de la sécurité des personnes

Vigilance des essais cliniques : 

une évaluation en continue 

de la sécurité des personnes 

Valérie ACAR, responsable du secteur Vigilance 

Département de la Recherche Clinique et du Développement 

20 janvier 2017 

DIU Chef de projet en recherche 

clinique, IDE et TEC 

© V. ACAR 20 janvier 2017 1

Plan 

1- Introduction : les vigilances sanitaires en France 

1-1 Quelques étapes et dates clés 

1-2 Quelles vigilances sanitaires en France ? 

2- Vigilance applicable aux recherches 

2-1 Dispositions législatives et réglementaires 

2-2 Définitions/Acronymes 

2-3 Evaluation de la sécurité des personnes qui se prêtent à une recherche 

2-3-1 Pourquoi ? 

2-3-2 Comment et quels sont les acteurs impliqués ? 

2-3-2-1 En amont du démarrage de la recherche 

2-3-2-2 Au cours de la recherche : les responsabilités de l’investigateur 

et du promoteur en terme de vigilance 

© V. ACAR 20 janvier 2017 

2

3- Présentation de la vigilance des recherches dont l’AP-HP est 

promoteur 

3-1 L’organisation du secteur Vigilance du DRCD-AP-HP 

3-2 Les chiffres-clés en 2016 

3-3 Le circuit actuel des EIG 

3-4 Les dispositions particulières AP-HP 

3-4-1 La notification des EIG 

3-4-2 Gestion des demandes d’informations complémentaires (procédure AP-HP) 

3-4-3 L’évaluation du caractère attendu/inattendu par le promoteur 

3-4-4 La veille assurée par le secteur Vigilance 

3-4-5 L’expertise Vigilance AP-HP 

3-4-6 Le formulaire de notification d’EIG 

3-4-7 Le document de référence 

Conclusion 

Plan 


3

1- Introduction : les vigilances sanitaires en 

France 

1-1 Quelques étapes et dates clés 

Affaire de la thalidomide 

1957 : commercialisation du CONTERGAN ® en Allemagne comme 

hypnotique ; 

1959 : recrudescence de malformations congénitales à type de 

phocomélie etc. ; 

1961 : caractère tératogène de la thalidomide démontré retrait en 

Allemagne puis dans les autres pays ; 

1967 : mise en place d’un système de détection d’EI par l’OMS ; 

1973 : mise en place d’un système de détection d’EI en France. 

Actuellement : AMM en association au melphalan et à la prednisone pour le traitement 

de 1ère ligne des patients âgés de + de 65 ans présentant un myélome multiple non 

traité ou présentant une contre-indication à la chimiothérapie à haute dose. Prescrit et 

délivré conformément au programme de prévention des grossesses. 


4

Affaire du Distilbène ® (diéthylstilbestrol (DES)) 

Entre 1948 et 1977 : prescription aux femmes enceintes en France 

pour prévenir les avortements spontanés, les hémorragies 

gravidiques et le diabète gestationnel ; 

1971 : 1 ers cas de cancers du vagin chez des jeunes filles exposées in 

utero au diéthylstilbestrol (DES) ; 

1975 : publication d’un des premiers cas français d’adénocarcinome 

vaginal chez une jeune fille ; 

1976 : suppression en France de l’indication « avortements 

spontanés à répétition » ; 

1977 : ajout de la contre-indication d’utilisation chez la femme 

enceinte. 

Actuellement : AMM du DES (Distilbène ® ) dans le traitement du cancer de la 

prostate. 


5

Talc Morhange 

Début 1972 : encéphalites graves du nourrisson dans l’Yonne et les Ardennes (+ de 

200 enfants atteints) ; 

Présence d’un bactéricide (Hexachlorophène) mélangé à 600 kg de talc lors d’une 

erreur de manipulation en usine ; 

Août 1972 : flacons retirés de la vente 4 mois après les premiers cas. 


6

Affaire du Mediator ® (benfluorex) 

Commercialisé en France de 1976 à 2009. 

Initialement, le Mediator ® était prescrit chez des patients ayant une 

hypertriglycéridémie ou une hyperglycémie. 

Au moment du retrait du produit, sa seule indication était en complément à un 

régime adapté chez les diabétiques en surcharge pondérale. 

1998 : trois médecins de la sécurité sociale alertent l’agence du médicament sur 

les risques du Mediator ® en tant que coupe-faim ; 

Mars 2009 : la pneumologue Irène Frachon alerte sur les risques cardiaques 

(valvulopathies, hypertension artérielle pulmonaire) liés à la prise de ce 

médicament ; 

30 novembre 2009 : retrait de marché du Mediator ® ; 

20 juillet 2010 : retrait d’AMM. 


7

Affaire de Diane ® 35 

(acétate de cyprotérone + éthinylestradiol) 

Juillet 1987 : obtention de son AMM en France dans le traitement de l'acné 

chez la femme ; 

Fin janvier 2013 : décision de suspension d’AMM de Diane ® 35 et de ses 

génériques par l’ANSM en raison des risques thrombo-emboliques 

veineux et de son usage détourné comme pilule contraceptive ; 

21 mai 2013 : mise en œuvre de la suspension d’AMM dans l’attente de la 

décision de la Commission Européenne ; 

13 janvier 2014 : remise sur le marché en France avec restriction de 

l’indication, modification des contre-indications et renforcement des 

mises en garde ; 

18 décembre 2014 : mise à disposition de documents pour minimiser le 

risque thromboembolique (plan de gestion des risques) : 

- document d’aide à la prescription listant les facteurs de risque thromboembolique ; 

- carte-patiente (partie détachable de la notice) alertant sur les signes de thrombose. 


8

Exposition à l’acide valproïque et ses dérivés au 

cours de la grossesse 

1967 : Dépakine ® AMM en France pour le traitement majeur de l’épilepsie ; 

Début années 1980 : effets tératogènes de l’acide valproïque ; notamment 

les anomalies de fermeture du tube neural (spina bifida) ; 

Années 2000 : mise en évidence d’un risque augmenté de retards du développement et de 

troubles du spectre de l’autisme parmi les enfants exposés à l’acide valproïque in utero ; 

Fin 2014 : réévaluation du rapport bénéfice-risque par l’EMA : confirmation de la nécessité de 

maintenir ces médicaments à disposition pour les femmes enceintes ou en âge de procréer, 

mais uniquement en cas d’intolérance ou d’échec aux autres traitements disponibles. 

Mai 2015 : conditions de prescription et de délivrance de l’acide valproïque renforcées dans cette 

population : 

- primoprescription annuelle par un médecin spécialiste (neurologue, psychiatre ou pédiatre) et conditionnant la 

délivrance en pharmacie : présentation d’un formulaire d’accord de soins cosigné par le médecin prescripteur et 

la patiente. 

- information auprès des prescripteurs et des patientes et de l’apposition d’une mise en garde sur le 

conditionnement extérieur des spécialités à base d’acide valproïque. 


9

Essai clinique de phase I du laboratoire BIAL (promoteur) 

26 juin 2015 : autorisation par l’ANSM 

Les obligations de l’investigateur 

Essai (conduit par la société BIOTRIAL [CRO] pour le compte du laboratoire BIAL) 

visant à évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et les profils 

pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du BIA-10-2474, dans le cadre 

d’une 1 ère administration à l’homme chez des volontaires sains. 

• BIA-10-2474 (médicament expérimental) : 

Action sur le système endo-cannabinoïde (SNC, SNP et système 

immunitaire) ; 

Selon le promoteur : « promesses thérapeutiques (…) troubles de l’anxiété et 

de l’humeur, troubles moteurs tels que les maladies de Parkinson et 

Huntington, douleurs chroniques complexes (douleurs neuropathiques) … » 


10


• Essai « 1BIA-1035 » (4 étapes prévues) : 

• 1 ère étape : administration de doses orales uniques croissantes Les (0,25 obligations ; 1,25 ; 10 de ; l’investigateur 

20 ; 40 et 100 mg) 

aucun effet indésirable grave n’a été porté à la connaissance de l’ANSM au cours de cette 1 ère étape. 

• 2 ème étape : étude d’interaction avec la nourriture. 

• 3 ème étape : administration de doses orales multiples et croissantes étape interrompue (survenue 

des EIG) 

Chaque volontaire reçoit 1 dose de traitement 1 fois/j pendant 10 jours. 

5 doses croissantes testées (2,5 ; 5 ; 10 ; 20 et 50 mg) ; chaque dose testée dans une cohorte de 8 

volontaires 

aucun effet indésirable grave n’a été porté à la connaissance de l’ANSM depuis la cohorte 1 et 

jusqu’à la fin de la cohorte 4. 

Cohorte 5 (à partir de la dose 50 mg/j pendant 10 jours) : 

10/01/2016 : apparition des symptômes chez un des VS au 5 ème jour d’administration 

(hospitalisation, état de mort cérébrale, secondairement décédé le 17 /01/2016) ; 

11/01/2016 : 7 autres VS reçoivent la 6 ème dose de traitement le matin ; décision d’arrêt de 

l’essai clinique l’après midi (accord entre promoteur BIAL et société BIOTRIAL) ; 

13/01/2016 et 15/01/2016 : hospitalisation des 5 autres VS de la cohorte (4 pour des 

troubles neurologiques graves et 1 pour surveillance [asymptomatique]) ; 

14/01/2016 : ANSM informée par BIOTRIAL de la survenue d’effets graves observés chez des 

volontaires sains inclus. 

• 4 ème étape : étape de pharmacodynamie non réalisée (arrêt de l’essai) 


11


Conséquences : 


- Arrêt prématuré de l’essai. 

- Ensemble des volontaires sains de cet essai contactés pour des examens complémentaires. 

- Inspection par l’ANSM de la société BIOTRIAL. 

- Investigations par l’IGAS (note d’étape de février 2016 : manquement majeur de la part de la 

société représentant le promoteur dans la gestion de la crise : retard de déclaration d’un fait 

nouveau auprès des autorités administratives). 

- Constat (ANSM + IGAS) : répartition des rôles et des responsabilités en matière de déclaration 

des faits nouveaux et des SUSARs pas clairement définie dans les documents contractuels 

entre le prestataire et le promoteur. 

- Publication par le ministère des affaires sociales et de la santé de la circulaire 

N°DGS/PP1/2016/61 du 1 er mars 2016 relative aux déclarations des faits nouveaux et 

des évènements indésirables graves survenant au cours des essais cliniques 

« S’agissant des essais sur le volontaire sain, pour tout effet indésirable grave conduisant à une 

hospitalisation, il est demandé de le considérer comme un fait nouveau et de le déclarer sans délai à 

l’ANSM et au CPP à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance. 

Un tel évènement doit conduire à la suspension immédiate de l’essai jusqu’à la démonstration de 

l’absence de danger pour les volontaires sains. 

Par ailleurs, ceux-ci devront systématiquement être informés et leur consentement obtenu avant toute 

nouvelle administration du produit à l’étude. » 

- Communication de l’ANSM (31/03/2016) : mesures de sécurisation des essais cliniques de 

phase I sur les volontaires sains - Point d‘information (circuit prioritaire au sein de l’ANSM) 


12


Conséquences (suite) : 


- Création d'un comité scientifique spécialisé temporaire (CSST) : experts 

toxicologues, pharmacologues et cliniciens français et européens. 

- Mission : explorer toutes les hypothèses pharmacologiques et toxicologiques qui 

ont pu conduire à cet accident. Examen des données pré-cliniques et cliniques. 

- Conclusions du CSST : 

- effet lié à la molécule et à l’administration répétée, 

- facteurs de risque cumulés : molécule peu spécifique, dose testée probablement 

trop forte, progression de dose en MAD (multiple ascending dose) non prudente, 

cinétique non proportionnelle, 

- accumulation progressive jusqu’à un seuil déclenchant, 

- rôle d’un métabolite non exclu. 


13

Uvesterol D ® (vitamine D) 

1990 : commercialisation en France de l’Uvestérol D ® 

Indication : prévention et le traitement de la carence en vitamine D chez le nouveau-né, le 

nourrisson et l’enfant jusqu’à 5 ans 

Depuis 2006 : notification de cas de malaise, cyanose et/ou apnée, fausses routes survenus lors de 

l’administration 

surveillance renforcée de la part des autorités sanitaires à travers le réseau des CRPV 

1 er décembre 2014 : nouvelles formulations des solutions buvables d’Uvestérol D ® et d’Uvestérol 

Vitaminé A.D.E.C ® 

diminution du volume à administrer en augmentant la concentration de la solution, nouveaux 

dispositifs d’administration en cohérence avec les volumes à administrer (pipettes Seringoutte ® ), 

rappel des lots des anciennes formulations, 

fiches conseil actualisées, destinées à rappeler les règles de bon usage de ces médicaments mises à 

disposition par le laboratoire. 

21 décembre 2016 : décès d’un nouveau-né de 10 jours ayant reçu une dose d’Uvestérol D ® , par 

arrêt cardio-respiratoire 

04 janvier 2017 (communiqué de l’ANSM) : mesure de précaution engagée par l’ANSM (procédure 

de suspension de la commercialisation de l’Uvestérol D ® ) 

intérêt de la supplémentation en vitamine D non remis en cause, 

arrêt de la commercialisation et rappel des lots de la spécialité Uvesterol D ® le 06/01/2017. 


14

Prodilantin ® 75 mg/mL (fosphénytoïne sodique) 

Indication (chez l’adulte et l’enfant âgé de 5 ans et plus) : 

- pour le contrôle de l’état de mal épileptique 

- pour la prévention et le traitement des crises convulsives survenant après une intervention neurochirurgicale 

et/ou un traumatisme crânien. 

- comme substitution à la phénytoïne orale lorsque l’administration orale est impossible et/ou contre-indiquée 

19 janvier 2017 (alerte de l’ANSM) : erreurs médicamenteuses pouvant être d'issue fatale en 

particulier chez les enfants âgés de moins de 5 ans (utilisation hors AMM) 

Signalement d’erreurs médicamenteuses (notamment surdosages) avec Prodilantin ® ; peuvent 

être responsables d’arrêts cardiaques et/ou de décès 

Parmi ces signalements : utilisation de Prodilantin ® hors AMM chez des enfants < 5 ans, % plus élevé de cas de 

surdosages d’issue fatale, en comparaison des autres groupes d’âge. 

Pour rappel : contre-indiqué chez l’enfant < 5 ans : sécurité + efficacité non établies dans cette population L’état de 

mal épileptique chez l’enfant de moins de 5 ans peut être traité par la spécialité Dilantin ® (phénytoïne sodique). 

Diffusion d’une lettre aux professionnels de santé + guides posologiques destinés au traitement 

d’urgence de l’état de mal épileptique (réservé à l’adulte uniquement et réservé aux enfants 

âgés de 5 ans et plus uniquement) 


15

Guide posologique réservé aux enfants âgés de 5 ans et plus (téléchargeable sur le site de l’ANSM) 


16

Guide posologique réservé aux enfants âgés de 5 ans et plus (téléchargeable sur le site de l’ANSM) 


17

1961 Drame de la thalidomide : organiser la surveillance des EI 

1971 Création du Who Drug Monitoring Center (OMS) 

1973 6 unités pilotes hospitalières de Pharmacovigilance (France) 

1982 Décret sur l’organisation de la Pharmacovigilance (France) 

1984 Décret sur l’obligation légale de déclaration (France) 

1988 Loi Huriet-Sérusclat sur la recherche sur le médicament innovant, dérivée des BPC 

publiées en 1987 

1995 Nouvelle définition et extension de l’obligation légale de déclaration (France) ; création 

de la pharmacovigilance européenne 

2001 Directive 2001/20/CE relative à « l’application des bonnes pratiques cliniques dans la 

conduite d’essais cliniques des médicaments à usage humain » 

9 août 2004 Loi de santé publique N°2004-806 

En résumé, dates-clés : 

26 avril 2006 Décret N°2006-477 modifiant le chapitre I er du titre II du livre I er de la première partie du 

Code de la Santé Publique relatif aux recherches biomédicales 

5 mars 2012 Loi N°2012-300 relative aux recherches impliquant la personne humaine (loi Jardé) 

2013 Rapport de mission sur la réorganisation des vigilances sanitaires (DGS) 

1 er juillet 2013 Instruction DGOS/PF2/2013/298 relative au programme national pour la sécurité des 

patients 

20 décembre 

2013 

Feu vert des représentants des 28 Etats-membres de l’UE à la finalisation de nouvelles 

règles sur les essais cliniques 


18

16 avril 2014 Règlement européen N°536/2014 du parlement européen et du conseil relatif aux essais 

cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE 

20 mars 2015 2 arrêtés modifiant les arrêtés du 14 avril 2014 

- fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables et des 

faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à 

usage humain, 

- fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d'une 

recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain 

28 septembre 

2015 

En résumé, dates-clés : 

Lancement de la phase pilote : simuler la future organisation imposée par ce règlement 

européen tout en respectant la réglementation actuelle 

1 er mars 2016 Circulaire N°DGS/PP1/2016/61 relative aux déclarations des faits nouveaux et des 

évènements indésirables graves survenant au cours des essais cliniques 

16 juin 2016 Ordonnance N°2016-800 relative aux recherches impliquant la personne humaine 

16 novembre 

2016 

29 novembre 

2016 

2 décembre 

2016 

Décret N°2016-1537 relatif aux recherches impliquant la personne humaine 

Décret N°2016-1622 relatif aux dispositifs de biovigilance et de vigilance en assistance 

médicale à la procréation 

Arrêté fixant la liste des recherches mentionnées au 2° de l’article L. 1121-1 du code de la 

santé publique (liste des interventions dont la réalisation ne comporte que des risques et 

des contraintes minimes) 


19

1-2 Quelles vigilances sanitaires en France ? 

Ensemble des techniques : 

d’IDENTIFICATION, 

d’EVALUATION et 

de PREVENTION du risque d’incident et d’effet 

indésirable, que ce risque soit potentiel ou 

avéré. 

Toutes les vigilances ont une finalité commune qui est 

d’assurer une veille sanitaire en exerçant notamment 

une surveillance des incidents et effets indésirables. 


20

Vigilances sanitaires 

Pharmacovigilance Résultant de l’utilisation de médicaments à 

usage humain et de matières premières à 

usage pharmaceutique 

ANSM* 

Matériovigilance Résultant de l’usage des dispositifs 

médicaux et produits thérapeutiques 

annexes 

Réactovigilance 

Résultant de l’usage des dispositifs de 

diagnostic in vitro 

ANSM 

ANSM 

Hémovigilance 

Résultant de l’utilisation pour l’ensemble de 

la chaîne transfusionnelle du prélèvement 

du donneur au suivi post-transfusionnel du 

receveur de produits sanguins labiles 

ANSM 

*Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé 


21


Biovigilance 

AMP Vigilance 

Cosmétovigilance 

Vigilance des produits 

de tatouage 

Pharmacodépendance 

ou addictovigilance 

*Agence de Biomédecine 

Résultant de l’utilisation pour 

l’ensemble de la chaîne de 

greffe du prélèvement du 

donneur au suivi post-greffe du 

receveur d’organes, de tissus, 

de cellules d’origine humaine 

excepté le sang et les gamètes 

Dispositif de vigilance relatif à 

l’assistance médicale à la 

procréation 

Résultant de l’utilisation de 

cosmétiques 


produits de tatouage 


substances psycho-actives 

(stupéfiants et psychotropes) 

ABM* 

ABM* 

ANSM 

ANSM 

ANSM 


22


Vigilance 

applicable aux 

recherches 

Résultant de la participation à une 

recherche 

Nutrivigilance Résultant de la consommation de 

complément(s) alimentaire(s) ou de 

certain(s) produit(s) alimentaire(s) 


vétérinaire 

Résultant de l’utilisation de médicament 

vétérinaire chez l’animal et pour les 

personnes en contact avec le 

médicament et l’animal traité 

ANSM 

ANSES** 

ANSES 

Toxicovigilance Résultant des effets toxiques pour 

l’homme d’un produit, d’une substance 

ou d’une pollution 

ANSES 

** Agence Nationale de Sécurité Sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail 


23

2- Vigilance applicable aux recherches 

2-1 Dispositions législatives et réglementaires 

La réglementation en Europe 

• Directive 2001/20/CE relative à « l’application des bonnes pratiques 

cliniques dans la conduite d’essais cliniques des médicaments à usage 

humain » : 

Article 16 : Notification des événements indésirables 

Article 17 : Notification des effets indésirables graves 

Article 18 : Indications concernant les rapports 

• Detailed guidances : 

Données à introduire dans la base de données européenne des essais cliniques et méthodes 

pour les échanges par voie électronique de ces données 

• detailed guidance on the European clinical database (EUDRACT database) (avril 2003) 

• detailed guidance on the European database of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions 

(avril 2003) 

Indications détaillées concernant l’établissement, la vérification et la présentation des 

rapports sur les événements/effets indésirables fondés sur des essais cliniques de 

médicaments à usage humain (« CT3 ») 

• detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports 

arising from clinical trials on medicinal products for human use (‘CT-3’) (juin 2011) 


24


• Nouveau réglement européen abrogeant la directive 2001/20/CE 

adopté le 16 avril 2014 : 

ne pourra être appliqué qu’après la publication d’un document attestant 

le bon fonctionnement du portail de l’union qui sera le lieu unique 

d’échange. 

le règlement sur les essais cliniques deviendra effectif en octobre 2018 

« au plus tard ». 


25




Champ d’application : RBM Médicament 

Typologie de la recherche : « approche basée sur le risque » 

Le texte européen établit une typologie comprenant 3 catégories de 

recherches en fonction du degré d’intervention et de risque ajoutés par la 

recherche : 

‣ Les recherches interventionnelles appelées « essais cliniques » ; 

‣ Les recherches interventionnelles qui comportent des risques et des 

contraintes minimes, appelées « essais cliniques à faible 

intervention » ; 

‣ Les recherches non interventionnelles appelées « études non 

interventionnelles ». 


26




Article 40 : 

‣ L’agence européenne des médicaments constitue et tient à jour une 

base de données électronique pour les SUSAR. 

‣ L’agence élabore un formulaire standard en ligne structuré pour la 

notification par le promoteur des SUSAR (suspicion d’effet indésirable 

grave inattendu). 

Article 41 relative à la notification par l’investigateur des EI et EIG au 

promoteur : 

‣ Si l’investigateur prend connaissance d’un EIG dont il suspecte un lien 

de causalité avec le médicament expérimental survenant après la fin 

de l’essai clinique chez un participant qu’il a traité, il en informe le 

promoteur sans retard. 


27




Article 42 : 

‣ Le promoteur déclare par voie électronique et sans délai à la base de 

données toutes les informations pertinentes sur des SUSAR. 

‣ Délais de déclaration : 7/15 jours selon le critère de gravité. 

‣ Si le promoteur, par manque de ressources n’est pas en mesure de 

transmettre la notification à la base de données, et qu’il reçoit l’accord 

de l’état membre concerné, il peut transmettre à l’état membre dans 

lequel le SUSAR est survenu. 

Article 43 : 

‣ Envoi des Rapports Annuels de Sécurité par le biais de la base de 

données européenne. 


28


• ICH guideline E2F - Note for guidance on development safety 

update reports (EMA/CHMP/ICH/309348/2008) 

Septembre 2011 


29


• Directive 90/385/CEE relative aux dispositifs médicaux implantables 

actifs 

• Directive 93/42/CEE relative aux dispositifs médicaux 

Annexe X relative à l’évaluation clinique : 

« Tous les événements indésirables graves doivent être intégralement enregistrés et communiqués 

immédiatement à l'ensemble des autorités compétentes des États membres dans lesquels sont 

réalisées les investigations cliniques. » 

Exigence issue de la directive 2007/47/CE modifiant les directives 90/385/CEE et 

93/42/CEE 

Aspect de la directive non transposé à ce jour en droit français 

Guides d’application des directives 90/385/CEE et 93/42/CEE publiés par la commission 

européenne = recommandations MEDDEV 

Guide MEDDEV 2.7/3 December 2010: CLINICAL INVESTIGATIONS: SERIOUS ADVERSE 

EVENT REPORTING UNDER DIRECTIVES 90/385/EEC AND 93/42/EEC 


30

La réglementation en France 

• Loi de santé publique n°2004-806 du 9 août 2004. 

• Décret n°2006-477 du 26 avril 2006 modifiant le chapitre Ier du titre II du livre 

Ier de la première partie du Code de la Santé Publique relatif Recherches aux recherches non 

Recherches interventionnelles 

biomédicales. 

Recherches biomédicales 

Recherches 

• Décision du 24 novembre 2006 fixant les règles de bonnes pratiques cliniques 

pour les (RBM) recherches biomédicales Soins Courants portant sur des médicaments à usage 

humain, appelée par l’article L.1121-3 du Code de la Santé en charge Publique. habituelle 

• Médicaments, 

• Dispositifs médicaux, 

• Cosmétiques, 

• Organes, tissus, 

produits sanguins 

• Ordonnance N°2016-800 du 16 juin 2016 relative aux recherches impliquant la 

personne humaine. 

supplémentaire ou 

• Loi N°2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne 

labiles, 

surveillance 

humaine (Loi Jardé) - publication du décret d’application le 16 novembre 

2016. 

• Hors Produit de Santé 

• Évaluation d’actes 

(consensus 

professionnel) 

• Modalités 

particulières de 

interventionnelles 

• Actes / produits utilisés 

dans le cadre de la prise 

(soin) 

• Pas de procédure 

inhabituelle 


31


Loi Jardé du 5 mars 2012 (décret N°2016-1537 du 16 novembre 2016 

relatif aux recherches impliquant la personne humaine) 

Recherche 

interventionnelle 

(avant, « recherche 

biomédicale ») 

Recherche 

interventionnelle à 

risque et contrainte 

minime* 

Recherche non 

interventionnelle 

(observationnelle) 

Consentement Ecrit Ecrit ou oral Non-opposition 

CPP Oui Oui Oui 

ANSM 

Oui 

Non (mais envoi 

résumé et avis CPP) 

Non (mais envoi 

résumé et avis CPP) 

Promoteur Oui Oui Oui 

Evénements Indésirables 

Graves 

X 

(ANSM, CPP) 

Pas de vigilance propre à la 

recherche. 

Application des règles de 

vigilance « standard » 

applicable à chaque produit ou 

pratique faisant l’objet 

de la recherche (ex : 

matériovigilance,..) 

Si les produits ou pratiques ne 

sont pas soumis à des 

dispositions en matière de 

vigilance, mise en place d’une 

vigilance pour la recherche. 

Pas de vigilance propre à la 

recherche. 

Application des règles de 

vigilance « standard » 

applicable à chaque produit ou 

pratique faisant l’objet 

de la recherche (ex : 

matériovigilance,..) 

Si les produits ou pratiques ne 

sont pas soumis à des 

dispositions en matière de 

vigilance, mise en place d’une 

vigilance pour la recherche. 

*Arrêté du 2 décembre 2016 fixant la liste des recherches mentionnées au 2° de l’article L. 1121-1 du code de la 

santé publique (sont exclues les recherches qui portent sur un médicament à usage humain) 


32


Arrêté du 2 décembre 2016 fixant la liste des recherches mentionnées au 2° 

de l’article L. 1121-1 du code de la santé publique 

Liste des interventions dont la réalisation ne comporte que des risques et des 

contraintes minimes 

Arrêté 1. Attribution du 2 décembre de façon 2016 aléatoire fixant d'acte(s), la liste des ou recherches de stratégies mentionnées diagnostiques au ou 2° médicales 

de l’article ou d'intervention(s) L. 1121-1 du code à une de personne, la santé ou publique à un groupe (liste des personnes. interventions dont 

la 2. réalisation Administration ne comporte de produits que des lorsque risques les conditions et des contraintes d'utilisation minimes) de ces produits sont 

conformes à leur destination et leur condition d'utilisation courante. 

3. Administration de médicaments conformément à leur autorisation de mise sur le 

marché ou à des données probantes et étayées par des publications scientifiques 

concernant la sécurité et l'efficacité de ces derniers. Conformément à l'article 1 er du 

présent arrêté, ces médicaments ne peuvent faire l'objet de la recherche. 

4. Réalisation d'actes qui dans le cadre de la recherche sont pratiqués de manière de 

habituelle. 

5. Prélèvement et collecte de sang. 

6. Prélèvement et collecte d'échantillons biologiques. 

7. Techniques de recueil et de collecte de données au moyen de capteurs ou de 

méthodes d'imagerie. 


33

Arrêté du 2 décembre 2016 fixant la liste des recherches mentionnées au 2° de l’article L. 1121-1 du CSP 


8. Interventions et consultations médicales, de soins infirmiers de rééducation et/ ou médicotechniques. 

9. Techniques médicales de traitement : 

-stimulations externes (mécanique, électrique ou magnétique telles que stimulation transcrânienne à 

courant direct [tDCS] ou stimulation magnétique transcrânienne [TMS]) avec les limites suivantes : 

-tDCS respectant les conditions suivantes : durée ≤ 40 minutes, intensité ≤ 4 mA, Charge ≤ 7.2 C ; 

-TMS à choc simple ou double (single pulse ou paired pulse) quelle que soit la fréquence ; 

-TMS répétitive (rTMS) à une fréquence inférieure à 10 Hz. 

10. Techniques de psychothérapie et de thérapies cognitivo-comportementales. 

11. Recherche portant sur des changements de pratiques induits par : 

-une nouvelle organisation et/ou standardisation des soins ; 

-une mise en œuvre de recommandations émanant d'organismes officiels comme la Haute Autorité de 

santé, les sociétés savantes ou les conférences de consensus ou d'experts ; 

-une mise en œuvre de programmes d'amélioration de l'état de santé de la population (éducation, 

nutrition) ; 

-une formation du personnel médical et paramédical à des fins de recherches, notamment 

l'apprentissage des praticiens à l'aide d'un simulateur. 

12. Entretiens, questionnaires dont les résultats, conformément au protocole, peuvent conduire à la 

modification de la prise en charge habituelle du participant et ne relevant pas de ce fait de la recherche 

non interventionnelle. 


34


Ordonnance N°2016-800 du 16 juin 2016 relative aux recherches impliquant la 

personne humaine modifiant la loi Jardé du 05 mars 2012 

Décret N°2016-1537 du 16 novembre 2016 relatif aux recherches impliquant la 

personne humaine 

• Entrée en vigueur du décret d’application le lendemain de sa publication 

(17/11/2016), soit le 18 novembre 2016. 

• Les recherches en cours au 18 novembre 2016 se poursuivent pendant 5 ans 

et continuent d’être régies par les textes qui leur étaient initialement 

applicables. A l’issue de ce délai, elles sont soumises à un nouvel examen par 

le CPP et, le cas échéant, par l’ANSM dans les conditions prévues par CSP 

dans sa rédaction résultant de la présente ordonnance. 

• Les recherches dont la demande est en cours d’instruction auprès des 

autorités le 18 novembre 2016 font l’objet d’un nouvel examen par le CPP et, 

le cas échéant, par l’ANSM dans les conditions prévues par le CSP dans sa 

rédaction résultant de la présente ordonnance. 


35


Loi Jardé du 5 mars 2012 (décret N°2016-1537 du 16 novembre 2016 

relatif aux recherches impliquant la personne humaine) 

Impact sur la vigilance 

• Le terme « recherche biomédicale » est remplacé par le terme « recherche 

impliquant la personne humaine ». 

• Modification des délais de déclaration par le promoteur aux AC (décès / 

mise en jeu du pronostic vital) : déclaration immédiate. 

• Essais portant sur la 1 ère administration ou utilisation d’un médicament ou 

produit de santé : 

Déclaration des évènements et des effets indésirables graves, 

Modification de la définition d’un fait nouveau (déclaration aux autorités compétentes, au CPP 

et au directeur général de l’ARS) 

• Modification de la définition d’un effet indésirable grave inattendu pour les 

recherches portant sur un médicament 

Autres définitions inchangées 

• Elaboration d’un Rapport Annuel de Sécurité uniquement pour les 

recherches interventionnelles 


36


• Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales 

portant sur un médicament à usage humain : 

Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l’arrêté du 14 avril 2014 fixant les 

modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d'une 

recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. 

Envoi du rapport annuel de sécurité : 

• à l’ANSM par courrier électronique accompagné d’un courrier de transmission, 

• au CPP concerné par courrier ou par voie électronique. 

Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l’arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, 

le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des faits 

nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un 

médicament à usage humain. 


37


• Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales portant 

sur un médicament à usage humain : 

Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l’arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et 

les modalités des déclarations d’effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de 

recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. 

Arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le 

contenu et les modalités des déclarations 

d'effets indésirables et des faits nouveaux dans 

le cadre de recherche biomédicale portant sur 

un médicament à usage humain 

« Pour chaque événement indésirable grave 

suspecté d’être dû au médicament expérimental et 

aux autres traitements éventuels, il évalue le lien de 

causalité ainsi que le caractère inattendu de ces 

événements. Lorsque les évaluations du lien de 

causalité réalisées par l’investigateur et le 

promoteur diffèrent, elles sont toutes les deux 

mentionnées dans la déclaration prévue aux articles 

R1123-51 et R.1123-56 du code de la santé 

publique. » 

Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l'arrêté du 14 

avril 2014 fixant la forme, le contenu et les 

modalités des déclarations d'effets indésirables 

et des faits nouveaux dans le cadre de 

recherche biomédicale portant sur un 

médicament à usage humain 

« Pour chaque événement indésirable grave, il 

évalue le lien de causalité avec le médicament 

expérimental et les autres traitements éventuels 

ainsi que le caractère inattendu de ces événements. 

Lorsque les évaluations du lien de causalité 

réalisées par l’investigateur et le promoteur 

diffèrent, elles sont toutes les deux mentionnées 

dans la déclaration prévue aux articles R.1123-42 et 

R.1123-47 du code de la santé publique. » 

Il n’y a pas de réelles modifications de l’arrêté. L’énoncé est en revanche plus 

clair et les articles référents dans le CSP sont modifiés. 


38



sur un dispositif médical (DM) ou sur un DM de diagnostic in vitro : 

Arrêté du 16 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des 

déclarations d’effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre d’une 

recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou un dispositif médical 

de diagnostic in vitro. 

Arrêté du 24 août 2006 fixant les modalités de déclaration, la forme et le 

contenu du rapport de sécurité d’une recherche biomédicale portant sur un 

dispositif médical ou sur un dispositif médical de diagnostic in vitro. 


39


• Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales ne 

portant pas sur un produit mentionné à l'article L. 5311-1 du Code de la 

Santé Publique : 

Arrêté du 24 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des 

déclarations d’effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de 

recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l’article 

L. 5311-1 du Code de la Santé Publique. 

Arrêté du 15 août 2007 fixant les modalités de déclaration, la forme et le 

contenu du rapport de sécurité d’une recherche biomédicale ne portant pas 

sur un produit mentionné à l’article L. 5311-1 du Code de la Santé Publique. 


40



sur un produit biologique : 

Arrêté du 15 décembre 2006 fixant les modalités de déclaration, la forme et le 

contenu du rapport annuel de sécurité pour les recherches biomédicales 

portant sur les produits sanguins labiles, les organes, les tissus d’origine 

humaine ou animale, les préparations de thérapie cellulaire mentionnées à 

l’article L. 1243-1 du Code de la Santé Publique. 


41


• Avis aux promoteurs diffusé par l’ANSM : Mise en place et conduite en 

France d’essais cliniques portant sur les médicaments, y compris les 

essais cliniques portant sur les médicaments de thérapie innovante 

(01/09/2015) 

L’ANSM prévoit de publier un tome 2 de l'avis aux promoteurs relatif à la vigilance des essais 

cliniques de médicaments. 

• Avis aux promoteurs diffusé par l’ANSM : Mise en place et conduite en 

France d’essais cliniques portant sur des dispositifs médicaux et 

dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (30/07/2013) 

• Avis aux promoteurs : Autorisation d’Essais Cliniques Hors Produit de 

Santé (10/10/2016) 

• Avis aux promoteurs d’essais cliniques portant sur une préparation de 

thérapie cellulaire, tissus, organes, produit sanguin labile (10/11/2009) 


42

•Phase pilote de déclaration des EIG mise en place 

par l’ANSM = recommandations 

Cf. site internet de l’ANSM: http://ansm.sante.fr/Activites/Dispositifsmedicaux-et-dispositifs-medicaux-de-diagnostic-in-vitro/Phase-pilotepour-les-EIGs/(offset)/4 

Permet aux promoteurs institutionnels et industriels 

d’appliquer les exigences européennes en matière de 

déclaration des EIG dans l’attente de leur transposition en 

droit français 

Mise à disposition d’un format-type de tableau de déclaration 

en langue française pour les essais qui se déroulent 

uniquement en France 


43


•Article L1126-9 du CSP 

Le fait pour le promoteur de ne pas communiquer aux 

investigateurs les informations réglementairement prescrites et 

relatives à l'essai et aux médicaments expérimentaux est puni de 

deux ans d'emprisonnement et de 30 000 euros d'amende. 


44

2-2 Définitions 

• Événement indésirable : 

 


45 

2-2 Définitions 

Toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête 

à une recherche impliquant la personne humaine que cette 

manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel 

porte cette recherche. (R.1123-46 du CSP) 

• Effet indésirable d’une recherche ne portant pas sur un produit 

de santé : 

 

Evénement indésirable survenant chez une personne qui se prête à 

une recherche impliquant la personne humaine, lorsque cet 

événement est lié à la recherche ou au produit sur lequel porte cette 

recherche. (R.1123-46 du CSP) 

• Effet indésirable d’un médicament expérimental : 

 

Evénement indésirable survenant chez une personne qui se prête à 

une recherche impliquant la personne humaine, lorsque cet 

événement est lié à la recherche ou au produit sur lequel porte cette 

recherche. (R.1123-46 du CSP)

• Médicament expérimental (ME) : 

«Tout principe actif sous une forme pharmaceutique 

ou placebo expérimenté 

ou 

tout médicament utilisé comme référence dans une recherche 

biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d’une AMM, 

mais 

- utilisés ou présentés différemment de la spécialité autorisée, 

- ou utilisés pour une indication non autorisée, 

- ou en vue d’obtenir de plus amples informations sur la forme de la 

spécialité autorisée.» 

(BPC§1.34) 


46

•Effet indésirable d'un dispositif médical (DM) ou d’un 

dispositif médical de diagnostic in vitro (DMDIV) : 

Toute réaction nocive et non désirée à un dispositif médical ou tout 

incident qui aurait pu entraîner cette réaction si une action 

appropriée n'avait pas été effectuée, chez une personne qui se prête 

à la recherche ou chez l'utilisateur du dispositif médical ou tout effet 

lié à une défaillance ou une altération d'un dispositif médical de 

diagnostic in vitro et néfaste pour la santé d'une personne qui se 

prête à la recherche. (R.1123-46 du CSP) 


47

• Incident (matériovigilance, R. 5212-15 du CSP) : 

 

 

 

 

Réaction nocive et non voulue se produisant lors de l'utilisation 

d'un dispositif médical conformément à sa destination ; 

Réaction nocive et non voulue résultant d'une utilisation d'un 

dispositif médical ne respectant pas les instructions du fabricant ; 

Tout dysfonctionnement ou toute altération des caractéristiques 

ou des performances d'un dispositif médical ; 

Toute indication erronée, omission et insuffisance dans la notice 

d'instruction, le mode d'emploi ou le manuel de maintenance. 

Incident technique = tout dysfonctionnement, anomalie, détérioration, 

difficulté ou problème d’utilisation (réglage, pose, installation) 


48

•Evénement ou effet indésirable grave (EIG) : 

Tout événement ou effet indésirable qui 

- entraîne la mort, 

- met en danger la vie de la personne qui se prête à la 

recherche, 

- nécessite une hospitalisation ou la prolongation de 

l'hospitalisation, 

- provoque une incapacité ou un handicap importants ou 

durables, 

- ou bien se traduit par une anomalie ou une malformation 

congénitale, 

et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose 

administrée. (R.1123-46 du CSP) 


49

• Effet indésirable inattendu : 

 

Tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévérité ou 

l'évolution ne concorde pas avec les informations figurant dans : 

• le RCP lorsque le ME dispose d’une AMM dans un État membre de la CEE et 

qu’il est utilisé conformément à celle-ci, (BPC§1.21), 

Attention : le RCP ne correspond pas en totalité à la monographie du 

médicament dans le dictionnaire Vidal ® . 

• la notice d’instruction ou la notice d’utilisation complétée de la liste des 

effets indésirables attendus accompagnée de la justification du caractère 

attendu de ces effets (lorsque le DM fait l’objet d’un marquage CE), 

• la brochure pour l’investigateur ou le protocole (dans les autres cas). 


50

• Effet indésirable inattendu d’un médicament 

expérimental (décret d’application du 16 novembre 

2016 de la loi Jardé) : 

 

Tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévérité, la 

fréquence ou l'évolution ne concordent pas avec les informations 

de référence sur la sécurité mentionnées dans le résumé des 

caractéristiques du produit ou dans la brochure pour l'investigateur 

lorsque le produit n'est pas autorisé. 


51

•Suspicions d’effets indésirables : 

Tous les événements indésirables pour lesquels l'investigateur ou le 

promoteur estiment qu'une relation de causalité avec l’élément 

expérimental peut être raisonnablement envisagée sont considérés 

comme des suspicions d'effets indésirables. 

•Cas en vigilance : 

Un cas correspond à la survenue d’un ou plusieurs évènements 

indésirables graves pour un patient donné (formulaire de notification 

initiale d’un EIG et rapports de suivi). 

•Imputabilité : 

Analyse, au cas par cas, du lien de causalité entre la recherche et la 

survenue d'un EI. 


52

•Fait nouveau : 

Toute nouvelle donnée pouvant conduire à une réévaluation du 

rapport des bénéfices et des risques de la recherche ou du produit 

objet de la recherche, à des modifications dans l'utilisation de ce 

produit, dans la conduite de la recherche, ou des documents relatifs 

à la recherche, ou à suspendre ou interrompre ou modifier le 

protocole de la recherche ou des recherches similaires. 

Exemples : 

‣ augmentation de la fréquence d’apparition d’un effet indésirable grave attendu, 

‣ risque significatif pour la population de l’essai comme par exemple un manque 

d’efficacité du ME utilisé dans le traitement d’une maladie mettant en jeu le 

pronostic vital, 

‣ arrêt anticipé ou une interruption temporaire pour des raisons de sécurité d’un 

essai conduit avec le même médicament expérimental dans un autre pays. 


53

Exemple de fait nouveau 

• Groupe I : XX seule (groupe contrôle) 

• Groupe II : XX + YY 

• Groupe III : XX + ZZ 

Objectif principal : 

sélectionner la ou les meilleure(s) combinaison(s) de XX dans le traitement 

des syndromes myélodysplasiques. 

Survenue de 6 cas d’hémorragies d’évolution fatale [3 dans le groupe III et 3 

dans le groupe I]. 

Recommandations du CSI : 

Surveillance de la NFS toutes les semaines 

Réduction de la posologie du ZZ de 10 mg à 5 mg, chez les patients 

présentant une récidive d’un événement thrombocytopénique et 

hémorragique ayant nécessité une hospitalisation. 


54



Mise en en place des actions suivantes par le promoteur : 

‣ Rappel aux investigateurs des règles de surveillance des patients en 

cas de toxicité hématologique, notamment la nécessité de faire une 

NFS toutes les semaines. 

‣ Demande de modification substantielle soumise à l’ANSM : 

Réduction de posologie du ZZ de 10 mg à 5 mg/j chez les patients ayant 

nécessité une hospitalisation pour hémorragie, et qui présentent à nouveau 

une thrombopénie sévère de grade 4 

Nécessité de faire 2 NFS par semaine pour les patients randomisés dans le 

groupe III (XX + ZZ), et 1 NFS par semaine pour les patients randomisés dans les 

autres groupes. 


55

Déclaration d’un fait nouveau 

•Fait nouveau (décret d’application du 16 novembre 

2016 de la loi Jardé) : 

La définition d’un fait nouveau a été complétée : pour les essais 

portant sur la 1 ère administration ou utilisation d’un produit de 

santé chez des personnes qui ne présentent aucun affection, 

tout effet indésirable grave. 


56

•Codage MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory 

Activities) : 

Dictionnaire permettant le codage des signes et des symptômes, des maladies, des 

diagnostics, des indications thérapeutiques, des investigations complémentaires, des 

procédures médicales et chirurgicales, des antécédents médicaux, chirurgicaux, 

familiaux et sociaux. 

Contient environ 70000 termes qui sont classés en 27 System Organ Class (SOC) puis en 

High Level Group Term (HLGT) puis en High Level Term (HLT) puis en Preferred Term (PT) 

et enfin en Lowest Level Term (LLT). 

Nécessité d'uniformiser la terminologie médicale utilisée à l'échelle internationale. 

Tous les termes seront codés en anglais. 

Les modalités de codage suivent les recommandations de MedDRA® TERM SELECTION : 

POINTS TO CONSIDER - ICH-Endorsed Guide for MedDRA Users (version actualisée). 

recommandations mises à jour périodiquement et téléchargeables sur 

www.meddramsso.com 

(MSSO : Maintenance and Support Services Organization) 


57

Le codage s’effectue préférentiellement avec : 

la dernière version (version en vigueur 19.1) 

le niveau de terminologie le plus bas : Lowest Level Term (LLT) 

Coder un diagnostic plutôt qu’une série de signes ou de symptômes. 

Exemple : « IDM avec troubles ECG, dyspnée, douleur thoracique » coder « myocardial 

infarction » 

Un décès n’est pas un événement indésirable mais une évolution ! 

Le codage MedDRA est IMPORTANT +++ pour assurer : 

‣ Une harmonisation des EIG, 

‣ Une surveillance de l’évolution de certains types d’EIG, 

‣ Une connaissance des SOC (Système/Organe/Classe) les plus atteints par 

médicament/DM/technique évalué(e) pour établir des recommandations 

d’utilisation, modifications RCP. 


58

26 System Organ Class (SOC) 

Plus haut niveau de la 

hiérarchie MedDRA 

regroupant les termes par : 

‣ Étiologie 

(ex : Infections and infestations) 

‣ Site d’atteinte 

(ex : Vascular disorders) 

‣ Action 

(ex : Surgical and medical 

procedures) 


59

• Exposition durant la grossesse : 

Grossesses au cours desquelles le fœtus a pu être exposé à un 

médicament expérimental (ou à un traitement en aveugle). 

Même si elle n’est pas associée à un évènement indésirable, l’exposition 

durant la grossesse doit toujours être rapportée. 

Elle peut permettre d’obtenir des informations importantes sur l’issue de la 

grossesse. 

• Exposition durant l’allaitement : 

A lieu lorsqu’un nourrisson ou un enfant a pu être exposé à un 

médicament expérimental via l’allaitement d’une mère traitée par un 

médicament expérimental. 

Même si elle n’est pas associée à un évènement indésirable, l’exposition 

durant l’allaitement doit toujours être rapportée. 


60

• Comité de Surveillance Indépendant (CSI) : 

Comité indépendant, qui peut être mis en place par le promoteur 

pour évaluer de façon périodique l’évolution d’une recherche 

biomédicale, les données relatives à la sécurité et les événements 

déterminants en termes d’efficacité. 

Les recommandations que peut donner un CSI sont : 

poursuite de la recherche sans modification 

poursuite de la recherche avec modification du protocole et/ou de la surveillance des sujets 

arrêt temporaire des inclusions 

arrêt définitif de la recherche en raison : 

• données de sécurité : effets indésirables graves 

• données d’efficacité : futilité ou efficacité démontrée 

Le promoteur reste décisionnaire. 

Il transmet sa décision argumentée ainsi que les comptes rendus du CSI à 

l’Autorité Compétente (ANSM) et au CPP. 


61

• Notification/déclaration : 

L’investigateur notifie au promoteur les événements indésirables 

graves, les résultats biologiques anormaux (BPC §4.11) et les faits 

nouveaux (BPC §4.10). 

Le promoteur (art. L.1123-10, R.1123-38 du CSP et suivants, arrêté du 24 

mai 2006, BPC §5.17.1) : 

• Déclaration « immédiate » à ANSM et CPP concerné des suspicions 

d’Effets Indésirables Graves Inattendus (EIGI) et faits nouveaux de 

sécurité avec information investigateurs (BPC §5.17.2) ; 

• Déclaration « périodique » : rapport annuel de sécurité collige 

toutes les données de sécurité (BPC §5.17.3). 


62

• Brochure pour l’Investigateur (BI) : 

Document daté et signé, mentionné à l'article R. 1123-20 du 

code de la santé publique et défini dans l'arrêté du 19 mai 

2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation 

d'une brochure pour l'investigateur d'une recherche 

biomédicale portant sur un médicament à usage humain, 

qui décrit l'ensemble des données cliniques et non cliniques 

concernant le médicament expérimental, qui sont 

pertinentes pour l'étude de ce médicament chez l'être 

humain. 


63

2-2 Acronymes 

• AC/CA (Autorité Compétente / Competent Authority) 

• CE/EC (Comité d’Ethique / Ethic Committee) 

• EIG/SAE (Evènement Indésirable Grave / Serious Adverse Event) 

• SAR (Serious Adverse Reaction) 

• EIGI/SUSAR (Effet Indésirable Grave et Inattendu / Suspected Unexpected 

Serious Adverse Reaction) 

• RAS/ASR (Rapport Annuel de Sécurité / Annual Safety Report) 

• BI/IB (Brochure Investigateur / Investigator’s Brochure) 

• RCP/SmPC (Résumé des Caractéristiques du Produit / Summary of Product 

Characteristics) 

• DSUR (Development Safety Update Report) 

• CSI/DSMB (Comité de Surveillance Indépendant / Data and Safety 

Monitoring Board) 


64

2-3 Evaluation de la sécurité des personnes qui se 

prêtent à une recherche 

2-3-1 Pourquoi ? 


• Pour la sécurité des personnes participant aux recherches 

• Pour une meilleure connaissance de l’élément 

expérimental : nouvelle technique, nouvelle indication, 

nouvelle population traitée, etc. 

• Pour le bon suivi de la recherche : 

Surveiller la fréquence de survenue des effets indésirables graves 

(EIG) attendus, 

Surveiller la balance des EIG dans les 2 groupes de randomisation, 

le cas échéant, 

Informer le Comité de Surveillance Indépendant (CSI), le cas 

échéant. 


65

Évaluation en continue de la sécurité des 

personnes qui se prêtent à une recherche 

Poursuite 

de l’essai 

Modifications du 

protocole 

Arrêt 

prématuré 

de l’essai 

Un essai ne peut être initié ou poursuivi que si les bénéfices 

anticipés justifient les risques (Bonnes Pratiques Cliniques). 


66


2-3-2 Comment et quels sont les acteurs impliqués ? 

2-3-2-1 En amont du démarrage de la recherche 

Cohérence +++ de tous les documents de la recherche sur 

les risques ajoutés par la recherche : 

protocole, 

note d'information, 

formulaire de notification des EIG, 

brochure pour l’investigateur (BI) le cas échéant. 

Soumission technico-réglementaire 


67

Protocole : 

Risques ajoutés par la recherche clairement décrits (distinction soins-recherche +++) 

Modalités de recueil et de gestion des événements et/ou effets indésirables 

Modalités de levée d’insu par l’investigateur (pratiquée à titre exceptionnel en cas de 

suspicion d’EIG inattendu engageant le pronostic vital d’une personne se prêtant à une 

recherche et nécessitant un traitement correcteur) 

Critères et modalités d’arrêt prématuré du traitement ou d’exclusion d’une personne de 

la recherche 

Chapitre sur les EIG à notification immédiate : référence au document de référence : 

RCP, BI par exemple 

Liste des autres événements nécessitant une notification immédiate 

- Grossesse associée ou non à un événement indésirable 

- EI cliniques ou biologiques non graves pouvant suggérer une toxicité ou justifier une 

surveillance particulière des sujets exposés 

Liste exhaustive d’événements indésirables graves non soumis à notification immédiate 

qui seront recueillis dans le CRF 


68

Protocole : (suite) 

Modalités de constitution (à motiver par le promoteur) et de fonctionnement (rythme 

de réunions) du CSI 

- Membres du comité précisés 

- Missions : 

- données de sécurité seulement 

- données de sécurité et d’efficacité 

Les responsabilités du promoteur 

Le promoteur met en place un comité de surveillance indépendant des données chargé 

d’examiner, de manière régulière et quand cela est nécessaire, les données de sécurité en 

cours d’essai et de faire des recommandations au promoteur quant à la poursuite, la 

modification ou l’arrêt de l’essai. 

Note d’information Patients : 

Description des risques prévisibles (cohérence +++ avec les documents de 

référence) 

Diaporama des visites de mise en place : 

Rôles de l’ARC +++ : rappel sur les obligations réglementaires des 

investigateurs 


69

Diaporama-type visite de 

mise en place 


© V. ACAR 20 janvier 2017 70

Définitions 

• Événement indésirable : 

Toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une 

recherche impliquant la personne humaine, qu’elle soit liée ou non à la 

recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. (R.1123-46 du CSP) 

• Evénement ou effet indésirable grave (EIG) : 

Tout événement ou effet indésirable qui 

- entraîne la mort, 

- met en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche, 

- nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l'hospitalisation, 

- provoque une incapacité ou un handicap importants ou durables, 

- ou bien se traduit par une anomalie ou une malformation 

congénitale, 

et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée. 

(R.1123-46 du CSP) 

ACRONYME_MEP-Vigilance_v1_aaaammjj 


71

Conduite à tenir en cas d’EI grave ou non grave 

Tout EI grave ou non grave devra être reporté dans le cahier d’observation (CRF). 

L’investigateur doit notifier au promoteur, SANS DELAI à compter du jour où il en a connaissance, 

tous les évènements indésirables graves, à l’exception de ceux qui sont recensés dans le 

protocole comme ne nécessitant pas une notification immédiate (art. R. 1123-49 du CSP) 

QUI ? QUOI ? COMMENT ? 

Bien remplir le formulaire 

de notification d’EIG afin 

de limiter les demandes 

d’informations 

complémentaires 

Investigateur 

Principal du 

centre 

ou son collaborateur 

habilité 

(cf. formulaire de 

délégation de 

fonctions) 

Notification initiale et rapport(s) de suivi 

• Identification du participant et du notificateur 

• Description EIG : date de survenue, diagnostic 

• Elément expérimental : dates, posologie, voie 

adm [A adapter] 

• Imputabilité de l’investigateur / validation 

médicale 

• Evolution dès que disponible (suivi de l’EIG jusqu’à 

sa résolution) 

• Compte-rendu d’hospitalisation anonymisé si 

disponible 

Formulaire de notification d’EIG 

format « papier » ou issu de l’eCRF 

imprimé, daté et signé par 

l’investigateur 

(à compléter à chaque mise à jour) 

Secteur Vigilance DRCD AP-HP 

+ 33 1 44 84 17 99 

Promoteur AP-HP 

Evaluation de la gravité, du lien de causalité 

avec la recherche, 

Déclaration à l’ANSM, EMA 

Demandes d’informations complémentaires 

Evaluateurs en 

vigilance 

(médecins/ 

pharmaciens) 

Ne pas attendre la visite de monitoring par l’ARC pour notifier un EIG 



72

« Titre complet de la recherche » 

[A compléter] 

Spécificités de la recherche 

EIG à ne pas notifier immédiatement au promoteur mais à recueillir dans 

le cahier d’observation 

Il convient d’insérer le chapitre spécifique correspondant du 

protocole. 



73

Présentation du formulaire de notification 

d’EIG adapté à la recherche 

Copies d’écran de l’e-CRF ou formulaire 

« papier » à insérer 



74

Exemple : « Protocole multicentrique de traitement 

des Leucémies Aiguës Lymphoblastiques (LAL) » 

EIG à ne pas notifier immédiatement (mais à compléter dans l’ eCRF) : 

Evolution naturelle et habituelle de la pathologie : 

• Hospitalisation programmée pour le suivi de la pathologie étudiée 

• Aplasies post-greffe non compliquées (les aplasies prolongées doivent être notifiées au 

promoteur selon l’appréciation de l’investigateur) 

• Hospitalisation pour traitement de routine ou surveillance de la pathologie étudiée non 

associée à une détérioration de l’état du sujet 

• EIG lié à la chimiothérapie classique. Ex : mucites, nausées/vomissements, alopécie, 

neutropénie isolée sans état fébrile, de grade < 4 (selon la classification Common 

Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] en vigueur à la date de prise de 

connaissance de l’EIG). 

Circonstances particulières : 

• Hospitalisation pour une pathologie préexistante 

• Hospitalisation pour traitement médical ou chirurgical programmée avant la recherche 

• Admission pour raisons sociale ou administrative 

• Passage aux urgences (

2-3-2-2 Au cours de la recherche 

Les responsabilités de l’investigateur en terme de 

vigilance 

Qui notifie ? 

L’investigateur principal du centre ou l’un de ses 

collaborateurs habilité (cf. formulaire de délégation des fonctions) 

Selon l’article R.1123-49 du Code de la Santé Publique, 

l’investigateur notifie au promoteur sans délai à compter du jour où 

il en a connaissance tous les événements indésirables graves, 

survenus au cours d’une recherche mentionnée au 2 o de l’article 

L.1121-1, à l’exception de ceux qui sont recensés dans le protocole 

et, le cas échéant, dans la brochure pour l’investigateur comme ne 

nécessitant pas de notification. 


76

La notification par l’investigateur fait l'objet d'un rapport écrit 

Les responsabilités de l’investigateur 

(notification initiale) et est suivie de rapports complémentaires écrits 

détaillés (rapports de suivi). 

4 éléments au minimum : 

‣ 1 notificateur 

‣ 1 patient identifiable par 1 n° 

‣ 1 événement indésirable grave (EIG) 

‣ 1 médicament expérimental ou un dispositif médical ou tout autre 

élément expérimental 


77

Période de notification au promoteur 

Pour chaque personne participant à une 

recherche : notification de tout EIG : 

Date de 

signature du 

consentement 

Sans limitation de temps : 

lorsque l’EIG est susceptible d’être dû au médicament expérimental/ 

aux procédures de la recherche 

Exemple : effets graves pouvant apparaître à grande distance de 

l’exposition au médicament, tels que des cancers ou des anomalies 

congénitales 

Début du 

médicament 

expérimental/ 

acte/ procédure 

ajoutée par la 

recherche 

Fin du 

médicament 

expérimental/ 

acte/ procédure 

ajoutée par la 

recherche 

Jusqu’à 4 semaines ou plus 

Fin de participation 

[à adapter en fonction de la 

à la recherche 

recherche en tenant compte des 

caractéristiques 

pharmacocinétiques des 

médicaments expérimentaux] 

après la fin du traitement par le 

médicament expérimental du 

participant 


78


• Se prononce sur la causalité de l’évènement par rapport à la 

recherche sur le formulaire de notification des EIG. 

• Renseigne la partie EI/EIG du CRF. 

• Suit l’EIG jusqu’à sa résolution et transmet au promoteur le (ou les) 

rapport(s) de suivi (follow-up). 


79

Moniteurs (URCs) 

Les missions du promoteur AP-HP 

L’ARC s’assure que les évènements indésirables sont rapportés de 

manière appropriée dans les délais prévus par le protocole et les 

dispositions législatives et réglementaires en vigueur (BPC§ 5.18.4). 

Sensibilisation des investigateurs à respecter la réglementation 

Rappel systématique pendant le monitoring des obligations 

réglementaires 

Mail de post-visite de monitoring en systématique 

Amélioration de la qualité des données renseignées sur les 

formulaires de notification d’EIG : données manquantes / 

inexactes / illisibles / incomplètes 


80

Le promoteur (institutionnel ou industriel) est 

responsable de la vigilance de son(ses) essai(s). 


•Il peut en assurer la gestion. 

•Il peut la déléguer : CRPV, prestataire (CRO) etc. 


81


Mise en place d’un dispositif et de procédures écrites permettant de garantir 

la qualité : 

du recueil 

de la documentation 

Traçabilité +++ 

de l’évaluation 

de la validation 

de l’archivage 

et de la déclaration 

des cas d’événements et d’effets indésirables ainsi que des faits nouveaux. 


82


Evaluer : 

‣la gravité de tous les événements indésirables qui lui sont 

rapportés par les investigateurs, 

‣leur lien de causalité avec la recherche (= imputabilité promoteur), 

‣le caractère inattendu des effets indésirables graves 

(SUSAR = suspected unexpected serious adverse reaction). 


83

Evaluation du lien de causalité 

Le promoteur se prononce sur le lien de causalité de l’évènement par 

rapport à la recherche. 

Non lié à la recherche : l’évènement est clairement relié à d’autres 

causes, comme l’état clinique du patient ou un traitement concomitant. 

Lié à la recherche : évènement clinique ou biologique avec une relation 

chronologique et sémiologique compatible. 

La relation causale donnée par l’investigateur ne sera pas modifiée. Si le promoteur 

n’est pas en accord avec les conclusions de l’investigateur, les deux conclusions 

sont portées sur le rapport. 


84

Evaluation du caractère attendu/inattendu 

• Le caractère attendu/inattendu est évalué pour tous les 

effets indésirables graves notifiés au promoteur, avec 

chaque élément expérimental (testé/comparateur/placebo). 

• Un effet est considéré comme inattendu, s’il n’est pas 

mentionné, ou s’il est ≠ par : 

sa nature, 

sa sévérité, 

son évolution, 

sa fréquence (pour les recherches portant sur un médicament) 

par rapport aux données disponibles dans le document de 

référence (DR) en vigueur. 


85


Déclarer : 

les effets indésirables graves inattendus : 

à EudraVigilance (Med) ; 

à l’ANSM et au CPP (Med, HPS). 

les effets indésirables graves inattendus et les évènements indésirables graves 

pouvant être liés avec la procédure de mise en œuvre du DM expérimental et 

comparateur (DM) : 

à l’ANSM et au CPP. 

tous les effets indésirables graves (tissu, organe) : 


les incidents (DM) : 


les effets indésirables inattendus survenus chez le donneur vivant et les 

incidents graves (préparation thérapie cellulaire) : 

à l’ANSM, au CPP et à l’ABM. 

les effets indésirables graves inattendus chez le receveur (préparation thérapie 

cellulaire) : 



86

EudraVigilance 

Base européenne de PV centralisant les notifications spontanées 

et celles issues des essais cliniques (RBM Med) 

Vigilance pré et post-AMM : 2 modules : 

• EVPM : EudraVigilance Post-authorisation Module 

• EVCTM : EudraVigilance Clinical Trials Module 

Soumission directe base à base ou via EVWeb (fichier XML) 

Certification EudraVigilance 


87

Déclarer tout fait nouveau comprend les informations suivantes : 

l’identifiant unique de la recherche biomédicale, 

le titre de la recherche biomédicale, 

le numéro de code du protocole attribué par le promoteur, 

le résumé du fait nouveau et des mesures urgentes de sécurité appropriées prises par le 

promoteur le cas échéant, 

toute information pertinente pour l’évaluation du fait nouveau. 

Pour les essais portant sur la 1 ère administration ou utilisation d’un produit de 

santé chez des personnes qui ne présentent aucun affection, tout effet 

indésirable grave. 

 

 

 

 

Suspension administration ou utilisation du médicament ou du produit chez les 

personnes participant à la recherche dans l’attente de l’adoption de mesures définitives, 

Prise de mesures de sécurité d’urgence appropriées, 

Information sans délai à l’ANSM, au CPP, directeur général de l’Agence Régionale de 

Santé, 

Information des participants et obtention de leur consentement avant toute nouvelle 

administration du produit à l’étude. 


88

Levée d’insu par le promoteur Cas : particulier des essais en insu : 

En règle générale, préalablement à la déclaration du SUSAR à l’AC et au 

CPP 

Sauf exceptions définies dans le protocole et après accord AC 

3 situations possibles : 

Si le médicament administré/DM utilisé est celui qui fait l’objet de la 

recherche 

SUSAR déclaration ANSM 

Si le médicament administré/DM utilisé est le comparateur : document 

de référence, si inattendu SUSAR déclaration ANSM 

Si le produit est un placebo : pas de déclaration immédiate 

MAIS si par ex., effet dû à un excipient SUSAR 


89

Délais réglementaires des déclarations aux autorités compétentes 

Pour les recherches autorisées avant le 18 novembre 2016 : 

Décès ou menace vitale 

Autres situations 

Déclaration 

initiale* 


de suivi** 


initiale 


de suivi 

Médicament (SUSAR) 7 jours 8 jours 15 jours 8 jours 

DM (SUSAR, EIG lié au geste 

de mise en œuvre du DM) 

Tissus ou organes (effet 

indésirable grave) 

Hors Produit de Santé 

(SUSAR) 

7 jours 8 jours 15 jours 8 jours 

Immédiat Immédiat Immédiat Immédiat 

7 jours 7 jours 7 jours 7 jours 

* Délai entre la date de réception du formulaire de notification de l’EIG et la déclaration à l’ANSM et CPP 

par le promoteur 

** Rapport de suivi transmis au CPP concerné et à l’ANSM dans un nouveau délai de 8 jours à compter 

du délai de 7 jours ou 15 jours 


90

Délais réglementaires des déclarations aux autorités compétentes 

Pour les recherches autorisées 

après le 18 novembre 2016 : 

Décès ou menace vitale 

Autres critères de 

gravité 

Initiale Suivi Initiale Suivi 

MED SUSAR IMMEDIAT 8 jours 15 jours 8 jours 

Essais portant sur le 

médicament chez des 

volontaires sains (quelle que 

soit la phase de l’essai) 

EIG, effet indésirable attendu ou 

inattendu (1) IMMEDIAT IMMEDIAT IMMEDIAT IMMEDIAT 

DM 

tissu / organe / PSL 

SUSAR, EIG lié au geste de mise 

en œuvre du DM 

Effet indésirable grave, incident 

grave 

IMMEDIAT 8 jours 15 jours 15 jours 

IMMEDIAT IMMEDIAT IMMEDIAT IMMEDIAT 

Receveur : SUSAR IMMEDIAT 8 jours 15 jours 8 jours 

PTC 

Donneur : effet indésirable 

inattendu 

IMMEDIAT IMMEDIAT IMMEDIAT IMMEDIAT 

Incident grave IMMEDIAT 8 jours IMMEDIAT 8 jours 

HPS SUSAR IMMEDIAT 8 jours 15 jours 8 jours 

AMP 

Fait nouveau 

( (1) tout effet indésirable grave attendu ou inattendu survenant 

dans un essai portant sur la 1ère administration ou utilisation d’un 

produit de santé chez des personnes qui ne présentent aucune 

affection est à considérer comme un fait nouveau 

SUSAR 7 jours IMMEDIAT 7 jours IMMEDIAT 

Incident grave 7 jours IMMEDIAT 7 jours IMMEDIAT 

déclaration initiale = IMMEDIAT ; 

suivi de déclaration = 8 jours (médicament et HPS) ; 15 jours (dispositif 

médical) ; immédiat (PTC, tissu, organe, produit sanguin labile) 

Décret n°2016-1537 du 16 novembre 2016 relatif aux recherches impliquant la personne humaine 

Décret n°2016-1622 du 29 novembre 2016 relatif aux dispositifs de biovigilance et de vigilance en assistance médicale à la procréation 

91 


91


Transmettre aux investigateurs concernés toute information susceptible d’affecter 

la sécurité des personnes se prêtant à une recherche. 

Rédiger un DSUR pour les RBM portant sur un médicament ou un RAS pour les 

autres RBM. 


92

Pour les recherches 

acceptées par ANSM/DGS 

depuis 27 août 2006. 

Rapport annuel 

de sécurité 

(RAS) 

ANSM 

CPP 

1. Analyse de sécurité 

des personnes se 

prêtant à la recherche 

2. Liste de toutes les suspicions 

d’effets indésirables 

(attendus et inattendus) 

graves survenus dans la 

recherche 

3. Tableaux de synthèse 

(vision globale de l’essai) 

Pour les recherches autorisées après le 18 novembre 2016, rédaction de RAS 

uniquement pour les recherches interventionnelles. 


93

Rapport annuel de sécurité (1) 

3 parties : 

1. Analyse de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche 

• Description des nouvelles données pertinentes relatives à la sécurité des personnes (pendant la 

période couverte par le rapport) 

• Analyse du profil de sécurité de l’élément expérimental et son impact sur les personnes 

• Description des mesures prises ou à prendre afin de réduire au maximum les risques observés s’il y 

a lieu : 

- Amendement au protocole 

- Nouvelle information/consentement 

- Modification de la BI 

• Évaluation et actualisation des bénéfices et des risques de la recherche. 

2. Liste de toutes les suspicions d’effets indésirables graves (incluant les 

EIGI) [+ liste des événements indésirables graves pouvant être liés au 

geste de mise en œuvre du DM] survenus dans la recherche concernée, 

pendant la période couverte par le rapport 

• Les suspicions d’EIG sont organisées suivant une classification les regroupant par système ou par 

organe 


94

Rapport annuel de sécurité (2) 

3. Tableau de synthèse de toutes les suspicions d’effets 

indésirables graves survenus depuis le début de la recherche 

• Depuis le début de la recherche 

• Permettent une vision globale de la recherche 

• Ils spécifient : 

- Nombre de cas d’EIG 

- Pour chaque système organe 

- Regroupés selon le groupe de traitement 

• Médicament étudié/comparateur – placebo 

• Traitement en insu 

- En précisant leur caractère attendu ou non 


95

Development Safety Update Report (DSUR) (1) 

• Depuis 2008 : volonté d’harmonisation des rapports annuels de sécurité 

entre les pays ICH 

DSUR : Development Safety Update Report 

• Champ d’application : recherche biomédicale portant sur les médicaments 

• Note for guidance on development safety update report 

EMA/CHMP/ICH/309348/2008 


96


SOMMAIRE 

1. Brève description 

2. Autorisation de Mise sur le Marché des médicaments expérimentaux 

dans un ou plusieurs pays Européens 

3. Actions prises pour raison de sécurité durant la période de ce rapport 

4. Caractéristiques de l’essai clinique 

5. Description des patients 

6. Estimation du nombre de sujets traités dans l’ensemble des essais 

7. Présentation des données de sécurité de l’essai 

8. Données pertinentes de sécurité durant la période du rapport 

9. Données de sécurité issues des études non-interventionnelles 

10. Données de sécurité issues d’autres sources 

11. Données de sécurité post commercialisation (firmes pharmaceutiques) 

12. Autres informations 

13. Evaluation globale de la sécurité des personnes participantes à l’essai 

14. Annexes du DSUR 


97


• Contenu plus complexe par rapport au RAS (3 parties) 

• Données à renseigner détenues par différents acteurs de la 

recherche (statisticien ou data manager ou ARC/CEC selon le 

type de données) 

• Outre des informations spécifiques à la vigilance, de nouvelles 

données sur la recherche elle-même et son 

déroulement devront désormais figurer dans le DSUR : 

Exemples : 

- prévisionnel des inclusions pour l'année à venir, 

- données démographiques des patients inclus, 

- nombre de patients exposés dans chaque groupe de traitement, 

- liste de tous les patients sortis d'essai et le motif de cette sortie 

(événement indésirable ou non, et si oui, grave ou non), etc. 


98

RAS/DSUR 

• Périodicité : 1 fois / an pendant toute la durée de la recherche 

• Date d’anniversaire : 

Date d’autorisation ANSM : recherches portant sur un médicament et 

thérapie génique 

Date du 1 er inclus (signature du 1 er consentement) : autres recherches 

• Délai : envoi dans les 60 jours après la date d’anniversaire 

• A qui ? À l’Autorité compétente (ANSM) et au CPP 


99


Gérer toute alerte ou informations relatives à la vigilance 

Elaborer une requête, par étude, sur les EIG survenus pendant une période donnée 

(CSI, RAS/DSUR, analyse scientifique) 

Exercer une veille : 

‣ sur les alertes de vigilance effectuées par les autorités de santé (ANSM, FDA, EMA) 

concernant les produits en expérimentation. 

‣ sur la documentation des effets indésirables graves et inattendus (aussi appelés « Safety 

reports ») issue des firmes pharmaceutiques. 


100

3- Présentation de la vigilance des recherches dont 

l’AP-HP est promoteur 

3-1 L’organisation du secteur Vigilance du DRCD AP-HP 

L’AP-HP (promoteur institutionnel) gère ~ 800 

projets de recherche. 

Il a pour obligation d’évaluer la sécurité des 

personnes tout au long de la recherche. 

Analyse des risques ajoutés par la recherche 


101

23 ETP, 3 fonctions « métier » 

Equipe et fonctionnement du secteur Vigilance DRCD-Siège 

Activité « gestion 

administrative des 

données de vigilance » 

Activité « gestion en 

temps réel des EIG » 

Activité « gestion 

périodique des EIG et 

expertise » 

• Réception centralisée des formulaires de notification d’EIG 

• Envoi des déclarations aux autorités compétentes (AC) et au CPP 

• Gestion des accusés réception 

• Classement des cas en vigilance et des rapports annuels de sécurité 

• Saisie dans le logiciel de gestion de données de vigilance 

• Evaluation de l’EIG 

• Contrôle qualité des données de vigilance 

• Demandes d’informations complémentaires aux investigateurs 

• Déclaration aux AC et au CPP 

• Contrôle qualité périodique des EIG 

• Réconciliation des bases (clinique et vigilance) 

• Elaboration des rapports annuels de sécurité 

• Expertise de la partie sécurité des documents de la recherche 

• Préparation des données de vigilance pour les Comités de 

Surveillance Indépendants 

Sécurité des 

participants à la 

recherche 

(analyse du risque, 

détection du signal) 

Conformité 

réglementaire 

Plateforme 

« oncologie / hématologie / biovigilance / dispositif 

médical » 

6 évaluateurs + 6 GDD 

Plateforme 

« plurithématiques » 

4 évaluateurs + 4 GDD 


102

Secteur Vigilance DRCD-Siège 

3-2 Chiffres clés 2016 

Nombre de formulaires de notification d‘EIG évalués / 

déclarés à l'ANSM par an 

• Suivi de la vigilance de plus de 

500 recherches en cours. 

• 6090 formulaires de 

notification d’EIG évalués. 

• 975 déclarations d’EIG 

transmises aux autorités de 

santé. 

• 399 rapports annuels de 

sécurité rédigés et transmis 

aux autorités compétentes. 

Nombre de rapports annuels de sécurité (RAS/DSUR) transmis 

aux autorités compétentes par an 

• 1232 alertes et autres 

informations relatives à la 

vigilance gérées. 

• 4 faits nouveaux de sécurité 

gérés (3 déclarations initiales 

et 1 suivi de déclaration). 


103

3-3 Circuit actuel des EIG 

Procédure « Circuit de gestion des données de vigilance et de sécurité relatives à un cas en 

vigilance » (version n°5 du 22/12/2016) 

1/ Réception centralisée des documents relatifs à un cas en 

vigilance : 

dédié à la Vigilance : + 33 1 44 84 17 99 

2/ Priorisation par un évaluateur senior 

2/ Saisie informatique des données de vigilance et de sécurité 

(codage MedDRA des EIG, élaboration des narratifs) 

- typologie réglementaire de la recherche (biovigilance, essai 

portant sur la 1 ère administration/utilisation d’un produit de 

santé, DM) 

- EIG survenant chez un volontaire sain 

- critère de gravité de l’EI (décès, mise en jeu du pronostic vital), 

- cas en vigilance déclaré aux AC (suivi de déclaration), 

- niveau de risque ajouté par la recherche concernée, 

- notification d’une grossesse, 

- imputabilité de l’investigateur, 

- conventions laboratoires. 

3/ Evaluation des données de vigilance et de sécurité (gravité, 

lien de causalité avec la recherche, caractère attendu / inattendu) 

4/ Contrôle Qualité des données 

5/ Demande d’informations complémentaires (DIC) aux 

investigateurs 

‣ (J0) = envoi de la DIC au notificateur par télécopie. 

‣ 3 relances : 

‣ Relance n°1 (+ 7 jours) et Relance n°2 (+ 15 jours) = 

envoi de la DIC au notificateur par télécopie. 

‣ Relance n°3 (2 mois avant la date anniversaire du 

RAS) = sollicitation de l’URC ; envoi d’un tableau 

Excel par courriel [identification des cas en vigilance 

non clôturés] 

‣ En l’absence de réponse après 3 relances = clôture du 

cas en vigilance. 

6/ Déclaration aux autorités compétentes et au CPP le cas 

échéant 

7/ Diffusion de l’information 

8/ Classement centralisé 


104

3-4 Les dispositions particulières AP-HP 

3-4-1 La notification des EIG 

L’investigateur principal du centre ou l’un de ses 

collaborateurs habilité (cf. formulaire de délégation des 

fonctions) 

Uniquement en l’absence des personnes précitées : 

signalement par toute personne (interne en médecine, médecin, 

ARC, TEC, etc.) ayant connaissance de l’EIG. 

préciser le contexte particulier de signalement : elle signera et 

datera le formulaire de notification des EIG en mentionnant son 

nom et sa fonction et précisant l’absence de l’investigateur. 

signature a posteriori par l’investigateur principal ou médecin 

collaborateur (+ date de signature). 


105

Télécopie-type pour rappel des délais réglementaires de notification à l’investigateur 


106

3-4-2 Gestion des demandes d’informations 

complémentaires (procédure AP-HP) 

Secteur Vigilance DRCD-Siège 

‣ 1ère demande (J0) = envoi de la demande d’informations complémentaires 

au notificateur par télécopie. 

‣ 3 relances de la demande d’informations complémentaires : 

‣ Relance n°1 (+ 7 jours) et Relance n°2 (+ 15 jours) = envoi de la demande 

d’informations complémentaires au notificateur par télécopie. 

‣ Relance n°3 (2 mois avant la date anniversaire des RAS/DSUR) = 

sollicitation de l’URC ; envoi d’un tableau Excel par courriel [identification 

des cas en vigilance non clôturés] 

‣ En l’absence de réponse après 3 relances = clôture du cas en vigilance. 


107

Demande d’informations complémentaires et rapport de suivi (query) 


108

3-4-3 L’évaluation du caractère attendu / inattendu par le promoteur 

L’effet est décrit de manière précise et identique dans le document de 

Nature référence (DR) : l’effet indésirable est alors considéré comme attendu. 

CAS PARTICULIERS : 

Diagnostic attendu 

• Pour un diagnostic considéré comme attendu dans le DR, les signes et les 

symptômes du diagnostic seront également considérés comme 

attendus, s’ils sont rapportés. 

Ex : méléna sera considéré comme attendu si le DR précise « hémorragie 

gastro-intestinale ». 

NB : Si le DR mentionne des symptômes et pas de diagnostic, le diagnostic 

ne peut pas être considéré comme attendu. 

Entité médicale très proche 

• Si le terme rapporté n’est pas listé mais qu’il existe dans le DR une entité 

clinique très proche, l’effet peut être considéré comme attendu. 

Ex : si les effets rapportés sont « stomatite » et « fatigue » et que le DR 

mentionne «mucite » et « asthénie », les effets peuvent être considérés 

comme attendus. 


109

Suspicion d’effet indésirable grave de par la nature 

Si l’effet rapporté diffère significativement de l’effet du DR parce 

qu’il est plus spécifique, celui-ci sera considéré comme inattendu. 

Ex : Anémie hémolytique est considérée comme inattendue si le document de 

référence rapporte « anémie ». 


110

Suspicion d’effet indésirable grave de par la sévérité 

Suspicion d’effet indésirable grave de par la nature 

• La sévérité (terme plus pertinent) n’est pas toujours décrite dans le DR. 

• La sévérité d’un événement indésirable n’est pas synonyme de gravité : 

la sévérité se rapporte à l’intensité d’un événement donné, 

la gravité se rapporte à l’impact sur le pronostic vital ou fonctionnel d’un sujet. 

• Il faut faire appel au jugement clinique pour déterminer si l’effet rapporté montre 

une augmentation de la sévérité. 

Ex : 

- si le terme rapporté est « hépatite fulminante » et que le DR ne rapporte 

que les termes « hépatite » et « atteinte hépatique », il convient donc de 

considérer l’effet comme inattendu. 

- si un coma acido-cétosique est rapporté et que le DR ne mentionne que le 

terme «diabète», l’effet doit être considéré comme inattendu. 


111

Suspicion d’effet indésirable grave de par l’évolution 

Evolution 

• Si le DR ne précise pas l’issue fatale d’un effet, l’effet à issue fatale sera 

considéré comme inattendu. 

Ex : si le DR contient « pancréatite », une pancréatite d’issue fatale sera 

considérée comme inattendue. 

• Un effet indésirable rapporté comme persistant sera considéré 

comme inattendu si dans le DR il est rapporté comme transitoire. 

Ex : si une élévation des transaminases est présentée comme transitoire 

dans le DR, une élévation qui dure plusieurs mois sera considérée 

comme inattendue. 

• Si une séquelle est rapportée suite à un effet indésirable et que cette 

séquelle n’est pas mentionnée dans le DR, il faut considérer l’effet 

comme inattendu. 

Ex : l’effet rapporté est « neuropathie sensitivo-motrice », avec comme 

séquelle un déficit moteur, si la neuropathie sensitivo-motrice est 

listée dans le DR mais que celui-ci ne fait pas mention de séquelles, la 

neuropathie doit être considérée comme inattendue. 


112

Situation spécifique : 

décès de cause inconnue 

• Les décès de cause inconnue ou les décès sans autre information seront 

toujours considérés comme inattendus selon tous les DR. 

• Les décès de cause inconnue sont ≠ des « décès soudains » qui font 

référence à un effet d’origine cardiaque, qui peuvent être considérés comme 

attendus s’ils sont mentionnés dans le DR. 


113

Exemple pratique 

Homme de 38 ans, inclus dans la recherche intitulée « Traitement de 

l'alcoolisme - Essai thérapeutique pragmatique randomisé, en double insu 

pendant un an en milieu ambulatoire du YYYY versus placebo » 

Le patient a fait une chute de vélo entraînant une fracture du scaphoïde et de la 

styloïde ulnaire. 

• EIG ? OUI 

Le patient a été hospitalisé du 09/09/2012 au 10/09/2012. 

Au terme de 6 semaines de plâtre, l’évolution a été favorable. 

Selon l’investigateur, l’évènement indésirable grave est susceptible d’être lié à la 

progression de la maladie (alcoolisme). 

Selon le promoteur, l’évènement indésirable grave est susceptible d’être lié au 

médicament expérimental (YYYY ou placebo). Levée d’insu par le 

promoteur. 

En effet, selon le RCP de la spécialité (cf. rubriques 4.7 Conduite et utilisation de 

machines et 4.8 Effets Indésirables), le YYYY est susceptible d’entraîner des 

risques de somnolence, de vertiges et des troubles de la vigilance. Ces effets 

indésirables graves peuvent entraîner des chutes ou des accidents de la voie 

publique (AVP). 

• Inattendu ? OUI (de par sa sévérité : fracture) 

• Déclaration ANSM ? OUI (car inattendu) 


114

3-4-4 La veille assurée par le secteur Vigilance 

sur les alertes de vigilance effectuées par les 

autorités de santé (ANSM, FDA, EMA) concernant 

les produits en expérimentation. 

sur la documentation des effets indésirables graves 

et inattendus (aussi appelés «Safety reports») issue 

des firmes pharmaceutiques. 


115

3-4-5 L’expertise Vigilance AP-HP 

POURQUOI l’importance de l’expertise vigilance ? 

Responsabilité du promoteur 

= garantir la sécurité des 

participants à la recherche 

Événements 

indésirables 

Effets 

indésirables 

Suspicions 

d’effets 

indésirables 

graves 

inattendus 

Identifier les risques ajoutés 

par la recherche 

Diminuer le bruit de fond 

Détecter les signaux 


116

Quels documents ? 

Parties relatives à la sécurité du protocole (adaptées au type de 

recherche) 

Formulaire de notification d’EIG adapté 

Note d’information destinée au participant à la recherche 

Document de référence : RCP, Brochure pour l’Investigateur, 

notice d’utilisation d’un DM (= caractère attendu/inattendu) 

Contrat avec le laboratoire (si applicable) 

Cohérence de tous les documents 


117

Comment améliorer la détection de signal et réduire le bruit de fond ? 

Constat N°1 : 

Pertinence des EIG notifiés 

(nombre important de formulaires de notification initiale 

d’EIG et rapports de suivi reçus) 

Anticipation = expertise en amont de la recherche 

Protocole 

1- Identifier les EIG à notifier/ne 

pas notifier immédiatement 

Distinction soin/recherche +++ 

Adapter en fonction de la 

recherche 

2- Définir la période de 

notification des EIG par 

l’investigateur 

Formulaire de notification 

d’EIG 

- Adapter le formulaire de notification 

d’EIG en fonction des spécificités de 

la recherche 

- Remplir toutes les rubriques si 

possible, dater et signer par 

l’investigateur (validation médicale 

+++) 


118

Comment améliorer la détection de signal et réduire le bruit de fond ? 

Constat N°2 

Pertinence des déclarations des SUSAR 

aux autorités compétentes 

Document de référence 

= liste des effets 

indésirables attendus 

Définition du caractère 

attendu / inattendu 


119

Expertise vigilance du protocole 

EIG à ne pas notifier immédiatement au promoteur : 

• Evolution naturelle et habituelle de la pathologie : 

Exemples : 

• Hospitalisation programmée pour le suivi de la pathologie étudiée, 

• Hospitalisation pour traitement de routine ou surveillance de la pathologie étudiée non associée à 

une détérioration de l’état du sujet, 

• Aggravation de la pathologie étudiée. 

Remarque : Ne pas lister les événements indésirables liés à la pathologie et qui sont mentionnés dans 

le RCP (ou la Brochure pour l’Investigateur) du médicament expérimental. 

• Circonstances particulières : 

Exemples : 

• Hospitalisation pour une pathologie préexistante, 

• Hospitalisation pour traitement médical ou chirurgical programmée avant la recherche, 

• Admission pour raisons sociale ou administrative, 

• Passage aux urgences (< 12 heures). 

Remarque : ces événements indésirables sont à recueillir dans le cahier d’observation. 


120


Autres événements nécessitant une notification 

immédiate par l’investigateur : 

• Evènements indésirables "non graves" mais déterminants pour 

l'évaluation de la sécurité des personnes 

Evénements cliniques ou biologiques ne répondant pas aux critères de gravité mais 

pouvant suggérer une toxicité ou justifier une surveillance particulière des sujets 

exposés. 

Ces évènements indésirables "non graves" doivent être 

notifiés au promoteur par l’investigateur, selon les mêmes 

modalités et délais que les évènements indésirables 

graves et peuvent être considérés comme des évènements 

indésirables "médicalement significatifs". 

• Exposition in utero et pendant l’allaitement 


121


Des obligations réglementaires du promoteur différentes selon 

le type de recherche 

Déclaration périodique 

des EIG 

Déclaration immédiate 

des EIG 

SUSAR 

Effets indésirables graves 

+ incidents graves 

DSUR 

(Med, TG) 

RAS 

(Autres recherches) 

EIG liés au geste de mise en œuvre du DM 

défectuosités, incidents 

Bien adapter la partie sécurité du protocole 

en fonction du type de recherche 


122


La notification par l’investigateur fait l'objet d'un rapport écrit 

(formulaire de notification initiale d’EIG) et est suivie de rapports 

complémentaires écrits détaillés (formulaire de suivi de 

notification d’EIG, comptes-rendus joints éventuellement). 

Critères minimum pour la déclaration immédiate d’un SUSAR par 

le promoteur (avis au promoteur) : 

1 notificateur 

1 patient identifiable par un numéro/initiales 

1 événement indésirable grave (EIG) 

1 élément expérimental suspecté 

Identification de la recherche 

Identification du cas (N° interne attribué par le promoteur) 


123


Recherches portant sur un médicament 


124



125



126


127


Liste relative aux traitements concomitants (annexe) 


128


Recherches portant sur un Dispositif Médical 


129


Tout incident ou risque d’incident grave ayant entraîné ou susceptible 

d’entraîner la mort ou la dégradation grave de l’état de santé d’un patient , 

d’un utilisateur ou d’un tiers mettant en cause un dispositif médical doit être 

signalé sans délai à l’Agence. (L.5212-2 et R.5212-14) . 


130


Arrêté du 16 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des 

faits nouveaux dans le cadre d’une recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou sur un dispositif 

médical de diagnostic in vitro: 

L’investigateur évalue chaque événement indésirable au regard de sa gravité. 

Il évalue également le lien de causalité de chaque événement indésirable 

grave avec chaque DM ou DMDIV faisant l’objet de la recherche, avec le 

geste de mise en oeuvre du dispositif médical, ou avec les autres 

traitements éventuels, et transmet le résultat de cette évaluation au promoteur. 


131


Recherches en onco-hématologie : suivi des cancers secondaires et 

des myélodysplasies 


132

Formulaire de suivi de grossesse 


133


Avis aux promoteurs : 

Rappel : un effet indésirable doit être considéré comme 

inattendu si sa nature, sa sévérité ou son évolution (+ sa 

fréquence, pour les recherches portant sur un médicament 

[décret d’application du 16 novembre 2016 de la loi Jardé]) 

ne concordent pas avec les informations disponibles dans 

le document de référence. 

Il est identifié clairement dans le protocole et est joint au 

dossier de demande d’AEC auprès de l’ANSM. Ce 

document peut être rédigé en français ou en anglais. 


134



Utilisation conforme à l’AMM 

Se référer au Résumé des 

Caractéristiques du Produit 

(RCP/SmPC) 

Médicaments n’ayant pas l’AMM 

/ hors AMM 

Se référer à la Brochure pour 

l’Investigateur 


135



Les RCP sont validés par les autorités compétentes. 

• Pour les AMM nationales : se référer à la base de données 

publiques des médicaments 

http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/ 

• Pour les procédures centralisées : se référer au site de 

l’EMA 

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp& 

mid=WC0b01ac058001d124 

Ne pas utiliser le Vidal 


136



137


Date de 

dernière mise à 

jour 

= date de 

version du RCP 


138


RCP 

Dernière 

version 

du RCP 


139



Brochure pour l’investigateur 

DECLARATION DE CONFIDENTIALITE 

RESUME CONCIS DE TOUTES LES INFORMATIONS DISPONIBLES ET PERTINENTES. 

INTRODUCTION 

PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES, BIOLOGIQUES, PHARMACEUTIQUES ET FORMULATION 

ESSAIS NON CLINIQUES 

• Pharmacologie non clinique 

• Pharmacocinétique/pharmacologie chez l’animal 

• Toxicité 

• Toxicité par administration unique 

• Toxicité par administration réitérée 

• Carcinogénicité 

• Tolérance locale, telle qu'irritation et sensibilisation 

• Toxicité de la reproduction et du développement 

• Génotoxicité in vitro et in vivo 

EFFETS CHEZ L’ETRE HUMAIN 

• Pharmacocinétique 

• Sécurité et efficacité 

• Sécurité 

• Efficacité/évaluation du bénéfice 

EXPERIENCE APRES LA MISE SUR LE MARCHE 

RESUME DES DONNEES ET RECOMMANDATIONS POUR L’INVESTIGATEUR 


140


Recherche portant sur Dispositif Médical 

- Utiliser la notice d’utilisation ou notice d’instruction 

- A défaut : lister dans le protocole tous les événements indésirables 

attendus liés au DM + geste de mise en œuvre du DM 

Recherche ne portant pas sur un 

produit de santé (HPS) 

- Identifier tous les risques attendus 

liés aux procédures ajoutées par la 

recherche 

- Distinction soin/recherche +++ 

Recherche portant sur une thérapie 

cellulaire/MTI/MTI-PP/Tissu/Organe/TG 

- Elaborer une Brochure pour 

l’Investigateur avec les résultats des 

données de tolérance des essais 

précédents 

- Etayer si possible avec des publications 

Mettre à jour régulièrement les documents de référence (minimum 1/an) 

Suivi des versions +++ 


141

Expertise vigilance 

En résumé 

URC, investigateurs, 

référents-projets 

- Eviter les allers retours inutiles pendant 

la rédaction du protocole 

- Amélioration de la qualité des données 

de sécurité 

- Eviter de répondre aux demandes 

d’informations complémentaires inutiles 

- Notification des EIG les plus pertinents 

- Limiter les remarques de l’ANSM 

- Eviter les modifications substantielles 

Secteur Vigilance 

- Eviter des demandes d’informations 

complémentaires inutiles 

- Eviter une surcharge de travail due au 

nombre important des EIG notifiés et 

aux rapports de suivis reçus 

- Améliorer la communication auprès 

des médecins investigateurs sur les 

points réglementaires de la vigilance 

- Améliorer la détection de signal et 

évaluation du bénéfice-risque 

Gain de temps pour tous +++ 


142

Au final … 

La vigilance des essais cliniques est très importante pour la sécurité des 

participants aux essais cliniques. 

Evaluation adaptée en fonction : 

Du type de la recherche (qualification des recherches +++) 

Du risque de la recherche 

Outils : 

Formulaire de notification des EIG 

Protocole 

Sensibilisation et formation des investigateurs/TEC et ARC 


143

Une interaction avec l’ensemble des acteurs de la recherche 

Déclaration immédiate : 

- SUSAR 

- Pour les Recherches 

portant sur un DM : tout 

EIG pouvant être lié au 

geste de mise en œuvre du 

DM 

- Organe / tissu / produit 

sanguin labile : tout effet 

indésirable grave 

- Fait nouveau 

- Evénement indésirable 

d’intérêt particulier 


144

Merci de votre attention 

L’Equipe Vigilance du DRCD 

vigilance.drc@aphp.fr 

Fax : 01 44 84 17 99 


145

de la sécurité des personnes

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