La dimérisation des récepteurs couplés aux protéines G (2008) - M2 ...

protéine G. Après liaison des arrestines, le complexe ligand-récepteur est internalisédans des vésicules recouvertes de clathrine. Les récepteurs endocytés peuvent ainsisubir un recyclage à la membrane plasmique (ce qui nécessite unedéphosphorylation du récepteur et une élimination du ligand), ou une dégradationavec la fusion des vésicules d’endocytose avec les lysosomes. Enfin, ladésensibilisation peut faire intervenir la régulation du nombre total de récepteurs à lasurface cellulaire lors d’une exposition longue à l’agoniste. Deux phénomènes sontimpliqués : une diminution de la synthèse des récepteurs et une augmentation deleur dégradation.3. Dimérisation des GPCRsJusqu’à il y a peu de temps, on estimait que les GPCRs existaient etfonctionnaient en tant que monomères. Cependant, de nombreuses étudesbiochimiques et biophysiques ont permis de mettre en évidence des homo- ethétérodimères de GPCRs (Milligan, 2004 ; Bulenger et al., 2005). Il semblerait que,pour la plupart (en particulier ceux de la classe C), la dimérisation soit constitutive etse produise tôt lors de la biosynthèse, à savoir au niveau du réticulumendoplasmique (Terrillon et Bouvier, 2004 ; Bulenger et al., 2005 ; Pin et al., 2005).Dans un dimère, la zone de contact des GPCRs est située au niveau de leurdomaine membranaire, en particulier au niveau de TM6. Un modèle de dimérisationa été proposé, dans lequel les hélices transmembranaires des GPCRs participent àla formation d’un « swapping domain » (figure 4) (Goudson et al., 2000). Ce modèleillustre des résultats expérimentaux obtenus sur des mutants incapables de fixerl’agoniste quand ils sont exprimés seuls et qui recouvrent cette capacité quandd'autres récepteurs fonctionnels sont coexprimés (Monnot et al., 1996). Dans cemodèle proposé, modèle "swapping", la dimérisation des récepteurs fait apparaîtredeux sites actifs similaires à celui du monomère, mais constitué des domainestransmembranaires provenant des deux monomères (Goudson et al., 2000).Cependant, cette hypothèse est largement controversée. Dans le cas des récepteursà la dopamine D2 (D2DR), des expériences réalisées par coexpression d’un mutantponctuel (muté en TM3) avec un mutant tronqué (ne possédant que les TMs 1 à 5)ne permettent pas de restaurer des propriétés de liaison avec leur ligand. Cecidémontre, qu’au moins dans le cas des D2DRs, les TMs 1 à 5 ne peuvent pas8