar a la S-
adenosilhomocisteína, la cual se desembaraza por
hidrólisis de la adenosina. El metabolismo de la
homocisteína tiene dos posibles vías que se
consideran fundamentales, estas son la remetilación
y la transulfuración. La vía de remetilación es la
que permite la recuperación de metionina. Se trata
de una reacción catalizada por la homocisteína
metiltransferasa, también denominada metionina
sintasa. (Menéndez, A y Fernández, J)
El ciclo de la homocisteína depende de la presencia
de cofactores vitamínicos por ejemplo, el ácido
fólico, la vitamina B12 y la vitamina B6,
fundamentales para las reacciones enzimáticas, es
decir que si estas están ausentes durante el
metabolismo de la homocisteína no se realizara el
proceso que corresponde para transformar el exceso
de homocisteína en cisteína y esto corresponde a
una hiperhomocisteinemia, la cual tiene influencia
en anormalidades en la proliferación celular, en la
formación de trombos, el incremento del estrés
oxidativo y en la apoptosis celular. (Vizcaíno, G y
Vizcaíno, J)
109

Los niveles elevados de homocisteína representan
un riesgo relevante en ciertas patologías como las
enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares;
además provoca daños neurocelulares a través de
mecanismos neurotóxicos como la promoción del
estrés oxidativo y la formación de derivados de
homocisteína que intervienen significativamente en
enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson.
(Sánchez, Jiménez y Morgado)
La hiperhomocisteinemia puede ser el resultado de
una condición genética, también puede resultar por
deficiencias nutricionales o en consecuencia de
enfermedades como enfermedad crónica renal,
hipotiroidismo, anemia perniciosa y cáncer, otra
posible causa es el uso de drogas o fármacos o el
uso excesivo de tabaco y café.
A continuación, se presentan algunas causas de los
niveles altos de homocisteína en el plasma
sanguíneo:
Homocisteinemia congenita
Es el resultado de la Homocistinuria congénita, es
decir de un error congénito del metabolismo con
patrón autosómico recesivo, en el cual hay una
deficiencia de la cistationina b -sintasa, la principal
enzima de la vía de transulfuración. La
homocisteinemia congénita también puede
presentarse por errores en el metabolismo de la
vitamina B12, es decir una alteración genética que
afecta la absorción, transporte y activación de la
cobalamina y esto trae como consecuencia una
reducción de la actividad de la metionina sintasa y
en consecuencia hiperhomocisteinemia.
Deficiencia nutricionales
La deficiencia individual o combinada de las
vitaminas del complejo B son causas de
homocisteinemia, esto se debe a la participación de
los cofactores derivados de esas vitaminas en las
dos principales vías metabólicas de la homocisteína.
Enfermedad crónica renal
Esta enfermedad produce altos niveles plasmáticos
de homocisteína, esta elevación se correlaciona
con la concentración sérica de creatinina y
albumina.
Cáncer
Se ha encontrado niveles altos de homocisteína en
pacientes con cáncer de mama, ovario y páncreas,
posiblemente porque las células pierden la
capacidad de metabolizar este aminoácido.
Uso de drogas y fármacos
El metotrexate, droga anticancerosa, tiene potente
acción inhibitoria del folato reductasa, enzima
clave en la activación de la folacina, de ahí que el
consumo de este fármaco provoque aumentos no
permanentes de la homocisteína circulante.
Hábitos tóxicos como el consumo de tabaco y el
consumo excesivo de café producen una
interferencia con la síntesis de piridoxal fosfato.
(Menéndez, A y Fernández, J)
TIROSINEMIA
La tirosina es uno de los 20 aminoácidos que
utiliza la célula para sintetizar las proteínas. La
tirosina se forma a partir de otro aminoácido
llamado fenilalanina y también se forma
directamente por degradación (transformación de
moléculas orgánicas complejas en otras más
simples) de las proteínas de la dieta. En
condiciones normales la tirosina se metaboliza
mediante una serie de reacciones enzimáticas
transformándose finalmente en energía.
110

Las tirosinemias son un grupo de trastornos
congénitos del metabolismo, caracterizados por la
acumulación de tirosina y sus metabolitos en la
sangre y líquidos orgánicos, originados por el
déficit de algunas enzimas.
Hasta ahora se han descrito los siguientes defectos
enzimáticos:
Tirosinemia tipo I (Tipo hepato-renal)
La tirosinemia tipo 1 es la alteración más habitual
del metabolismo de la tirosina, tiene un patrón de
herencia autosómico recesivo y se produce por un
déficit de la enzima.
Figura 1. Tirosinemia tipo 1.
(Newbornscreening..info, 2014)
Esta alteración no es primaria en el metabolismo
de la tirosina, se acompaña de la elevación de ésta
y sus metabolitos, lo cual inhibe muchas
funciones de transporte y actividades enzimáticas.
Se ha propuesto que el grado de actividad residual
de la FAH determina si la enfermedad será aguda
o crónica en el paciente afectado.
Los pacientes con la forma aguda no muestran
reacción-cruzada a proteínas inmunológicamente
en el hígado, mientras que los que padecen la
forma crónica tienen cantidades variables de la
enzima.
Los niveles más altos de FAH se encuentran en
las células hepáticas, pero también están
presentes en las vellosidades coriónicas, los
amniocitos, los fibroblastos, linfocitos y
eritrocitos.
Manifestaciones clínicas
Þ Aguda: con manifestaciones de grave
insuficiencia hepática que aparecen en las
primeras semanas de la vida.
Aparecen primero síntomas generales como
irritabilidad, cambios de carácter, fiebre, letargo,
a los cuales siguen luego vómitos y diarrea.
Son característicos de esta etapa ictericia y
hepatoesplenomegalia y pronto comienzan a
aparecer manifestaciones del fallo hepático como
hipoglicemia, edemas, ascitis y signos de
coagulopatía con epistaxis, petequias, equimosis
y melena.
Es entonces cuando también aparece el típico
olor a repollo propio de este trastorno.
Si la enfermedad no es diagnosticada a tiempo,
suele ocurrir la muerte por fallo hepático durante
los primeros 2 años de vida, y los pacientes que
sobreviven presentan alto riesgo de desarrollar
carcinoma hepatocelular (hepatoma), que incluso
puede aparecer aun antes.
Crónica: en estos casos las manifestaciones son
más solapadas y se caracterizan por una
insuficiencia hepática que lleva a una cirrosis
progresiva con degeneración carcinomatosa
Þ (hepatoma), a lo cual se asocian
manifestaciones renales que son las de una
tubulopatia generalizada con aminoaciduria,
glucosuria, raquitismo hipofosfatémico y poliuria
(síndrome de De Toni, Debré y Fanconi).
111

Este cuadro conduce a una descompensación
metabólica con deshidratación y acidosis
metabólica, fiebre y detención del desarrollo.
Frecuentes y temibles complicaciones son las
crisis neurológicas agudas que ocurren en
alrededor del 40% de los pacientes no tratados y
que consisten en episodios de polineuropatías
agudas, semejantes a las de las porfirias hepáticas
agudas, con dolores severos en las piernas y en el
abdomen que simulan el cuadro de una
apendicitis, con íleo paralítico. A nivel muscular
pueden producir cuadros de hipertonía o hipotonía
generalizados con parálisis respiratoria que
frecuentemente requieren asistencia respiratoria
mecánica(Ponton, 2004)
Tirosinemia tipo II (Óculo-cutánea, síndrome
de Richner-Hanhart)
La causa de este proceso es un déficit de la enzima
citosólica tirosina aminotransferasa hepática
(TAT). Se trata de una enfermedad hereditaria
autosómica recesiva y el gen que transcribe esta
enzima está localizado en el locus 16q 22.1-22.3..
Este déficit origina un aumento de los niveles de
tirosina en el plasma y otros líquidos orgánicos,
entre ellos el líquido cefalorraquídeo, este
excedente de tirosina es desaminado en parte por
la aminotranferasa mitocondrial hepática y renal,
formándose los derivados fenólicos ácidos
parahidroxifenil-pirúvico, parahidroxifenil-láctico
y parahidroxifenil-acético que se excretan por la
orina (Ponton,2004).
Manifestaciones clínicas
Como consecuencia de las lesiones corneales
pueden quedar secuelas; como opacidades
corneales, aplanamiento de la córnea, vicios de
refracción, disminución de la agudeza visual y
glaucoma.
La biopsia de la conjuntiva demuestra
paraqueratosis y neovascularización de esta e
infiltrado plasmó linfocitario.
Los síntomas cutáneos aparecen más tarde y
consisten en vesículas que se erosionan, de bordes
eritematosos, intensamente dolorosas, no
pruriginosas, que luego evolucionan a placas
hiperqueratósicas de localización
predominantemente palmoplantar.
El estudio histopatológico muestra
hiperqueratosis, acantosis y paraqueratosis.
Se observan episodios de exacerbación y remisión,
relacionados con los niveles de tirosina
plasmáticos.
Tirosinemia tipo III
El gen HPD, localizado en el cromosoma
12q24qter, provee instrucciones para fabricar la
enzima llamada 4-hidroxifenilpiruvato
Dioxigenasa. Esta enzima se encuentra en forma
abundante en el hígado y en menor cantidad en los
riñones.
Es una de las series de enzimas necesarias para
degradar la Tirosina, específicamente convierte el
metabolito llamado 4-hidroxifenilpiruvato en un
ácido el cual, en reacciones con otras enzimas, es
degradado a moléculas más pequeñas que son
excretadas por los riñones o utilizadas para
producir energía.
Las lesiones oculares suelen comenzar en los
primeros meses de vida y consisten en erosiones
corneales semejantes a las herpéticas, pero en
ambos ojos, muy dolorosas, que provocan
fotofobia, lagrimeo e intensa inflamación
conjuntival.
112

Las mutaciones del gen cambian las instrucciones
para fabricar la enzima o hacen que se produzca
una pequeña cantidad y como resultado su
actividad es inusualmente baja o ausente lo que
hace que el metabolito 4-hidroxifenilpiruvato se
convierta en un compuesto tóxico que al
acumularse daña las funciones de la célula,
particularmente en el sistema nervioso lo que
lleva a los síntomas característicos de este tipo de
Tirosinemia (S.f, 2013).
Los pocos casos detectados fueron en pacientes
que presentaban signos neurológicos y aumento
de los niveles de tirosina, ausencia de síntomas
hepato-renales u óculo-cutáneos y no se
descubrieron por screening de masa.
Como en la tirosinemia tipo II es probable que los
signos neurológicos se deban a los elevados
niveles de tirosina.
Se han descrito algunas anormalidades
inmunológicas en pacientes con esta enfermedad
y asociaciones con trastornos autoinmunes
(Ponton,2004).
CITRULINEMIA
La citrulina es un aminoácido no proteico que
dentro del organismo es un intermediario en el
ciclo de la urea. En dicho ciclo, se forma a partir
de la ornitina, y se convierte en arginina que
regenera la ornitina original.
Aunque la citrulina no está genéticamente
codificada para ninguna proteína conocida, puede
por efectos post traslacionales formar
eventualmente parte de algunas proteínas
generando fenómenos inmunes. La citrulina
circula en plasma, donde puede reflejar
funcionalidad intestinal y se convierte
periféricamente en arginina lo que ha llevado a
investigar su potencial vasoactivo.
Forma parte del ciclo de la urea, mecanismo por
el cual el amoníaco, un producto tóxico del
metabolismo proteico, se transforma en urea, un
compuesto neutro y no tóxico. Esto ocurre en el
hígado de los organismos ureotélicos.
La citrulina se forma por transferencia del grupo
carbamoilo proveniente del anhídrido del ácido
fosfórico al grupo d-amino de la ornitina,
mediante la enzima ornitina transcarbamoilasa.
El grupo carbamoilo/carbamilo se forma de la
siguiente manera:
El grupo amino entra en las mitocondrias
transportado bajo la forma de glutamato.
Por desaminación oxidativa del glutamato, se
genera amoníaco (NH3):
ácido glutámico + NAD+ + H2O → åcido α-
oxoglutárico + NH3 + NADH + H+
El amoníaco libre se usa junto con el dióxido de
carbono para formar fosfato de carbamilo, un
compuesto muy inestable en una reacción
catalizada por la carbamil-fosfato-sintetasa,
presente en la matriz mitocondrial:
2ATP + CO2 + NH3 + H2O → fosfato de
carbamilo + 2ADP + Pi (reacción irreversible)
El fosfato de carbamilo producido en la
mitocondria cede después un grupo carbamilo a la
ornitina que se forma en el citosol pero que
penetra en la mitocondria a través de un transporte
específico de la membrana interna mediante la
acción de la enzima ornitin-carbamil-transferasa u
ornitina transcarbamoilasa. El producto es la
citrulina:
fosfato de carbamilo + ornitina → citrulina + Pi
La citrulina es un intermediario en la síntesis del
aminoácido arginina.
113

Seguridad y Efectos Adversos
Sin evidencia de efectos adversos en cantidades
ingeridas con alimentos, del orden de pocos mg.
En dosis postuladas como terapéuticas (1 a 3 g)
no se han observado efectos adversos.
Figura 2. Formación de citrulina.( Dr. López Tricas,
s.f. Farmacia hospitalaria. Zaragoza, España).
La citrulina formada abandona después la matriz
mitocondrial a través de un contratransportador
ornitina/citrulina para pasar al citosol, donde
tienen lugar el resto de las reacciones del ciclo de
la urea.
La citrulina es conocida por el público general
sobre todo como el «aminoácido afrodisíaco»,
debido a sus interesantes propiedades
vasodilatadoras que favorecen la erección, pero
las cualidades de la molécula no se detienen aquí.
¿En qué alimentos se encuentra la citrulina?
La principal fuente de la citrulina plasmática es
endógena.
Encontramos buenas dosis de citrulina en la
sandía y sus parientes: el melón amarillo, el melón
verde y el pepino.
También está presente en otras frutas y verduras y
en frutos secos, p. ej., manzanas, calabazas,
calabacines, ajo, cebolla, almendras, nueces,
avellanas, garbanzos y soja.
El hígado de los animales contiene igualmente
grandes cantidades.
La citrulinemia es una enfermedad del grupo de
enfermedades hereditarias del ciclo de la urea.
Estas enfermedades se deben a una deficiencia en
una de las enzimas necesarias para la
incorporación del amoníaco en la urea, que se
excreta normalmente en la orina. Las deficiencias
causan una hiperamoniemia (nivel elevado y
tóxico del amoníaco en la sangre). En la
citrulinemia la enzima deficiente es la sintetasa
del ácido Las manifestaciones clínicas y
bioquímicas varían, en función de la intensidad de
la alteración, desde las formas graves a las
asintomáticas. Las manifestaciones neonatales son
graves y se deben a la hiperamonemia severa.
Puede existir vómitos, letargia (carencia de
energía), convulsiones y coma, disfunción neuro
psiquiátrica e intolerancia a las proteínas.
Las formas leves son de comienzo gradual; los
niños enfermos presentan vómitos frecuentes,
insuficiente ganancia ponderal, retraso en las
etapas del desarrollo (ej. sentarse, gatear, andar y
cabello seco o frágil, pudiendo presentarse en
forma de episodios, permaneciendo prácticamente
asintomáticos entre los mismos. El retraso mental
ligero a moderado es una secuela frecuente,
incluso en los enfermos bien tratados.
En algunas ocasiones la enfermedad no se
manifiesta hasta la edad adulta. El diagnóstico de
sospecha es por datos de laboratorio: cifras
elevadas de amonio y citrulina en plasma y
niveles moderadamente elevados de ácido orótico
en la orina, confirmándose, midiendo la actividad
enzimática que existe en los fibroblastos
cultivados.
114

El diagnóstico prenatal se basa en analizar la enzima
en células amnióticas (que provienen al menos en
parte de membranas fetales) cultivadas.
El tratamiento es común al de los trastornos del ciclo
de la urea: dieta pobre en proteínas y tratamiento
farmacológico con fenilacetato, arginina y citrulina.
Esta enfermedad se hereda como un rasgo
autosómico recesivo. El gen se encuentra en el brazo
largo del cromosoma 9.
DEFICIENCIA DE LA ARGINASA
La deficiencia de arginasa es una enfermedad
metabólica hereditaria debida a la incapacidad de
procesar un aminoácido llamado arginina que es un
componente básico de las proteínas. Por lo cual
forma parte de un grupo de enfermedades llamadas
enfermedades del ciclo de la urea. El ciclo de urea es
un proceso por el cual los desechos de aminoácidos
que no son utilizados en la síntesis proteica son
catalizados y dan lugar a amoniaco libre. Este
producto final es muy tóxico para el sistema
nervioso central por lo que tiene que ser eliminado
por este ciclo (Derek, 2014).
Se cree que el aumento de los niveles de amoníaco
y arginina causa muchos síntomas asociados con
la deficiencia de arginasa (Schlune, 2015)
La mayoría de las personas afectadas con estos
síntomas parecen estar sanas al nacer y tienen un
desarrollo normal durante la primera infancia. Las
primeras características de la enfermedad se notan
entre las edades de uno y tres años, aunque se han
descrito casos en que comienza antes o más tarde
algunos síntomas son:
Crecimiento deficiente,
Músculos rígidos y reflejos aumentados
(espasticidad)
Retraso en el desarrollo
Pérdida de habilidades previamente
adquiridas
Discapacidad intelectual
Convulsiones
Cabeza muy pequeña (microcefalia)
Problemas de equilibrio y coordinación
La arginasa es una metaloenzima cuyo cofactor es el
manganeso. Tiene sus orígenes en las primeras
formas de vida. Se encuentra tanto en bacterias como
levaduras, plantas, invertebrados y vertebrados.
La arginasa I está formada por 322 aminoácidos, es
una enzima citosólica localizada principalmente en
el hígado cuyo papel principal es la eliminación del
nitrógeno formado en el ciclo de la urea.
La deficiencia de arginasa es causada por
mutaciones en el gen (ARG1) localizada en el locus
6q23 y se hereda de forma autosómica recesiva. Lo
que resulta en bajos niveles de arginasa o en la
ausencia de la arginasa. Como resultado, la arginina
no se metaboliza correctamente y se acumula, y
tampoco se puede producir urea lo que resulta en un
exceso de nitrógeno en la sangre (amoníaco).
Figura 3. La secuencia de ADN y el análisis del
cromosoma 6 humano.(AgregarMungall AJ et alii,
2003).
115

Hasta hace unos 20 años la arginasa era
considerada una enzima que, únicamente,
participaba en el ciclo de la urea y que producía
ornitina para cerrar el ciclo y urea como vehículo
para la desintoxicación del nitrógeno amínico del
organismo. En la actualidad, estudios realizados
en macrófagos y en células mieloides en general,
han permitido considerar la arginasa como una
enzima que interviene en multitud de funciones
celulares muy diversas, que van desde regular la
producción de óxido nítrico (NO), con sus
innumerables efectos fisiológicos, hasta participar
en respuestas inflamatorias, estrés oxidativo y
control de la presión arterial.
Lo que se puede dar explicación algunos
síntomas dados por este déficit ya que el óxido
nítrico es un compuesto muy beneficioso para
nuestra salud y ayuda a mejorar el rendimiento,
posibilitando que los músculos reciban más
nutrientes y oxígeno.
Se les recomienda a las personas que sufren este
déficit que consuma la cantidad mínima de
proteína necesaria para mantener una buena
salud, que varía en función de muchos factores,
incluyendo la edad y el peso. La proteína se
encuentra en grandes cantidades en la carne,
pescado, frijoles, productos lácteos, huevos y
nueces; Sin embargo, también se encuentra en
alimentos como pasta, frutas y verduras. La dieta
debe ser monitoreada por un especialista en
enfermedades metabólicas para que se sepa
exactamente lo que se come. (Amayreh, 2014)
DISCUSIÓN
La alteración en el metabolismo de aminoácidos o
en el ciclo de urea produce efectos adversos que
originan otras alteraciones en la salud; algunas de
estas alteraciones podrían tener orígenes
genéticos, otras se relacionan con la alimentación,
normalmente con la deficiencia de algún nutriente
específico o podrían estar relacionadas con otros
factores como el consumo excesivo de alguna
sustancia.
El hígado produce varios químicos (enzimas) que
convierten el amoníaco en una forma llamada
urea, que el cuerpo puede eliminar en la orina. Si
este proceso se altera, los niveles de amoníaco
empiezan a elevarse. Varias afecciones
hereditarias pueden ocasionar problemas con este
proceso de eliminación de desechos. Las personas
con un trastorno en el ciclo de la urea tienen un
gen defectuoso que produce las enzimas
necesarias para descomponer el amoniaco en el
cuerpo.
El aumento de homocisteína en el plasma
sanguíneo producto de un trastorno metabólico
produce una serie de desajustes en otras áreas del
organismo, impidiendo a este que realice sus
funciones fisiológicas normales o incluso
brindando la oportunidad para que se desarrollen
otras enfermedades. Sánchez, Jiménez y Morgado
señalan que los altos niveles de homocisteína
aumentan la probabilidad de padecer de
enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares
y produce daños neurocelulares brindando la
oportunidad para que se desarrollen enfermedades
como el Alzheimer y el Parkinson. El balance
nutricional en la dieta es sumamente importante,
ya que se debe procurar que en la ingesta de
alimentos se obtengan los nutrientes necesarios
porque un déficit de algunos alimentos pueden
producir un aumento de homocisteína, mientras
que el exceso de otros tipos de alimentos también
produce un desnivel de este aminoácido, es decir,
que la dieta debe estar equilibrada de manera que
se obtenga una cantidad adecuada de vitaminas
del complejo B, esto es
116

corroborado con Menéndez, A y Fernández, J
quienes indican que la deficiencia individual o
combinada de las vitaminas del complejo B son
causas de homocisteinemia, esto se debe a la
participación de los cofactores derivados de esas
vitaminas en las dos principales vías metabólicas
de la homocisteína.
CONCLUSION
Una alimentación equilibrada y adecuada es
sumamente relevante para todas las edades,
también en el embarazo y periodos de lactancias
ya que las enfermedades metabólicas pueden ser
el resultado de deficiencias de aminoácidos,
siendo estos de gran importancia para el
mantenimiento correcto de las funciones del
organismo.
En algunos casos la deficiencia de un aminoácido
repercute en ciertas enfermedades como es el caso
de la deficiencia de arginasa que genera trastornos
del aprendizaje y microcefalia, estas
complicaciones se deben al error metabólico en la
formación de arginasa que provoca un aumento de
nitrógeno en el plasma.
Otros aminoácidos se encuentran en
concentraciones elevadas en el plasma como es el
caso de la hiperhomocisteinemia que representa
un factor de peso en enfermedades neurológicas
como el Alzheimer, Parkinson y enfermedades
cardiovasculares.
Se recomienda que a todo neonato se le practique
la prueba del tamizado neonatal metabólico para
conocer si el recién nacido tiene algún problema
metabólico y se le pueda medicar a tiempo.
La alimentación juega un papel importante en el
ciclo de los aminoácidos y de la urea ya que un
error en el ciclo de estos podría ocasionar
enfermedades graves.
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118

PAPEL DEL GLUTAMATO EN
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
M o r a l e s , L e i v i s ; S a m u d i o , E l i d a ; P i n e d a , K e r s t h y ; R o v i r a , J o s é
l e i v i s . m o r a l e s @ u n a c h i . a c . p a , e l i d a . s a m u d i o @ u n a c h i . a c . p a ,
k e r s t h y . p i n e d a @ u n a c h i . a c . p a , j o s e . r o v i r a 2 @ u n a c h i . a c . p a
RESUMEN
El glutamato es el aminoácido libre más abundante en el cerebro y el principal neurotransmisor
excitador del sistema nervioso. Su importancia radica en el rol que desempeña como mensajero
químico, el cual es esencial en la comunicación entre las células nerviosas, y a su participación en el
funcionamiento del sistema sensorial y de la memoria. Sin embargo, diversos estudios han demostrado
que el glutamato pude causar la muerte de las células nerviosas producto de la sobreestimulación de los
receptores NMDA y AMPA del glutamato. Este proceso se conoce como excitotoxicidad y se asocia al
desarrollo de algunas patologías del SNC como lo son: la esclerosis lateral amiotrófica, el Parkinson, el
Alzheimer, la epilepsia y enfermedades de Huntington. La presente revisión proporciona una
descripción breve de la estructura del glutamato, su formación, el funcionamiento normal y alterado, el
metabolismo del glutamato, su relación con el aspartato, sus receptores, inhibidores y transportadores.
También, se describe como se genera la excitotoxicidad del glutamato y su influencia en el desarrollo
de enfermedades neurodegenerativas.
ABSTRACT
Glutamate is the most abundant free amino acid in the brain and the main excitatory neurotransmitter in the
nervous system. Its importance lies in the role it plays as a chemical messenger, which is essential in the
communication between nerve cells and its participation in the functioning of the sensory and memory systems.
However, various studies have shown that glutamate can cause nerve cell death as a result of overstimulation of
the NMDA and AMPA glutamate receptors. This process is known as excitotoxicity and is associated with the
development of some CNS pathologies such as: amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's, Alzheimer's, epilepsy
and Huntington's diseases.
This review provides a brief description of the structure of glutamate, its formation, normal and impaired
functioning, glutamate metabolism, its relationship with aspartate, its receptors, inhibitors and transporters. Also,
it is described how glutamate excitotoxicity is generated and its influence on the development of
neurodegenerative diseases.
PALABRAS CLAVE: Glutamato, AMPA, excitotoxicidad, neurotransmisor, Inhibidores.
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 119

INTRODUCCION
Actualmente las enfermedades
neurodegenerativas afectan a millones de
personas en todo el mundo. Estas enfermedades
se caracterizan por la pérdida progresiva de
poblaciones de neuronas y por su relación con
procesos celulares como la excitoxicidad del
glutamato.
El glutamato es considerado un aminoácido no
esencial, quiere decir que en momentos de
emergencia, el cuerpo puede metabolizarlo a
partir de otras sustancias. Sin embargo, es el
neurotransmisor excitador más abundante en el
cerebro (Rodríguez, 2019).
Su metabolismo es bastante complejo y
compartimentado, teniendo esto en cuanta
Escobar (2021) menciona que el glutamato
cumple con todos los requisitos como
neurotransmisor: esta localizado en vesículas
presinápticas, se libera producto de la
estimulación de las terminales axónicas, posee
receptores específicos de glutamato tanto en la
membrana presináptica como en la postsináptica
y existen mecanismos que lo remueven de la
hendidura sináptica.
Cabe resaltar que en el tejido cerebral el
glutamato tiene predisposición a la acumulación.
Por lo que se reconoce la importancia de las
proteínas transportadoras (EAAT) en la
regulación de la concentración de glutamato, ya
que protegen a las células cerebrales de la
excitotoxicidad considerada la base de los
mecanismos moleculares de la
neurodegeneración. (Danbolt, 2001)
ESTRUCTURA DEL GLUTAMATO
El glutamato igual que los aminoácidos posee
una composición elemental basada en un átomo
central de carbono alfa (α), unificado a un
conjunto amino NH2, un conjunto carboxilo
COOH y un átomo de hidrógeno, representado
de la siguiente manera en la figura 1.
Figura 1. Estructura general de los aminoácidos.
(OpenStax Biología, 2016).
Figura 2. Estructura química del glutamato. (Gutiérrez,
s,f.).
En la figura 2 podemos observar el glutamato, el
cual es un aminoácido no esencial del grupo ácido
que tiene en su estructura tres grupos disociables,
un grupo amino (-NH2), de naturaleza básica, y dos
grupos carboxilos (-COOH) de carácter ácido que
se unen a un carbono α (-C-), de este modo, sus dos
valencias restantes del carbono α quedan saturadas
con una cadena lateral (-R) y un hidrógeno (-H).
En este grupo encontramos que la cadena lateral
está cargada negativamente a pH fisiológico, debido
al segundo grupo carboxilo. Donde el derivado es la
glutamina que contienen un grupo amida terminal
en lugar del carboxilo libre (Gutiérrez, s,f.).
METABOLISMO DEL GLUTAMATO Y
ÁCIDO ASPÁRTICO
En el cerebro, el glutamato proviene de dos fuentes
principales: desde glucosa a través del ciclo de
Krebs, transaminación de α-cetoglutarato y desde
glutamato que es tomado desde el espacio sináptico
tanto por neuronas como astrocitos (Albarracín,
2016).
120

La vía metabólica principal para la producción de
glutamato procede de la glucosa y de la
transaminación del alfa-cetoglutarato,
descarboxilación oxidativa, fijación de amonio(
detoxificación) y reciclaje en el astrocito en un
proceso activo de ATP mediado por la enzima
glutaminasa y glutaminasa deshidrogenasa;
observado en la figura 3.
Donde se parte de un aminoácido (glutamato) y un
cetoácido como el oxaloacetato dando lugar a una
transaminación, a su vez el glutamato transfiere su
grupo amino al oxaloacetato convirtiéndolo en aspartato
y el glutamato recibe el grupo ceto del
cetoácido(oxaloacetato) resultando el α- cetoglutarato,
actuando la enzima ácido aspártico aminotransferasa.
FORMACION DEL GLUTAMATO
El Glutamato es un aminoácido no esencial, no
atraviesa la barrera hematoencefálica por lo que no es
suministrado por la sangre al cerebro, sino que debe ser
sintetizado por células nerviosas. El glutamato tiene
muchos orígenes (Rodríguez, 2000).
Figura 3. Metabolismo del glutamato (Lehninger,
2005)
Metabolismo del acido aspártico
El ácido aspártico es un aminoácido no esencial, ya
que puede ser sintetizado por el organismo humano,
el cual participa en la ruta metabólica del
glutamato, a través de la enzima glutamatoaspartato
transaminasa citosólica. (Zoppi, 2020).
La formación del ácido aspártico tiene lugar por la
transaminación del ácido oxalacetato, catalizada
por el aspartato aminotransferasa (AST) conocida
como glutámico oxalacético transaminasa (GOT)
que es la transaminasa más activa. La reacción
que tenemos en la figura 4, presenta la biosíntesis
del aspartato.
Puede ser sintetizado:
·A través de la transaminación a partir del a-
cetoglutarato proveniente del ciclo de los ácidos
tricarboxílicos. Este cetoácido participa en la
formación de Glutamato a través de varias
reacciones ya que es un substrato de múltiples
enzimas. Debido que el a-cetoglutarato es formado
en el ciclo de Krebs la glucosa seria el principal
donador del esqueleto carboxílico para la síntesis
del Glutamato.
Por la glutamina (Gln), la cual se convierte en
Glutamato por acción de la glutaminasa, un enzima
mitocondrial. La Glutamina es sintetizada en las
células gliales por medio de la glutamina sintetasa
la cual utiliza Glutamato como substrato. Este
puede provenir tanto de la recaptación desde el
espacio sináptico como del catabolismo de la
glucosa.
Figura 4. Biosíntesis del aspartato. (Arcia, 2013).
Figura 5. Las Interacciones metabólicas entre astrocitos
y neuronas en la síntesis del glutamato sináptico.
(Rodríguez, 2000).
121

RECEPTORES DEL GLUTAMATO
Los receptores de glutamato se agrupan en dos
grupos: receptores ionotrópicos y metabotrópicos,
se observan en la tabla X. En los ionotrópicos la
unión del glutamato a su receptor resulta en una
variabilidad conformacional que autoriza el paso
de cationes de calcio y sodio a través de un poro.
Los metabotrópicos, no son permeables a iones;
están acoplados por medio de proteínas G a
segundos mensajeros intracelulares, los cuales
pueden regular actividades celulares como
trascripción de genes, fosforilación de canales
iónicos dependientes de voltaje o dependientes de
ligandos (Fouillioux et al., 2004).
Sistema de inhibición GABA enérgico:
El GABA es el neurotransmisor inhibidor en el
sistema nervioso central de mamíferos, su función
principal es el control de la excitabilidad neuronal e
interviene en los procesos de información,
plasticidad y sincronización (Medina y Escobar,
2002).
El (GABA): Regula los sistemas estimuladores del
cerebro; cualquier cambio en la activación de
excitabilidad del glutamato en la hendidura
sináptica. Una deficiencia de GABA se traduce en
desbalance neurodegenerativo. se sintetiza a partir
del ácido glutámico.
En la figura 6 observamos como se da la sinapsis
GABAérgico a partir de la síntesis de glutamato y
como la glutamato descarboxilasa permite la
liberación de GABA a la hendidura sináptica e
inicia la regulación inhibitoria sobre el glutamato.
Figura 6. Sinapsis GABA enérgica. (Tejada, 2016).
Tabla 1. Clasificación de los receptores de glutamato.
Obtenido de (Fouillioux et al., 2004).
INHIBIDORES
Según Sonzini el GABA, se identifico como
constituyente químico único del encéfalo y
considerado como trasmisor, inhibidor desde
1950, depresor y regulador del SNC.
La figura 6 también ilustra la estrecha relación de
GABA con la sinapsis excitativa del glutamato.
Anudado a la relación GABAérgico se puede inferir
que la regulación de la excitabilidad se relaciona
con el glutamato.
Cuando se produce un estímulo nervioso GABA es
liberado a la hendidura sináptica debido a un
mecanismo dependiente de Ca2+, el cual promueve
la exocitosis.
122

en la hendidura sináptica GABA es capaz
interactuar en la neurona post-sináptica con los
receptores GABA, los cuales producen una
inhibición de la neuronas post-sinápticas por
medio de la apertura de canales iónicos
permeables a cloro, en el caso de GABAA y
GABAC, y potasio generando una
hiperpolarización(Higley, 2014).
FUNCION NEUROLOGICA DEL
GLUTAMATO
Aunque las funciones del glutamato en el
organismo son diversas, las que lleva a cabo en el
sistema nervioso central son de particular
importancia, la principal y la de mayor interés en
esta revisión es su papel como mensajero
químico, es decir, como neurotransmisor. El
glutamato actúa como neurotransmisor después
de un estímulo eléctrico.
Esta acción le permite a las neuronas
comunicarse entre sí, gracias a la liberación del
propio glutamato. Según Beas (2005) Posterior a
su liberación en la hendidura sináptica, el
glutamato interactúa con la neurona receptora a
través de un sistema de reconocimiento
específico, que utiliza proteínas llamadas
receptores, los cuales están presentes en la
superficie de la membrana.
La importancia del glutamato en el cerebro es
innegable, puesto que además de las funciones
antes mencionadas, el glutamato también
participa de distintas funciones fisiológicas que
incluyen la cognición, la memoria, el aprendizaje,
el desarrollo del sistema nervioso, la migración
celular, la diferenciación celular y la muerte
neuronal. En este contexto es importante
mencionar que las complejas funciones que
desempeña el glutamato como neurotransmisor y
neuromodulador son mediante la activación de un
conjunto diverso de receptores. (Adães, 2018).
El glutamato también participa en diferentes vías
metabólicas en las que funciona como precursor en
la producción de otros compuestos y forma parte de
un gran número de proteínas.
GLUTAMATO EN LA SINAPSIS NERVIOSA
El glutamato que se utiliza como neurotransmisor se
almacena en vesículas. Éstas lo atrapan con la
participación de transportadores de glutamato
vesicular (VGLUT) que se localizan en la
membrana vesicular. Así, el transportador
interioriza el glutamato con ayuda de un mecanismo
que requiere intercambio de protones; mientras que
la asociación entre las vesículas y el citoesqueleto
permite su transporte hacia la membrana
presináptica, de manera que se encuentren
disponibles para la exocitosis (Figura 7) (Medina &
Escobar, 2002).
Figura 7. Transporte de glutamato hacia la membrana
presináptica. Obtenido de (Medina & Escobar, 2002).
Las vesículas que se ligan al citoesqueleto por
medio de la sinapsina se liberan por la activación
de la enzima calcio-calmodulina-kinasa (CAMkinasa),
en respuesta al ingreso de calcio a la
terminal presináptica, a su vez inducido por la
llegada de un potencial de acción. Los iones de
calcio facilitan la activación y organización de las
proteínas de anclaje. La interacción de estas
proteínas forma un núcleo o eje que permite la
fusión de la vesícula con la membrana presináptica,
lo cual antecede a la exocitosis (Figura 8) (Medina
& Escobar, 2002).
123

RELACION DEL GLUTAMATO Y
ASPARTATO
Los aminoácidos excitadores están a cargo de la
mayor parte de la actividad sináptica excitadora en
el SNC. En el hipocampo tanto la vía aferente,
procedente de la corteza entorrinal, como la
eferente utilizan el Glu como neurotransmisor.
Figura 8. Formación del eje protéico para la exocitosis
del glutamato. Obtenido de (Medina & Escobar, 2002).
GLUTAMATO EN EL ESPACIO
EXTRACELULAR
Datos experimentales de investigaciones en distintos
campos de las neurociencias pueden afirmar:
Las concentraciones extracelulares de glutamato
en el hipocampo se mantienen constantes en
estado de reposo. (Oreiro, 2006)
La existencia de barreras anatómicas y
fisiológicas que impiden la difusión de los
neurotransmisores en el líquido extracelular
interneuronal.
La presencia en las sinapsis de astrocitos que
responden a la liberación sináptica de GLU
activando los transportadores de GLU, que
generan una corriente directamente proporcional
a la cantidad de GLU liberado en la sinapsis.
La existencia de transportadores de GLU a nivel
de la barrera hematoencefálica, que transportan
GLU del líquido intercelular al sistema
sanguíneo.
Los estudios demuestran que los astrocitos
pueden sintetizar al glutamato y aspartato;
liberándolos al líquido extracelular. También
tienen canales iónicos y receptores para la
mayoría de los neurotransmisores (Oreiro,
2006).
Debido a esa presencia en el SNC las sinapsis
glutamatérgicas, están implicadas en procesos tan
diversos como la epilepsia, el daño cerebral
isquémico, el aprendizaje y la memoria o el
desarrollo normal de las conexiones en el cerebro.
Por otra parte, el glutamato y el aspartato
extracelulares actúan sobre los receptores
extrasinápticos generando un posible mecanismo
de sincronización neuronal (Rodríguez, 2000).
NEUROTOXICIDAD Y EXITOTOXICIDAD
Aunque resulte contradictorio la neurotransmisión
glutamatérgica es tan esencial como tóxica para el
desarrollo y función del cerebro. Se considera
tóxica cuando ocurre en exceso y este efecto se
conoce como excitotoxicidad del glutamato.
Por lo general en un cerebro sano, casi todo el
glutamato se almacena dentro de las células y solo
se liberado en cantidades pequeñas para producir
una respuesta de señalización cuando sea necesario
(Adães, 2018).
Ya que la señalización esta basada en cambios, las
neuronas y las proteínas transportadoras presentes
en la superficie de los astrocitos son responsables
de la limpieza y eliminación del glutamato que se
encuentra flotando en el espacio entre las células
nerviosas. Como se observa en la figura 9, cuando
esta eliminación o vaciado no ocurre eficazmente
se produce la excitotoxicidad, que también suele
llamarse tormenta glutamatérgica y básicamente se
refiere al daño que sufren las células nerviosas por
la estimulación excesiva de los receptores NMDA
y AMPA, a causa de un
124

aumento de los niveles de glutamato en la
hendidura sináptica, que generan la entrada
sostenida de calcio. Esto lleva al descontrol de la
concentración de calcio, y por ende a su excesiva
acumulación en el interior de la célula. Dicha
acumulación desencadena diversos procesos
intracelulares que terminan causando la muerte
celular.
TRANSPORTADORES DE GLUTAMATO
La captación de glutamato es catalizada por varias
proteínas de transporte llamadas transportadores de
glutamato, que usualmente se referirse a los cinco
transportadores de glutamato de alta afinidad
dependientes de Na+, también conocidos como
transportadores de aminoácidos excitadores
(EAAT) que se presentan en subtipos de (EAAT
1) hasta (EAAT 5). Existen otras familias de
transportadores que incluyen los transportadores de
glutamato vesicular (VGLUT) y el intercambiador
de glutamato-cisteína. Sin embargo, por su
relevancia esta revisión se enfoca en los (EAAT).
Figura 9. Excitotoxicidad del glutamato. (Luján,
2019).
Normalmente las concentraciones de glutamato
en el espacio extracelular son bajas, ya que están
reguladas por diferentes mecanismos en la
sinapsis. Sin embargo, es importante señalar que
las perturbaciones de este sistema regulador
pueden tener efectos dañinos en el cerebro. Beas
(2005) explica que se pueden alcanzar
concentraciones toxicas de glutamato extracelular
y que estas ocasionan una importante reducción
de oxígeno y glucosa que a su vez genera la
disminución acelera del nivel energético en el
interior de los compartimentos neuronales y de
células de la glía; por lo que el metabolismo
celular, el transporte de iones y la capacidad de
las células para mantener su estado se ven
afectados.
Este suceso evidencia que la muerte neuronal
posee componentes fisiopatológico de tipo
excitotóxico que suele presentarse en la gran
mayoría de las enfermedades neurológicas.
Los transportadores de aminoácidos excitadores
pertenecen a la familia de transportadores de
solutos 1 (SLC1) y son transportadores activos
secundarios que llevan el glutamato al interior de la
célula en contra de su gradiente de concentración.
Según Magi (2019) la estequiometría de
acoplamiento de los subtipos de transportadores
EAAT1-3 se da por el cotransporte de un anión de
glutamato con tres iones Na+ y un protón de H+
que entran a la célula; a cambio un ion K + sale de
la célula, como se observa en la figura 10. Esta
estequiometría da como resultado un total de dos
cargas positivas que entran en la célula por cada
glutamato.
Figura 10. Estequiometría de acoplamiento de los
subtipos de transportadores. (Grewer et al., 2013)
125

ESTADÍSTICAS DE LAS ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
Esclerosis Lateral Amiotrófica
Se demostró que 2 de cada 100,000 personas son
diagnosticadas con Esclerosis Lateral Amiotrófica
en Panamá y Latinoamérica, donde el 90% - 95%
de los casos son esporádicos y 10% son casos
vinculados a mutaciones o herencia familiar
(Villar, 2020).
Parkinson (EP)
Los casos de personas que presentan la
enfermedad de Parkinson en Panamá ascienden de
30 a 40 mil y se estima que entre el 3% y 5% de
la población de más de 65 años, padece de esta
enfermedad (Sánchez, 2021).
Alzheimer
En Panamá, 40 mil panameños sufren la
enfermedad degenerativa de Alzheimer, explicó el
Dr. Eduardo Espino (2019), jefe nacional del
Programa de Salud Mental de la Caja de Seguro
Social (CSS).
Epilepsia
El médico Dondis (2019) señaló la prevalencia de
la enfermedad de epilepsia, según estudios se
estima en 22 casos por cada mil habitantes en
áreas urbanas y suburbanas y en áreas indígenas
de 57 casos por cada mil.
En el centro se muestra una motoneurona figura 11
que acepta contactos sinápticos aferentes en el
soma celular y dendritas (amarillo) y cuyo axón se
proyecta hacia el músculo a través de la sinapsis
neuromuscular.
Figura 11. Mecanismos implicados en el daño
neuronal en la esclerosis lateral amiotrófica.
(Esquerda, 2005).
En situaciones de déficit de transportadores (2 y 3),
sólo una pequeña fraccion del glutamato liberado es
reintroducido hacia la glía. Con ello se produce un
exceso de glutamato en el espacio extracelular y los
receptores del glutamato de la motoneurona están
sobreestimulados. Ello conlleva una entrada
exagerada de los iones calcio y sodio hacia la
motoneurona
Parkinson (EP)
La (EP) está caracterizada por una degeneración
progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la
sustancia nigra pars compacta del mesencéfalo. se
enmarca un bajo contenido de glutamato en la
sustancia gris (Martínez, Durán, Oropeza, 2011).
PATOLOGÍAS
Esclerosis lateral amiotrofica (ELA)
Enfermedad neurodegenerativa de las neuronas en
el cerebro, el tronco cerebral y la médula espinal
que controlan el movimiento de los músculos
voluntarios (Rothstein, 2017).
Siendo estas manifestaciones la evidencia de
niveles tóxicos de excitabilidad del glutamato.
Figura 12. Alteraciones del circuito motor. (Tapias,
2006).
Este modelo de la figura 12 propone que la
depleción de DA, tal y como ocurre en la EP,
conduce a una sobreactivación de la vía indirecta y
una regulación a la baja de la vía directa.
126

El resultado se traduce en un incremento en la
actividad de los núcleos de salida de los ganglios
basales hacia el tálamo, lo que conduce a una
inhibición de la excitación glutamatérgica del córtex
motor, produciéndose una excesiva inhibición de esta
estructura con una activación reducida de las regiones
motoras corticales y, por tanto, el desarrollo de los
efectos parkinsonianos (bradicinesia, rigidez)
(Tapias, 2006).
Epilepsia
La epilepsia es un síndrome de disfunción cerebral
se manifiesta en forma de crisis epilépticas
recurrentes, desencadenadas por una descarga
eléctrica paroxística y sincrónica de un grupo de
neuronas hiperexcitables de la corteza cerebral
(Ramirez, 2013).
Alzheimer (EA)
La EA se caracteriza por la formación de placas del
péptido beta-amiloide hidrófobo. Estas placas se
agregan con otras fibras constituyendo las
denominadas tangles sobre las neuronas y producen
muerte celular y alteración de las neuronas
corticales, (Konnerth, 2017).
Figura 14. Mecanismo de excitotoxicidad en
epilepsia. (Lorigados, 2013).
Figura 13. Algunos factores involucrados en la
muerte neuronal en las enfermedades
neurodegenerativas. (Tapia, 1998).
La excesiva liberación de glutamato desde la
terminal presináptica provoca un aumento en la
concentración extracelular (dependiente de Ca2+) o
desde los somas neuronales, o bien por disminución
en su recaptura a las células gliales (flecha gruesa).
Causa una sobreactivación de los tres principales
tipos de receptor glutamatérgico: el NMDA (Nmetil-D-aspartato),
cuyo canal es permeable al Ca2+,
el kainato, que indirectamente (por despolarización)
activa al NMDA, y el metabotrópico, que mediante
el segundo mensajero inositol-trifosfato (IP3) libera
Ca2+desde el sistema retículo endoplásmico.
En la figura 14 se observa la activación sostenida
del receptor N-metil-D aspartato (RNMDA) por
concentraciones incrementadas de glutamato
provoca la entrada masiva de calcio a la célula que
activa a las enzimas líticas y la óxido nítrico
sintasa (NOS). El daño mitocondrial y el aumento
de la concentración de ácido araquidónico es uno
de los factores implicados en el incremento de la
generación de especies reactivas de oxígeno, que
conducen a la muerte neuronal provocada por el
daño a las biomoléculas y la activación de
programas de muerte apoptóticos.
DISCUSION
Las diferencias entre los aminoácidos se deben a
las estructuras de sus grupos laterales, donde los
grupos amino y carboxilo al estar ionizados el
hidrógeno del grupo carboxilo se transfiere al
grupo amino y como consecuencia se forma un
dipolo en la molécula.
127

En efecto, el glutamato es considerado un
aminoácido ácido al tener su grupo - R cargado
negativamente a pH 7.0 por la presencia del grupo -
COOH en el radical.
El metabolismo del GLU comprende desde la
formación, vías metabólicas, síntesis, degradación a
los tejidos y reciclaje a través del astrocito, anudado
a esto se puede resaltar la síntesis desde alfacetoglutarato
un grupo amino: dando origen a
glutamato el cual sigue las vías metabólicas de
transaminación, descarboxilación oxidativa y la
fijación de amonio. cuando el glutamato recorre
estas vías puede ser degradado a distintos tejidos
del cuerpo.
Al igual que el metabolismo del glutamato, el
aspartato se forma por la transaminación, pero en
este aminoácido se da por el ceto-ácido,
oxalacetato, proveniente del ciclo de Krebs. Esta
reacción se lleva a cabo en el carbono alfa (tiene
unido a él un grupo ceto, un grupo carboxilo y su
cadena R) del oxalacetato, quien recibe el grupo
amina del aminoácido mediante la aspartato
aminotransferasa (AST) que se trata de la
transaminasa más activa. A nivel de los receptores
se presenta una diferencia para realizar el estímulo
de los NMDA, ya que el glutamato lo realiza con
mayor fuerza en comparación con la estimulación
del aspartato.
En el espacio extracelular las concentraciones de
glutamato en el hipocampo se mantienen constantes
en estado de reposo, es decir no se presentan
variaciones en un periodo de seis meses.
El glutamato y el aspartato extracelulares se
vinculan porque actúan sobre los receptores
extrasinápticos generando un posible mecanismo de
sincronización neuronal.
En el ELA una pequeña fracción del glutamato
liberado es reintroducido hacia la glía produciendo
un exceso de glutamato en el espacio extracelular y
los receptores del glutamato
de la motoneurona se sobreestimulan; llevando a la
entrada exagerada de los iones calcio y sodio hacia
la motoneurona.
La depleción de dopamina conduce a una
sobreactivación de la vías indirecta y directa
provocando un incremento en la actividad de los
núcleos de salida de los ganglios basales, que lleva
a la inhibición de la excitación glutamatérgica del
córtex motor, produciéndose una excesiva
inhibición. El exceso de glutamato provoca la
despolarización y repolarización repetitiva de las
terminales del glutamato, lo que conduce a su
concentración tóxica y origina la degeneración
excitotóxica de la neurona postsináptica.
La excesiva liberación de glutamato desde la
terminal presináptica provoca un aumento en la
concentración extracelular de Ca2+ causando una
sobreactivación de los receptores glutamatérgicos y
provocando daño de las membranas.
El glutamato puede ser sintetizado por múltiples
vías utilizando el a-cetoglutarato del ciclo de los
ácidos tricarboxílicos y la glutamina de la
recaptación desde el espacio sináptico o del
catabolismo de la glucosa.
Existen 2 grupos de receptores los receptores
ionotrópicos y metabotrópicos los cuales permiten
o no el paso de cationes de calcio y sodio.
Los inhibidores del Glutamato presentes al detectar
altos índices de excitabilidad por parte del
glutamato actúan reduciendo o poniendo un alto a
la producción y estimulo del glutamato, siendo
evidente su constante actividad inhibitoria
permitiendo que GABA sea mencionado como el
principal inhibitorio del SNC e inhibitorio de la
excitabilidad del glutamato.
128

En un principio el papel del glutamato en el
cerebro solo se contempló en términos de
metabolismo energético o en su defecto como un
componente proteico, No obstante, su función es
mas amplia , ya que es el principal mediador de
señales excitadoras. El glutamato es esencial en el
funcionamiento normal del sistema nervioso. De
hecho, la mayoría de las células cerebrales utilizan
glutamato para transmitir sus mensajes,
considerándose como la base de algunas de las
principales funciones del cerebro, como la
cognición, la memoria y el aprendizaje.
El glutamato que se utiliza como neurotransmisor
almacenado en vesícula y mediante el mecanismo
de intercambio de protones permite su transporte a
la membrana presináptica.
Curiosamente, el glutamato es tan bueno como
dañino. Sus efectos tóxicos están directamente
relacionados con los sistemas de captación,
también llamados proteínas transportadoras de
glutamato , ya que estas representan el único
mecanismo para la eliminación de glutamato del
espacio extracelular, por lo tanto son responsables
del mantenimiento de las concentraciones de
glutamato.
Según Grewer (2013) el mal funcionamiento de
los transportadores de glutamato está implicado en
una serie de enfermedades del sistema nervioso, que
van desde la enfermedad de Alzheimer hasta
enfermedades neurodegenerativas, como la
esclerosis lateral amiotrófica. En este contexto es
importante aclarar que estos sistemas de captación
impiden la excitación excesiva de los receptores de
glutamato a causa de su acumulación en la
hendidura sináptica o dicho de otra manera
protegen a las neuronas de la excitotoxicidad.
CONCLUSIONES
El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más
abundante en el cerebro, ya que presenta características
relevantes a nivel estructural por su cadena lateral, que
le permite además elevada polaridad y carga
negativa neta a pH neutro, tiene la capacidad de
favorecer el gradiente electroquímico que necesita la
neurona en la trasmisión del impulso nervioso. La
única diferencia del glutamato con su compañero
aspartato es un grupo metileno adicional en la cadena
R y por esta razón los receptores neuronales pueden
distinguir la señal del glutamato.
El glutamato se metaboliza por un proceso inicial de
transaminación, descarboxilación oxidativa y una
detoxificación de amonio culminado para ingresar a un
reciclaje a nivel del astrocito. A partir de este
aminoácido se puede dar la transaminación del grupo
ceto del oxalacetato por el grupo amina del GLU
formando el aspartato; teniendo el glutamato un mayor
grado para estimular los receptores NMDA que el
aspartato.
Los receptores ionotrópicos autorizan el paso de
cationes de calcio y sodio a través de un poro y los
metabotrópicos están acoplados por medio de proteínas
G a segundos mensajeros intracelulares para regular
actividades celulares.
Los inhibidores del GLU representan el mecanismo
regulador por excelencia ante aumentos de glutamato
en la hendidura sináptica por ende considero que existe
una relación entre factores bioquímicos que
involucran la acción de inhibidores como GABA y
receptores tanto ionotrópicos y metabotrópicos que
interactúan para alcanzar el equilibrio dinámico del
glutamato.
El glutamato es liberado cuando la vesícula se
fusiona con la membrana presináptica por medio de
la interacción de proteínas con las membranas de las
vesículas.
Comprobamos la importancia de los transportadores
de glutamato o sistemas de captación, ya que evitan
la activación excesiva de los receptores de glutamato
presentes en la superficie de las células cerebrales
mediante la continua eliminación de glutamato del
líquido extracelular del cerebro, lo cual impide el
daño de las células a causa de la excitotoxicidad.
129

El ELA se debe a una a que los receptores del
glutamato en la motoneurona están
sobreestimulados y provocan un desajuste en la
entrada de calcio.
La perdida de la dopamina provoca una excesiva
inhibición de la excitación glutamatérgica que
lleva al desarrollo de la enfermedad.
La degeneración excitotóxica por el exceso de
glutamato provoca daño mitocondrial y el
aumento de la concentración de ácido
araquidónico que conducen a la muerte neuronal.
El aumento de glutamato causa un aumento de
Ca2+ que llevan a la deficiencia de las funciones
de la mitocondria potenciando la excitotoxicidad.
Las enfermedades neurodegenerativas en Panamá
poseen menor incidencia con respecto a las demás
y a pesar de la inexistencia exacta de cifras de
enfermos, se logró comprobar que la enfermedad
de Alzheimer y Parkinson dominan las posiciones
más altas con respecto a la esclerosis lateral
amiotrófica y la epilepsia .
Actualmente, no existe una cura para estas
enfermedades, sin embargo, existen terapias
físicas efectivas, posibilidades farmacológicas y
alternativas quirúrgicas que ayudan a controlar los
síntomas durante un tiempo prolongado.
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131

DESCIFRANDO CÉLULAS CAR-T: EN EL
TRATAMIENTO DE CÁNCER
HEMATOLÓGICOS
E s c o v a r , C a r l o s ; L e d e z m a , M i l a g r o s ; M i r a n d a , J u l i o . F a c u l t a d d e M e d i c i n a ,
E s c u e l a d e M e d i c i n a , U n i v e r s i d a d A u t ó n o m a d e C h i r i q u í .
c a r l o s . e s c o v a r @ u n a c h i . a c . p a , m i l a g r o s . l e d e z m a @ u n a c h i . a c . p a ,
j u l i o . m i r a n d a 2 @ u n a c h i . a c . p a
RESUMEN
Las células receptoras quiméricas de antígenos de las celulas T (CART por sus siglas en inglés) son
aquellas células que sufren una modificación a través de transferencia de genes para que éstas expresen
un receptor antigénico sintético. Esta terapia aprovecha el efecto citotóxico de las células T inmunes
dirigiendo su efecto contra antígenos específicos de células tumorales, lo que conlleva a la generación
de linfocitos T autólogos capaces de reconocer a antígenos expresados en la superficie de las células
tumorales sin la restricción del HLA (complejo mayor de histocompatibilidad). Una vez dentro del
paciente, las células CAR-T logran proliferar y encontrar tipos específicos de células cancerosas para
destruirlas induciendolas a la apoptosis, además de generar memoria inmunológica. La estructura
básica de una célula CAR-T se forma por 3 componentes principales: una porción extracelular de
cadena sencilla que se une al antígeno especifico de tumor (el más frecuente es CD19), una de
transmembrana y otra intracitoplasmática. Los CAR-T de primera generación disponían de una sola
cadena CD3 como dominio activador intracelular y con el fin de mejorar su capacidad proliferativa y
efecto citotóxico se desarrollaron CAR-T de segunda y tercera generación agregando dominios
intracelulares activadores como lo son el CD28, CD137 (4-1BB), OX40, y CD27. Se ha demostrado
que la inmunoterapia CAR-T anti CD19 ha sido eficaz en leucemia aguda linfoblástica de células B
(LLA-B) y en linfomas no Hodgkin (LNH), marcando un avance muy importante para la lucha contra
el cáncer. El éxito de esta terapia radica fundamentalmente en su elevada especificidad por células
tumorales, sin embargo su potencia puede llevar a el desarrollo de efectos adversos graves como el
síndrome de liberación de citoquinas y las aplasias de las células B, la cuales ponen en riesgo la vida
del paciente.
ABSTRACT
Chimeric antigen receptor T cells (CART) are cells that undergo modification through gene transfer to
express a synthetic antigen receptor. This therapy takes advantage of the cytotoxic effect of immune T
cells by directing their effect against specific tumor cell antigens, which leads to the generation of
autologous T lymphocytes capable of recognizing antigens expressed on the surface of tumor cells without
the restriction of the HLA (major histocompatibility complex).
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 132

Once inside the patient, CAR-T cells can proliferate and find specific types of cancer cells to destroy them
by inducing apoptosis, in addition to generating immunological memory. The basic structure of a CAR-T
cell consists of 3 main components: an extracellular single-chain portion that binds to the tumor-specific
antigen (most frequently CD19), a transmembrane portion and an intracytoplasmic portion. The firstgeneration
CAR-Ts had a single CD3 chain as intracellular activating domain and to improve their
proliferative capacity and cytotoxic effect, second and third generation CAR-Ts were developed by adding
intracellular activating domains such as CD28, CD137 (4-1BB), OX40, and CD27. CAR-T anti-CD19
immunotherapy has been shown to be effective in B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) and non-
Hodgkin's lymphoma (NHL), marking a major advance in the fight against cancer. The success of this
therapy lies mainly in its high specificity for tumor cells; however its potency can lead to the development
of serious adverse effects such as cytokine release syndrome and B-cell aplasia, which are life-threatening.
Palabras claves: células tumorales, inmunoterapia, leucemia, linfocitos T, efecto citotóxico.
INTRODUCCIÓN
Según el instituto nacional del cáncer las
hemopatías malignas, ocupan el tercer puesto en
la clasificación general del cáncer. El Instituto del
Cáncer de Estados Unidos estimó en el 2019 que
aproximadamente unos 215.000 norteamericanos
padecerían algún cáncer de la sangre (Allen,
2017).
Para poder hablar acerca de las células CAR-T
debemos saber qué es el sistema inmunitario, que
células lo conforman y sobre todo como funciona.
Según (Fainboim, 2005) en el sistema inmunitario
se originan en la médula ósea, está formado por
células de manera general podemos hacer
mención de dos tipos las celulas madres mieloides
y linfoides y su función es ayudar a nuestro
cuerpo a combatir infecciones y enfermedades.
Sus componentes principales son: linfocitos,
células B y linfocitos T citotóxicos.
El cáncer más frecuente presentado en la edad
pediátrica corresponde a la leucemia. Dentro de
los tratamiento que se pueden implementar
tenemos la inmunoterapia, el cual es el resultado
de décadas de investigaciones, para lograr el
desarrollo e impacto que tiene en la actualidad; ya
que el principal sector en desarrollo,
en la actualidad, de ensayos clínicos en todo el
mundo, lo constituye la inmunoterapia
antitumoral, la cual incluye a las vacunas, los
anticuerpos monoclonales, los virus oncolíticos,
las inmunoterapias celulares, los fármacos
inhibidores de los puntos de control inmunitario,
la inmunoterapia adoptiva con células T y las
citoquinas. Es un tratamiento poco convencional,
ya que el mismo busca manipular, aprovechar e
incrementar la capacidad de defensa que posee el
organismo para detectar y eliminar a las células
tumorales; es decir, usa al organismo como
apoyo, no actúa en solitario.
Por lo antes mencionado diversos cientificos han
puesto sus ojos en las células CAR-T.
Estas no son más que una proteína de fusión que
está compuesta por tres partes: una porción
extracelular, una transmembrana y otra
intracitoplasmática. Además, pueden tener uno o
varios dominios coestimuladores. La porción
extracelular proviene de dominios de la
inmunoglobulina sintetizada por linfocitos B, que
son capaces de reconocer al antígeno.
Para poder administrar y producir las células
CAR-T se deberá recoger los linfocitos T
133

mediante leucoaféresis, seguida de aféresis,
luego, esas células T se transducen mediante
vectores virales (retrovirales o lentivirales) o no
virales que poseen genes de CAR insertados
artificialmente. En el siguiente paso, las células
T cultivadas se expanden y se purifican. Por
último, se examinan la calidad y la esterilidad de
las células antes de infundir los productos
celulares a los pacientes (Houot, 2015).
Como toda terapia es normal encontrar efectos
adversos, la mayoría se debe a la dosis
administrada y la persistencia de las células CAR
T, incluso a la carga tumoral. Los principales
efectos adversos son el síndrome de liberación de
citocinas y aplasia de las células B (Esteban,
2019).
GENERALIDADES DEL SISTEMA
INMUNOLOGICO.
Según el instituto nacional del cáncer las
hemopatías malignas, en su conjunto, ocupan el
tercer puesto en la clasificación general del
cáncer, por detrás de los procesos malignos de
pulmón y mama. El Instituto del Cáncer de
Estados Unidos estimó en el 2019 que,
aproximadamente, unos 215.000
norteamericanos padecerían algún cáncer de la
sangre (Allen, 2017).
Para poder hablar acerca de las células CAR-T
debemos saber qué es el sistema inmunitario, que
células lo conforman y sobre todo cómo
funciona. Según (Fainboim, 2005) en el sistema
inmunitario se originan en la médula ósea; de
manera general, podemos hacer mención de dos
tipos de células que forman la misma, las células
madres mieloides y linfoides, tal como se puede
observar en la figura 1., además de tejidos, y las
sustancias que producen; su función es ayudar a
nuestro cuerpo a combatir infecciones y
enfermedades. Sus componentes principales son:
Linfocitos: Los cuales proporcionan
protección contra amenazas, desde microbios
hasta células enfermas o anormales. Dentro
de los linfocitos destacan los linfocitos B y
los linfocitos T, que son los máximos
responsables de la respuesta inmune.
Células B: Son las encargadas de la
producción de anticuerpos, proteínas que se
unen a células extrañas o anormales,
ayudando a destruirlas.
Linfocitos T citotóxicos: emiten compuestos
químicos tóxicos, destruyendo así, las
células infectadas o anormales. También
pueden hacer que estas células se destruyan a
sí mismas.
Figura 1. Tipos de células sanguíneas (Instituto
Nacional del Cáncer, s. f.).
A grandes rasgos nuestro sistema inmunitario
presenta dos tipos de funcionamiento, tal como
se presenta en la figura 2.:
La inmunidad innata: Todas las personas
nacen con una inmunidad innata, un tipo de
protección general. La inmunidad rápida
tiene que ver con el tratamiento
quimioterápico, por lo general, bajan
rápidamente con la misma. Son células
rápidas que actúan con la inflamación, en
toxicidad directa y se necesitan en el control
inmediato de la infección.
134

La inmunidad adaptativa: Como su nombre
lo expone, es la que se adapta y se desarrolla
a lo largo de la vida de una persona. La
inmunidad adaptativa se desarrolla cuando la
gente se va exponiendo a enfermedades o se
inmuniza a ellas, a través de las vacunas
tiene una respuesta más lenta, necesita un
aprendizaje, que es más específica, va más
dirigida y tiene memoria. En esta inmunidad,
el linfocito T es el protagonista.
Figura 2. Tipos y ejemplos de inmunidad innata
y adaptativa (Rojas-Espinosa, 2006).
En condiciones normales, los linfocitos
permanecen en una vigilancia activa de los
patógenos y eliminan las células que están
infectadas por virus o células tumorales. Esto se
puede hacer de forma directa, porque se une por
unas proteínas que están en la superficie de las
células llamada receptores; o pueden hacerlo
mediante la ayuda o colaboración de otras
células del sistema inmune (Fainboim, 2005).
Según (Fainboim, 2005) para que el linfocito T
se active, requiere de dos señales, una primera
señal que se gatilla a través del CD3, luego de
que el TCR reconoció el complejo péptido-HLA
específico, y una segunda señal denominada
“señal coestimulatoria”, que se pone en marcha
luego de la interacción entre moléculas presentes
en la superficie de la CPA y del linfocito T, lo
que significa que el linfocito comienza a dividirdividirse
y aparezcan en grandes, activandose en
célula efectora.
El cáncer más frecuente presentado en la edad
pediátrica corresponde a la leucemia, la cual
hasta mediados del siglo pasado, era incurable.
Hacia 1948, Sidney Farber demostró cómo la
aminopterina, un fármaco inhibidor de la ruta del
folato (es un antineoplásico o anticanceroso),
podía crear remisiones transitorias de la leucemia
(Davila, 2016). El Instituto Nacional del Cáncer
nos indica que la leucemia es un tipo de cáncer
de la sangre que comienza en la médula ósea, el
tejido blando que se encuentra en el centro de los
huesos, donde se forman las células sanguíneas y
lleva a un aumento incontrolable de la cantidad
de glóbulos blancos. Posteriormente, Donald
Pinkel incorporó “la quimioterapia total”, que se
refiere al concepto terapéutico enfocado en la
combinación de quimioterápicos, con los cuales
inducían remisiones prolongadas, de manera
simétrica. Se han logrado optimizaciones acerca
de esta estrategia inicial, las mismas han logrado
que la leucemia aguda infantil se haya convertido
en una enfermedad curable, casi en la totalidad
de los casos. No obstante, la primera causa de
mortalidad por enfermedad en infantes y
adolescentes, en la actualidad, en los países
desarrollados, sigue siendo el cáncer (Davila,
2016).
INMUNOTERAPIA
La inmunoterapia en el tratamiento del cáncer ha
sido fruto de décadas de investigaciones, para
lograr el desarrollo e impacto que tiene en la
actualidad; ya que el principal sector en
desarrollo, en la actualidad, de ensayos clínicos
en todo el mundo, lo constituye la inmunoterapia
antitumoral, la cual incluye a las vacunas, los
anticuerpos monoclonales, los virus oncolíticos,
las inmunoterapias celulares, los fármacos
inhibidores de los puntos de control inmunitario,
135

la inmunoterapia adoptiva con células T y las
citoquinas. Es un tratamiento poco convencional,
ya que el mismo busca manipular, aprovechar e
incrementar la capacidad de defensa que posee el
organismo para detectar y eliminar a las células
tumorales; es decir, usa al organismo como
apoyo, no actúa en solitario, es un tipo de terapia
biológica que ayuda a los linfocitos T o a los
linfocitos infiltrantes de tumores o TIL; es decir
ayuda al sistema inmunitario a detectar y destruir
las células anormales y más probablemente
impide o frena el crecimiento de muchos
cánceres (Fernández-Caldas, 2001).
Existen dos tipos principales, la inmunoterapia
específica y la inmunoterapia no específica. La
inmunoterapia específica responde a una célula o
antígeno específico, incluyendo la terapia celular
adaptativa. En la inmunoterapia no específica, se
pretende estimular todo el sistema inmunitario.
La inmunoterapia CAR-T surge a partir de
combinar los avances en terapia humoral
específica contra el tumor y de la manipulación
genética de los linfocitos T (células CAR-T); las
células CAR-T representan un enorme avance en
el tratamiento de ciertos cánceres hematológicos,
abre una nueva forma de tratar el cáncer y, de la
misma manera, otras enfermedades, como es el
caso de las autoinmunes. Los linfocitos T
(células T) desempeñan un papel fundamental en
la respuesta inmunitaria mediada por células.
Estas células participan en el control y la
eliminación de células tumorales o
potencialmente malignas (Mirones et al, 2020).
CÉLULAS CAR-T
Las células CAR-T fueron concebidas por
primera vez por Esshar y colaboradores en 1989,
como una versión mejorada de células T dotadas
de un dominio de reconocimiento basado en
anticuerpos fusionados a un dominio de
señalización CD3-zeta. Más tarde, estas células
CAR-T fueron llamadas CAR-T de primera
generación y han experimentado una serie de
cambios para mejorar su capacidad antitumoral
con la adicción de uno o dos dominios
coestimuladores, dando lugar a CAR-T de
segunda y tercera generación respectivamente
(Gamberale, 2014). En adición, se pueden
diseñar CAR-T dirigidos contra cualquier
antígeno extracelular, pero en el caso de los
dirigidos contra el antígeno CD19 (CART-19), el
cual se expresa en forma de linfomas y en
leucemias linfoblásticas agudas (LLA) de tipo B,
conllevan el mayor éxito clínico hasta el
momento, con la entrada en el mercado
estadounidense en 2017 y en el europeo en 2018
de dos terapias comerciales autólogas, las cuales
son Kymriah® (tisagenlecleucel) de Novartis y
Yescarta® (axicabtagene ciloleucel) de
Gilead/KitePharma (Gamberale, 2014).
Entonces, ¿qué es un CAR? Esta no es más que
una proteína de fusión que está compuesta por
tres partes: una porción extracelular, una
transmembrana y otra intracitoplasmática.
Además, pueden tener uno o varios dominios
coestimuladores, tal como se puede observar en
la figura 3., la porción extracelular proviene de
dominios de la inmunoglobulina sintetizada por
linfocitos B, que son capaces de reconocer al
antígeno (Zhang et al, 2017). El dominio
intracitoplasmático proviene de una de las
cadenas del complejo CD3, éste es un complejo
proteico que forma parte del receptor de células
T, gracias al cual las células T reconocen los
antígenos. El complejo CD3 se encarga de la
transducción de señales de activación (Zhang et
al, 2017).
136

linfocitos que son los que se necesitan para el
proceso de la inmunoterapia y se devuelven al
torrente sanguíneo el resto de componentes.
Posteriormente a la extracción de la sangre y
obtención de las células T (linfocitos), estas van
a sufrir una transformación genética, es decir, se
transfectan con un vector viral, donde se
introduce el material genético con la información
necesaria para que se exprese el gen que codifica
al CAR. Los CAR están codificados con vectores
virales que guían al ARN para que se transcriba
inversamente en el ADN y así se integre de
forma permanente en el genoma de las células
del paciente. Posteriormente, el vector, que suele
ser un vector lentiviral, se eliminará del cultivo
(Terapias biológicas para el cáncer - Instituto
Nacional del Cáncer, 2018).
El siguiente paso es la expansión y purificación
ex vivo de las células T, es el paso clave que va a
determinar la eficacia de esta inmunoterapia
adoptiva. Por último, se necesitan pruebas de
calidad y de esterilidad celular. También hay que
tener en cuenta que, antes de la administración
de las células T, se debe realizar un tratamiento
de acondicionamiento, el cual implica el
agotamiento linfático necesario para garantizar
una mayor expansión de las células T. En el
laboratorio, se pueden conseguir grandes
cantidades de células T con CAR que, una vez
hayan pasado los controles pertinentes, se
administran en el paciente mediante infusión
(Wang et al, 2017).
Esta terapia con CAR-T es una terapia novedosa
que se está utilizando en pacientes con cáncer
hematológico, debido a que las células CAR-T
pueden proliferar y sobrevivir in vivo durante
varios años, controlando o retrasando la recaída o
deterioro de las enfermedades (Houot, 2015).
Figura 5. Diagrama de flujo de todo el
procedimiento de producción de células T con
receptores. (Houot, 2015).
En la figura 4., podemos observar cómo la
estructura completa de las CAR consiste en un
fragmento de cadena única de anticuerpos (scFv,
segmento extracelular) específicamente contra un
antígeno de la superficie celular, así como uno o
varios dominios de señalización fusionados del
complejo TCR natural y moléculas
coestimuladoras (segmento intracelular).
Diferentes segmentos intracelulares representan
varias generaciones de células CAR-T. scFv,
fragmento de cadena única. TM, región
transmembrana (Wang et al, 2017).
PRODUCCIÓN
Y
ADMINISTRACIÓN DE CÉLULAS
CAR-T – LEUCOAFÉRESIS
En la figura 5., se puede observar de manera
simplificada cómo se da el flujo de la producción
y administración de las celulas CAR-T donde en
primer lugar, las células T de la sangre periférica
se recogen mediante leucoaféresis, seguida de
aféresis, luego, esas células T se transducen
mediante vectores virales (retrovirales o
lentivirales) o no virales que posee genes de
CAR insertados artificialmente. En el siguiente
paso, las células T cultivadas se expanden y se
137

purifican. Por último, se examinan la calidad y la
esterilidad de las células antes de infundir los
productos celulares a los pacientes (Houot,
2015).
POSIBLES EFECTOS ADVERSOS DE
LAS CART
Según diversos artículos estudiados, los efectos
no deseados se presentan en la mayoría de los
casos debido a la dosis administrada y la
persistencia de las células CAR T, incluso a la
carga tumoral. Los principales efectos adversos
son:
Síndrome de liberación de citocinas.
El síndrome de liberación de citocinas es el
efecto no deseado más frecuente de todos. Según
(Briones, 2016) se debe a una fuerte y rápida
activación de las células T, que genera un
aumento exagerado de su proliferación; de esta
manera, se genera un aumento de la producción
de citocinas como: interferón γ, IL 2, IL 6.
Este síndrome genera un cuadro clínico que se
inicia días después del inicio de la terapia con
células CAR T y que suele asemejar a un
síndrome infeccioso, con sintomatología
consistente en taquicardia, hipotensión, fatiga,
náuseas, disnea, hipoxia, entre otros. El manejo
se centra en el uso de inmunosupresores como
los corticosteroides, ya que el manejo
sintomático con analgésicos y líquidos
endovenosos no soluciona la complicación de
base (Briones, 2016).
Aplasia de células B.
El CD19 se regula positivamente cuando las
células B se encuentran en las primeras etapas de
su formación y continúa expresándose a lo largo
de su linaje; en la única etapa en que
no continúa en las células es cuando estas se
diferencian en células plasmáticas. Por lo tanto,
como las células CAR T actúan contra dicho
receptor, es inevitable que, como efecto
secundario de la terapia, se produzca una
depleción de las células B endógenas; que puede
derivar en una hipogammaglobulinemia, lo que
aumenta la probabilidad de adquirir infecciones
graves y conduce a un gran riesgo para la vida
del paciente (Orozco et al, 2019).
Proyecciones de la terapia CAR-T en el
futuro.
La terapia con células CAR-T es una terapia
novedosa que ha evolucionado mucho, pero
todavía se tiene que seguir trabajando en ella
para resolver otros desafíos (Barreira Batista,
2019). Estas células son especialmente útiles
para tratar tumores hematológicos que expresan
el antígeno CD19 debido a los altos niveles de
este antígeno que se expresan en el tumor, la
facilidad de acceso a través de la sangre y vasos
linfáticos, y la tolerabilidad del efecto fuera del
tumor de la aplasia de células B. Sin embargo,
estos tumores suponen menos del 5% de los
casos diagnosticados; por lo tanto, el objetivo se
centra en poder usar las células CAR-T en otras
neoplasias malignas hematológicas y en tumores
sólidos (Barreira Batista, 2019).
DISCUSIÓN
Una persona que padece un cáncer hematológico
como una leucemia o un linfoma, por ejemplo,
tiene una médula ósea que no funciona
correctamente. Por causas aún desconocidas, las
células madre de la sangre empiezan a fabricar
excesivamente una línea celular, como los
138

La terapia con células CAR-T es un tipo de
tratamiento en el que las células T (linfocitos T)
del paciente, afectado por cáncer hematológico,
son modificadas genéticamente (al ser extraídas
de la sangre del paciente y añadirles el gen del
receptor de antigeno quimérico que une las
células cancerosas a una proteína; esto va a
depender del tipo de antígeno), con el fin de que
las mimas ataquen a las células cancerosas al ser
introducidas al paciente mediante una infusión.
Como toda terapia es normal encontrar efectos
adversos, la mayoría se debe a la dosis
administrada y la persistencia de las células CAR
T, incluso a la carga tumoral. Los principales
efectos adversos son el síndrome de liberación de
citocinas y aplasia de las células B (Esteban,
2019). n Europa, especialmente en España, se ha
desarrollado un programa para el desarrollo e
implantación de la inmunoterapia, en el que se
resalta no solo los beneficios de identificar los
centros médicos más adecuados para su
administración; Esino también, que se enfoca en
la necesidad de que algunos de estos nosocomios
se transformen con el fin de que permitan
disponer de capacidad para la fabricación propia
de este tipo de inmunoterapias actualizadas y
personalizadas.
La regulación existente de los fármacos busca
estabilizar los sistemas de producción, pero en el
caso de las CART, así como ocurre con la
mayoría de las terapias celulares-génicas, deben
adaptarse rápidamente con el fin de ofrecer la
propuesta de método terapéutico con mayor
cantidad de prestaciones. En adición, la
implantación de CART puede ser destinada al
tratamiento de enfermedades poco prevalentes;
entre ellas, las oncológicas en la edad pediátrica,
sin embargo, las industrias farmacéuticas pueden
tener un escaso interés en el desarrollo del
mismo; atribuido posiblemente a que sus
objetivos son netamente comerciales, y esta
nueva terapia afectaría el volumen de ventas de
las mismas y reemplazaría la quimioterapia
tradicional. Sin duda alguna, la terapia con
células CAR-T ha sido una revolución científica,
estas células son especialmente útiles para tratar
tumores hematológicos que expresan el antígeno
CD19 debido a los altos niveles del mismo que
se expresan en el tumor, la facilidad de acceso a
través de la sangre y vasos linfáticos, y la
tolerabilidad del efecto fuera del tumor de la
aplasia de células B. Sin embargo, estos tumores
suponen menos del 5% de los casos
diagnosticados; por lo tanto, el futuro de la
inmunoterapia se centra en poder usar las células
CAR-T en otras neoplasias malignas
hematológicas y en tumores sólidos (Barreira
Batista, 2019).
CONCLUSIONES
Sin duda alguna, las terapias con células CAR-T
han otorgado una nueva esperanza para el
tratamiento de enfermedades hematológicas
malignas, como la leucemia linfoblástica aguda,
la leucemia linfocítica crónica, la leucemia
linfocítica crónica, la leucemia mieloide aguda,
el linfoma no Hodgkin, el linfoma de Hodgkin, el
mieloma múltiple, entre otras. Es una terapia
novedosa, que se considera lo suficientemente
prometedora como para seguir trabajando en ella;
siendo su objetivo fundamental, lograr tratar una
gran variedad de tumores, incluyendo los
tumores sólidos; ya que son los más complejos y
suponen un alto porcentaje de los nuevos casos
de tumores que aparecen anualmente.
No debemos dejar de lado los efectos
secundarios y altos costos de la terapia, lo cual
puede suponer una gran complicación para cada
una de las personas que aspira a utilizar esta
terapia; por lo cual exhortamos a diversas casas
farmacéuticas adentrándose para lograr brindar
esta tecnología inmunoterapeútica a los precios
accesibles a la población afectada; generando
139

competencia entre las casas farmacéuticas y así
lograr disminuir los precios.
Finalmente, esta terapia no solo supone un gran
avance para la humanidad y el control de
enfermedades antes mencionadas; sino también,
una oportunidad para impulsar la actividad
docente e investigadora en el área oncológica;
claramente se necesitan más estudios para
optimizar el tratamiento, teniendo en cuenta los
aspectos positivos y negativos de todas las
probabilidades durante el tratamiento
inmunoterapéutico anticáncer de las células T
CAR.
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141

BIOQUÍMICA Y FISIOPATOLOGÍA DE
LA COAGULACIÓN
E s p i n o z a E r i c , P i n e d a A n a , S a k a m o t o M a i . F a c u l t a d d e M e d i c i n a , E s c u e l a d e
M e d i c i n a , U n i v e r s i d a d A u t ó n o m a d e C h i r i q u í .
e r i c . e s p i n o z a @ u n a c h i . a c . p a , a n a . p i n e d a 3 @ u n a c h i . a c . p a ,
m a i . s a k a m o t o @ u n a c h i . a c . p a
RESUMEN
La homeostasis corporal mantiene el equilibrio necesario para que en condiciones normales la sangre fluya
como un líquido homogéneo. Cuando ocurre una alteración de este equilibrio por la ruptura de un capilar se
generan instrucciones bioquímicas y fisiológicas para que una parte del tejido líquido se convierta en un
sólido, conocido como coágulo. Existe un modelo clásico para explicar el proceso de coagulación,
denominado cascada de coagulación y un modelo actualizado, denominado teoría celular de la coagulación.
El mecanismo de cascada de coagulación clásico, ha señalado tradicionalmente las vías intrínsecas y
extrínsecas, las cuales convergen en la activación del factor X, a partir de allí actúan en una vía común y
forman trombina que es necesaria para la conversión de fibrinógeno a fibrina. Sin embargo, se sabe que este
modelo no es útil para explicar el proceso de coagulación in vivo. Por otro lado, el modelo actual, el modelo
celular toma en cuenta aspectos importantes como la participación de diversas células tales como:
fibroblastos, monocitos, células endoteliales y plaquetas los cuales permiten una mejor comprensión de los
procesos in vivo. Se ha descrito que este modelo ocurre en tres fases: Fase de iniciación, amplificación y
propagación. Por último, se mencionan algunas enfermedades relacionadas a problemas de coagulación y se
hace énfasis en la patología coagulación intravascular diseminada (CID) y la Hemofilia.
ABSTRACT
Body homeostasis maintains the necessary balance for blood to flow as a homogeneous fluid under normal
conditions. When an alteration of this balance occurs due to the rupture of a capillary, biochemical and
physiological instructions are generated so that a part of the liquid tissue becomes a solid, known as a clot.
There is a classic model to explain the coagulation process, called the coagulation cascade, and an updated
model, called the cellular theory of coagulation. The classic coagulation cascade mechanism has traditionally
indicated the intrinsic and extrinsic pathways, which converge in the activation of factor X, from there they
act in a common pathway and form thrombin that is necessary for the conversion of fibrinogen to fibrin.
However, it is known that this model is not useful to explain the coagulation process in vivo. On the other
hand, the current model, the cell model, takes into account important aspects such as the participation of
various cells such as: fibroblasts, monocytes, endothelial cells and platelets, which allow a better
understanding of in vivo processes. This pattern has been described to occur in three phases: the initiation,
amplification, and propagation phase. Finally, some diseases related to coagulation problems are mentioned
and emphasis is placed on disseminated intravascular coagulation (DIC) and Hemophilia.
PALABRAS CLAVE: hemorragia, coagulación, fibrinólisis, factores de coagulación, trombosis.
INTRODUCCIÓN
Dentro de los mecanismos fisiológicos, son muchos
los cuales nos permiten tener un correcto
funcionamiento y no padecer de patologías que
desencadenan algunas complicaciones de salud, por
lo que se puede constituir como uno de los
mecanismos más compatible con la vida, en este
caso nos referimos a la hemostasia, ya que nos
protege de la pérdida sanguínea, como también
protección del organismo interno, evitando al
máximo algún agente patógeno, como principal
premisa el poder cerrar el vaso lesionado.
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 142
El mecanismo hemostático consiste en una compleja
secuenciación de múltiples componentes, para así
poder dar forma al cierre del vaso sanguíneo y así
evitar complicaciones futuras, y una correcta
regulación del mecanismo es fundamental.
Los conceptos y definiciones de este proceso datan de
más de dos mil años; Platón fue el primero en utilizar
el término fibrina para referirse a la formación de
fibras en la sangre que perdía contacto con el cuerpo.
En 1865 se descubrieron las plaquetas y su función en
el proceso hemostático, así como la acción de la
proteína denominada trombina como precursora de la
formación de fibrina (Versteeg, et al., 2013).

Durante la evolución, se presenta en 1905 por
Morawitz uno de los primeros modelos de la
coagulación, en el cual podemos conocer la
tromboplastina, lo que hoy en día es el factor
tisular, siendo este un activador de la protrombina y
pueda ser trombina, para así poder obtener la
fibrina, lo que nos va a llevar como el resultado de
la presencia de un coágulo sanguíneo.
En 1950 el factor V, VII, VIII, IX y XI fueron
identificados, así como el factor de Von Willebrand
(FVW). En 1960 dos grupos independientes
construyeron el modelo denominado «cascada de la
coagulación», que comprende una serie de etapas
secuenciales en las que la activación de un factor en
la coagulación activa al que sigue, lo que favorece
la generación de trombina que convierte el
fibrinógeno en fibrina (Margetic, 2012).
Dentro de la teoría de la cascada de coagulación se
encuentran dos vías principales, la intrínseca que es
principalmente todos los componentes de la sangre
y la extrínseca que involucra a todos los factores de
activación y complejo del factor tisular, para así
poder converger en el factor X.
Actualmente se conoce que estas vías no operan por
separado, como también hay otras sustancias que
proporcionan mayor estabilidad en el mecanismo
como lo es la ejecución de las plaquetas y otras
células que son procoagulantes para así tener como
fin principal la producción de un tapón en el vaso
sanguíneo lesionado.
BIOQUÍMICA DE LA COAGULACIÓN
TEORIA BASICA
Según Guyton (2011) explica, en la sangre y en los
tejidos se han encontrado más de 50 sustancias
importantes que causan o afectan a la coagulación
sanguínea: unas que estimulan la coagulación,
llamadas procoagulantes, y otras que inhiben la
coagulación, llamadas anticoagulantes.
Generalmente en el torrente sanguíneo predominan
los anticoagulantes, por lo que la sangre no se
coagula mientras está en circulación en los vasos
sanguíneos. Pero cuando se rompe un vaso, se
«activan» los procoagulantes de la zona del tejido
dañado y anulan a los anticoagulantes, de manera
que permite la formación de un coágulo.El hecho de
que la sangre se coagule o no depende del equilibrio
entre estos dos grupos de sustancias
Al estudiar el proceso de coagulación, se debe tener
en cuenta la importancia de los vasos sanguíneos,
las plaquetas y las diferentes proteínas que en este
proceso participan.
Componentes del capilar
Según Palta et al (2014) las células endoteliales que
recubren la pared vascular exhiben propiedades
antitrombóticas debido a múltiples factores, a saber:
glucosaminoglicanos de tipo heparina cargados
negativamente, fosfolípidos neutros, síntesis y
143
secreción de inhibidores plaquetarios, inhibidores de la
coagulación y activadores de la fibrinólisis. Por el
contrario, la capa subendotelial es altamente
trombogénica y contiene colágeno, factor de Von
Willebrand (vWF) y otras proteínas como laminina,
trombospondina y vitronectina que participan en la
adhesión plaquetaria. Cualquier lesión vascular
produce vasoespasmo arteriolar, mediado por
mecanismos neurogénicos reflejos y liberación de
mediadores locales como endotelina y tromboxano A2
derivado de plaquetas (TxA2).
Características físicas y químicas de las plaquetas
En cuanto a lo que las plaquetas respectan, Guerrero y
López (2015) señalan que son fragmentos celulares
anucleados en forma de disco derivados de
megacariocitos. Tienen un papel fundamental en la
hemostasis al formar el tapón hemostático inicial que
proporciona una superficie para el ensamblaje de
factores de coagulación activados que conducen a la
formación de agregados plaquetarios estabilizados
confibrina y la posterior retracción del coágulo.
Tortora (2010), explica que tienen muchas
características funcionales de las células completas,
aunque no tienen núcleos ni pueden reproducirse.
Tortora (2010) señala que las plaquetas en su
citoplasma contienen:
Moléculas de actina y de miosina, que son
proteínas contráctiles similares a las que se
encuentran en las células musculares, también
tiene proteína contráctil, la tromboastenina, que
puede contraer las plaquetas.
Posee restos de retículo endoplásmico y de
aparato de Golgi que tienen la función de
sintetizar varias enzimas y especialmente de
almacenar cantidades grandes de iones calcio.
Mitocondrias y sistemas enzimáticos para la
síntesis de ATP y ADP.
Sistemas enzimáticos que sintetizan
prostaglandinas, que son hormonas locales que
causan muchas reacciones vasculares y en otros
tejidos locales.
Una proteína llamada factor estabilizador de
fibrina.
Un factor de crecimiento que promueve el la
multiplicación y crecimiento de las células
endoteliales vasculares, las células musculares
vasculares lisas y los fibroblastos, de manera que
ayudan a reparar las paredes vasculares dañadas.
Su superficie posee una capa de glucoproteínas que no
se adhieren al epitelio en condiciones normales, sino
solo cuando existen zonas dañadas de la pared
vascular en las cuales se adhieren al colágeno expuesto
en la profundidad. Su membrana está formada por una
bicapa fosfolipídica que activan múltiples fases en el
proceso de coagulación.

Tiene una semivida en la sangre de 8 a 12 días, por
lo que después de varias semanas acaba su proceso
funcional. Son eliminadas por macrófagos tisulares,
principalmente los que se encuentran en el bazo.
Las plaquetas tienen dos tipos de gránulos:
Los gránulos α: contienen P-selectina,
fibrinógeno, fibronectina, factor V, factor VIII,
factor plaquetario IV, factor de crecimiento
derivado de plaquetas y factor de crecimiento
tumoral-α (TGF-α)
δ gránulos o gránulos densos: contienen
trifosfato de adenosina (ATP), difosfato de
adenosina (ADP), calcio (Ca), serotonina,
histamina y epinefrina.
Factores de coagulación
Según Harper (2018) nos dice, los factores de
coagulación son proteínas multidominio que
comparten dominios conservados y se pueden
clasificar de la siguiente manera:
1. Zimógenos de proteasas dependientes de serina
que se activan durante el proceso de
coagulación.
2. Cofactores
3. Fibrinógeno
4. Un zimógeno de una transglutaminasa que
5.
entrecruza covalentemente la fibrina
Proteínas reguladoras y otras.
Homeostasis
El término homeostasis se refiere a los mecanismos
que conducen al cese del sangrado
de un vaso. Cumple con las siguientes funciones
Mantener la sangre en un estado líquido, fluido
que permita la circulación en los vasos
sanguíneos
Suprimir la salida de sangre desde el espacio
intravascular a través de un vaso lesionado
Esto lo logra mediante 4 pasos:
1. Constricción del vaso sanguíneo (espasmo
vascular)
2. Formación de un “tapón plaquetario” temporal
3. Activación de la cascada de coagulación
4. Formación de un “tapón de fibrina” o el coágulo
final
Constricción del vaso sanguíneo (espasmo
vascular)
Inmediatamente después de que se da la lesión del
vaso sanguíneo, el estímulo del traumatismo hace
que el músculo liso de la pared se contraiga, lo que
reduce inmediatamente el flujo sanguíneo.
Formación de un “tapón plaquetario” temporal
Durante la homeostasis las plaquetas se activan y
ayudan a formar tapones hemostáticos. Mediante tres
pasos principales:
1. Adhesión al colágeno expuesto en los vasos
sanguíneos
2. Liberación (exocitosis) de los contenidos de
sus gránulos
3. Agregación
Cuando se da un traumatismo las plaquetas se
adhieren al colágeno expuesto que se encuentra en
el subendotelio mediante receptores específicos de
las plaquetas, llamados glucoproteínas GPIa-IIa
(integrinas alfa2beta1), GPIb-IXVI. La unión del
GPIb-IX-V está mediada por el factor de Von
Willebrand.
Cuando las plaquetas se adhieren al colágeno
cambian de forma drásticamente y se extienden
sobre el subendotelio. Se hinchan y adoptan
formas irregulares con numerosos seudópodos
radiantes que sobresalen de sus superficies, sus
proteínas contráctiles se contraen fuertemente y
liberan el contenido de sus gránulos. Se vuelven
tan pegajosas que se adhieren al colágeno en el
tejido y a una proteína llamada factor de von
Willebrand que se filtra en el tejido traumatizado
desde el plasma.
Además del colágeno existen otras sustancias que
también contribuyen a la activación plaquetaria,
tales como la trombina, el ADP y otros como el
factor activador de plaquetas.
La trombina, formado a partir de la cascada de
coagulación es el activador plaquetario más
potente e inicia la activación al interactuar con sus
receptores PAR-1 (Receptor 1 activado por
proteasa) y PAR-4 (Receptor 4 activado por
proteasa). La interacción de la trombina con sus
receptores estimula la actividad de una fosfolipasa
Cβ intracelular (PLCβ).
Esta enzima hidroliza el fosfolípido de membrana
fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) para formar
dos moléculas efectoras internas, DAG (1,2-
diacilglicerol) y (IP3) 1,4,5-inositol trifosfato.
DAG (1,2-diacilglicerol) estimula proteína
quinasa C, que fosforila la proteína pleckstrin.
Esto da como resultado la agregación y liberación
de los contenidos de los gránulos de las plaquetas.
El ADP liberado de los gránulos densos también
puede activar las plaquetas a través de sus
receptores específicos acoplados a la proteína G.
Lo que contribuye a la agregación de plaquetas
adicionales.
El IP3 causa liberación de Ca2+ en el citosol que
proviene del retículo endoplásmico liso.
El aumento de Ca2+ intracelular activa una
fosfolipasa citosólica plaquetaria A2, lo que
conduce a la liberación de ácido araquidónico a
partir de los fosfolípidos de la membrana
plaquetaria , lo cual conduce a la formación de
TxA2 (Tromboxano A2).
El tromboxano A2 al unirse a su receptor
específico puede activar aún más PLCβ, lo que
promueve aún más la agregación plaquetaria.
Las plaquetas activadas exponen en el fosfolípido
aniónico fosfatidilserina en la superficie de la
membrana.
144

1. 2.Para que se de la activación del factor X se debe
dar el ensamblado del complejo tenasa extrínseco
(Ca2+-TF-factor VIIa) el cual se forma en la
superficie de la membrana y permite la exposición
del procoagulante aminofosfolípido aniónico
fosfatidilserina. En este proceso el factor VII
divide un enlace Arg-Ile del factor X, lo que
produce una serina proteasa de dos cadenas, de
manera que se obtiene el factor Xa. Este
posteriormente formara el complejo activador de la
protombina.
Figura 1. Activación plaquetaria (Rodwell et al 2018).
Activación de la cascada de coagulación
La coagulación de la sangre se produce en tres pasos
fundamentales:
En respuesta a la ruptura o a la lesión de un vaso
sanguíneo se forman unas sustancias, que
constituyen el llamado complejo activador de la
protrombina.
El activador de la protrombina cataliza la
transformación de la protrombina en trombina.
La trombina actúa como una enzima para
convertir el fibrinógeno en fibras de fibrina, que
atrapan plaquetas, eritrocitos y plasma para
formar el coágulo.
Figura 2. Se observa el mecanismo de la vía
extrínseca (Gómez et al, 2011).
TEORÍA CLÁSICA: LA CASCADA DE LA
COAGULACIÓN
Gómez et al (2011) expone que esta teoría fue
descrita en 1964 por David y Ratnoff como dos
secuencias de reacciones lineales e independientes
entre sí, que culminan en una vía final común con la
activación del factor X. Según Guerrero y López
(2015) explica el funcionamiento de este mecanismo
como un proceso enzimático secuencial y limitado,
sobre la superficie de las plaquetas, con el cual se
favorece la generación de trombina.
Este modelo se explica a través de dos vías
conocidas como: Intrínseca y Extrínseca.
La vía extrínseca:
1. Esta vía comienza en el sitio de la lesión tisular
poniendo en manifiesto el factor tisular (FT),
según Harper (2018) nos indica, se encuentra
ubicada en el subendotelio y en los monocitos y
en condiciones fisiológicas, es decir, sin ningún
traumatismo, están ausentes. Gómez et al (2011)
explica que se trata de factores de fosfolípidos
propios de las membranas de tejidos dañados.
Este actúa con el factor VII y lo activa. Según
Harper (2018) hace mención el factor VII es un
zimógeno que contiene residuos de y-
carboxiglutamato denominados [Gla] que
dependen de la vitamina K, el cual es sintetizado
en el hígado.Ya que el FT activa el factor VII,
actúa como un cofactor para al factor VIIa, el
cual es imprescindible para la posterior
activación del factor X.
145
La vía intrínseca
Harper (2018) nos dice que la vía intrínseca involucra
los factores XII, XI, IX, VIII y X, así como la
precalicreína, quininógeno de alto peso molecular
(HMW), Ca2+ y fosfatidilserina, expuestas en la
superficie celular.
Guerrero et al (2015) explica que la vía intrínseca
inicia tras un daño vascular o con la exposición de la
sangre a las fibras de colágeno que se encuentran en la
capa subendotelial. Esta vía da lugar al factor Xa de
acuerdo con los siguientes pasos:
1. Primero se da el contacto entre la precalicreína
(precursora de la calicreína con acción de 1.
proteasa), el quininógeno HMW (proteína
plasmática), los factores XII y XI con una
superficie cargada negativamente. En procesos in
vivo, macromoléculas que solo están disponibles
después de haber sufrido un daño vascular, tales
como el ADN, el ARN, el polifosfato y los
polímeros de fosfato, cuentan con carga negativa,
de manera que funcionan como superficie
activadora.
2. Después de haberse dado el contacto entre los
elementos mencionados anteriormente, el factor
XII (el cual se une a las superficies cargadas
negativamente) se activa y pasa a ser XIIa después
de haber pasado por la proteólisis (degradación de
proteínas mediante enzimas específicas) mediante
la acción de la calicreína.
3. Entonces el factor XIIa divide la precalicreína
generando más de esta, lo que causa una
retroalimentación positiva.
4. Después de la formación de XIIa, este activa el
factor XI a XIa, al igual que libera bradiquinina
(péptido que causa vasodilatación) del
quininógeno HMW.

5. En presencia de Ca2+ el factor XIa activa al factor
IX, de manera que pasa a ser IXa, la que pierde un
enlace Arg-Ile y se obtiene Xa.
Figura 3. Se observa el mecanismo de la vía intrínseca
(Gómez et al, 2011).
Vía común
Harper (2018) explica que cuando el factor Xa ha sido
formado, ya sea por medio de la vía extrínseca o la
intrínseca, activa la protrombina (proteína plasmática)
a trombina. Para que la protrombina pueda ser
activada, necesita estar en la superficie de la
membrana al igual que necesita del complejo
protrombinasa, el cual consiste en Ca2+ y los factores
Va y Xa.
Guyton (2011) expone que, en unos pocos segundos,
en presencia de iones calcio (Ca++), la protrombina se
divide para formar la trombina, y tiene lugar el proceso
de coagulación. Además, añade que, al principio, el
factor V presente en el complejo activador de la
protrombina está inactivo, pero una vez que empieza la
coagulación y empieza a formarse la trombina, la
acción proteolítica de la trombina activa al factor V.
Este se vuelve entonces un acelerador fuerte adicional
de la activación de la protrombina. Así, en el complejo
activador de la protrombina final, el factor X activado
es la proteasa real que escinde la protrombina para
formar la trombina; el factor V activado acelera mucho
esta actividad de proteasa, y los fosfolípidos de la
plaqueta actúan como un vehículo que acelera más el
proceso. Hay que destacar especialmente el efecto de
retroalimentación positiva de la trombina, que actúa
mediante el factor V para acelerar todo el proceso una
vez que empieza.
Figura 4. Se observa la confluencia de la vía extrínseca e
intrínseca en una vía común (Guerrero y López, 2015).
La conversión de fibrinógeno a fibrina es catalizada
por trombina
Harper (2018) explica que el fibrinógeno es una proteína
plasmática soluble abundante que consiste en un dímero
formado por tres cadenas polipeptídicas (Aα, Bβ, γ)2
que se encuentran enlazadas covalentemente por medio
de 29 enlaces disulfuro. Tiene una estructura trinodular
alargada con un dominio E central y dos dominios D
laterales a través de las regiones de la espiral en espiral.
La plasmina disuelve coágulos de fibrina
La descomposición normal del coágulo se conoce como
fibrinólisis. Según (Harper, 2018). La plasmina, la serina
proteasa que se encarga principalmente de degradar
fibrina y fibrinógeno, circula en forma de su zimógeno
inactivo, el plasminógeno. El plasminógeno se une a la
fibrina y, así, queda incorporado en coágulos a medida
que se producen. Los activadores del plasminógeno
ubicados en casi todos los tejidos del cuerpo dividen el
enlace Arg-Val en el plasminógeno para producir
plasmina.
La especificidad de la plasmina para la fibrina es otro
mecanismo que regula la fibrinólisis. La plasmina se une
de manera específica a residuos lisina en la fibrina y, así,
se incorpora cada vez más hacia la red de fibrina a
medida que la divide.
El activador del plasminógeno hístico (t-PA) es una
serina proteasa que se libera hacia la circulación desde el
endotelio vascular en condiciones de lesión, y se activa
cuando se une a la fibrina. En el momento de la unión a
fibrina, el t-PA divide el plasminógeno dentro del
coágulo para generar plasmina que, a su vez, digiere la
fibrina para formar productos de degradación solubles y,
así, disuelve el coágulo.
MECANISMO DE TEORÍA CELULAR O
MOLECULAR
Mediante la evolución de nuevas teorías en base a
comprender el mecanismo de la coagulación, teniendo
en cuenta el conocimiento previo de una vía intrínseca se
veía influenciada por la acción de una vía extrínseca, por
lo que fue precursor a realizar nuevos procesos
investigativos para una mejor explicación de lo que
ocurre en cada evento lesivo tisular, donde es necesaria
la acción y aparición de un coágulo sanguíneo. Por ende,
nos brindar nuevas ideas hacia un nuevo esquema que
brinda mejor información donde se puede conocer “La
expresión del factor tisular y la subsecuente cadena de
eventos propiciados por la expresión de macropartículas
en las superficies celulares que favorecen la unión,
activación e inhibición de las proteasas procoagulantes y
anticoagulantes” (Versteeg, et al, 2013).
Buscando nuevas respuestas a muchas interrogantes,
tratando de poder tener otra perspectiva de la
hemostasia, se fueron desarrollando muchos proyectos
de los cuales el más acertado fue el de Hoffman y Cols,
donde se pudo considerar a la superficie celular, que
presenta características especiales que brindan una
146

guía durante el proceso hemostático, para así poder
romper un paradigma, donde la célula era
únicamente una superficie portadora de
fosfatidilserina donde los complejos procoagulantes
eran armados.
Participan en el proceso de formación del coágulo
componentes celulares que aportan fosfolípidos
aniónicos indispensables para que estas reacciones
enzimáticas se lleven a cabo a través de la unión de
factores a su superficie. Más aún, aportan receptores
de membrana importantes para que el proceso de
coagulación sea considerado como una serie de
reacciones con base celular (Hoffman y Monroe,
2001).
El FT se une al factor VII, actuando como cofactor y
activándolo, formando el complejo FT/FVIIa que
activará directamente al factor X e indirectamente al
FIX, lo que permite que el FXa se una al FVa para
formar un complejo protrombinasa en las superficies
fosfolipídicas de células productoras de FT que
convierte la protrombina (FII) en trombina en
cantidades no suficientes para la formación de
fibrina. Proteasas como el inhibidor de factor tisular
(TFPI) y la inhibidora de antitrombina limitan la
difusión (Hoffman y Monroe, 2006).
El modelo celular identifica a la membrana de
células expresadoras de FT (fibroblastos, monocitos
y neutrófilos), principalmente las plaquetas, como
los sitios donde la activación de la coagulación tiene
lugar, enfatizando en la interacción entre los
factores y los receptores celulares. Así mismo
determina la importancia del complejo TF/FVIIa en
la activación del sistema, considerando un proceso
en tres fases simultáneas (Galvez K, et al. 2012).
Fase de iniciación
El proceso de coagulación es iniciado por la
exposición del factor tisular y su interacción con el
FVII circulante. El FT es una glicoproteína integral
de membrana, expresado de manera constitutiva en
células que no están habitualmente en contacto con
el torrente sanguíneo. La iniciación del proceso se
da por exposición de las células ricas en FT
(fibroblastos, células musculares lisas), luego de un
daño vascular, o por la expresión de FT en células
activadas (monocitos, neutrófilos, CE que pueden
sintetizarlo y expresarlo en su membrana cuando
son estimuladas por citoquinas, FIIa o endotoxinas)
(Tanaka, et al, 2009).
Durante las últimas investigaciones se le brindo un
protagonismo a disulfuro isomerasa de proteínas en
lo que conlleva la formación del trombo, tanto en la
formación de fibrina como también en la
acumulación de plaquetas en el sitio donde se ha
producido la lesión. El origen de la PDI podría ser
considerado endotelial o por acción de otras células
que forman parte de la pared vascular, teniendo en
cuenta la función plaquetaria y principalmente como
cofactor del FT como parte de la iniciación del
sistema de coagulación sanguínea (Smith, 2009).
Las plaquetas tienen gran importancia en el proceso
de coagulación, siendo parte de la iniciación cuando
se adhieren y pueden expresar P-selectina y CD40-
ligando en la superficie, por ende, se puede ver que
son precursoras de las micropartículas que expresan
a los FT siendo provenientes de leucocitos
activados, por lo que su acción directa provoca una
generación de más micropartículas.
Figura 5. Expresión de FT en las superficies celulares.
Activación de los factores VII, X y V para la conversión
de protrombina en trombina (Hoffman y Monroe, 2006).
Fase de Amplificación
Las pequeñas cantidades de FIIa formadas en la fase
de iniciación son capaces de promover la activación
de los cofactores FV y FVIII a FVa y FVIIIa. Estos
cofactores favorecen la acción del FXa sobre el FII y
la del FIXa sobre el FX en los complejos
protrombinasa y “tenasa” (intrínseca),
respectivamente. Estas reacciones se llevan a cabo en
las superficies fosfolipídicas de carga negativa de las
plaquetas activadas por la FIIa (O’Connor, et al,
2009).
La trombina acumulada, activa las plaquetas adheridas
al colágeno subendotelial por un receptor específico
(la glicoproteína Ia /IIa) y el factor de Von
Willebrand, que forma uniones entre las fibras de
colágeno y las plaquetas para activarlas. La trombina
activa el FV, amplificando la actividad protrombinasa
y convirtiendo
FVIII en activado, el cual funciona como cofactor del
FIXa para mantener la generación del FXa, así mismo.
la trombina convierte FXI en FXIa. La plaqueta
contiene en estos momentos factores activados
además de factor de Von Willebrand en su superficie.
En esta fase se lleva a cabo la activación de los
anticoagulantes naturales: TFPI (inhibidor del
complejo TF/FVIIa), antitrombina y proteína C,
importantes en la regulación procoagulante (Jesty y
Beltrami, 2005).
147

FISIOPATOLOGÍAS
Las alteraciones de la coagulación o también llamadas
coagulopatías son un grupo de enfermedades
hemorrágicas que afectan especialmente a los
mecanismos de la coagulación, los cuales están
integrados por proteínas plasmáticas que tienen como
principal función mantener la hemostasia necesaria
para mantener la integridad de la pared vascular y
evitar la pérdida de sangre al exterior.
Figura 6. Expresión de FT en las superficies celulares.
Activación de los factores VII, X y V para la conversión
de protrombina en trombina (Hoffman y Monroe, 2006).
Fase de Propagación
La propagación se lleva a cabo en células que
expresen fosfolípidos aniónicos como las superficies
de plaquetas activadas. La FIIa generada por el
complejo protrombinasa, ensamblado en la
superficie plaquetaria activada, es capaz de activar
al FXI en presencia de Ca++ y protrombina. El FXIa
generado contribuye amplificando el proceso que
culmina con la formación de grandes cantidades de
trombina, conocido como estallido de trombina
(Hoffman y Monroe, 2006).
El factor XIa convierte FIX en activado, al unirse
éste al FVIIIa (FIXa + FVIIIa +Ca) cataliza la
conversión de FX en FXa, formando el complejo
FXa/FVa + Ca, que cataliza la conversión de
trombina suficiente para la formación de fibrina
(cascada de trombina). La trombina activa al FXIII o
factor estabilizado de fibrina, responsable de la
formación de enlaces covalentes entre las cadenas de
fibrina para la formación del coágulo y del inhibidor
fibrinolítico (TAFI), que tiene un efecto positivo en
la estabilidad del coágulo y una resistencia a la
plasmina que limita la lisis (Margetic, S., 2012).
Según (Valero, R y Alba, M, 2020) las coagulopatías
se pueden dividir dependiendo de su origen en dos
grupos: las congénitas y las adquiridas. Las congénitas
son aquellas que se presentan en la infancia y
presentan una historia familiar, además de que, se
caracterizan por afectar a un solo factor de la
coagulación. Por otro lado, las coagulopatías
adquiridas son aquellas que afectan a varios factores
de la coagulación y son secundarias a otras
enfermedades que pueden manifestarse con
hemorragias. A continuación, mencionaremos
ejemplos de coagulopatías tanto congénitas como
adquiridas y procederemos a desarrollar una de cada
tipo, la coagulación intravascular diseminada y la
hemofilia.
Coagulopatías congénitas más frecuentes
Hemofilia A y B
Enfermedad de Von Willebrand
Deficiencia de los factores dependientes de la
vitamina K
1. Deficiencia del factor II
2. Deficiencia del factor VII
3. Deficiencia del factor X
Deficiencia del factor V
Deficiencia combinada de los factores V y VIII
Deficiencia del factor XI
Deficiencia del factor XIII
Trastorno hereditario del fibrinógeno
Afibrinogenemia
·
Coagulopatías adquiridas más frecuentes
Coagulación intravascular diseminada (CID)
Hemofilia adquirida
Déficit de vitamina k
Hepatopatía crónica
COAGULACIÓN INTRAVASCULAR
DISEMINADA (CID)
Definición
Según Mogollón, Merchán, Gualdrón, Niño y
Obando 2020, La coagulación intravascular
diseminada “es un trastorno adquirido de la
hemostasia secundario a un cuadro clínico
subyacente, se caracteriza por la activación sistémica
de la coagulación y una fibrinólisis endógena
inadecuada que da como resultado la formación de
fibrina intravascular”.
Figura 7. En la superficie plaquetaria, el aumento en la
conversión de trombina, activa el factor XIII para la
formación y estabilidad del coágulo; y a su inhibidor
TAFI que limitará la lisis (Hoffman y Monroe, 2006).
148

Etiología
La CID puede clasificarse en aguda o crónica
dependiendo de la rapidez de instauración y
propagación. Las causas más frecuentes de CID
aguda son la sepsis bacteriana y los
politraumatismos, mientras que la CID crónica está
causada por el feto muerto retenido, aneurismas de
aorta abdominal o síndrome de Troussea (Páramo,
2006)
La CID al ser un trastorno secundario, tendrá
diversas causas que pueden producirla, siendo las
más comunes las infecciones, traumatismos graves,
neoplasias, complicaciones obstétricas entre otras.
Según Mogollón et al, 2020 se pueden encontrar
diferentes etiologías de acuerdo a las presentaciones
clínicas y grupo etario presentados a continuación:
Tabla 1. Etiología de la coagulación intravascular
diseminada.
Neonato
Niños
Embarazadas
CID agudo
CID crónico
CID localizada
Infecciones por Streptococcus
del grupo ß hemolítico,
citomegalovirus, enterovirus,
infecciones micóticas,
enterocolitis necrotizante,
asfixia perinatal, distrés
respiratorio y alteraciones
metabólicas
Infecciones, traumas,
tumores, enfermedades
neoplásicas, afecciones
gastrointestinales,
quemaduras, síndrome de
Reye e inmunodeficiencias
Hemorragia aguda periparto
por atonía uterina,
laceraciones cervicales y
vaginales, ruptura uterina;
abrupción placentaria;
preeclampsia, eclampsia,
síndrome de HELLP, muerte
fetal retenida, aborto séptico e
infección intrauterina
Alteraciones ginecológicas,
traumas severos, leucemia
promielocítica, perforación de
diverticulitis, ulceración,
abscesos intraabdominales,
neumonía, síndrome de
dificultad respiratoria aguda,
anafilaxis, rechazo de
trasplantes o transfusiones
sanguíneas
Neoplasias, enfermedades
mieloproliferativas y muerte
fetal retenida
Hemangioma, aneurisma en la
aorta abdominal
Fuente: Mogollón JD, Merchán MK, Gualdrón CA,
Parra PA, Niño DP, Obando VJ. Coagulación
intravascular diseminada.
Fisiopatología de la CID
La CID se produce por una respuesta excesiva del
mecanismo que controla la hemostasia lo cual
incapacita a los inhibidores fisiológicos neutralizar la
coagulación de manera que causa una sobreproducción
de fibrina masiva en la circulación, la cual contribuye a
la isquemia tisular general. Este fenómeno también
contribuye a que los glóbulos rojos queden atrapados
en las mayas de fibrina y sufriendo la ruptura mecánica
de estos, favoreciendo así la manifestación de anemia
hemolítica microangiopática.
El proceso de homeostasis normal se da en tres etapas
esenciales. Según Mogollón et al, 2020 inicia como
respuesta a la rotura del vaso o una lesión de
este, tiene lugar una cascada compleja de
reacciones químicas en la sangre que afecta los
factores de la coagulación sanguínea, siendo el
resultado la formación del grupo activador de la
protrombina, el cual es catalizado por el activador de la
protrombina para transformarse en trombina, la cual
convierte el fibrinógeno en fibras de fibrina que van a
servir como red atrapando plaquetas, células
sanguíneas y plasma para formar el coágulo.
Mogollón et al, 2020 nos indica que el proceso
conocido como cascada de coagulación por vía
extrínseca consta de tres fases:
149
Iniciación: el factor VII inicia la coagulación al
unirse con el factor tisular o factor III presente en
el endotelio el cual es activado por proteasas. El
complejo factor VIIa/TF activa al factor X y al
factor IX. Factor Xa activa al factor V, el factor Xa
junto con el factor Va produce de trombina.
Amplificación: la trombina se une a plaquetas que
se han adherido a los componentes de la matriz
extravascular en el sitio afectado mediado en parte
por la unión del factor de Von Willebrand al
colágeno, de manera que activa parcialmente las
plaquetas. Esto resulta en la desgranulación de
estas plaquetas que libera altas cantidades de factor
V parcialmente activado. La trombina activa
completamente el factor V, el factor XI unido a la
superficie de la plaqueta y activa el factor VIII,
liberándolo del factor Von Willebrand
Propagación: el complejo del factor IXa / VIIIa se
ensambla cuando el factor IXa alcanza la
superficie de la plaqueta. El factor X se recluta a
la superficie de las plaquetas activadas y es
activado por el complejo del factor IXa / VIIIa. El
complejo Xa/Va generan para formar el coagulo
hemostático de fibrina lo que promueve el efecto
inflamatorio de los glóbulos blancos.La formación
extensa de trombos, a su vez, conduce al consumo
de factores de coagulación endógenos, de
plaquetas y de factores anticoagulantes. En los
sitios de formación de los trombos se activa la
fibrinolisis que genera productos de degradación
de fibrina (PDF), los cuales interfieren en la
formación de coágulos de fibrina y en la
agregación plaquetaria. Además, se genera dímero
D, cuya presencia indicaría la coexistencia de
trombina y plasmina en la circulación.

La hiperfibrinólisis y el consumo de factores, por su
parte, favorecen la aparición de hemorragias
diseminadas en gran parte del cuerpo, dando como
resultado una morbilidad y mortalidad significativas.
HEMOFILIA
La hemofilia es considerada una enfermedad huérfana
de origen genético de carácter recesivo, ligada al
cromosoma X en donde se dan diferentes mutaciones
en los genes que codifican para los factores de
coagulación VIII y IX, siendo la hemofilia A la
deficiencia del VIII y la hemofilia B la deficiencia del
factor IX. De esta manera, casi exclusivamente a
hombres, mientras que las mujeres son portadoras.
Según Martinez-Sanchez et al (2018) La hemofilia A
tiene una incidencia de 1/5000 niños varones nacidos
vivos, mientras que para la hemofilia B es de 1/30000.
De estas, la hemofilia A es la es la más frecuente,
expresándose en el 80% de los casos de hemofilia.
Figura 8. Esquema de la fisiopatología de la coagulación
intravascular diseminada (Páramo, 2006).
Manifestaciones clínicas
La CID al ser una alteración secundaria, sus
manifestaciones clínicas se basarán en las
condiciones clínicas básicas y en la historia clínica.
Las manifestaciones más destacables son la
hemorragia y la trombosis o en combinación,
generalmente acompañadas de disfunción orgánica
progresiva.
Según (Valero, R y Alba, M, 2020) el sitio más
frecuente de sangrado es la piel y se presenta en
forma de petequias, equimosis y hematomas
superficiales.
Como se mencionó antes, la CID puede ser aguda o
crónica, atendiendo a esto, se pueden observar
manifestaciones clínicas como las siguientes:
CID aguda: generalmente se manifiesta con
sangrados debido al consumo de los factores de
coagulación, plaquetas y fibrina. También se
puede presentar disfunción orgánica,
principalmente renal, seguida de la hepática y
pulmonar, estados de choque, tromboembolias
y por último alteraciones del SNC
CID crónica: se asocia con diferentes causas, la
más frecuente es el cáncer, se presenta un
consumo de factores y plaquetas menos vigoroso
que en el estadio agudo además de que existe
una compensación del organismo al generar
nuevos factores y plaquetas, los PDF se eliminan
eficazmente por el hígado, motivo por el cual en
este cuadro predomina el estado trombótico
sobre el sangrado.
Manifestaciones clínicas
La principal manifestación clínica de la hemofilia es la
hemorragia, que puede ser prolongada y espontánea y
su grado depende del nivel del factor VIII o IX
presente en el plasma. También, puede producir
hemorragias graves en las articulaciones de un solo eje
como la rodilla, el codo o el tobillo. Otros sitios
frecuentes de hemorragia son los músculos y los
tejidos blandos, especialmente las encías.
Por la intensidad del sangrado y el nivel del factor, la
hemofilia se clasifica en tres tipos: hemofilia severa (<
1 % de actividad del factor), hemofilia moderada (de 1
a 5 % de actividad del factor), hemofilia leve (> 5 %
de actividad del factor) (Armador y Vargas, 2013).
Etiología
La hemofilia es causada por una mutación en el gen
que codifica para los factores VIII y IX. Según
Castillo-González (2012) el gen del FVIII es uno de
los más grandes y complejos que existen dentro del
reino de los mamíferos. Este consta de e 186 kilobases,
distribuidas en 26 exones que se transcriben como un
ARNm de 9 kb y está ubicado en el brazo largo del
cromosoma X, específicamente en la región Xq28. Por
otro lado, el gen que codifica al factor IX consta de 8
exones, codifica a un ARN mensajero de 3 kilobaes y
se encuentra localizado en la banda distal del
cromosoma X, específicamente en la porción Xq27.
Vega, Yasser et al (2020) nos dice que en el gen del
factor VIII, el cual causa la hemofilia A, se dan
mutaciones deletéreas las cuales están asociadas a una
inversión de intrón 22 (Inv 22) y el intrón de 1 (inv 1).
En el intrón 22 del Factor VIII se extiende una
secuencia de (int22h-1) que posee dos copias
extragénicas (int22h-2 e int22h-3) a una distancia de
alrededor de 500 kb a 600 kb del factor VIII.
Por su parte, el intrón 1 posee un segmento (int1h-1)
con una copia extragénica (int1h-2) hacia el telómero
Xq, cuya recombinación puede generar la Inv1. El rearreglo
ocasionado por la recombinación homóloga
entre una región del intrón 1 y por la copia extragénica
en el telómero provoca una orientación invertida de
ese segmento en el gen original, por lo que impide la
traducción para la generación del producto proteico
denominado factor VIII.
150

En el caso de la hemofilia B, el gen que codifica para
el factor IX es más pequeño. Según Castillo-
González (2012) se encuentra ubicado en el brazo
largo del cromosoma X, en la región Xq27, Consta
de 34 kb y está compuesto por 8 exones que se
transcriben como un ARNm de 2,8 kb. En este gen,
el exón 8 es el de mayor tamaño y en él se localizan
el 50% de las mutaciones. Aproximadamente un
tercio de las mutaciones que ocurren en la Hemofilia
B se han observado en los dinucleótidos CpG y
Alrededor de un tercio aparecen de novo.
Aspectos estructurales y funcionales de los
factores VIII y IX
Factor VIII: Según Castillo-González (2012) el
producto proteico del gen del FVIII es una
proteína de 2351 aminoácidos donde se distingue
un péptido señal de 19 aminoácidos y una
proteína madura de 2 332 aminoácidos, que
circula en concentraciones muy bajas en el
plasma. Debido a que es una proteína inestable,
siempre debe ir unida al factor de Von
Willebrand, el cual le ofrece resistencia a la
degradación proteolítica durante su forma
inactiva.
En su estructura hay una cadena pesada (compuesta
por los dominios A1 y A2) y una cadena ligera
(compuesta por los dominios A3, C1 y C2). En el
centro del factor VIII hay un dominio B cuya función
es la inactivación y el aclaramiento de la molécula
completa. Además, dichos dominios están rodeados
por espacios cortos a1, a2, a3, que son regiones
acídicas ricas en Tyr, Asp y Glu (Castillo-González
,2012). Estos espacios tienen la función de intervenir
en los mecanismos de sulfatación, estabilización de
la molécula, y principalmente contribuyen a la unión
con el factor X.
La trombina activa el factor VIII, específicamente en
la cadena pesada donde se encuentra la arginina.
Luego de esto la molécula pierde las regiones
acídicas y su afinidad por el factor de Von
Willebrand, de manera que se convierte en blanco de
otros factores de coagulación tales como los factores
Xa y IXa, proteína C activada y trombina. Estos van
a degradar proteolíticamente al factor VIII de manera
que producirá su inactivación, la cual también puede
ocurrir mediante la disociación espontánea del
dominio A2.
Factor IX: El factor IX es una proteína de 415
aminoácidos. Para que sea funcional es necesario
que pase por modificaciones postraduccionales
en el hígado. Castillo-González (2012) menciona
que Ellas son: gamma-carboxilación (requiere de
vitamina K), betahidroxilación, remoción del
péptido señal y propéptidos, adición de
carbohidratos, sulfatación y fosforilación.
El factor IX inactivo es una molécula monocatenaria
que tiene un dominio Gla (12 residuos de ácidos
gamma-carboxiglutámico) y un extremo
aminoterminal.
La región Gla está seguida por 2 dominios tipo factor
de crecimiento epidérmico, un péptido de activación
y, por último, presenta un dominio catalítico
responsable de la actividad enzimática del factor
(Castillo-González ,2012).
La unión de la región Gla del factor con el Ca2+
resulta en un cambio conformacional de la molécula
que permite la exposición de residuos hidrofóbicos y
su anclaje a la membrana fosfolipídica de la
plaqueta. De este modo, el FIX se convierte en una
molécula bicatenaria unida por puentes disulfuros.
En el extremo catalítico, el factor VIII activado se va
a unir para que el factor IX activado exprese su
actividad completamente.
DISCUSIÓN
El modelo clásico, también conocido como cascada
de coagulación estuvo vigente hace muchos años
atrás y fue de gran utilidad para describir de manera
organizada las interacciones entre proteínas con
actividad procoagulante, actualmente aún es
funcional para la evaluación global de los tiempos de
coagulación.
Los investigadores notaron que este modelo no era
válido para explicar los mecanismos in vivo ya que
no le otorga importancia a cada uno de los complejos
de actividad procoagulante, no consideran la
interacción del sistema de células que participan en
la coagulación y falla en explicar aspectos
fisiopatológicos relacionados a problemas de
coagulación.
De manera que despertó curiosidad el hecho que los
pacientes con deficiencia hereditaria de factor XII,
precalicreína o quininónego HMW no presentan
problemas de sangrado, al igual que los pacientes
con deficiencia del factor XI tampoco presentan
problemas de sangrado, según Harper (2018) esto
apunta a que en la trombosis (formación de coágulos
en el interior de un vaso sanguíneo que puede llegar
a causar obstrucción) las deficiencias en la vía
intrínseca son protectoras.
Según Guerrero y López (2015) explican, por otro
lado, las deficiencias de los factores VIII y IX,
asociadas a la hemofilia A y B, respectivamente,
cursan con hemorragias severas, a pesar de no haber
alteraciones de la vía extrínseca, de manera se genera
trombina.
De esta manera nació el modelo actual, conocido
como modelo celular de coagulación ya que este
tiene en cuenta aspectos importantes como la
participación de diversas células tales como:
fibroblastos, monocitos, células endoteliales y
plaquetas, las cuales son indispensables para
comprender el funcionamiento correcto del sistema
hemostático de manera que facilita la compresión de
patologías asociadas a esa, como por ejemplo la
hemofilia.
El modelo celular nos proporciona una perspectiva
distinta a la ya conocida, donde la actual que inició
desde el 2003 de forma oficial, no es divida por
complejo intrínseco o extrínseco , sino por etapas de
las cuales son tres principales: iniciación,
amplificación y propagación.
151

El modelo celular es importante para poder entender
la coagulación o proceso fisiológico real de muchos
factores que intervienen en el proceso de formación
del tapón, donde iniciamos con procesos
perivasculares y en el endotelio, siendo las plaquetas
las células protagonistas del proceso y reguladora de
la actividad de los factores de la coagulación que son
parte fundamental de la expresión de complejos
posteriores y así ser parte para la producción de
fibrina, en la cascada de coagulación el factor XII es
importante, pero fue demostrado que inclusive no es
necesario su intervención por lo que personas que
carecen de este factor, poco presentan patologías con
alteración de la coagulación, no fue hasta que
Hoffman y colaboradores, que demostraron que es el
factor XIII el mayor responsable del corte del
fibrinógeno en su cadena polipeptídica, y dejando la
capacidad de unión de polimerización para que así se
pueda formar las cadenas o red de fibrina producto
del evento explosivo de lisis del fibrinógeno, para
formar el coágulo para ser precursora importante de
la sanación de heridas del tejido en nuestro cuerpo.
CONCLUSIÓN
El modelo clásico de la cascada de coagulación sigue
siendo funcional para la evaluación global de los
tiempos de coagulación.
El modelo celular unifica los conceptos presentados
en el modelo clásico, haciendo énfasis en las
superficies celulares donde ocurren los procesos
coagulativos, dándole importancia a cada uno de los
complejos con actividad procoagulante al igual que
explica la coagulación sin dividirla en dos vías, a
diferencia del modelo clásico.
Otro aspecto relevante que marca la importancia del
modelo celular es el hecho que es capaz de explicar
la coagulación in vivo satisfactoriamente,
observándose que no solo el complejo FT/VII activa
al factor X, sino que también al factor IX,
demostrando que la vía extrínseca es de mayor
importancia fisiopatológica. Debido a esto, se ha
tomado en cuenta la modificación genética de ciertos
factores de coagulación como por ejemplo el VII, el
cual es utilizado para el tratamiento de coagulopatías
como es el caso de la hemofilia.
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152

PAPEL DEL ESTRÉS OXIDATIVO EN LA
ENFERMEDAD DEL ALZHEIMER
G a n o z a C a m i l a , P e r n a R o s a M a r í a , W u A l i c i a . F a c u l t a d d e M e d i c i n a , E s c u e l a d e
M e d i c i n a , U n i v e r s i d a d A u t ó n o m a d e C h i r i q u í .
c a m i l a . g a n o z a @ u n a c h i . a c . p a , r o s a . p e r n a @ u n a c h i . a c . p a , a l i c i a . w u @ u n a c h i . a c . p a .
RESUMEN
La pérdida de la memoria es un síntoma característico en la población de edad avanzada, y su continuo
desarrollo trae consigo la enfermedad del Alzheimer. Los procesos causantes de la enfermedad de Alzheimer
son multifactoriales, dentro de los cuales se puede incluir factores ambientales, genéticos y los procesos
endógenos. Partiendo de este último la hipótesis del papel del estrés oxidativo en diversas enfermedades se
relacionan con el exceso de producción de sustancias prooxidantes, déficit de antioxidantes y mecanismos de
ataque. El alzheimer y diversas enfermedades neurológicas son patologías en las cuales se han observado un
incremento de marcadores de daño oxidativo los cuales generan la mayor oxidación de proteínas, lípidos y
ADN. De igual forma se ha planteado dentro de la posible fuente de inicio del estrés oxidativo en el Alzheimer
el papel de las mitocondrias presentes en neuronas vulnerables, así como el rol de las microglias como una de
las principales fuentes de ROS. Por otro lado, también se involucra la acumulación del péptido β-amiloide, el
cual es un componente proteico insoluble que circula, en baja concentración, en el líquido cefalorraquídeo y en
la sangre; actuando como un factor neurotrófico y neuroprotector, además de marañas fibrilares compuestas por
proteínas tau. Sin embargo, la hipótesis principal propone a la edad avanzada como factor que causa la
acumulación del mismo, causando neurotoxicidad, la cual inicia la progresión de la enfermedad. A pesar de no
tener una cura como tal, se ha propuesto el uso de antioxidantes polifenólicos como tratamiento potencialmente
beneficioso y que la prevención de esta enfermedad reside en los antioxidantes propiamente que pueden ser
adquiridos en la alimentación.
ABSTRACT
Memory loss is a symptom that predominates in the elderly population, it’s characterized by its continued
development which, in turn, can cause Alzheimer's disease. The processes that lead to the development of
Alzheimer’s disease are multifactorial, amongst these it is important to emphasise environmental and genetic,
alongside endogenous processes. Based on the latter, it can be inferred that the role of oxidative stress in various
diseases is related to the excess production of pro-oxidant substances, a deficit of antioxidants and several attack
mechanisms. An increase in oxidative damage markers has been observed in Alzheimer’s and various
neurological pathologies. This increase in oxidative damage generates the mass oxidation of proteins, lipids and
DNA. Additionally, it has been stated that the role of mitochondria in vulnerable neurons, alongside the role of
microglia as a source of ROS, could be possible starting points for oxidative stress. Similarly, another important
factor involves the peptide 42 amino acids β-amyloid, an insoluble protein component that circulates in the
cerebrospinal fluid and in the blood, in low concentration. Therefore it carries out a neurotrophic and
neuroprotective role. It is also worth mentioning that fibrillar tangles composed of tau proteins can also play a
significant role in the initiation of Alzehierms. However, the main hypothesis suggests that advanced age in
itself is a factor that leads to the accumulation of this peptide, as a result causing an increase in neurotoxicity.
Under these circumstances the progression of the disease is initiated. Despite this disease not having a cure, it
can be prevented by consuming antioxidants through nutrition. Whilst a possible treatment is the use of
polyphenolic antioxidants.
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 153

PALABRAS CLAVE: Estrés oxidativo, radicales libres, Enfermedad de Alzheimer, microglía, antioxidantes.
INTRODUCCIÓN
El correcto funcionamiento de la célula implica
diversos mecanismos de óxido-reducción, en
donde se forman radicales libres, los cuales se
caracterizan por poseer uno o más electrones
desapareados; normalmente, son generados por el
metabolismo celular para la obtención de energía.
Los sistemas antioxidantes eliminan estas
especies reactivas de oxígeno (ROS) para
mantener un equilibrio de las reacciones
mencionadas al principio.
El aumento de radicales libres y/o la disminución
en los antioxidantes, da lugar al llamado estrés
oxidativo.
En los últimos años, se ha evidenciado que el
estrés oxidativo está ligado a la disminución en la
eficiencia de los mecanismos de reparación del
ADN, además de la pérdida en la regulación del
sistema inmune y tiene un papel importante al
explicar la fisiología de muchas enfermedades
neurodegenerativas.
Modificaciones como la carbonilación, la
nitración y la unión cruzada proteína-proteína, se
asocian con pérdida de sus funciones, llevando al
desdoblamiento y degradación de las proteínas
dañadas, así como agregaciones o inclusiones
citoplásmicas como se observan en daños
cerebrales progresivos.
Por otro lado, se define, neuro patológicamente
como la acumulación de material fibroso tales
como el péptido -amiloide y las marañas
neurofibrilares compuestas por proteínas tau
anormales e hiperfosforilación, y de vez en
cuando la presencia de glicosilación; estudios
recientes, también evidencian un incremento en la
oxidación de RNA y peroxidación de lípidos; así
como existen investigaciones que se han centrado
en los defectos de la cadena respiratoria
mitocondrial para dilucidar en papel de las
mutaciones en el ADN, pues las mitocondrias son
reguladores críticos de la muerte celular.
El interés e importancia sobre el papel del estrés
oxidativo en la etiología y su participación en
mecanismos patológicos, reside principalmente en
su elevada incidencia en la población mayor de 65
años y al requerimiento de cuidados a largo plazo;
ya que se trata de una enfermedad sin cura, es
urgente encontrar una terapia adecuada que
asegure mejores resultados. Por lo tanto, en este
artículo se discutirán los factores que indican una
relación entre el estrés oxidativo y el proceso
degenerativo en la enfermedad del Alzheimer.
La enfermedad del Alzheimer (EA), es un
trastorno neurodegenerativo, la cual está
caracterizado clínicamente por la pérdida
progresiva de la memoria y a su vez, que nace y
empeora con el aumento de la edad
154

PAPEL DE LA PROTEÍNA β-AMILOIDE.
El péptido β-amiloide circula , en bajas
concentraciones, por la sangre y el líquido
cefalorraquídeo (LCR); es el producto de la
proteolisis de la proteína precursora amiloidea
(APP), por la β-secretasa y la ɣ-secretasa, las cuales
actúan en dos lugares diferentes de la proteína
precursora. Dependiendo del lugar donde se realiza
el corte proteolítico en la APP se producen dos vías
distintas, una no amiloidogénica y una
amiloidogénica.
Como consecuencia de que en la vía no
amiloidogénica el primer corte proteolítico es
realizado por la ɑ-secretasa y no la β-secretasa, se
impide la producción de β-amiloide. Por ende,
esta vía es la más común en individuos sanos.
Se cree que para que la β-amiloide sea
neurotóxica tiene que experimentar un cambio de
su forma monómera soluble a su forma
oligomérica insoluble; este cambio es el resultado
de una alteración espontánea en su estructura
secundaria, específicamente ocurre un cambio de
una conformación ɑ-hélice a una lámina β.
Una posible propuesta de porqué se da este
cambio en la estructura secundaria, es que al
oxidar la metionina en presencia de metales
iónicos, en especial cuando se encuentra como
metionina sulfóxido, se induce el cambio
estructural a la lámina β. Es de importancia
mencionar el hecho de que la razón por la cual la
metionina oxidada en luces de cambio no es
conocida.
Figura 1. Vía amiloidogénica y no amiloidogénica
en la producción de β-amiloide a partir de APP
(Vega, 2018).
Como se puede observar en la Figura 1 cuando la
APP sufre un corte proteolítico por ɑ-secretasa, el
cual libera un fragmento extracelular (P3), seguido
por cambios estructurales en el fragmento que se
encuentra en la membrana, producidos por gammasecretasa,
se lleva a cabo la vía no amiloidogénica.
Por otro lado, la vía amiloidogénica se produce
cuando la β-secretasa rompe la APP en el dominio
extracelular y el dominio ransmembranal, luego el
fragmento extracelular es procesado por la ɣ-
secretasa; produciendo así APP soluble, que
conlleva a la producción de β-amiloide, el cual
puede ser monomérico y soluble o oligómero e
insoluble.
La β-amiloide juega un papel crucial en la
producción de estrés oxidativo, debido a que sus
fragmentos 1-42 y 1-40 producen su propio
peróxido de hidrógeno, los fragmentos 25-35
inducen daño oxidativo en el ADN mitocondrial,
junto con la inducción de apoptosis neuronal
mediada principalmente por peroxido de
hidrogeno. Este peróxido de hidrógeno es
producido por los fragmentos 1-42 y 1-40, como
se mencionó anteriormente, mediante la reducción
de Fe3+ o Cu2+.
Es importante mencionar que este péptido puede
llevar a la formación del radical hidroxilo (OH),
debido a la producción de peróxido de hidrógeno
155

Adicionalmente, el péptido β-amiloide es el
componente principal de las placas seniles
neuríticas, las cuales se forman en el cerebro y
son características de la enfermedad de
Alzheimer. Se ha logrado demostrar que
mutaciones genéticas y factores ambientales
contribuyen a un metabolismo alterado de APP,
que a su vez conlleva a una acumulacion de βamiloide
como placas extracelulares. Dicha
acumulación desencadena una serie de eventos
que incluyen la maduración de estas placas, la
formación de marañas neurofibrilares dentro de
las neuronas, lesiones neuronales y el cuadro
clínico característico de la demencia.
Debido a que el gen codificante de la APP se
encuentra en el cromosoma 21, las personas que
presentan trisomía 21, son especialmente
propensas a desarrollar EA. Adicionalmente,
mutaciones en proteínas reguladoras de la APP
incrementan la producción de β-amiloide,
llevando a una acumulación de dicho péptido.
Es posible que los eventos desencadenados sean
el resultado directo de la neurotoxicidad causada
por los fragmentos 1-42 y 1-40 de la β-amiloide
humana, o de la alta sensibilidad que presentan
las neuronos a componentes excitotóxicos; este
aumento en la sensibilidad también es causado
por los efectos de la β-amiloide, específicamente
por los fragmentos 25-35, los cuales se consideran
como los fragmentos más tóxicos del péptido,
debido a todos los daños que producen.
Cabe recalcar que ciertos estudios han
demostrado “que cuando la concentración de βamiloide
se incrementa, el daño citoplasmático
disminuye, estableciendo una correlación
negativa entre el número de placas de la βamiloide
y de marañas neurofibrilares en la
corteza cerebral con respecto al estrés oxidativo”
(Manzano-León, 2006).
Según Manzano-León (2006), se ha planteado
previamente que la citotoxicidad causada por el βamiloide
es mediada por receptores membranales
específicos. Entre estos vale la pena mencionar:
RAGE (un receptor de superficie que puede
inducir la migración de microglias en dirección a
depósitos de β-amiloide), LRP o LDL related
protein (el cual tiene la habilidad de unir e
internalizar APP soluble, formando β-amiloide),
la glicoproteína 330 (que es un receptor de
membrana, pertenece a los receptores LDL y
transporta β-amiloide por la barrera
hematoencefálica), y RS (capaz de internalizar βamiloide
en forma de agregados, se expresa en
células de glía y microglias).
Entre todos estos receptores cabe destacar al RS,
el cual forma parte de los receptores de
membrana, y puede internalizar LDL acetiladas y
LDL oxidadas. El RS fomenta la adhesión de
fibrillas de β-amiloide a microglias. Además, se
ha encontrado que en pacientes con EA hay una
mayor expresión de receptores RS en las
microglias.
No obstante, estudios realizados en ratones
transgénicos han demostrado que el
pretratamiento con antioxidantes puede prevenir
el desarrollo de trastornos de aprendizaje y
memoria causados por la β-amiloide. Aparte se
llegó a la conclusión que la utilización de
vitaminas E previene el daño oxidativo, inducido
por dicho péptido, en las proteínas.
PROTEÍNAS TAU EN MARAÑAS
NEUROFIBRILARES
Las proteínas Tau son polipéptidos que se
encuentran en los axones. La clonación y
secuenciación del gen tau a determinado 6
isoformas distintas que originarse de un solo gen.
Estas proteínas actúan en el ensamble de
156

monómeros de tubulina para formar los
microtúbulos neuronales encargados del
mantenimiento estructural y el transporte a través
de los axones. Es característica por presentar
cambios en la EA, y así tiende a depositarse en el
cuerpo de las neuronas, no en los axones como lo
hace normalmente.
La proteína Tau se encuentra en una estructura
específica del cuerpo celular de la neurona como
ovillos neurofibrilares o marañas neurofibrilares.
Son cúmulos de filamentos helicoidales que
presentan características diferentes de los
neurofilamentos y microtúbulos normales, los
cuales fueron emparejados espontáneamente por
polimerización. Los ovillos de degeneración
neurofibrilar suelen ser más abundantes en las áreas
donde es más intensa la destrucción neuronal, es
decir, el hipocampo y las zonas adyacentes del
lóbulo temporal, que son estructuras que tienen una
gran importancia en la función de la memoria (
Menendes, Padron & Llibre, 2002)
La reacción inflamatoria de las placas seniles
entorno a los depósitos de β-amiloide durante la
EA, va creando degeneración de los terminales
nerviosos; esto impide la conducción normal de
las neuronal por lo tanto van muriendo en lugares
significativos de la enfermedad como el
hipocampo y la corteza.
Este cambio en el cuerpo neuronal junto con la
acción del β-amiloide, son controversiales ya que
se les atribuye el origen de la enfermedad. Ambas
corrientes sugieren argumentos distintos. En
cuanto a los ovillos neurofibrilares, se considera
su aparición como consecuencia del daño
infligido a la neurona por el β-amiloide; la
corriente contraria asegura que la
hiperfosforilación de la proteína Tau y su
posterior deposición se responsabiliza de el origen
de la enfermedad.
Esta estructura como se evidencia en la Figura 2,
son características de la enfermedad y su número se
relaciona con la severidad de la demencia. Sin
embargo es mportante destacar la presencia de ellos
en otras enfermedades neurodegenerativas
relacionados con demencia.
Figura 3. Formación de filamentos helicoidales
apareados y marañas neurofibrilares (Ávila, 2004).
Figura 2. Esquema comparativo de un cerebro de un
individuo sano y un cerebro de un individuo con
Alzheimer, donde se pueden observar las placas
amiloides y los ovillos neurofibrilares. (Aguirre, 2014)
Este esquema muestra el proceso de formación de
las marañas neurofibrilares a partir de los
filamentos helicoidales apareados. Dentro de las
principales proteínas asociadas a microtúbulos en
el cerebro, resalta la proteína tau; su unión
constante a moléculas de tubulina no
polimerizada. Las proteínas tau se encargan de
acelerar el proceso de nucleación en la
polimerización de la tubulina sin embargo las
proteínas tau modificadas o alteradas causan las
marañas neurofibrilares.
157

La alteración que sufre la proteína a causa de la
fosforilación disminuye la afinidad por los
microtúbulos y afecta su capacidad para
interaccionar con otras proteínas. Normalmente la
ubicación de la proteína tau es intracelular
citoplasmática, sin embargo en la EA su
localización es anormal y puede contribuir a la
disfunción neuronal.
De esta forma se puede deducir que la
hiperfosforilación de la proteína tau en EA,
disminuye la capacidad de unirse a los
microtúbulos y promueve su ensamblaje ya que
contribuye a una desestabilización del entramado
microtubular, o la alteración del transporte axonal
y por lo tanto a el progresivo desarrollo de
marañas y al final contribuye a una
desetabilizacion del entramado microtubular, o la
alteración del transporte axonal y por lo tanto a el
progresivo desarrollo de marañas y al final
contribuye a la muerte celular.
PRESENCIA DE IONES METÁLICOS DE
TRANSICIÓN
La acumulación de hierro y de aluminio en las
placas seniles y en los ovillos neurofibrilares
podrían ser contribuyentes al estrés oxidativo, sin
embargo mientras algunos autores afirman el
aumento de la concentración de dichos metales de
transición en el hipocampo, otros observan
concentraciones normales de los mismos, tanto en
el hipocampo como en el córtex de los pacientes
con EA.
Se señala que el aumento de hierro se debe a que
en las lesiones ocasionadas por la EA, una de las
proteínas del hierro (IRP-2) está aumentada,
también se le atribuye a que el subtipo genético
C2 de la transferrina en el córtex de los pacientes,
facilita el aumento de sus depósitos.
Por otro lado, según Jiménez et.al (2006), se ha
demostrado el aumento de calcio, fósforo y
sulfuro en las placas seniles y en el tejido
circundante, mediante la emisión de rayos X
inducida por partículas (PIXE). Mientras que los
niveles de manganeso y el zinc se encuentran
normales en el suero; sin embargo en el LCR, el
zinc se encuentra disminuido debido a la
interacción de ésta con la proteína β-amiloide o la
APP.
Los metales iónicos juegan un papel crucial
debido a que en ausencia de los mismos, la βamiloidea
se encuentra en su forma monomérica
soluble. Se ha encontrado que en pacientes con
Alzheimer hay una elevada concentración de
Al3+, Zn2+, Cu2+ y Fe3+ en el cerebro,
específicamente esta alta concentración de iones
metálicos se encuentra en la periferia de las placas
seniles. Esto es desfavorable, ya que la alta
concentración de estos iones metálicos pueden ser
tóxicos, favoreciendo la generación de radicales
libres, especies oxidativas, además de, estimular
directamente la formación de fibrillas.
eAlgunos estudios han mostrado que los residuos
de histidina contribuyen significativamente a la
agregación de β-amiloide. En la ausencia o en la
modificación de los residuos de incidir la
formación de fibrillas o placas seniles de βamiloide,
promovido por los metales iónicos,
disminuye significativamente.
Adicionalmente, se ha propuesto que el Cu2+
desempeña un papel importante en la producción
de estrés oxidativo inducido por β- amiloide.
Según (Bush, 1999) lo que ocurre es que los
fragmentos 1-40 y 25-35 presentan una alta
afinidad por dicho ion; es decir, que ambos
fragmentos se “activan” en la presencia de Cu2+
Con respecto a los fragmentos 1-40 esto es
especialmente cierto, ya que la producción de
peróxido de hidrógeno por β-amiloide sólo se
lleva a cabo en presencia de Cu2+.
158

INFLAMACIÓN Y PAPEL DE LA
MICROGLIA EN LA FORMACIÓN DE
ROS.
Por medio de estudios histológicos, se ha
demostrado que la inflamación crónica juega un
papel muy importante en la muerte neuronal
progresiva de muchas enfermedades ya que es
considerado un proceso de defensa contra alguna
infección o daño, que tiene como finalidad
restablecer la integridad tisular. Sin embargo, ante
patologías, se pierde la regulación de esta
respuesta, lo cual contribuye a convertirse en un
factor poderoso de destrucción neuronal.
convierte a la microglía en una célula
presentadora de antígenos más apta y a su vez,
secreta productos como citoquinas
proinflamatorias, agentes oxidantes y
aminoácidos excitatorios.
Si la situación se mantiene a través del tiempo,
esto puede llevar a la perdida sináptica, al daño
neuronal e incluso a la apoptosis neuronal.
Las microglías son células que proceden de la
médula ósea y se encuentran en todas las regiones
del sistema nervioso central, participando en la
respuesta inmune. De manera general estas se
activan por daño o por cambios en el
microambiente, y con frecuencia aparecen antes
de que ocurran daños detectables en otros tipos de
células. En este caso, la activación de la microglía
se asocia con la acumulación de la proteína beta
amiloide.
Como se observa en la figura 4, el mecanismo de
acción de la microglía inicia con la estimulación
de de los receptores tipo Toll (familia de proteínas
que forman parte del sistema inmune innato) los
cuales son estimulados por patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMPs) o los patrones
moleculares asociados al daño celular (DAMPs).
Dicha activación puede verse exacerbada por una
sensibilización producto de la acción de
glucocorticoides, los cuales son derivados del
estrés crónico, los cuales desencadenan una
cascada de señalización intracelular a través del
receptor de glucocorticoides (GR) que favorece la
transcripción de diferentes productos
proinflamatorios. Al ser activada, la microglía
prolifera, adquiriendo una forma ameboide y
expresando una mayor cantidad de moléculas del
MHC-II (complejo mayor de histocompatibilidad
de clase II) en su superficie, por lo tanto,
159
Figura 4. Modelo de activación de la microglia
(Wes et.al., 2016).
De manera similar ocurre lo mismo con los
macrófagos, los cuales aumentan la fagocitosis y
activan productos secretorios que en exceso,
pueden ser letales al sistema nervioso central
(SNC). Estas respuestas son y se mantienen
activadas durante el estado de estrés oxidativo,
generando así un círculo vicioso de muerte,
destrucción y más estrés oxidativo sobre las
neuronas, haciéndose imposible de romper debido
a la pérdida de capacidad de las defensas
antioxidantes.
La microglia activada, produce el radical
superóxido (O2-), el cual actúa sobre la ferritina,
obligándola a liberar hierro bivalente; este se
combina con el peróxido de hidrógeno para
formar el peligroso radical hidroxilo, OH (fuente
de múltiples lesiones celulares), este proceso
recibe el nombre de reacción de Haber-Weiss.

La liberación de superóxido al espacio
extracelular, por la actividad de la enzima de
membrana NADPH oxidasa, parece estar bajo el
control de citokinas: M-CSF aumenta y TGF-b
suprime la activación de esta enzima. La
producción de NO en microglias activadas está a
cargo de la enzima NOS (Óxido nítrico sintasa) y
estimuladas por interferones gamma, IFNy, y el
TNF-alfa. Hay dos tipos de NOS: constitutiva e
inducible. Esta última se encuentra en células
fagocíticas y puede ser inducida por varias
endotoxinas y citocinas. Los radicales
peroxinitrito e hidroxilo son conocidos por iniciar
múltiples lesiones celulares, que incluyen
peroxidaciones de los lípidos de la membrana,
ruptura de la hebra de DNA, alteraciones
proteicas, inactivación de enzimas las cuales
pueden conducir a la muerte celular.
Por otro lado, la microglía activa también es la
responsable de grandes cantidades de radicales
NO, los cuales al combinarse con el radical
superóxido, forman el peroxinitrito (OONO-), un
poderoso oxidante que oxida los grupos SH de las
proteínas, lípidos, y ADN; además de liberar
radicales OH a través de su descomposición.
Estos descubrimientos han llevado a proponer la
medicación antiinflamatoria para retrasar la
degeneración como por ejemplo las drogas
antiinflamatorias no esteroideas, las cuales
inhiben la enzima ciclo-oxigenasa 2 y sugiriendo
reducción en los depósitos de β-amiloide.
El tratamiento con antioxidantes es ciertamente
un tratamiento potencial para la elevada
generación de ROS que tiene por fuente a la
microglía activa, sin embargo, es su combinación
con los inhibidores de la NADPH oxidasa la que
puede ser de gran provecho para las enfermedades
neurodegenrativas implicadas con la microglias.
DAÑO OXIDATIVO AL ADN Y MUTACIONES
MITOCONDRIALES.
El encéfalo muestra detalles importantes que revelan la
oxidación de algunas bases del ADN. Esto se logra
evidenciar con indicadores del daño en el lóbulo parietal
de pacientes con EA, de igual forma en la corteza
temporal, occipital y en el hipocampo. En fases iniciales
de la patología es posible encontrar estos hallazgos y se
sabe que puede ser mayor en los ovillos neurofibrilares y
astrocitos reactivos.
El ataque al DNA por las ROS, particularmente por el
radical hidroxilo, da origen a roturas de la cadena DNA–
DNA, entrecruzamientos DNA-proteína y formación de
más de 20 bases modificadas por aductos. Además los
subproductos insaturados α, β-aldehídicos de la
peroxidación lipídica, el 4-hidroxinonenal y la acroleína,
interaccionan con las bases del DNA y producen aductos
exocíclicos. La modificación de las bases por interacción
directa con las ROS o con aldehidos origina mutaciones y
síntesis proteica alterada.
Figura 5. Disfunción mitocondrial en la EA. (Paéz, 2010).
Por otro lado el radical de óxido de nitrógeno, actúa como
mediador en la neurodegeneración, activando procesos
inflamatorios. El aumento excesivo tanto de NO y ROS
inhibe la respiración mitocondrial en las neuronas que
están alrededor
160

provocando la liberación de glutamato (a través
del transportador de glutamato GluT) proveniente
de las neuronas (y de los astrocitos en menor
medida) estimulando a los receptores NMDA
(receptor de glutamato participa en la sinapsis
neuronal y la regulación potencial excitatorio
postsináptico). De esta manera, la activación de
estos receptores dispara la entrada masiva de
Ca2+ a las neuronas, llevando a la apoptosis
neuronal por medio de la activación de las
caspasas (enzimas que catalizan la apoptosis).
Adicionalmente, se ha visto una disminución del
número de microtúbulos, suceso normal en el
envejecimiento y se le atribuye a la
hiperfosforilación de las proteínas tau. Estas
anormalidades pueden dar lugar al transporte
axonal reducido y por consiguiente, la
autofagocitosis en la célula (figura 5).
radicales libres y ROS, aparte, es importante que
puedan secuestrar iones metálicos.
ANTIOXIDANTES POLIFENÓLICOS Y SU
USO EN EL TRATAMIENTO EN EL
ALZHEIMER
“Los antioxidantes biológicos son moléculas
naturales que pueden prevenir la formación
incontrolada de radicales libres o inhibir sus
reacciones con estructuras biológicas” (Sierra,
2016).
El tratamiento óptimo para el Alzheimer incluye el
uso de antioxidantes, es preferible que dichos
antioxidantes tengan la capacidad de neutralizar
radicales libres y ROS, aparte, es importante que
puedan secuestrar iones metálicos.
Los antioxidantes polifenólicos utilizan un
mecanismo de secuestro de oxígeno, en múltiples
formas. Este mecanismo se da gracias a la habilidad
que presentan estos antioxidantes para donar tanto
átomos de hidrógeno como electrones a la molécula
oxidada, de dicha forma estabiliza la molécula.
Figura 6. Anormalidades mitocondriales y de otros
organelos en la EA que disminuyen el transporte
axonal. (Perry, 2003).
ANTIOXIDANTES POLIFENÓLICOS Y SU
USO EN EL TRATAMIENTO EN EL
ALZHEIMER
“Los antioxidantes biológicos son moléculas
naturales que pueden prevenir la formación
incontrolada de radicales libres o inhibir sus
reacciones con estructuras biológicas” (Sierra,
2016).
El tratamiento óptimo para el Alzheimer incluye
el uso de antioxidantes, es preferible que dichos
antioxidantes tengan la capacidad de neutralizar
La estabilización de los radicales libres dependen del
número y posición de los grupos hidroxilos, la
asociación de dichos grupos a la hora de formar
puentes de hidrógeno intramoleculares, y si la
estructura permite la deslocalización de electrones.
Es importante resaltar el hecho de que los
antioxidantes polifenólicos no utilizan como único
mecanismo antioxidante el secuestro de especies de
oxígeno; sino, que también se puede asociar
molecularmente con proteínas pro-oxidantes, en
forma de quelantes de iones metálicos, aparte,
presentan interacción con membranas plasmáticas,
activan segundo mensajeros, vías de sobrevivencia y
de apoptosis, ejercen efectos sobre las mitocondrias
y su funcionalidad, al igual que en las enzimas
metabolicas. Todos estos mecanismos tambien son
161

viables y utilizados en la acción antioxidante de
los polifenólicos.
Un ejemplo de un antioxidante polifenólico es el
EGCG (Polifenol-epigalocatequin-3-galato), el
cual forma parte de las catequinas. Esta catequina
tiene una estructura muy característica que se
puede observar en la Figura 3.
Los antioxidantes son toda sustancia que
hallándose presente a bajas concentraciones con
respecto a las de un sustrato oxidable
(biomolécula), retarda o previene la oxidación de
dicho sustrato (Rodrigues, 2001).
La función de los antioxidantes es colisionar con
los radicales libres que generan el estrés oxidativo,
le cede un electrón, oxidándose a su vez y
transformándose en un radical libre débil que no
causa toxicidad.
Figura 7. Estructura química de la molécula EGCG
(Sierra,2016)
La estructura química de la EGCG es responsable
de su capacidad para controlar el estrés oxidativo.
Los grupos hidroxilos en los anillos B y D
permiten que la EGCG pueda atrapar y eliminar
especies ROS; complementariamente, los tres
hidroxilos que se encuentran en el anillo B son de
suma importancia para poder secuestrar radicales
libres.
ALIMENTACIÓN Y LA PREVENCIÓN DE
LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Aunque el Alzheimer es una enfermedad crónicodegenerativa,
es decir, incurable, un método de
control y prevención de enfermedades
neurodegenerativas es la alimentación completa y
sana la cual reduce el riesgo de padecer dicha
patología.
Una dieta rica en vitamina B, polifenoles, ácidos
grasos poliinsaturados y sobre todo antioxidantes
es la base que recomiendan los médicos para
reducir o prevenir el estrés oxidativo.
Los antioxidantes se clasifican en exógenos y
endógenos. Los primeros son ingeridos a través de
la cadena alimenticia, mientras que los endógenos
son sintetizados por la célula. Cada uno presenta
afinidad por uno o varios radicales libres. En
relación con la alimentación, dentro de los
antioxidantes exógenos se encuentran la vitaminas
E, la vitamina C y los betacarotenos.
La vitamina C juega un papel neutralizante del
oxígeno, capturando los radicales hidroxilos y el
anión hiperoxidos. Por último, colabora en la
regeneración de la forma oxidada de la vitamina E.
La vitamina E, de igual forma, neutraliza el
oxígeno y captura radicales libres hidroxilos. Sin
embargo, a diferencia de la vitamina C, la vitamina
E neutraliza peróxidos y captura anión superóxidos.
Entre los alimentos que contienen esta vitamina
encontramos las nueces, semillas y algunos
vegetales verdes, por ende se cree que la ingesta de
estos podrían reducir el riesgo de padecer
Alzheimer.
La vitamina E (lípido isoprenoide sustituido, de la
familia de los tocoferoles), es una de las primeras
primeras barreras de la peroxidación de los ácidos
grasos poliinsaturados. Los tocoferoles actúan
interrumpiendo las reacciones de cadena con
radicales libres como resultado de su capacidad de
transferir el hidrógeno fenólico a un radical
peroxilo libre, quedando en la forma de radical
libre fenoxi o fenoxilo, en reacciones intermedias
162

no reversibles que presuponen la transformación
hasta su producto final inocuo (Benítez, 2006). Este
mecanismo de acción puede representarse a través
de la figura 8.
Contrariamente a la creencia popular, el alcohol
se considera como acentuador del estrés
oxidativo; solo si se consume de forma regulada.
En especial el vino tinto, el cual posee gran
cantidad de antioxidantes polifenoles. Estos
antioxidantes ejercen una función defensora de
los vasos sanguíneos; de tal forma protegiendolos
de los procesos inflamatorios, oxidativos, la
agregación plaquetaria y formación de trombos,
propias de la aterosclerosis (Miranda, 2017).
DISCUSIÓN
Figura 8. Modo de acción de compuestos fenólicos
como atrapadores de radicales libres en la enfermedad
del Alzheimer (Cascales y Gonzales, s.f)
Los betacarotenos al igual que los dos anteriores
antioxidantes neutralizan el oxígeno. Dentro de los
alimentos recomendados está el pescado, las frutas,
cereales, aceite de oliva, con baja ingestión de
carnes rojas y grasa saturadas.
Los antioxidantes previamente mencionados,
pueden clasificarse como interruptores porque
actúan neutralizando o interrumpiendo la formación
de radicales libres, a través de la donación de uno de
sus electrones para volverlos moléculas estables
(figura 9).
Figura 9. Principio de los antioxidantes (Trigo, 2006).
El estrés oxidativo es causado por un
desequilibrio entre la producción de especies
reactivas del oxígeno y la capacidad del cuerpo de
decodificar los reactivos intermedios o reparar el
daño producido por los radicales libres. Este
suceso, condiciona el metabolismo al oxidar los
lípidos, las proteínas, azúcares y ácidos nucleicos
que regulan el funcionamiento normal del cuerpo
y como consecuencia se obtiene un deterioro del
tejido nervioso que conlleva a neuropatologías
como lo es la EA (Rodriguez, 2001).
Un claro ejemplo de ello, es el papel que
desempeña la proteína β-amiloide, ya que la
producción de peróxido de hidrógeno producidas
por sus fragmentos 1-42 y 1-40 junto al daño
oxidativo inducido por los fragmentos 25-35,
conducen a la apoptosis neuronal. Como la βamiloide
es el componente principal de las placas
seniles neuríticas, la acumulación de dicho
péptido por un metabolismo alterado de APP
(debido a estrés oxidativo), desencadena la
formación de marañas neurofibrilares que
conllevan a lesiones neuronales y por ende, un
cuadro clínico de demencia. A su vez, el daño
infligido por la β-amiloide produce depósitos de
proteínas tau (polipéptidos que dan
mantenimiento al axón y por ende regula los
impulsos nerviosos) en los cuerpos celulares de la
neurona y no en los axones como se haría
regularmente (Manzano & Mas, 2006).
163

Otros autores como Cheng et.al. (2017), señalan
que el origen de la EA se debe a los ovillos
neurofibrilares a partir de los filamentos
helicoidales apareados, formados a causa de la
hiperfosforilación (debido al desequilibrio de
diversas cinasas y fosfatasas) de la proteína tau
que disminuye su afinidad por los microtúbulos y
por ende alterando el transporte axonal.
A su vez, tanto las placas amiloides como las
marañas neurofibrilares contribuyen a la
oxidación de algunas bases del ADN y a la
mutación del ADN mitocondrial. Se cree que este
organelo es la fuente iniciadora de estrés
oxidativo debido a la fagocitosis de la misma que
da lugar a la salida de metales al citoplasma, los
cuales son contribuyentes al estrés oxidativo, pues
favorecen a la producción radicales libres y a la
formación de más fibrillas. Se puede señalar este
último aspecto debido a que se ha demostrado una
gran afinidad de los fragmentos 1-40 y 25-35 de
la β-amiloide por el Cu2+. La producción de
peróxido de hidrógeno por parte de este péptido
solo se lleva a cabo en presencia del ion cobre.
Todos los factores anteriormente mencionados
conllevan a la activación de las microglías, las
cuales son responsables de grandes cantidades de
radicales NO y OH en su descomposición, lo cual
conlleva finalmente a un círculo vicioso de
muerte, destrucción neuronal y más estrés
oxidativo. Con ello, se puede señalar que se trata
de una retroalimentación positiva (Spranger &
Fontana, 1996).
Se puede observar que los puntos tratados se
relacionan entre sí y todos conllevan a la
neurodegeneración producida por radicales libres.
Por ende, considerando que la EA es una
enfermedad crónico-degenerativa incurable, se
debe tratar principalmente con antioxidantes
como método de control y prevención. Estos
funcionan de manera que colisionan el radical
libre, estabilizandose al cederles un electrón y así
suprimiendo su toxicidad. En vista de que el
cuerpo solo no es suficiente generador de
antioxidantes para reparar los daños diarios del
cuerpo debido a factores ambientales, el aumento
del mismo debe obtenerse por medio de una dieta
rica en vitamina E, C y carotenos (Cascales y
Gonzales, s.f.).
CONCLUSIONES
A lo largo de esta revisión bibliográfica, podemos
evidenciar que las modificaciones en las proteínas
acumuladas en la EA juegan un papel directo en la
etiología y patología de esta enfermedad.
Cabe señalar que el estrés oxidativo provoca daños
oxidativos y apoptosis sobre las neuronas, además
de activar procesos inflamatorios no específicos
que pueden ser desencadenantes de radicales libres
y ROS.
Se discutieron diversas hipótesis que indican que
las neuronas son altamente sensibles a los cambios
producidos por estrés oxidativo, por lo que este
último estado juega un rol principal en la EA; sin
embargo, no es posible determinar si se trata de un
fenómeno secundario que sigue a uno primario sin
constituir parte esencial de él o si tiene un papel
causal directo.
A partir de estudios se ha podido determinar que la
cantidad de las marañas puede determinar la
severidad de la demencia y que en ellos es donde
se encuentran la mayor parte de daños
neurocelulares.
El estrés oxidativo parece ser la unión de múltiples
factores tales como ambientales, endógenos y
genéticos.
Los principales tratamientos y prevenciones
radican en el uso de diversos antioxidantes, por lo
que, al hablar de futuras elaboraciones de terapias,
sería conveniente profundizar sobre el uso
terapéutico de agentes neutralizadores de los
radicales libres así como de quelantes de iones
metalicos.
164

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165

DESARROLLO DE VACUNAS BASADAS
EN ÁCIDOS NUCLEICOS
C a s t i l l o G r e i c y , C h a v a r r í a H é c t o r , G ó m e z W i l b e r , T a y l o r A l e j a n d r a . F a c u l t a d d e
M e d i c i n a , E s c u e l a d e M e d i c i n a , U n i v e r s i d a d A u t ó n o m a d e C h i r i q u í .
g r e i c y . c a s t i l l o @ u n a c h i . a c . p a , h e c t o r . c h a v a r r i a @ u n a c h i . a c . p a ,
w i l b e r . g o m e z @ u n a c h i . a c . p a , a l e j a n d r a . t a y l o r @ u n a c h i . a c . p a
RESUMEN
Según el dogma de la biología molecular, el ADN contiene datos que se copian en el ARN. Este ARN
utiliza este material genético para crear una proteína, este proceso se expresa: ADN → ARN →
Proteína. Existen dos tipos de vacunas de ARN, las que contienen ARN mensajero que es traducido en
proteínas que codifican el antígeno empleando los ribosomas celulares para producir la respuesta
inmunitaria. En las vacunas autorreplicables, se diferencian un poco ya que esta contiene un complejo de
ARN-polimerasa dependiente de ARN, lo que ocasiona la amplificación el ARNm, creando más copias
de la misma proteína produciendo una abundante acción inmunizante. Esta respuesta inmune produce
anticuerpos protegiendo de la infección del virus cuando realmente ingrese a nuestro cuerpo. El método
de vacunas de ARNm son la primera vacuna aprobada para su uso contra COVID-19.
ABSTRACT
According to the dogma of molecular biology, DNA contains data that is copied into RNA. This RNA
uses this genetic material to create a protein, this process is expressed: DNA → RNA → Protein. There are
two types of RNA vaccines, those containing messenger RNA that is translated into proteins that encode
the antigen using the cellular ribosomes to produce the immune response. Self-replicating vaccines are
slightly different in that they contain an RNA-dependent RNA polymerase complex, which causes
amplification of the mRNA, creating more copies of the same protein and producing an abundant
immunizing action. This immune response produces antibodies protecting against virus infection when it
actually enters our body. The mRNA vaccine method is the first vaccine approved for use against COVID-
19.
PALABRAS CLAVES: inmunización, antígeno, respuesta inmunitaria, acido nucleicos, variante
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 166

INTRODUCCIÓN
El término vacunología se refiere a una estructura
capaz de mejorar las características bioquímicas de los
antígenos para poder asegurar su presentación al
sistema inmunológico e incrementar la respuesta
inmune. Las vacunas basadas en ácidos nucleicos
consisten en la inoculación directa del ADN plásmido
que codifica el antígeno de interés.
Esta entrada permitirá una vacunación con respuestas
inmunológicas óptimas, aunque puede variar según la
forma de administración. Pero no va a dejar de
implementar una buena memoria inmunológica. Las
vacunas de ARN se basan en la administración de
ARNm autorreplicante, lo que presenta una ventaja
sobre el ADN por la seguridad de la integridad del
ADN del huésped. También existen las vacunas que
su administración es mediante vectores, vectores que
son los más recientes sistemas no virales que llegan a
resolver este problema. Juntas, actualmente
representan una de las vacunas con mayor potencial y
con futuro ya que permiten ser de rápida y barata,
además que pueden ser inducidas frente a patógenos
conocidos o no conocidos y todo esto mediante
plataformas de fabricación genéricas que utilizan
métodos completamente sintéticos por lo que no
llevan la necesidad de hacer cultivos celulares. Estas
características las convertirían en las vacunas ideales
frente a pandemias de gripe.
LAS VACUNAS
Las vacunas no son más que aquellas
preparaciones (producidas con toxoides, bacterias,
virus atenuados, muertos o realizadas por
ingeniería genética y otras tecnologías) cuya
función es la de generar inmunidad activa y
duradera frente a una determinada enfermedad
estimulando la producción de defensas.
El desarrollo de vacunas se basa en el paradigma
clásico de "aislar, inactivar e inyectar" el
microorganismo causante. Las vacunas pueden ser
terapéuticas o profilácticas y se pueden clasificar
como vacunas toxoides (toxinas bacterianas
inactivadas), vacunas inactivadas
(microorganismos muertos), vacunas vivas
atenuadas (microorganismos debilitados) o
vacunas de subunidades (antígenos purificados).
Los enfoques de las vacunas modernas (vacunas
de subunidades) se centran en exhibir una eficacia
igual a las convencionales, pero sin los riesgos de
segu-
ridad asociados a vacunas de células enteras. Estas
vacunas muestran inmunogenicidad más baja, la
cual puede corregirse empleando sistemas de
administración y / o compuestos
inmunopotenciadores como adyuvantes para
potenciar la inmunogenicidad.
Las vacunas de ácidos nucleicos (ARN y ADN),
encuentran el camino para que productos
biológicos seguros y eficaces imiten la inoculación
con vacunas basadas en organismos vivos, en
particular para la estimulación de la inmunidad
mediadas por células. Estas tecnologías tienen un
gran potencial para el desarrollo de nuevas
vacunas en una amplia variedad enfermedades,
que van desde la profilaxis hasta el enfermedades
autoinmunes y el cáncer. Las vacunas basadas en
ácidos nucleicos tienen ventajas sobre las
tradicionales en seguridad, eficacia, inducción de
respuesta de células B y T y especificidad, hay que
destacar que las vacunas basadas ARNm tiene una
gran ventaja en comparación con otros tipos de
ácidos nucleicos.
El riesgo potencial de las vacunas de ADN es el la
integración en el genoma del huésped, lo que
puede resultar en mutagénesis de inserción. Por el
contrario, las vacunas de ARNm sólo están
dirigidas a la administración citoplásmica,
evitando el riesgo de integración genómica.
Además el ARNm se puede producir en un entorno
libre de células, mediante transcripción in vitro
(IVT), evitando así el uso de microbios o células
cultivadas para la producción y evitando los
problemas de calidad y seguridad asociados en la
producción. Esto permite una purificación sencilla
posterior y una fabricación rápida y rentable.
PAPEL DEL DOGMA CENTRAL DE LA
BIOLOGÍA EN LA TERCERA GENERACIÓN
DE VACUNAS
Figura 1. Dogma central de la biología molecular
(Apuntes biología molecular, 2014)
El proceso de creación de proteínas en las células
lleva el nombre de síntesis de proteínas. Este
proceso lleva dos partes: transcripción dado en el
núcleo celular y la traducción en los ribosomas.
167

La transcripción utiliza el ADN como molde para
crear la molécula de ARN. Después de esto el ARN
sale del núcleo se dirige al ribosoma en el citoplasma
y así dar inicio a la traducción. La traducción lee el
código genético en el ARNm y crea una proteína.
VACUNAS DE ARN REPLICANTE
En una publicación realizada por la Universidad
de Washington en Seattle y del National Institute
of Allergy and Infectious Diseases se abordó sobre
una posible vacuna frente al SARS-CoV-2 (de
ARN autorreplicante o RepARN).
Se expuso resultados en ratones y en monos que
incluye la información génica que codifica la
glicoproteína S de la cubierta y, previo a su
exposición, dando a entender el papel de esa
proteína y de los mecanismos de producción, de
igual modo señalando las ventajas que podrían
aportar desde la perspectiva de la protección
clínica.
Son autorreplicantes, ya que disponen del
ARN polimerasa para replicar ARN pero no de
nuevos virus.
Al precisar menor concentración de antígeno y
el poder de administrarse en una dosis se
reduciría el tiempo para la fabricación a gran
escala. Las vacunas de ARMm se degradan
con gran rapidez por lo que precisan más de
una dosis para alcanzar una óptima respuesta.
Suelen administrarse con una cobertura
lipídica para protección y en favor al paso del
antígeno a la célula presentadora de antígeno,
potencia la inmunogenicidad y hace estable la
vacuna a temperatura ambiente durante cierto
tiempo.
Producen múltiple descendencia mediante
transcripción de sí mismo lo que causa que en
esa transcripción se produce abundante
cantidad de proteína inmunizante, ahí radica la
diferencia con las vacunas de ARN mensajero
por lo que y es por esta razón que una dosis de
vacuna podría ser suficiente.
Se sugiere que la capacidad de protección de las
vacunas contra el Covid-19 pueda estar mediada
por los anticuerpos anti-S y por consiguiente que
produzca respuestas Th1 con anticuerpos
neutralizantes y sin producir fenómenos de
inmunopatologías, características obtenidas con
este tipo de vacunas.
Las vacunas de ARN llevan la ventaja de la
facilidad de producción ya que al ser sintéticas no
dependen del cultivo del patógeno o de la
fabricación a gran escala de proteínas
recombinantes. Además, respecto a las vacunas de
vectores víricos, no existirían interferencias con la
inmunidad preexistente que pudiera disminuir la
inmunogenicidad de la vacuna.
Las vacunas de ARN pueden ser de ARN mensajero o
de ARN autorreplicante (RepARN). Estas últimas se
caracterizan por los siguientes aspectos:
Derivan de un alfavirus (virus de ARN no
segmentado) que tiene dos segmentos: uno que
codifica la RNA polimerasa y otro que codifica
proteínas estructurales. El segmento que codifica
las proteínas estructurales se reemplaza por el
antígeno inmunizante (S), mientras que la
replicasa vírica permanece como parte integral de
la vacuna y provoca la amplificación intracelular
del ARN postinmunización.
Figura 2. Expresión de antígenos por el ARN del
replicador (SAVALnet, 2020)
ARN MENSAJERO AUTOREPLICATIVO
El ARNm de la vacuna es replicado naturalmente
por el virus y realiza miles y miles de copias de
antígenos. Esto permite una protección más
completa y potente que las demás vacunas que
llevan unos 4 000 nucleótidos de la proteína S,
mientras que el ARNm autoreplicativo lleva unos
20 000.
Hablando de vacunas de ADN, Se probaron dos
formas de vacuna que se han creado. La primera
con nanopartículas y otra con el mismo ARNm.
Para ello replican su ARNm en unas células y con
ello el obtiene la proteína necesaria para producir
el embalaje dando como resultado partículas
víricas (VLP). Estas partículas tienen el mismo
aspecto exterior
168

que el SARS-CoV-2 y se asimilan a él a nivel celular.
Pero lo malo es que estando dentro no pueden
extenderse a otras células, ya que no tienen los genes
para producir las proteínas necesarias para este fin. A
esto se le llama sistema suicida.
ARN POLIMERASA DEPENDIENTE DE ARN
Es la enzima propia de los virus con ARN que
catalizan la replicación del ARN a partir de una
plantilla especifica de ARN. Para mas detalle lo que
hace es catalizar la síntesis de la hebra de ARN
complementaria a una plantilla de ARN determinada,
ocasionando el contraste con las ARN polimerasas
dependientes de ADN, que todos los organismos
celulares utilizan para catalizar la transcripción de
ARN a partir de una plantilla de ADN.
La RdRp se activa en presencia de ARN
bicatenario, sin embargo sólo está presente en un
subconjunto selecto de células. Esta presencia de
ARN bicatenario desencadena la activación de los
procesos RdRp al inicio de la transcripción del
ARN mediante la introducción de un ARN de
interferencia en este sistema. Los ARN de
interferencia se integran en el complejo de
silenciamiento inducido por ARN, que trabaja
junto con los ARNm dirigidos a la interferencia
para reclutar más RdRps para sintetizar más ARN
de interferencia secundarios y reprimir la
expresión genética.
REPLICACIÓN
Este proceso es de dos pasos. El paso de inicio de
la síntesis de ARN comienza en o cerca del
extremo 3 'de la plantilla de ARN por medio de un
cebador independiente o un mecanismo
dependiente del cebador que utiliza un cebador
vinculado al genoma de la proteína viral. La
iniciación consiste en la adición de un nucleósido
de trifosfato al 3'-OH del primer NTP iniciador.
Figura 4. Mecanismo de RNAi mediado por
siRNA (Colaboradores Wikipedia, 2006)
VACUNAS DE ADN
Figura 3. Estructura de la enzima ARN
polimerasa dependiente (Colaboradores
Wikipedia, 2020).
INTERFERENCIA DE ARN
El utilización de ARN polimerasa dependiente de
ARN juega un papel importante en la interferencia
de ARN en las células humanas, este proceso es
utilizado para silenciar la expresión génica a
través de pequeños ARN interferentes lo que
genera la unión al ARNm volviéndolos y esto los
vuelve inactivos.
169
Las vacunas de ADN consisten en plásmidos
portadores del gen que codifica al antígeno para el
cuál se desea inducir la respuesta inmune. Este gen
está precedido de un promotor fuerte eucariota que
permite la expresión de la proteína in vivo en el
organismo vacunado.
Estas vacunas presentan una serie de ventajas como la
seguridad que proporcionan frente al uso de patógenos
inactivos, por el hecho de clonar solo el gen que
codifica al antígeno deseado, careciendo de capacidad
infectiva; esta característica permitiría utilizarlas en
personas inmunodeprimidas. Además, permite la
manipulación de la secuencia in vitro para generar
mutaciones beneficiosas o contrarrestar la deriva
antigénica.
Se han propuesto tres mecanismos de acción de
diferentes por los cuales el antígeno codiciado por la
vacuna puede inducir la respuesta inmunitaria; en el
primero los péptidos son

presentados a los linfocitos Tc, mediante el MHC
de clase I, por las células somáticas que han
incorporado el plásmido; En el segundo el vector
es incorporado por células presentadoras de
antígeno (APC-Antigen Presenting Cell), que
expresarán la proteína y activarán a los linfocitos
T; y en el tercero las APCs pueden fagocitar
células somáticas transfectadas con la vacuna y
presentar el antígeno mediante el MHC de clase II
a las células T.
MECANISMO DE TRANSMISIÓN
Entre los métodos utilizados para introducir el
acido nucleico en el interior celular esta, la
inyección del plásmido desnudo vía intradérmica o
intramuscular, ya que es de bajo costo y no
requiere entrenamiento; sin embargo, esta técnica
es poco eficiente ya que solo una baja fracción
(del 1% al 10%) del material inyectado es
asimilado y procesado de manera adecuada para
expresar la proteína de interés; además de que no
generan la respuesta mucosal, esta proporciona
mayor nivel de protección debido a que es la
entrada de la mayoría de los agentes patógenos y
así limitaría más eficientemente la propagación
de la infección.
Figura 5. Inyección intramuscular (Diaz, 2013).
Figura 6. Pistola génica (Diaz, 2013).
También esta la inoculación de ADN con la
pistola genética, esta se lleva a cabo mediante el
acoplamiento del ADN a esferas de oro o
tungsteno, que se bombardean en la dermis y
capas subdérmicas con la ayuda de helio
comprimido, lo que permite la transfección directa
de las células blanco. Esta metodología no es muy
efectiva ya que la dosis que se puede suministrar
es muy limitada y se requieren múltiples disparos
en múltiples sitios para una inmunización efectiva.
Una alternativa seria la administración del ADN
en nanopartículas, que evitarían su degradación y
favorecerían su captación por las células
presentadoras de antígenos.
Otro método es la electroporación el que permite
una transformación eficiente de células in vivo y
favorecen la inflamación local, mejorando la
respuesta inmunológica; está a sido la mejora mas
significativa entre los sistemas de transfección
para la entrega de vacunas de ADN, proponiendo
un nuevo enfoque para mejorar la efectividad,
pero presenta un inconveniente y es la poca
tolerancia a esta técnica.
También esta la inoculación de ADN con la
pistola genética, esta se lleva a cabo mediante el
acoplamiento del ADN a esferas de oro o
tungsteno, que se bombardean en la dermis y
capas subdérmicas con la ayuda de helio
comprimido, lo que permite la transfección directa
de las células blanco. Esta metodología no es muy
efectiva ya que la dosis que se puede suministrar
es muy limitada y se requieren múltiples disparos
en múltiples sitios para una inmunización efectiva.
Una alternativa seria la administración del ADN
en nanopartículas, que evitarían su degradación y
favorecerían su captación por las células
presentadoras de antígenos.
LA EPIGENÉTICA EN EL DISEÑO DE LAS
VACUNAS DE ADN
La epigenética, es estudio del mecanismo
hereditario que afecta al estado transcripcional de
un gen de forma distinta a cambios en la secuencia
de nucleótidos del ADN. Suelen afectar a
modificaciones en las histonas, metilaciones,
remodelación de la cromatina, ARN de
interferencia (ARNi) y ARNs no codificantes.
Se ha demostrado en diversos estudios que la
epigenética está involucrada en una amplia
variedad de procesos biológicos, incluida la
función del sistema inmunológico y puede ser una
herramienta útil para el desarrollo de
170

vacunas de ADN más potentes, ya que la expresión
de los genes portados en los plásmidos de estas
vacunas está sometido a los mismo efectos de
silenciamiento. Los vectores episomales
originados en bacterias tienen una serie de
elementos que son objeto del silenciamiento
transcripcional y como consecuencia de la
disminución de la expresión de los antígenos in
vivo, que parece asociarse fundamentalmente con
modificaciones en las histonas. Además, diversos
estudios han mostrado que la liberación de
histonas en tejidos dañados puede mediar la
muerte celular activando a los receptores TLR2 y
TLR4. Así, en el diseño de estas vacunas, el ADN
plasmítico puede ser reconstruido con
modificaciones activas en las histonas que
aumenten el nivel de expresión del antígeno y
logre una mayor respuesta inmune (Diaz, 2013).
ARNI EN EL DISEÑO DE VACUNAS DE ADN
El ARN de interferencia (ARNi) consiste en una
pequeña molécula de ARN que suprime la
expresión génica por silenciamiento posttranscripcional,
mediante la formación de
estructuras bicatenarias con otras moléculas de
ARN. Actualmente están siendo utilizados en
aplicaciones terapéuticas y en el desarrollo de
vacunas de ADN. El uso de ARNi en el diseño de
vacunas está relacionado con el bloqueo de los
genes que suprimen su acción, como el bloqueo de
la caspasa 12 (Casp12), que induce la muerte
celular tras la vacunación mediante la activación
de ciertos factores, linfocitos Tc y producción de
anticuerpos.
También pueden ser utilizados para bloquear la
expresión de genes inmunosupresivos que inhiben
la respuesta a las vacunas, como es el caso de
Foxo3. Este factor actúa reduciendo la
proliferación de las células T, por lo que su
depleción mediante ARNi puede incrementar la
eficacia de las vacunas de ADN, como se ha
probado en el caso de vacunas contra el cáncer
dirigida a HER-22/neu. Así, es posible incluir
ARNis en el diseño de vacunas de ADN para
mejorar su efecto sobre el organismo, ya sea
inhibiendo rutas apoptóticas o genes
inmunosupresores. No obstante, la seguridad del
uso de estas moléculas en vacunas de ácidos
nucleicos aún no se ha demostrado, siendo
necesario una mayor investigación en esta área
(Diaz, 2013).
Se diferencian de las vacunas tradicionales en que no
se administran agentes vivos atenuados ni fragmentos
del por lo que no existe el peligro de provocar la
enfermedad que se pretende prevenir.
Para fabricarlas es preciso encontrar las secuencias de
ADN que codifican antígenos esenciales del agente
infeccioso y después transcribirlo para obtener el ARN
correspondiente, el cual se usará como vacuna
La presencia de este grupo hidroxilo libre hace que la
molécula de ARN sea químicamente inestable, de
forma que en una disolución acuosa se hidroliza
fácilmente.
Aunque existen diferentes tipos de ARN, en las
vacunas se utiliza ARN mensajero. Una vez
administrada, parte del ARN puede degradarse por
acción de las ARNasas, pero la porción que entra en
las células genera péptidos similares a los del agente
patógeno, lo que provoca una respuesta inmune que
protege de la infección.
Cuando el ARNm entra en la célula, en forma similar
a lo que ocurren en la infección viral, el ribosoma
sintetiza la proteína codificada que corresponde a un
antígeno del patógeno o sea, la proteína extraña del
agente infeccioso, el cual posteriormente se presenta
en la superficie de la célula, donde es reconocido por
las células del sistema inmune, generando inmunidad;
por lo tanto puede decirse que no se introduce el
antígeno, sino las instrucciones para fabricarlo.
De este tipo de vacunas existe el tipo auto amplificada,
basada en un replicón de RNA derivado del virus, en
el que eliminan genes que le confieren virulencia y la
propiedad de pasar de una célula a otra. Esta técnica
no produce agentes infecciosos activos, este RNA
mantiene intacta su capacidad de autoamplificación,
sin embargo, no se puede diseminar, no puede pasar a
las células vecinas (Fuller & Berglund, 2020).
VACUNAS DE ARN
Vacunas de ARN mensajero, son aquellas que en
las que se emplea ácido ribonucleico para lograr el
desarrollo de una respuesta inmune.
Figura 7. Mecanismo de vacunas de ARN (Castro,
2020)
171

Una de las particularidades de las vacunas de ARN es
que desencadenan la respuesta inmune mediante
varios mecanismos. Estimulan la formación de
anticuerpos y reclutan linfocitos T citotóxicos
mediante la unión de la proteína virica producida en
los ribosomas al complejo mayor de
histocompatibilidad tipo I (MHC). Este doble
mecanismo no tiene lugar con otros tipos de vacunas
(Wadhwa, 2020).
Dentro del citoplasma, los endosomas son
estructuralmente modificados debido al cambio de
pH entre el líquido intersticial y el citosol, lo cual
lleva a la desestabilización de las bicapas lipídicas
y así es como se lleva a cabo la liberación del
ARNm.
NANOTECNOLOGÍA EN EL DESARROLLO DE
LAS VACUNAS
El principal reto de las vacunas de ARNm es la
facilidad con la que el material genético puede
hidrolizarse dentro y fuera de la célula, por lo que es
necesario encapsular en una bio-carcasa resistente a
las condiciones fisiológicas, y que sea capaz de
penetrar la doble capa lipídica de las células y
desensamblarse en el citoplasma; algo similar al
proceso de infección viral.
Las nucleasas son enzimas que se encargan de
catalizar la degradación de los ácidos nucleicos;
también son denominadas fosfodiesterasas porque
catalizan la ruptura de enlaces fosfodiéster.
Se les puede clasificar dependiendo del tipo de ácido
nucleico en el que actúan: ribonucleasas para cuyo
sustrato es el ácido ribonucleico y las
desoxirribonucleasas que degradan ácido ribonucleico.
Las nucleasas de interés en este contexto son las
ribonucleasas, que catalizan la hidrólisis de ARN en
componentes más pequeños. Pueden dividirse en
endonucleasas que son enzimas que catalizan la
hidrólisis de los enlaces en diferentes regiones
ubicadas en el interior de la cadena polinucleótida y
exonucleasas que escinde nucleótidos del extremo
terminal, ya sea en el extremo 3' o 5'.
Una estrategia ampliamente aceptada es el desarrollo
de nanopartículas de lípidos, las cuales son capaces de
unirse con el ARNm, condensando al material
genético en un volumen de unos cuantos nm3. Estas
nanopartículas transportan al ARNm a través de las
mucosas, la sangre y el espacio intersticial,
dirigiéndose hacia las células objetivo con ayuda de
una biomolécula (normalmente una proteína) que
funciona como antena en la superficie de la
nanopartícula.
Esta molécula ayuda a la localización del dominio de
unión con el receptor en la membrana celular para
posteriormente ingresar por endocitosis; algo similar
al proceso de entrada de un virus a la célula. Una vez
que el endosoma se encuentra en el espacio
citoplasmático, la nanopartícula lipídica sufre un
cambio estructural que favorece su desensamble para
liberar al material genético (Durán et al., 2021).
Figura 8. Como las nanopartículas lipídicas
protegen al ARNm y coadyuvan a su inserción en
las células objetivo (Durán et al., 2021).
El ARNm es expresado, y el antígeno generado es
procesado por el proteosoma, generando
determinantes antigénicos que son cada uno de los
sitios de una macromolécula que son reconocidos
individualmente por un anticuerpo específico, los
cuales son cargados en los complejos de
histocompatibilidad I y llevados a la cara exterior
de la doble membrana lipídica de la célula. Este
proceso convierte a la célula transductada en una
célula presentadora de antígeno, la cual
interacciona con un linfocito T para generar
anticuerpos específicos para el antígeno.
Las nanopartículas de lípidos son micelas que
cuentan con un centro acuoso rodeado por una
bicapa lipídica que funciona como coraza.
Entonces, las micelas son estructuras esféricas
estables formadas por cientos de moléculas
anfipáticas, es decir, moléculas que se caracterizan
por tener una región polar (hidrofílica) y una
apolar (hidrofóbica). Así como las moléculas que
las componen, las micelas tienen un centro
fuertemente hidrofóbico y su superficie está con
grupos polares hidrofílicos.
Resultan de la mezcla de un grupo de moléculas
anfipáticas con el agua, por lo que se trata de una
forma de estabilizar las regiones hidrofóbicas de
muchas moléculas en conjunto, hecho que es
impulsado por el efecto hidrofóbico y organizado
por fuerzas de van der Waals (R. P. Puig, 2020).
172

PARTICIPACIÓN DEL CORONAVIRUS EN
LA CREACIÓN DE LAS PRIMERAS
VACUNAS DE ARNM APROBADAS EN
SERES HUMANOS
Figura 9. Esquema estructural de una micela (R. P.
Puig, 2020).
El SARS-CoV-2 es un virus perteneciente al género
β-coronavirus, cuyo material genético es una cadena
de ácido ribonucleico (ARN). Su material genético
se halla protegido del medio que lo rodea por cuatro
proteínas estructurales principales:
La proteína E (envoltorio)
La proteína M (membrana)
La proteína S (espiga)
La proteína N (nucleocápsula)
Las nanopartículas lipídicas son sintetizadas
mediante el proceso de formación de micelas, al
mezclar lentamente una solución acuosa con
etanol. El ARNm está presente en la fase acuosa,
mientras que los lípidos se hallan disueltos en la
fase alcohólica. Conforme se agrega el agua a la
solución de etanol se forman vesículas circulares,
las cuales van creciendo por el proceso de fusión
micelar, hasta formar partículas estables en donde
se encuentra encapsulado el ARNm.
VENTAJAS DE LAS VACUNAS
BASADAS EN ARNm
Seguridad: No se inoculan microorganismos
vivos ni atenuados, por lo que no existe la
posibilidad de provocar una infección.
El ARN no se integra en el genoma del
hospedador, que está formado por ADN, por lo
que no existe la posibilidad de alterar el
genoma.
El ARN se degrada con relativa rapidez, lo
que podría evitar la aparición de efectos
secundarios a largo plazo.
El proceso de producción puede ser rápido y
más estandarizado que en las vacunas
tradicionales, lo que facilita una rápida
respuesta ante la aparición de nuevos agentes
infecciosos.
Figura 10. Se muestra el material genético ARN y las
cuatro proteínas estructurales más importantes:
membrana (M), envoltorio (E), nucleopéptido (N) y
espiga (S). (Durán Álvarez, Martínez Avelar, & Mejía
Almaguer, 2020)
Este se une a las células humanas a través de su
dominio de unión a receptor (RBD) de la proteína
Spike (S) con el receptor de la enzima convertidora
de angiotensina (ACE2) del huésped. Tras entrar a
la célula, el ARN del virus se traduce a partir de
marcos de lectura abiertos (ORF) y produce
proteínas no estructurales (nsp) por la ARN
polimerasa dependiente de ARN (RdRp). Se
presume que nsp3 actúa con nsp4 y nsp6 para
inducir vesículas de doble membrana importantes
para la replicación y transcripción, por lo que sus
mutaciones podrían afectar la replicación. El ARN
en sentido negativo permite la generación de ARN
genómico y subgenómico (que codifican proteínas
estructurales). Las proteínas accesorias (no
estructurales) incluyen ORF3a, ORF6, ORF7a,
ORF7b, ORF8, ORF10. Estas actúan en la síntesis y
replicación del ARN del genoma en ORF1ab.
173

SPIKE (PROTEÍNA ESPIGA) PROGRAMADA
PARA LA INVASIÓN
De esta proteína radican funciones sorprendentes
como es la región de aminoácidos que contacta al
receptor de las células humanas llamado enzima
convertidora de angiotensina 2 (ACE2).
En su estructura posee secuencias de aminoácidos ya
predestinadas para sufrir cortes proteolíticos
activadores que utilizan enzimas del humano como la
furina y la proteasa transmembranal de serina tipo II
(TMPRSS2). (Vásquez Moctezuma, 2021).
Esta proteína se encuentra siempre en un estado
competente y lista para la acción al contactar
receptores celulares e iniciar la fusión.
Posee 2 subunidades llamadas S1 y S2, en la
subunidad S1 está el dominio de unión al receptor,
llamada también la región RBD.
La función de la subunidad S1 es unirse al receptor de
la célula huésped, en este caso a los receptores del
epitelio respiratorio humano y de los neumocitos
alveolares.
Esta proteína viral posee aminoácidos con propiedades
fusogénicas capaces de fundir la membrana del virus
con la membrana de las células humanas, además de
una secuencia de aminoácidos que genera un
plegamiento para jalar y aproximar al virus para que
haga contacto estrecho con la membrana de la célula
del huésped. (Vásquez Moctezuma, 2021)
Figura 13. Modelo atómico para la unión de la proteína S
del SARS-CoV-2 al receptor ACE2 en la membrana de una
célula huésped. (Yildiz, 2021)
Figura 11. Fusión entre la membrana de las células
humanas y la membrana del virus. (Canal divulgación,
2020)
Existe un sitio de corte proteolítico entre las
subunidades S1 y S2, esta digestión es realizada por
enzimas del ser humano, como la proteasa
transmembranal de serina tipo II (TMPRSS2),
capacitando a la proteína s para realizar la invasión de
las células. El sitio de corte sucede en la frontera de
las subunidades S1 y S2 y se conoce como sitio de la
proteasa S1/S2. La furina y la proteasa realizan el
corte de la proteína en el sitio de corte S2 para activar
a la proteína y esto es imprescindible para fusionar las
membranas del virus con la membrana de las células
blanco. (Vásquez Moctezuma, 2021).
Para el caso de la subunidad S2, cumple la tarea de
fusionar las membranas del virus con la célula blanco
por medio de una región rica en aminoácidos
hidrofóbicos llamada péptido de fusión.
VARIANTES DEL SARS-COV-2
Figura 12. Estructura de la proteína S. (The University of
Texas at Austin Dell Medical School, 2021)
Los virus cambian constantemente por mutación. Una
variante tiene una o más mutaciones que la diferencian
de otras variantes en circulación. Estas mutaciones
consisten en un cambio de un nucleótido en el genoma
de ARN del virus que resulta en un cambio de
aminoácidos.
174

La mutación de la proteína S fue denominada como
N501Y. Los números hacen referencia al número del
aminoácido en la proteína, y las siglas
al tipo de aminoácido. En este caso concreto, ha
habido una mutación en el gen que codifica para la
proteína S, de forma que hay un cambio en el
aminoácido 501 de la proteína, y se sustituye el
aminoácido Asparagina (N) por la Tirosina (Y):
N501Y. (López Goñi, 2021).
Variante británica B.1.1.7 (Alfa)
Figura 14. Sitio de corte proteolítico entre las subunidades
S1 y S2. (Canal divulgación, 2020)
Los virus que tienen como material genético el ARN,
presentan una tasa de mutaciones elevadas que se
obtienen a medida que se propagan. Esto se debe a
que las enzimas que replican los genomas de ARN
carecen de la función de “corrección de copia”. Ello
significa que todos los errores que se producen al
realizar la copia permanecen ahí, lo que convierte a
estos virus en una auténtica máquina de producción
de mutantes. Han sido documentadas múltiples
variantes de SARS-CoV-2 en todo el mundo a lo largo
de esta pandemia. Estas variantes han sido
clasificadas de 3 maneras: variantes de interés,
variantes de preocupación y variantes de alta
consecuencia. (Centers for Disease Control and
Prevention (CDC), 2021)
Una variante de preocupación es aquella para la cual
hay evidencia de un aumento en la transmisibilidad,
enfermedad más severa (por ejemplo, aumento de
hospitalizaciones o muertes), reducción significativa
en la neutralización por anticuerpos generados durante
una infección o vacunación previa, efectividad
reducida de tratamientos o vacunas, o fallas en la
detección del diagnóstico.
En el caso de las variantes B.1.1.7 (Alpha), B.1.351
(Beta), B.1.617.2 (Delta) y P.1 (Gamma) que circulan
actualmente son clasificadas como variantes
preocupantes.
Figura 15. Mutación N507Y, en la variante B.1.1.7 del
SARS-CoV-2. El cambio de una letra en el genoma
provoca un cambio en la región del virus encargada de
reconocer y unirse a la célula a infectar. (Salván, 2020)
Pertenece a un linaje del SARS-CoV-2 (linaje B.1.1.7).
Se caracteriza por una colección de 17 cambios (tres
delecciones y 14 transiciones) que aparecen juntos y
que afectan a cuatro regiones del genoma viral
(ORF1ab, S, ORF8 y N). El cambio N501Y es uno de
los que corresponden a la región S, y algunos datos
experimentales obtenidos en animales de laboratorio
sugieren que incrementa la afinidad de la unión entre
la espícula del virus y el receptor celular ACE2.
En este momento no existe evidencia de que esta
variante afecte a la capacidad de neutralización de los
anticuerpos en personas inmunizadas con su
vacunación completa, por lo que es probable que se
mantengan las eficacias estimadas de las diferentes
vacunas actualmente disponibles.
Variante sudafricana B.1.351 (Beta)
Estudios indican que esta variante está asociada con
una mayor carga vírica. Es denominada también como
N501Y.V2, debido también a la mutación N501Y.
Esta variante sudafricana tiene tres mutaciones en la
proteína S: K417N (substitución del aminoácido lisina
por asparagina en la posición 417), E484K
(substitución del ácido glutámico por lisina en la
posición 484) y N501Y (substitución de la asparagina
por tirosina en la posición 501).
Algunos estudios muestran una disminución de la
capacidad de neutralización de sueros de pacientes
convalecientes por lo que preocupa que pueda producir
un mayor número de reinfecciones o reducir
parcialmente la eficacia de las vacunas.
Variante brasileña P.1
La variante brasileña P.1 tuvo 10 mutaciones en la
glicoproteína Spike, de las cuales hubo tres con mayor
interés – K417N/T, E484K e N501Y – relacionadas
con una alteración en la capacidad de transmisión y
con la respuesta inmune del huésped. La P.1 es
refractaria a diferentes anticuerpos monoclonales
neutralizantes y más resistente a la neutralización con
plasma de convalecientes y sueros de vacunados. Esto
sugiere que la variante brasileña representa una
amenaza contra los actuales tratamientos con
anticuerpos y, en menor proporción, contra la
eficiencia protectora de las vacunas
Variante de la India B.1.617.2 (Delta)
Esta variante presenta tres grupos de mutaciones
relevantes:
175

Dos sustituciones en el dominio de unión al
receptor celular (L452R y T478K):
Sustitución cerca del sitio de clivaje S1/S2 a través
de la furina (P681R):
Sustitución (T19R) y deleción (157-158del) en el
dominio antigénico NTD.
La variante delta tiene un aumento en la transmisión
viral muy alto, un aumento en la severidad posible, en
el riesgo de reinfección en pacientes que antes tuvieron
infección de otra variante.
Estudios plantean que dos semanas después de la
segunda dosis de Pfizer/BioNTech se encontró que la
vacuna tenía un 79% de protección contra la infección
de la Delta, en comparación con 92% para la variante
Alfa. La vacuna de AstraZeneca/Universidad de
Oxford tuvo un 60% de protección contra Delta en
comparación con el 73% para Alpha. Debido al
incremento de casos en países como Israel y Reino
Unido, se ha establecido que para procurar una mayor
protección, sea necesario aplicar una tercera dosis
luego de 6 meses de aplicada las 2 primeras.
Si se bloquea la entrada del virus, se evitará la
replicación de éste y se romperá su ciclo en el humano.
(Vásquez Moctezuma, 2021).
Datos recientes argumentan que las muestras de suero
de los receptores de Pfizer-BioNTech y las vacunas de
ARNm de Moderna son igualmente efectivas para
neutralizar los virus que contienen o carecen del
cambio N501Y.
Las vacunas de ARNm, en particular, inducen una
respuesta de anticuerpos neutralizantes del virus (NAb)
tan fuerte que podría haber suficiente capacidad de
reserva para hacer frente a las reducciones en la
sensibilidad de la variante a los NAb. En otras
palabras, las variantes Beta y Gamma pueden ser
menos sensibles a los NAbs, pero no en una medida
que cause un fracaso generalizado de la vacuna. Sin
embargo, las vacunas que parecen inducir niveles más
bajos de NAb, como las vacunas inactivadas
desarrolladas en China e India, pueden ser menos
efectivas. Por otra parte, es prematuro para determinar
el nivel de afectación que tendrán las vacunas de
vectores de adenovirus humanos o de simios con
replicación defectuosa (Johnson & Jonhson / Janssen,
Astrazeneca y Sputnik V) o las vacunas de proteína
purificada con adyuvante (Novavax y Sanofi / GSK).
MECANISMO DE LAS VACUNAS PFIZER-
BIONTECH Y MODERNA
Estas vacunas están basadas en introducir la
información genética para obligar a las células
humanas a producir la proteína spike viral. Lo hace,
introduciendo el ARNm que codifica para esta proteína
envuelto en un vehículo llamado nanopartícula que
permite su entrada en las células del huésped
(principalmente en las células dendríticas y
macrófagos del seno subcapsular) sin degradarse . La
idea es que nuestras células generen esta proteína
extraña que activa y alerta al sistema inmunológico
para generar respuestas inmunitarias de anticuerpos y
de células T para atacar al intruso. (Corum & Zimmer,
2021).
Figura 16. Mutaciones presentes en la proteína Spike del
SARS-CoV-2. (Telenti, 2021).
VACUNAS CONTRA LA COVID-19
La proteína spike es el blanco para la elaboración de
las vacunas dirigidas para prevenir la COVID-19 ya
que este es un factor clave para la entrada del virus en
las células.
176
Figura 17. Se extraen hebras de instrucciones genéticas, el
ARN mensajero, que contiene información de cómo
construir la proteína responsable de que la espícula del virus
penetre en nuestras células. (Castro, 2020).

Después de la inyección intramuscular, las células del
lugar de la inyección y los ganglios linfáticos
drenantes toman la nanopartícula lipídica, con lo que
se introduce de forma eficaz la secuencia de ARNm en
las células para su traducción en la proteína viral. El
ARNm introducido no penetra en el núcleo celular ni
interacciona con el genoma, es de tipo no replicativo y
se expresa de forma transitoria, principalmente por
células dendríticas y macrófagos del seno subcapsular.
De forma natural, el ARNm se degrada en alrededor de
48 horas.
Una vez dentro de las células, el adenovirus escapa de
la burbuja y viaja hasta el núcleo donde introduce su
ADN. Está diseñado para que no pueda hacer copias de
sí mismo, pero el gen de la proteína spike del
coronavirus puede ser leído por la célula y copiado en
ARN mensajero.
MECANISMO DE LA VACUNA JOHNSON &
JOHNSON
La vacuna de Johnson & Johnson, al igual que
AstraZeneca, está basada en adenovirus.
Las vacunas que son basadas en adenovirus son más
resistentes que las de ARN debido a la resistente
cubierta que tiene el adenovirus. Luego de inyectada la
vacuna los adenovirus se enganchan a las proteínas de
su superficie en una burbuja lo atrae a su interior.
El adenovirus introduce su ADN en el núcleo, pero
está diseñado para que no pueda hacer copias de sí
mismo.
Figura 18. Nanopartículas de lípidos rodean el ARNm.
(Corum & Zimmer, 2021)
Ahora, el ARNm sale del núcleo y las moléculas de la
célula leen su secuencia y comienzan a ensamblar las
proteínas de espiga.
MECANISMO DE LA VACUNA ASTRAZENECA
Esta vacuna utiliza como vector un adenovirus de
chimpancé no replicativo, el ChAdOx1 modificado,
que transporta el fragmento de material genético
(ARN) del SARS-CoV-2 que codifica para la proteína
spike.
A diferencia de las vacunas Pfizer-BioNTech y
Moderna, que almacena las instrucciones en ARN de
hélice o cadena sencilla, la vacuna de Oxford utiliza
ADN de doble hélice envuelto en una cubierta proteica
del adenovirus que lo protege.
Figura 20. Entrada del adenovirus a la célula. (Corum &
Zimmer, 2021)
MECANISMO DE LA VACUNA SPUTNIK
Figura 19. Adenovirus. (Corum & Zimmer, 2021)
La vacuna Sputnik V comprende dos componentes: un
primer que contiene un adenovirus humano serotipo 5
(Ad5) que presenta la proteína S de SARS-CoV-2, y
un se-
177

gundo componente que contiene el adenovirus humano
serotipo 26 (Ad26) que presenta la misma proteína S
de SARS-CoV-2.
La ruta de protección del adenovirus recombinante se
comparte con la vacuna Oxford-AstraZeneca, que
utiliza un adenovirus de chimpancé (ChAdOx), la
vacuna Johnson & Johnson que usa solo Ad26.
Los virus portadores se modifican y no pueden iniciar
una infección productiva; entran en las células,
expresan la proteína de pico y luego se detienen
(porque no pueden continuar el ciclo de vida normal
del virus), aunque un análisis de alta sensibilidad
también mostró que algunos genes Ad se expresaron,
aunque en un nivel bajo.
Figura 21. Figura de la izquierda: adenovirus Ad26; figura
de la derecha: adenovirus ad5. (Corum & Zimmer, 2021)
RESPUESTA INMUNITARIA
Las células inmunitarias reconocen la proteína
expresada de la espícula del SARS-CoV-2 unida a la
membrana como un antígeno extraño. Esto
desencadena respuestas de los linfocitos T y B para
generar anticuerpos neutralizantes que pueden
contribuir a la protección frente a la COVID-19.
Dentro del citosol, la proteína se dirige hacia los
proteosomas y es degradada para que se ensamblen
dentro del retículo endoplasmático.
El complejo mayor de histocompatibilidad de tipo I se
une a uno de los fragmentos de esa proteína spike
modificada y se dirige hacia la membrana plasmática.
Una vez ahí, va a presentar al epítopo que va a
estimular a los linfocitos TCD8 (killers, citotóxicos).
De esta manera, cuando el organismo se enfrente a la
infección por el virus, el linfocito T reconocerá más
fácil al antígeno presentado y liberará sustancias
químicas que van entonces a inducir la apoptosis de las
células infectadas. Este complejo se encuentra en todas
las células nucleadas.
Figura 22. Creación de anticuerpos. (Corum & Zimmer,
2021)
Además, las proteínas también son presentadas a
través del complejo mayor de histocompatibilidad de
tipo II a través de la cual se produce la interacción con
los linfocitos TCD4 (helpers). Este complejo se
encuentra en las células presentadoras de antígeno
profesionales.
Las citoquinas que son liberadas por los linfocitos
TCD4 van a estimular a los linfocitos TCD8 para
aumentar la inmunidad celular, también, estimulan a
que se produzcan los linfocitos B de memoria y que a
su vez se diferencien en células plasmáticas que van a
generar inmunoglobulinas G de tipo neutralizante
contra la proteína S del virus.
Estas células entonces estimulan la inmunidad celular
y humoral, pero la principal es la humoral.
DISCUSIÓN
Las vacunas son la medicación que te utiliza para
generar inmunidad en el cuerpo a ciertas
enfermedades. Las vacunas convenciones contienen
bacterias, el virus o las partes de cada uno de ellos que
causan la enfermedad y de esta manera poder enseñar
al sistema inmunitario a reconocerlas produciendo en
las células el patógeno; existen muchos tipos de
vacunas como las vivo-atenuadas, desactivadas y de
toxoide.
Las vacunas de ácidos nucleicos son la tercera
generación de vacunas que inoculan material
178

CONCLUSIONES
genético y le dan instrucciones a los tejidos para que
produzcan partes antigénicas de un patógeno.
Las vacunas ADN a diferencia de las convencionales,
consisten en plásmidos portadores del gen que
codifica al antígeno para el cuál se desea inducir la
respuesta inmune. Estas se han ido mejorando con los
años, pero aun tienen una desventaja y es su baja
eficiencia, la cual depende de la expresión del vector
en las células; además de que aun no ha sido aprobado
su uso en personas hasta ahora. También se ha visto
que la aplicación de estas vacunas en modelos
animales ha llegado a desencadenar una reacción hacia
las propias moléculas de ADN pero se desconoce su
efecto en humanos (se podría inducir anticuerpos anti-
ADN).
Como está citado en la revisión de artículos previa, las
vacunas de ARN son una tecnología que tiene
alrededor de 20 años de investigación, lo que quiere
decir que es relativamente reciente y la FDA no había
aprobado el uso de esta tecnología hasta ahora. Con el
reciente de caso de las infecciones respiratorias
causadas por el nuevo virus SARS-CoV-2 se tienen
ahora dos vacunas que utilizan la tecnología de
ARNm; Pfizer/ BioNtech y Moderna, los científicos
pudieron crear rápidamente y de manera segura estas
vacunas contra la Covid-19 porque se en la última
década ya se habían realizado investigaciones en base
a esta tecnología de ácidos nucleicos.
Las vacunas de ARN tienen aspectos positivos con
respecto a su seguridad no pueden causar infección, no
penetran en el núcleo por lo que es nula la capacidad
de integración en el genoma humana y, además, el
organismo rompe con rapidez el ARNm y su
transportador lipídico lo que mitigaría cualquier
preocupación sobre sus efectos a largo plazo.
Gracias a investigaciones anteriores se pudo
determinar la estructura de la proteína de espiga
(Spike en inglés) que este virus posee en su exterior,
en forma de corona; esta es la responsable de contactar
al receptor de las células humanas e iniciar la fusión;
enzima convertidora de angiotensina II. La proteína S
fue el objetivo para la elaboración de las vacunas. La
vacuna de ARNm está basada en la introducción de
material genético a la célula envuelto en una bio
carcaza protectora, y este, tiene como fin codificar en
los ribosomas dicha proteína, que son llevadas hacia la
membrana celular y de esta manera se crea la
inmunidad.
El proceso de transcripción del ADN consiste en la
transformación genética de ADN a ARNm.
El mensaje de ADN transcrito junto al ARNm se
utiliza para producir las proteínas que crean
inmunidad.
Todas las vacunas aprobadas que se encuentran en
el mercado le suministran al organismo la
capacidad de producir linfocitos T de memoria,
además de linfocitos B. En caso de que haya una
infección por el patógeno, estas células recordarán
como combatirlo.
Una de las ventajas para plantear la utilización de
ARN, más allá de las vacunas, es que se trata de
una molécula menos estable y no modifica el ADN
de las células, aunque sí produzca una respuesta en
el interior de la célula es totalmente factible.
La inmunogenicidad inducida por las vacunas de
ADN es limitada debido a los bajos niveles de
expresión del antígeno, en comparación con las
vacunas convencionales.
Las vacunas de ARNm no son nuevas. Se han
empleando ensayos clínicos desde hace varios
años. Inclusive se ha demostrado que producen
una respuesta inmune contra otras infecciones
como el ébola y zika.
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model for binding of the SARS-Cov-2 S protein to the
ACE2 receptor on the host cell membrane (image):
https://www.eurekalert.org/multimedia/pub/246518.ph
p
180

ESTUDIANTES DE 3 AÑO
BIOQUÍMICA HUMANA (QM 300)
1ER SEMESTRE 2021
Julio Miranda Carlos Escovar Milagros Ledezma
Rosa Perla
Camila Ganoza Alicia Wu Ilvin Juárez
Gabriel Lezcano
Nicole González Carolina Quintero Michael Jordan
Miguel Morales
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 181

Lesly Pinto Olbin Vigil Oscar Santana
Iserick Santamaría
Edwin Araúz José Chiu Greys Araúz
Anthony González
Jorge Miranda Angie Cedeño Karina Caballero
Amneris Caballero
Ashley Navarro Betzy Pineda Amilkar Osorio Greicy Castillo
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 182

Leysa Araúz Héctor Higuera Ericka Ayala
Elida Samudio
Kersthy Pineda José Rovira Ana Pineda
Mai Sakamoto
Erick Espinoza Leivis Morales José Bosquez
Omar González
Madeleine Quiróz Miguel Chong Némesis Miranda Carolina Nieto
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 183

Joselyn Vega Jennifer Mojica Crist Castillo
Yulia Beitia
Mercedes Batista
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 184

S E C C I Ó N D E
ANEXOS
p. 185
VENTILACIÓN MECÁNICA C-19
p. 189
PREGUNTAS FRECUENTES:
BIOQUÍMICA DETRÁS DEL COVID-19
p. 190
SOPA DE LETRAS: METABOLISMO
DE CARBOHIDRATOS
p. 191
TABLA DE PROPIEDADES
DE LOS 21 AMINOÁCIDOS
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 185

VENTILACIÓN MECÁNICA
C19
La ventilación mecánica es una medida de soporte vital que
se instaura cuando el sistema respiratorio no puede suplir
las demandas metabólicas del organismo. Las causas van
desde procesos patológicos que afectan el intercambio
gaseoso hasta la simple «desactivación» del sistema de
control respiratorio durante la anestesia.
La VM no es una terapia, sino una prótesis externa y
temporal que pretende dar tiempo a que la lesión estructural o la alteración funcional por la cual se indicó se repare o
recupere.
Fisiológicos:
1.Para dar soporte o regular el intercambio gaseoso
pulmonar.
•Ven6lación alveolar (PaCO2 y pH).
•Oxigenación arterial (PaO2, SaO2, CaO2).
2. Para aumentar el volumen pulmonar.
•Suspiro o insuflación pulmonar al final de la
inspiración.
•Capacidad residual funcional (CRF).
3.Para reducir o manipular el trabajo respiratorio.
Clínicos:
1. Revertir la hipoxemia.
2. Revertir la acidosis respiratoria aguda.
3. Mejorar el distress respiratorio.
4. Prevenir o revertir las atelectasias.
5. Revertir fatiga muscular ventilatoria.
6. Permitir la sedación y/o el bloqueo neuromuscular.
7. Disminuir el consumo de oxígeno sistémico.
8. Disminuir la presión intracraneana.
9. Estabilizar la pared torácica.
Ventilación mecánica: Es el producto de la interacción entre un ventilador y un paciente
a.) Volumen: Es una expresión de masa, en este caso de cantidad dada en litros y en mililitros.
Volumen Minuto (Vm) = 5 –10 l/m.
Volumen Tidal (Vt) = 4 – 9 ml/kg.
Frecuencia Respiratoria (fr) = 10 –20 rpm.
b.) Flujo: Es el resultado de la aplicación de fuerza sobre una superficie.( cm H2O).
Flujo Inspiratorio (Vi) = 40 – 100 L/m
IDEAL 60lpm = 6lps
Ondas de Flujo:
Rampa (Decelerada) – Modos por presión
Cuadrada (EPOC/ASMA) – Volumen Control
c.) Presión: Movimiento de un fluido de manera consecutiva
ante un gradiente de presión.(L/min - L/ seg).
Presión Pico (PIP) < 35 cms H2O.
Presión Meseta (Pplat) < 30 cms H2O.
PEEP: 3 – 20 cms H2O.
↓ PEEP – Colapso alveolar.
↑ PEEP – Sobre distensión.
185
d.) Tiempo: Minutos y segundos.
Tiempo Inspiratorio (Ti) = 0.8 – 2.5 seg.
Tiempo Espiratorio (Te) = 1.6 – 5.0 seg.
Pausa Inspiratoria (Pi) = 0.2 – 3.0 seg.
Pausa Espiratoria (Pe) = 0.5 – 2.0 seg

OBJETIVOS DE LA VENTILACION MECANICA.
Conservar la ventilación alveolar para cubrir las necesidades metabólicas.
Evitar el deterioro mecánico de los pulmones al aportar el volumen y/o presión necesaria para mantener sus
características elásticas.
LOGROS DE LA VENTILACIÓN MECÁNICA.
Reposo respiratorio.
Dificultar la formación de atelectasia.
Estimulación del drenaje linfático intersticial.
Controlar la concentración de oxígeno de forma exacta.
Modificar la relación ventilación/perfusión. (V/Q).
FUNCIONAMIENTO DE LOS VENTILADORES.
1. Inspiración: Entrada de aire a los pulmones que se inicia
cuando la presión en el interior de las vías aéreas comienza a
aumentar, y termina cuando el mecanismo cesa
Consta de dos tiempos.
Tiempo inspiratorio activo.
Pausa inspiratoria.
2. Espiración. La salida del aire hacia el exterior de los
pulmones.
Consta de dos fases.
Movimiento del aire al exterior de los pulmones.
Pausa espiratoria.
Pmax = presión máxima
Pplat = presión meseta o plateau.
PEEP= presión de final de espiración
positiva, en inglés positive end-expiratory
pressure.
3. El tiempo espiratorio depende de:
Elasticidad de los pulmones.
Resistencia de las vías aéreas.
FENOTIPOS C19 FACTORES
1. La gravedad de la infección, respuesta, reserva fisiológica y comorbilidades.
2. La capacidad de respuesta ventilatoria del paciente a la hipoxemia.
3. El tiempo transcurrido entre el inicio de la enfermedad y la observación en el hospital.
La interacción entre estos factores conduce al desarrollo de un espectro de enfermedades relacionadas con el
tiempo.
186

Existen variables a considerar según fenotipos:
Elastancia / Distensibilidad.
Relación ventilación/perfusión.
Peso pulmonar
Reclutamiento
Respuesta PEEP
Tenemos fenotipos Low y High
PaO2 = Presión de las Vías Aéreas.
FiO2 = Fracción Inspiratoria de Oxigeno
Ilustración 3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32291463/
COMO PROGRAMAR UN VENTILADOR
MODO A/C – PC = Asisto Control por Presión
Control.
Debemos seguir los siguientes parámetros:
FiO2 = 100% (siempre se inicia al 100% sin
embargo debes tomar una gasometría para ver
si debes bajar ese porcentaje poco a poco).
Vt = 4 – 9 ml/kg. (esto dependerá del peso y
tamaño del paciente).
Fr = 10 – 20 rpm. (es muy Frecuente 14 o 15)
Flujo = 40 – 100 L/min. (casi siempre está entre 55 o 60)
P.L = 0.2 – 0.5 seg (indicara la relación inspiración-expiración la cual debe estar en 1:2)
PEEP ≥ 10 cms H2O (Es la presión que le das a los pulmones lo cual si es más de 10 es un riesgo es muy grande).
paciente covid empieza en 10 cms h2o
pacientes no covid en 5, se toma gasometría para ver si debes aumentar
Sens = 2 lpm (Respuesta del ventilador con respecto al esfuerzo del paciente, lo que permite activar al ventilador
mecánico y proporcionar el soporte inspiratorio).
Al extubar al paciente colocar en 1.
187

VENTILACION EN DECUBITO PRONO
En SDRA la intervención temprana es eficaz (primeras 24/36 horas de iniciada la VM).
PEEP ≥ 15 cmH2O y FiO2 ≥ 70%.
PaO2 /FiO2
Sedación profunda y bloqueo neuromuscular efectivo.
Se recomienda iniciar ventilación prona durante al menos 16 horas por día, previa estabilidad hemodinámica.
POR QUÉ VPP/DP?
Mecanismos propuestos que intentan explicar la mejoría con el cambio de posición.
Drenaje postural de secreciones.
Se mejora el efecto de las maniobras de reclutamiento y de la
aplicación de PEEP.
Incremento de la CFR.
Aumento de la elas9cidad del sistema respiratorio.
Mejoría en la mecánica respiratoria.
Reclutamiento alveolar.
Redistribución favorable de la perfusión a zonas mejor ventiladas.
Distribución homogénea de la ven9lación.
Mejoría de la función miocárdica.
Ninguno de estos mecanismos en forma aislada ha demostrado conseguir la mejoría en el intercambio gaseoso de
estos pacientes, por lo que se considera que es el conjunto de estos mecanismos el responsable del incremento en la
oxigenación.
Barotrauma.
ATELETRAUMA .
Función renal.
NAV.
Volutrauma.
Gasto Cardíaco.
Función hepática.
Toxicidad por oxígeno.
Biotrauma.
PIC?
Mala movilización de secreciones.
Complicaciones psicológicas.
NAV.
ALARMAS
1. Visuales: Orden de prioridad por colores.
2. Acústicas: Intensidad y cambio de sonido en dependencia de la prioridad.
Conclusiones:
El objetivo de VM ha pasado de la normalización de los niveles de gases en sangre a la minimización de VILI
manteniendo un intercambio de gases adecuado. (aunque no necesariamente normal).
Estamos convencidos que la adecuada VM durante la fase aguda tiene un fuerte impacto en los resultados a largo plazo y
las discapacidades.
La ventilación mecánica es "un mal necesario": una técnica que salva vidas pero con importantes complicaciones.
Este procedimiento se ha estado realizando en el Hospital Gustavo Nelson Collado R.
Dr. José M. Trujillo S. Lesly Figueroa Dylan Gonzalez
Medicina Interna – Medicina Crítica Terapia Respiratoria- Consultora Estudiante de Medicina - Editor
188

P R E G U N T A S F R E C U E N T E S :
B I O Q U Í M I C A D E T R Á S D E L
C O V I D - 1 9
Se realizó una encuesta a 15 personas
sobre las interrogantes más comunes
del comportamiento bioquímico del
COVID-19 y las vacunas, las cuales
serán respondidas en esta sección.
1. ¿Cómo funcionan las vacunas ARNm contra el COVID-19?
Las vacunas de ARNm hacen que las células humanas elaboren una fracción inofensiva de la
proteína de la espícula del coronavirus. Como el sistema inmune detecta que la proteína no es
propia, el cuerpo comienza a generar inmunoglobulinas especificas. Estas inmunoglobulinas tienen
la información necesaria para producir una respuesta ante el COVID-19 si contrae la infección en el
futuro. Cuando se vacuna, se generan anticuerpos contra el COVID-19 sin que usted tenga que
enfermarse. Las vacunas de ARNm aprobadas por la FDA constan de dos dosis. Generalmente,
deben pasar unas dos semanas después de la segunda dosis para obtener máxima protección.
2. ¿Cómo se introduce el SARS CoV-2 a las células humanas?
Se ha descubierto que el coronavirus utiliza la proteína ACE2 para introducirse dentro de las
células humanas. El patógeno utiliza una proteína vírica que encaja en la ACE2. La unión de ambas
proteínas abre las compuertas celulares para que el virus pueda penetrar y duplicarse en su
interior. La maquinaria celular humana confunde el ARN vírico con el material genético propio
provocando que desarrolle proteínas virales como si se tratasen de proteínas humanas.
3. ¿Personas recuperadas podrían reinfectarse por COVID-19?
El sistema inmunológico recuerda invasores con los que haya estado en contacto en el pasado, por
lo tanto la mayoría de las personas recuperadas de COVID-19 han desarrollado gran parte de los
componentes que facilitan la inmunidad. Sin embargo, existe un porcentaje muy bajo de casos
reportados que demuestran que la reinfección por COVID-19 si es posible. Los médicos aseguran
que la inmunidad varía según la persona, qué tan severa fue la primera infección y múltiples
factores.
4. ¿Por qué la gravedad de la infección por COVID-19 puede variar
en las personas?
Los casos graves de coronavirus parecen estar relacionados con una respuesta exagerada del
sistema inmunitario, lo que los expertos denominan “tormenta de citoquinas”. Las citoquinas son
un tipo de proteínas que genera fenónemos inflamatorios de forma indiscriminada en el pulmón y
otros órganos. En el afán de eliminar el virus, el sistema inmunitario lesiona células y órganos.
5. Si ya tuve COVID-19, ¿es necesario que me vacune?
Sí es necesario, ya que lo ideal es tener la protección más completa posible. Sin embargo, estudios
recientes demuestran que una sola dosis de vacuna puede cumplir la función de reforzar la
protección si el individuo ya tiene inmunidad natural por haberse infectado,
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BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 189

S O P A D E L E T R A S :
M E T A B O L I S M O D E C A R B O H I D R A T O S
Entretenimiento
ALANINA
FRUCTOSA
GALACTOSEMIA
GLUCÓGENO
GLUCÓLISIS
HEXOAMINAS
OLIGOSACÁRIDOS
PIRUVATO
DESOXIAZÚCARES
GALACTOSA
GLUCOGÉNESIS
GLUCOGENÓLISIS
GLUCOSA
LACTATO
PENTOSAS
SINTETASA
BIOQUÍMICA & FISIOLOGÍA | 190

Tabla de propiedades
de los 21 aminoácidos
ESTRUCTURA
QUÍMICA
O M B R E
N
Código
Codones ADN
PM = peso molecular
PI = punto isoeléctrico
Los aminoácidos son el componente imprescindible de las
proteínas en organismos vivos, hay más de 500 aminoácidos
encontrados en la naturaleza, sin embargo, en el ser humano
solamente hay 21 de ellos. Los aminoácidos “esenciales” deben
obtenerse de la dieta, mientras los aminoácidos no esenciales
pueden ser sintetizados en el cuerpo.,
ALIFÁTICOS
AROMÁTICOS
ÁCIDOS
BÁSICOS
NO ESENCIALES
HIDRÓXILOS
SULFURADOS
AMINOS
ESPECIAL
ESENCIALES
Ala (A)
GCU, GCC, GCA, GCG
PM = 89.09
PI = 6.07
Gly (G)
GGU, GGC, GGA, GGG
PM = 75.07
PI = 5.97
Ile (I)
AUU, AUC, AUA
PM = 131.17
PI = 6.05
Leu (L)
CUU, CUC, CUA,
CUG, UUA, UUG
PM = 131.17
PI = 6.00
Pro (P)
CCU, CCC, CCA, CCG
PM = 115.13
PI = 6.48
Val (V)
GUU, GUC, GUA, GUG
PM = 117.15
PI = 5.95
A L A N I N A G L I C I N A I S O L E U C I N A L E U C I N A P R O L I N A V A L I N A F E N I L A L A N I N A
Phe (F)
UUU, UUC
PM = 165.19
Pl = 5.48
Trp (W)
UGG
PM = 204.23
PI = 5.90
Tyr (Y)
UAU, UAC
PM = 181.21
PI = 5.65
T R I P T Ó F A N O T I R O S I N A Á C I D O
S P Á R T I C O
A
Asp (D)
GAU, GAC
PM = 133.10
PI = 2.77
Á C I D O
L U T Á M I C O
G
Glu (E)
GAA, GAG
PM = 147.13
PI = 3.22
Arg (R)
CGU, CGC, CGA,
CGG, AGA, AGG
PM = 174.20
PI = 10.75
A R G I N I N A
I S T I D I N A
H
His (H)
CAU, CAC
PM = 155.16
PI = 7.59
I S I N A
L
Lys (K)
AAA, AAG
PM = 146.19
PI = 9,74
Ser (S)
UCU, UCC, UCA
UCG, AGU, AGC
PM = 105.09
PI = 5.70
S E R I N A
Thr (T)
ACU, ACC, ACA, ACG
PM = 119.12
PI = 5.60
T R E O N I N A C I S T E Í N A M E T I O N I N A A S P A R A G I N A G L U T A M I N A S E L E N O C I S T E Í N A
Cys (C)
UGU, UGC
PM = 121.16
PI = 5.10
Met (M)
AUG
PM = 149.21
PI = 5.70
Asn (N)
AAU, AAC
PM = 132.12
PI = 5.41
Gln (Q)
CAA, CAG
PM = 146.14
PI = 5.65
Sec (U)
UGA
PM = 168.07
PI = 3.55
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