La dimérisation des récepteurs couplés aux protéines G (2008) - M2 ...

Le GPCR au repos est activé après interaction avec son agoniste au niveaudu domaine extracellulaire ou du domaine transmembranaire. Cette fixation entraînedes changements de conformation du GPCR : on observe une rotation de TM6 dansle sens des aiguilles d’une montre, ainsi qu’un mouvement relatif des TMs 3 et 6 (cequi résulte en leur éloignement) (figure 2.B) (Kobilka, 2002). Le récepteur ainsi activépeut interagir, grâce à sa partie intracellulaire, avec les sous-unités α et βγ de laprotéine G. Au niveau de la sous-unité α de la protéine G ainsi activée, on observeun échange GDP-GTP, et les sous-unités α et βγ sont dissociées. Les 2 sous-unitésvont alors pouvoir réguler l’activité de divers effecteurs membranaires oucytosoliques. Ces effecteurs sont, en général, des canaux ioniques ou des enzymesproductrices d’un second messager assurant une amplification considérable dusignal. Enfin, de par l’activité GTPase intrinsèque de la sous-unité α, la protéine Gest alors réassociée, ce qui stoppe l’interaction avec les effecteurs.Il est à noter que tant que le récepteur est activé par son ligand, le cycled’échange GDP-GTP peut continuer.AFigure 2 : Mécanisme général de la transduction du signal et changements conformationnelsrelatifs du domaine transmembranaireA. Un GPCR au repos (1) est activé par la liaison d'un agoniste spécifique (2). Le changement deconformation du complexe agoniste-récepteur, induit par cette liaison, permet l'activation de l'échangedu GDP par du GTP et donc l'activation de la protéine G hétérotrimérique : les sous-unités Gα et Gβγintracellulaires (3) vont aller réguler l'activité de divers effecteurs membranaires ou cytosoliques (4).Le déclenchement de l'activité phosphatase, intrinsèque à la sous-unité Gα entraîne la réassociationdes sous-untités Gα et Gβγ (5) et le retour à l'état initial (1).B. L’activation du récepteur par la fixation de son agoniste entraîne des changementsconformationnels. On observe la rotation dans le sens des aiguilles d’une montre de TM6 et unéloignement des TMs 3 et 6.6