Synthèse de CF2-carbasucres par cyclisation radicalaire et ... - TEL

tel-00559649, version 1 - 26 Jan 2011
Introduction
D-Ribose
26
F 3C
O
OTBDPS
O
O O
O
Br
1- t-BuLi
2- Cinnamaldehyde
3- CHCl 3, rfx
4- NaBH4 51%
F F
n-BuLi
82%
Ph
F F
F
OTBDPS F
O
OH
OH
O O
OH
Grubb's II
48%
O
O
N O
OH
F
F
F F OsO4 OH
NMO
OH
(dia maj.)
79%
Schéma 1.9 : Les analogues d’hexoses de Singh et Percy
HO
85%
F F
OH
OH
OH
O
O
N
O
OH F
F
A notre connaissance, seuls les travaux de Sinaÿ et Sollogoub en série hexose
proposent donc un accès à des analogues fluorocarbocycliques exacts de sucres. Aucune
synthèse n’est décrite en série pentose et les travaux présentés proposent donc soit un
accès au squelette carbasucre fluoré ou la préparation d’analogues de nucléosides modifiés
connus pour leurs activités anti-virales. Il n’existe aucune voie générale de synthèse
permettant l’accès à des analogues de carbohydrates pour diverses séries.
1.3.2.4 Synthèse de CF2-carbasucres : stratégie envisagée
Nous avons pour objectif le développement d’une méthodologie de synthèse originale
et générale qui permettrait l’accès à des analogues d’hexoses et de pentoses, et ce pour
plusieurs séries de sucres (ribose, arabinose, xylose, glucose, galactose,…). A plus long
terme, nous souhaiterions synthétiser des analogues de nucléosides à partir de ces CF2-
carbasucres, et notamment des analogues de la Vidarabine et de la Cytarabine afin de voir
si la substitution de leur oxygène intracyclique par un groupement CF2 améliorerait leur
potentiel thérapeutique. La voie de synthèse que nous proposons permet d’accéder à
l’analogue souhaité en partant du saccharide correspondant : par exemple, un analogue
CF2-carbocyclique d’arabinose pourra être obtenu à partir de l’arabinose lui-même. Ainsi la
même voie de synthèse peut être appliquée pour l’obtention de différents analogues de
pentoses et d’hexoses. Notre approche est basée sur l’obtention du difluorocyclopentane II
comme intermédiaire clé, portant soit une double liaison exocyclique, soit un groupement
phénylsélanyl ou tétraméthylpiperidinoxyl en C-5 afin de permettre l’introduction d’une
fonction hydroxyle en cette position. Cet intermédiaire peut être obtenu par une cyclisation
radicalaire 5-exo d’un radical difluorométhyle sur une double ou une triple liaison, en
conditions réductrices, via un transfert de groupe ou en présence d’un agent piégeur de
radicaux. Le précurseur de cyclisation III peut être préparé par addition d’un synthon fluoré,
le [difluoro(phénylséléno)méthyl]triméthylsilane (PhSeCF2TMS) sur des aldéhydes IV (Z = O)
Percy
Singh