La dimérisation des récepteurs couplés aux protéines G (2008) - M2 ...

I. IntroductionLes GPCRs (G-Protein-Coupled Receptors) forment la famille de protéinesmembranaires la plus vaste (30%) et les gènes codant pour ces récepteursreprésentent entre 1 et 5 % du génome selon l’organisme. Les GPCRs se retrouventchez les protozoaires, les métazoaires diploblastiques les plus anciens, les plantes,les levures, le nématode C. elegans, la drosophile et les vertébrés (Bockaert et Pin,1999 ; Bockaert et al., 2002).Le rôle des GPCRs est de permettre une communication intercellulaire carleur diversité confère la reconnaissance de différentes molécules transportantl’information extracellulaire (hormones, neurotransmetteurs, facteurs de croissance etde développement) et des stimuli sensoriels (lumière, molécules olfactives etgustatives). La fixation de l’agoniste entraîne leur activation : ils sont alors capablesd’activer les protéines G spécifiques auxquelles ils sont couplés. Ces dernièrespourront alors stimuler ou inhiber différentes voies de signalisation (Bockaert et Pin,1999 ; Gether, 2000 ; Kobilka, 2002).1. Structure des GPCRsLa caractéristique structurale commune à tous les GPCRs est la présence de7 hélices transmembranaires connectées par trois boucles extracellulaires (E1 à E3)et trois boucles intracellulaires (I1 à I3). L’extrémité N-terminale est positionnée ducôté extracellulaire, tandis que la queue C-terminale est positionnée du côtéintracellulaire et permet, entre autres, l’interaction avec les protéines Gintracellulaires (figure 1) (Bockaert et al., 2002).En fonction de leur topologie, il a été établi un classement des GPCRs : ils sedivisent en trois classes principales qui possèdent toutes un pont disulfure entre lesboucles E1 et E2. La classe A est la famille la plus vaste et la plus étudiée quiregroupe notamment la rhodopsine, les récepteurs olfactifs et les récepteursadrénergiques. Elle est caractérisée par une faible homologie de séquence avecuniquement quelques résidus clés conservés : le domaine DRY localisé au niveau dela boucle I2. Cette région est particulièrement importante lors de la transduction dusignal via la protéine G associée. Pour la majorité de ces récepteurs, le site actif estlocalisé au niveau du domaine transmembranaire. La classe B regroupe quant à elle4