Aspectos das Leveduras de Candida Vinculadas as ... - NewsLab
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Artigo<br />
<strong>Aspectos</strong> <strong>d<strong>as</strong></strong> <strong>Levedur<strong>as</strong></strong> <strong>de</strong> <strong>Candida</strong> Vincula<strong>d<strong>as</strong></strong><br />
<strong>as</strong> Infecções Nosocomiais<br />
Evandro Leão Ribeiro 1 , Renato Inácio Guimarães 2 , Miriam Cor<strong>de</strong>iro Cardoso Inácio 3 ,<br />
Wesley Magno Ferreira 2 , Cléver Gomes Cardoso 4 , Sueli Meira da Silva Di<strong>as</strong> 5 , Plínio Lázaro Faleiro Naves 6<br />
1 - Biomédico e Professor Assistente da Disciplina Micologia do Instituto <strong>de</strong> Patologia<br />
Tropical e Saú<strong>de</strong> Pública da Universida<strong>de</strong> Fe<strong>de</strong>ral <strong>de</strong> Goiás (IPTSP/UFG)<br />
2 - Farmacêutico e Especializando em Farmácia Hospitalar e Assistencial pela<br />
Faculda<strong>de</strong> <strong>de</strong> Farmácia da Universida<strong>de</strong> Fe<strong>de</strong>ral <strong>de</strong> Goiás (FF/UFG)<br />
3 - Farmacêutica pela Faculda<strong>de</strong> <strong>de</strong> Farmácia da Universida<strong>de</strong> Fe<strong>de</strong>ral <strong>de</strong> Goiás (FF/UFG)<br />
4 - Biomédico e mestrando em Patologia Experimental pela Universida<strong>de</strong> Nacional <strong>de</strong> Br<strong>as</strong>ília (UnB)<br />
5 - Biomédica e mestranda em Medicina Tropical pela Universida<strong>de</strong> Fe<strong>de</strong>ral <strong>de</strong> Goiás (UFG)<br />
6-Biomédico e Professor Assistente da Disciplina Biologia da Universida<strong>de</strong> Estadual <strong>de</strong> Goiás (UEG)<br />
Resumo<br />
As levedur<strong>as</strong> do gênero <strong>Candida</strong> continuam sendo<br />
responsáveis pela maioria <strong>d<strong>as</strong></strong> infecções fúngic<strong>as</strong> em<br />
ambientes hospitalares. Sua presença na microbiota<br />
humana propicia a ocorrência <strong>de</strong> infecções, principalmente<br />
<strong>de</strong>vido aos fatores <strong>de</strong> virulência do fungo e a<br />
interação com pacientes hospitalizados com <strong>de</strong>bilida<strong>de</strong><br />
do sistema imunológico. Drog<strong>as</strong> poliênic<strong>as</strong> e azólic<strong>as</strong><br />
constituem o principal recurso terapêutico. Estudos<br />
contínuos se fazem necessários <strong>de</strong>vido a relevância <strong>d<strong>as</strong></strong><br />
infecções nosocomiais, além <strong>de</strong> constituir um importante<br />
problema <strong>de</strong> Saú<strong>de</strong> Pública.<br />
Palavr<strong>as</strong>-chave: Infecções nosocomiais, <strong>Candida</strong> spp<br />
Summary<br />
The ye<strong>as</strong>ts of the genus <strong>Candida</strong> continues being<br />
responsible for most of the fungal infections in hospital<br />
environments. Your presence in the human microbiota<br />
propitiates the occurrence of infections, mainly due to<br />
the factors of virulence of the fungus and the interaction<br />
with hospitalized patients with weakness of the immunological<br />
system. Polyene and azole drugs constitute<br />
the principal resource therapeutic. Continuous studies<br />
are ma<strong>de</strong> necessary due to relevance of the nosocomial<br />
infections, besi<strong>de</strong>s constituting an important problem<br />
of Public Health.<br />
Keywords: Nosocomial infections, <strong>Candida</strong> spp<br />
Revisão Literária<br />
Microbiota Humana<br />
<strong>Levedur<strong>as</strong></strong> <strong>de</strong> <strong>Candida</strong> constituem<br />
um fungo presente na microbiota<br />
da pele e mucosa do homem<br />
<strong>de</strong>s<strong>de</strong> o n<strong>as</strong>cimento. Seu<br />
advento é <strong>de</strong>corrente da presença<br />
na cavida<strong>de</strong> vaginal ou no ambiente<br />
<strong>de</strong> centro cirúrgico, sendo<br />
adquirida através da p<strong>as</strong>sagem do<br />
feto via canal vaginal ou do ato<br />
<strong>de</strong> cesariana (5). Est<strong>as</strong> levedur<strong>as</strong><br />
são <strong>de</strong>tecta<strong>d<strong>as</strong></strong> momento após o<br />
n<strong>as</strong>cimento na cavida<strong>de</strong> bucal do<br />
recém-n<strong>as</strong>cido e du<strong>as</strong> a três seman<strong>as</strong><br />
em todo trato g<strong>as</strong>trointestinal<br />
da criança. (9, 17, 36, 41,<br />
44, 48, 56).<br />
A convivência levedura-hospe<strong>de</strong>iro<br />
ocorre durante toda a vida,<br />
sendo <strong>de</strong>tectada n<strong>as</strong> sucessiv<strong>as</strong><br />
microbiot<strong>as</strong> human<strong>as</strong> até o estabelecimento<br />
da <strong>de</strong>finitiva (48). A<br />
princípio, a constatação <strong>de</strong> cep<strong>as</strong><br />
<strong>de</strong> <strong>Candida</strong> em qualquer microbi-<br />
106<br />
<strong>NewsLab</strong> - edição 64 - 2004
ota do homem não induz nenhum<br />
transtorno que possa favorecer<br />
patologia, embora <strong>as</strong> levedur<strong>as</strong> <strong>de</strong><br />
<strong>Candida</strong> talvez sejam o fungo mais<br />
oportunista <strong>de</strong>scrito. Todavia,<br />
quaisquer alterações orgânic<strong>as</strong>,<br />
in<strong>de</strong>pen<strong>de</strong>nte da natureza, comumente<br />
favorecem a manifestação<br />
infecciosa <strong>de</strong>ste fungo leveduriforme,<br />
principalmente quando <strong>as</strong><br />
condições tópic<strong>as</strong>, quanto aos <strong>as</strong>pectos<br />
físico-químico e biológico<br />
da pele ou mucosa envolvida, propiciam<br />
a sua proliferação exacerbada<br />
com aguçamento <strong>de</strong> seus fatores<br />
<strong>de</strong> virulência, havendo ainda<br />
alguma irregularida<strong>de</strong> funcional<br />
do sistema imunológico do<br />
homem (10, 41). Os extremos do<br />
ciclo <strong>de</strong> vida humana, infância e<br />
velhice, constituem indubitavelmente<br />
<strong>as</strong> f<strong>as</strong>es <strong>de</strong> existência do<br />
homem on<strong>de</strong> os relatos <strong>de</strong> ocorrência<br />
<strong>de</strong> candidí<strong>as</strong>e são mais propícios,<br />
em <strong>de</strong>corrência do aprimoramento<br />
ou <strong>de</strong>ficiência fisiológica<br />
do sistema imune (9, 47).<br />
Detecção inicial <strong>de</strong> levedur<strong>as</strong><br />
<strong>de</strong> <strong>Candida</strong> no homem coube a<br />
Hipócrates (460 a 337 a.C.). Sua<br />
<strong>de</strong>scrição referia-se às plac<strong>as</strong> esbranquiça<strong>d<strong>as</strong></strong><br />
presentes na cavida<strong>de</strong><br />
bucal <strong>de</strong> recém-n<strong>as</strong>cidos e<br />
pacientes <strong>de</strong>bilitados. Galeno (200<br />
a 130 a.C.) observou est<strong>as</strong> mesm<strong>as</strong><br />
lesões em crianç<strong>as</strong> enferm<strong>as</strong>.<br />
No entanto, a manifestação clínica<br />
<strong>de</strong> candidí<strong>as</strong>e bucal em recémn<strong>as</strong>cidos<br />
já era freqüente na Europa<br />
no século XVIII. A postulação<br />
<strong>de</strong> transmissão leveduriforme<br />
via p<strong>as</strong>sagem vaginal do feto <strong>de</strong>use<br />
em 1835 por Verón. Onze anos<br />
<strong>de</strong>pois, Berg <strong>de</strong>monstrou a presença<br />
<strong>de</strong> levedur<strong>as</strong> <strong>de</strong> <strong>Candida</strong> na<br />
boca <strong>de</strong> crianç<strong>as</strong> sadi<strong>as</strong>. Em 1842,<br />
Gruby apresentou o primeiro c<strong>as</strong>o<br />
<strong>de</strong> candidí<strong>as</strong>e frente à Aca<strong>de</strong>mia<br />
<strong>de</strong> Ciênci<strong>as</strong> <strong>de</strong> Paris/França.<br />
A <strong>as</strong>sociação <strong>de</strong>ste fungo leveduriforme<br />
à enfermida<strong>de</strong>s <strong>de</strong>bilitantes<br />
ocorreu simultaneamente<br />
na Alemanha e Suécia com diferença<br />
<strong>de</strong> comunicação <strong>de</strong> dois<br />
anos entre Bennett e Berg (1844<br />
e 1846), respectivamente. Em<br />
1861, na Alemanha, Zenker, <strong>de</strong>screveu<br />
o primeiro paciente acometido<br />
<strong>de</strong> infecção cerebral por<br />
disseminação hematogênica por<br />
<strong>Candida</strong>. Catorze anos <strong>de</strong>pois,<br />
Haussmann notou vínculo entre<br />
candidí<strong>as</strong>e vaginal da mãe e ocorrência<br />
bucal no recém-n<strong>as</strong>cido.<br />
Por fim, corroboraram os trabalhos<br />
<strong>de</strong> Robin (1853), Berkhout<br />
(1923) e Kregen van Rij (1984)<br />
para ratificar o emprego da <strong>de</strong>nominação<br />
<strong>Candida</strong> ao gênero <strong>de</strong>ste<br />
fungo, inicialmente aceito oficialmente<br />
no VIII Congresso Europeu<br />
<strong>de</strong> Botânica (2).<br />
São <strong>as</strong> levedur<strong>as</strong> do gênero<br />
<strong>Candida</strong>, presentes no <strong>as</strong>soalho<br />
bucal do recém-n<strong>as</strong>cido, que induzem<br />
comumente à primeira<br />
manifestação clínica <strong>de</strong> candidí<strong>as</strong>e,<br />
em <strong>as</strong>pecto pseudo-membranoso,<br />
durante amamentação,<br />
on<strong>de</strong> a única forma <strong>de</strong> <strong>de</strong>fesa imunológica<br />
da criança é a imunoglobulina<br />
A secretória (IgA) adquirida<br />
do leite materno (10, 41, 43).<br />
Est<strong>as</strong> levedur<strong>as</strong> presentes na microbiota<br />
da pele e mucosa favorecem<br />
ainda significativos quadros<br />
clínicos <strong>de</strong> candidí<strong>as</strong>e, em outr<strong>as</strong><br />
etap<strong>as</strong> da vida humana como em<br />
pacientes transplantados, com<br />
neopl<strong>as</strong>i<strong>as</strong>, acometidos pelo vírus<br />
HIV (vírus da imuno<strong>de</strong>ficiência<br />
humana), diabéticos entre outros<br />
(10, 48).<br />
A relevância <strong>d<strong>as</strong></strong> infecções <strong>de</strong><br />
<strong>Candida</strong> em ambiente hospitalar<br />
p<strong>as</strong>sou a ganhar importância a<br />
partir da década <strong>de</strong> 1980, interligada<br />
ao avanço da tecnologia científica<br />
médica e do melhor conhecimento<br />
dos mecanismos <strong>de</strong>senca<strong>de</strong>adores<br />
<strong>de</strong> doenç<strong>as</strong>, propiciando<br />
uma sobrevivência maior<br />
do homem. Este fato fez com<br />
que <strong>as</strong> intervenções <strong>de</strong> procedimentos<br />
clínico-laboratoriais expusessem<br />
os pacientes a uma seletivida<strong>de</strong><br />
<strong>de</strong> microrganismos mais<br />
resistentes, favorecidos pelo uso<br />
indiscriminado ao longo do tempo<br />
dos fármacos disponíveis no<br />
mercado. Deste modo, os relatos<br />
<strong>de</strong> cep<strong>as</strong> <strong>de</strong> <strong>Candida</strong> envolvi<strong>d<strong>as</strong></strong><br />
em enfermida<strong>de</strong>s human<strong>as</strong> na<br />
condição <strong>de</strong> agente principal e/ou<br />
secundário tornaram-se mais freqüentes,<br />
fazendo <strong>de</strong>ste microrganismo<br />
fúngico um dos mais relevantes<br />
e intimamente <strong>as</strong>sociado<br />
às infecções nosocomiais. Mais<br />
uma vez, serve <strong>de</strong> reservatório<br />
básico <strong>de</strong> levedur<strong>as</strong> a condição endógena<br />
do fungo no homem, além<br />
da microbiota da pele dos profis-<br />
<strong>NewsLab</strong> - edição 64 - 2004<br />
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sionais <strong>de</strong> saú<strong>de</strong> na transmissão<br />
e indução <strong>de</strong> candidí<strong>as</strong>e, principalmente<br />
em pacientes <strong>de</strong>bilitados<br />
ou submetidos a procedimentos<br />
terapêuticos em unida<strong>de</strong>s <strong>de</strong><br />
terapia intensiva (UTIs) (4, 13).<br />
A <strong>de</strong>tecção alelobiótica <strong>de</strong> levedur<strong>as</strong><br />
<strong>de</strong> <strong>Candida</strong>, em qu<strong>as</strong>e to<strong>d<strong>as</strong></strong><br />
<strong>as</strong> microbiot<strong>as</strong> human<strong>as</strong>, faz <strong>de</strong>ste<br />
microrganismo o fungo mais importante<br />
<strong>de</strong> toda área biológica, quando<br />
comparado principalmente a<br />
outros fungos leveduriformes como<br />
Rhodotorula e Trichosporon, integrantes<br />
da microbiota da pele humana<br />
(35). Isto acontece não somente<br />
pela facilida<strong>de</strong> <strong>de</strong> auto e intercontágio<br />
do próprio indivíduo<br />
humano para si e para com os outros,<br />
m<strong>as</strong> também, pela capacida<strong>de</strong><br />
inerente <strong>de</strong>ste microrganismo na<br />
expressivida<strong>de</strong> micológica da condição<br />
<strong>de</strong> agente infeccioso, através<br />
da ampla capacida<strong>de</strong> <strong>de</strong> a<strong>de</strong>rência<br />
tecidual, sobrevivência em expressiva<br />
variabilida<strong>de</strong> <strong>de</strong> pH, teste <strong>de</strong><br />
Reynolds-Brau<strong>de</strong> comumente positivo,<br />
produção <strong>de</strong> exoenzim<strong>as</strong> (<strong>as</strong>partil<br />
protein<strong>as</strong>es e fosfolip<strong>as</strong>es),<br />
entre outr<strong>as</strong> (39, 48, 56).<br />
Caracterização Micológica<br />
Cento e noventa e sete (197)<br />
espécies <strong>de</strong> <strong>Candida</strong> são conheci<strong>d<strong>as</strong></strong><br />
e cl<strong>as</strong>sifica<strong>d<strong>as</strong></strong> como pertencentes<br />
ao Reino Fungi e divisão<br />
Eumycota. A maioria <strong>d<strong>as</strong></strong> espécies<br />
é cl<strong>as</strong>sificada na subdivisão<br />
Deuteromycotina, enquanto algum<strong>as</strong><br />
espécies são da subdivisão<br />
Ascomycotina (34). Com o advento<br />
<strong>de</strong> pacientes com síndrome da<br />
imuno<strong>de</strong>ficiência adquirida<br />
(SIDA), uma nova espécie do gênero<br />
Cândida tem sido <strong>de</strong>scrita<br />
como C. dubliniensis, com <strong>as</strong>pectos<br />
similares a C. albicans, diferenciados<br />
quanto a hiperprodução<br />
e disposição dos clamidósporos,<br />
padrão <strong>de</strong> <strong>as</strong>similação <strong>de</strong> carboidratos,<br />
capacida<strong>de</strong> <strong>de</strong> a<strong>de</strong>rência<br />
celular e suscetibilida<strong>de</strong> in vitro a<br />
drog<strong>as</strong> poliênic<strong>as</strong>, azólic<strong>as</strong> e pirimidínic<strong>as</strong><br />
(56).<br />
As levedur<strong>as</strong> do gênero <strong>Candida</strong><br />
se apresentam em meio sólido,<br />
contendo ágar Sabouraud <strong>de</strong>xtrose,<br />
colôni<strong>as</strong> úmi<strong>d<strong>as</strong></strong>, cremos<strong>as</strong>,<br />
<strong>de</strong> <strong>as</strong>pecto liso ou rugoso e coloração<br />
branco-amarelada. Microscopicamente,<br />
<strong>as</strong> célul<strong>as</strong> são globos<strong>as</strong>,<br />
ovala<strong>d<strong>as</strong></strong> ou ovalada-alonga<strong>d<strong>as</strong></strong>,<br />
medindo, em média, <strong>de</strong> 3<br />
por 7µm a 3 por 14µm. Ao microcultivo<br />
em ágar “corn-meal”, há<br />
formação predominante <strong>de</strong> pseudomicélios,<br />
po<strong>de</strong>ndo ser encontrados<br />
micélios verda<strong>de</strong>iros e clamidósporos.<br />
A formação <strong>de</strong> tubos<br />
germinativos ocorre em cultivos<br />
com soros <strong>de</strong> animais a 37°C. Em<br />
meio líquido, induz a presença <strong>de</strong><br />
sedimento em caldo Sabouraud<br />
<strong>de</strong>xtrose e prov<strong>as</strong> <strong>de</strong> <strong>as</strong>similação<br />
<strong>de</strong> fonte carbono (maltose, glicose,<br />
rafinose, celobiose, lactose,<br />
galactose e sacarose) e <strong>de</strong> fermentação<br />
<strong>de</strong> açúcares (<strong>de</strong>xtrose,<br />
maltose, sacarose e lactose) permitem<br />
a i<strong>de</strong>ntificação <strong>de</strong> espécies<br />
<strong>de</strong> <strong>Candida</strong> (34, 65).<br />
Fatores <strong>de</strong> Virulência<br />
A ruptura do equilíbrio entre <strong>as</strong><br />
levedur<strong>as</strong> do gênero <strong>Candida</strong> e a<br />
microbiota da qual faz parte propicia<br />
o estabelecimento da candidí<strong>as</strong>e.<br />
Este fungo leveduriforme<br />
apresenta como os principais fatores<br />
<strong>de</strong> virulência: a<strong>de</strong>rência, dimorfismo<br />
(formação <strong>de</strong> micélio),<br />
variabilida<strong>de</strong> fenotípica (“switching”),<br />
produção <strong>de</strong> toxin<strong>as</strong> e<br />
enzim<strong>as</strong> extracelulares.<br />
A a<strong>de</strong>rência se <strong>de</strong>ve a característic<strong>as</strong><br />
químic<strong>as</strong> e estruturais da<br />
pare<strong>de</strong> celular. O composto químico<br />
que permite a união é uma<br />
manoproteína, enquanto que a<br />
estrutura é uma capa fibrilar que<br />
recobre a pare<strong>de</strong>. Tem-se <strong>de</strong>scrito<br />
também outr<strong>as</strong> molécul<strong>as</strong> <strong>de</strong><br />
a<strong>de</strong>rência, como <strong>as</strong> a<strong>de</strong>sin<strong>as</strong> (lectin<strong>as</strong><br />
e glicoproteín<strong>as</strong> <strong>de</strong> superfície)<br />
do agente infectante, e receptores<br />
protéicos (laminina, fibronectina<br />
e fibrina) presentes na<br />
superfície celular <strong>d<strong>as</strong></strong> mucos<strong>as</strong>.<br />
Esta interação po<strong>de</strong> ser influenciada<br />
pela temperatura, pH, nutrientes,<br />
IgA secretória e hidrofobicida<strong>de</strong><br />
superficial celular (24, 33)<br />
A formação <strong>de</strong> pseudo-hif<strong>as</strong> e a<br />
rapi<strong>de</strong>z com que po<strong>de</strong> variar sua<br />
morfologia são característic<strong>as</strong> <strong>de</strong><br />
infecciosida<strong>de</strong>.<br />
O <strong>de</strong>senvolvimento <strong>de</strong> micélio<br />
pel<strong>as</strong> espécies <strong>de</strong> <strong>Candida</strong><br />
também favorece <strong>as</strong> infecções<br />
fúngic<strong>as</strong> em <strong>de</strong>corrência da variabilida<strong>de</strong><br />
antigênica da superfície<br />
e do formato micelial que<br />
108<br />
<strong>NewsLab</strong> - edição 64 - 2004
propicia maior a<strong>de</strong>rência, dificultando<br />
a ação fagocitária pelo sistema<br />
imune (22).<br />
O mecanismo “switching”, <strong>de</strong><br />
alta freqüência e reversibilida<strong>de</strong>,<br />
presenciado n<strong>as</strong> levedur<strong>as</strong> do gênero<br />
<strong>Candida</strong>, conduz a alterações<br />
morfológic<strong>as</strong> <strong>d<strong>as</strong></strong> colôni<strong>as</strong> fúngic<strong>as</strong><br />
e <strong>d<strong>as</strong></strong> proprieda<strong>de</strong>s <strong>de</strong> superfície<br />
celular, além <strong>de</strong> favorecer<br />
também mudanç<strong>as</strong> na sensibilida<strong>de</strong><br />
à drog<strong>as</strong> antifúngic<strong>as</strong> (32, 42).<br />
In vitro, têm-se evi<strong>de</strong>nciado<br />
outros fatores, entre eles, a interferência<br />
sobre a fagocitose e<br />
secreção <strong>de</strong> produtos tóxicos<br />
(metanol, canditoxin<strong>as</strong>, citoquin<strong>as</strong>).<br />
Arena (1993) (2) <strong>de</strong>monstrou<br />
que <strong>Candida</strong> po<strong>de</strong> emitir largos<br />
filamentos capazes <strong>de</strong> invadir<br />
em direção à profundida<strong>de</strong><br />
dos tecidos, se houver maior<br />
quantida<strong>de</strong> <strong>de</strong> nutrientes nest<strong>as</strong><br />
zon<strong>as</strong>. Este fenômeno é conhecido<br />
como tigmotropismo.<br />
A produção <strong>de</strong> substânci<strong>as</strong> toxigênic<strong>as</strong><br />
(toxicoglicoproteín<strong>as</strong> e<br />
canditoxina) ocorre durante processo<br />
infeccioso por espécies <strong>de</strong><br />
<strong>Candida</strong>. Est<strong>as</strong> toxin<strong>as</strong> induzem,<br />
em <strong>de</strong>termina<strong>d<strong>as</strong></strong> doses, a morte<br />
<strong>de</strong> animais <strong>de</strong> laboratório, <strong>de</strong>monstrando<br />
a sua importância<br />
como elemento do mecanismo <strong>de</strong><br />
infecção fúngica (22, 30).<br />
A produção <strong>de</strong> exoenzim<strong>as</strong> leveduriformes<br />
também constitui<br />
importante mecanismo <strong>de</strong> patogenicida<strong>de</strong>,<br />
sendo <strong>as</strong>partil protein<strong>as</strong>es<br />
e fosfolip<strong>as</strong>es <strong>as</strong> substânci<strong>as</strong><br />
enzimátic<strong>as</strong> <strong>de</strong>tecta<strong>d<strong>as</strong></strong>. A observação<br />
inicial do efeito proteolítico<br />
extracelular em fungos leveduriformes<br />
coube a Staib (1965)<br />
(66), mediante crescimento <strong>de</strong> C.<br />
albicans em meio contendo albumina,<br />
como fonte simples <strong>de</strong> nitrogênio.<br />
A ativida<strong>de</strong> enzimática<br />
<strong>d<strong>as</strong></strong> <strong>as</strong>partil protein<strong>as</strong>es é mediada<br />
por uma família (Saps) <strong>de</strong> pelo<br />
menos 10 genes e <strong>de</strong>tectada em<br />
meio contendo soroalbumina bovina<br />
a pH 5,0 (56). Detentor<strong>as</strong> <strong>de</strong><br />
baixa especificida<strong>de</strong> por substratos<br />
protéicos, <strong>de</strong>tém ainda a capacida<strong>de</strong><br />
<strong>de</strong> clivar anticorpos IgA<br />
e IgG, queratina, hemoglobina,<br />
colágeno e mucina (37, 44, 53, 54,<br />
57). O envolvimento da <strong>as</strong>partil<br />
protein<strong>as</strong>es <strong>de</strong> espécies <strong>de</strong> <strong>Candida</strong><br />
na capacida<strong>de</strong> <strong>de</strong> induzir a<strong>de</strong>rência<br />
às célul<strong>as</strong> epiteliais foi constatada<br />
através da indução da infecção<br />
pela penetração <strong>de</strong> tubos<br />
germinativos no tecido par<strong>as</strong>itado.<br />
A visualização <strong>de</strong>ste processo<br />
tem sido observada por microscopia<br />
em cultura <strong>de</strong> célul<strong>as</strong> (6, 22).<br />
A ação da <strong>as</strong>partil protein<strong>as</strong>es foi<br />
verificada in vitro através da observação<br />
<strong>de</strong> que cep<strong>as</strong> mutantes<br />
aproteolític<strong>as</strong> <strong>de</strong> isolados do gênero<br />
<strong>Candida</strong> são menos patogênic<strong>as</strong><br />
para camundongos em relação<br />
às <strong>de</strong> origem enzimática (37).<br />
A presença <strong>de</strong> <strong>as</strong>partil protein<strong>as</strong>es<br />
áci<strong>d<strong>as</strong></strong> em cultivos <strong>de</strong> <strong>Candida</strong><br />
isolados <strong>de</strong> diversos materiais<br />
clínicos varia <strong>de</strong> 62,5 a 100% (65),<br />
sendo <strong>de</strong>tectada em 82,3% <strong>d<strong>as</strong></strong><br />
levedur<strong>as</strong> isola<strong>d<strong>as</strong></strong> da mucosa bucal<br />
<strong>de</strong> diabéticos (52), em 63,3%<br />
e 68,0% <strong>d<strong>as</strong></strong> cep<strong>as</strong> proce<strong>de</strong>ntes<br />
<strong>de</strong> diversos materiais clínicos (8,<br />
65), em 90% <strong>d<strong>as</strong></strong> levedur<strong>as</strong> oriun<strong>d<strong>as</strong></strong><br />
da mucosa bucal <strong>de</strong> fumantes<br />
(64) e em 85,7% <strong>d<strong>as</strong></strong> cep<strong>as</strong><br />
proce<strong>de</strong>ntes da cavida<strong>de</strong> bucal <strong>de</strong><br />
indivíduos imuno<strong>de</strong>primidos (3).<br />
Outra enzima <strong>as</strong>sociada ao<br />
mecanismo <strong>de</strong> infecciosida<strong>de</strong> <strong>de</strong><br />
cep<strong>as</strong> <strong>de</strong> C. albicans são <strong>as</strong> fosfolip<strong>as</strong>es,<br />
sendo <strong>de</strong>scrita inicialmente<br />
por Werner (1966) (71),<br />
que observou tal ativida<strong>de</strong> entre<br />
cultivos <strong>de</strong> C. albicans em meio<br />
enriquecido com gema <strong>de</strong> ovo<br />
(fosfodilcolina e fosfatidiletanolamina)<br />
(50, 59). Bioquimicamente,<br />
a secreção <strong>de</strong> fosfolip<strong>as</strong>es por<br />
isolados <strong>de</strong> <strong>Candida</strong> é condicionada<br />
por pH ácido (3,6 a 4,7) e<br />
inversamente <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>nte da<br />
concentração <strong>de</strong> carboidratos<br />
como a glicose ou lactose presente<br />
no meio (59). As fosfolip<strong>as</strong>es<br />
compreen<strong>de</strong>m <strong>as</strong> fosfolip<strong>as</strong>es A,<br />
B e C, lisofosfolip<strong>as</strong>e e lisofosfolip<strong>as</strong>e<br />
transcetil<strong>as</strong>e, sendo codifica<strong>d<strong>as</strong></strong><br />
por 10 gens LIPs (56).<br />
As fosfolip<strong>as</strong>es são possuidor<strong>as</strong><br />
<strong>de</strong> dupla importância na<br />
ação infecciosa <strong>de</strong> C. albicans,<br />
mediante participação no controle<br />
<strong>de</strong> crescimento do fungo,<br />
em <strong>de</strong>corrência da sua presença<br />
n<strong>as</strong> extremida<strong>de</strong>s <strong>d<strong>as</strong></strong> form<strong>as</strong><br />
miceliais e atuação também na<br />
danificação dos constituintes lipídicos<br />
da estrutura celular integrantes<br />
da superfície da mucosa<br />
infectada (22, 51).<br />
<strong>Levedur<strong>as</strong></strong> <strong>de</strong> C. albicans iso-<br />
110<br />
<strong>NewsLab</strong> - edição 64 - 2004
la<strong>d<strong>as</strong></strong> <strong>de</strong> diversos materiais biológicos<br />
<strong>de</strong> diabéticos, fumantes e<br />
indivíduos com câncer, HIV positivos<br />
e com síndrome <strong>de</strong> Down<br />
<strong>de</strong>monstraram um percentual oscilando<br />
<strong>de</strong> fosfolip<strong>as</strong>es entre 73,3<br />
e 97,9% dos isolados estudados<br />
(3, 8, 52, 55, 64, 65).<br />
Sistema Imunológico<br />
As imunida<strong>de</strong>s natural e adquirida<br />
atuam na <strong>de</strong>fesa do organismo<br />
contra <strong>as</strong> infecções fúngic<strong>as</strong>.<br />
No c<strong>as</strong>o <strong>de</strong> candidí<strong>as</strong>e, o oportunismo<br />
do fungo o faz <strong>de</strong>tectável<br />
constantemente nos processos<br />
infecciosos, tendo os mecanismos<br />
imunológicos constantemente ativados<br />
(10, 73).<br />
As ruptur<strong>as</strong> <strong>d<strong>as</strong></strong> barreir<strong>as</strong> teciduais<br />
human<strong>as</strong>, advin<strong>d<strong>as</strong></strong> <strong>de</strong> lesões<br />
<strong>de</strong> pele ou membran<strong>as</strong> mucos<strong>as</strong>,<br />
constituem o princípio básico<br />
para o estabelecimento <strong>de</strong><br />
processos infecciosos por <strong>Candida</strong>.<br />
Este procedimento faz com<br />
que a imunida<strong>de</strong> natural <strong>de</strong>senca<strong>de</strong>ada<br />
pela micose seja <strong>de</strong>tectável,<br />
mediante influência <strong>de</strong> fatores<br />
inerentes ao próprio fungo<br />
ou auxiliados por fatores extrafúngicos<br />
(73).<br />
Fatores hormonais do hospe<strong>de</strong>iro<br />
comprovadamente propiciam<br />
o estabelecimento e a progressão<br />
da candidí<strong>as</strong>e. Sua manifestação<br />
está comumente vinculada<br />
à presença na cavida<strong>de</strong><br />
vaginal. No último trimestre <strong>de</strong><br />
gravi<strong>de</strong>z, os estrógenos provavelmente<br />
afetam o epitélio vaginal<br />
quanto ao pH e a quantida<strong>de</strong> <strong>de</strong><br />
glicogênio, o que interfere na<br />
a<strong>de</strong>rência, na proliferação e/ou na<br />
diferenciação <strong>de</strong> bl<strong>as</strong>tósporos,<br />
facilitando a conversão à forma<br />
micelial, tida como essencial na<br />
infecção por <strong>Candida</strong>. A <strong>de</strong>scompensação<br />
insulínica em pacientes<br />
diabéticos também po<strong>de</strong> ser<br />
apontada como um fator hormonal<br />
para o <strong>de</strong>senca<strong>de</strong>amento <strong>de</strong>ssa<br />
patologia fúngica (73).<br />
Substânci<strong>as</strong> inibitóri<strong>as</strong> nãoimunológic<strong>as</strong>,<br />
presentes na saliva<br />
e soro sangüíneo, como peptí<strong>de</strong>o<br />
não-catiônico, parecem estar<br />
<strong>as</strong>socia<strong>d<strong>as</strong></strong> à lise <strong>de</strong> <strong>Candida</strong>. Efeito<br />
fungistático ou fungicida da lisosima<br />
é presenciado diante <strong>de</strong><br />
sua ocorrência em fluidos humanos,<br />
como a saliva (73).<br />
O sistema complemento <strong>de</strong>sempenha<br />
papel também significativo<br />
na eliminação <strong>de</strong> fungos,<br />
menos na ausência <strong>de</strong> anticorpos.<br />
Estes seres vivos ativam a via alternativa<br />
do sistema complemento,<br />
favorecendo a formação da C3-<br />
convert<strong>as</strong>e da via alternativa<br />
(C3bBb) (10).<br />
Por sua vez, os efeitos antifúngicos<br />
<strong>de</strong> célul<strong>as</strong> “natural killer”<br />
(NK) interagem diretamente com<br />
a natureza da espécie fúngica envolvida.<br />
<strong>Levedur<strong>as</strong></strong> do gênero <strong>Candida</strong><br />
sofrem seu efeito inibitório<br />
diante <strong>de</strong> uma linha <strong>de</strong> <strong>de</strong>fesa em<br />
f<strong>as</strong>e inicial do processo infeccioso<br />
por fungo. Os neutrófilos encontram-se<br />
também inseridos nesta<br />
linha <strong>de</strong> <strong>de</strong>fesa orgânica às patologi<strong>as</strong><br />
fúngic<strong>as</strong>. A manutenção<br />
quantitativa e qualitativa da ação<br />
<strong>de</strong>stes leucócitos polimorfonucleares<br />
dificulta a disseminação da<br />
candidí<strong>as</strong>e. Apresenta <strong>as</strong>sim, a<br />
capacida<strong>de</strong> <strong>de</strong> a<strong>de</strong>rência <strong>as</strong> estrutur<strong>as</strong><br />
filamentos<strong>as</strong> <strong>de</strong> <strong>Candida</strong>, em<br />
forma par<strong>as</strong>itária, com efeito fungicida,<br />
po<strong>de</strong>ndo isto ser vinculado<br />
ao papel exercido pelo manoproteína<br />
<strong>de</strong> C. albicans. Função<br />
similar é também exercida pelos<br />
macrófagos frente à resposta imunológica<br />
inespecífica. Os macrófagos<br />
alveolares fagocitam os propágulos<br />
filamentosos e leveduriformes,<br />
além <strong>de</strong> constituírem<br />
mecanismo <strong>de</strong> <strong>de</strong>fesa natural celular.<br />
Recai sobre est<strong>as</strong> célul<strong>as</strong> <strong>de</strong><br />
<strong>de</strong>fesa, a eficiência em lisar os<br />
fungos e, <strong>as</strong>sim, <strong>de</strong>terminar se<br />
agentes infecciosos atuarão como<br />
fungos oportunist<strong>as</strong> ou patógenos<br />
primários (10, 73).<br />
O organismo humano infectado<br />
por fungos, inclusive <strong>as</strong> levedur<strong>as</strong><br />
do gênero <strong>Candida</strong>, tem<br />
como principal linha <strong>de</strong> <strong>de</strong>fesa<br />
imunológica a resposta celular,<br />
visto que a imunida<strong>de</strong> humoral<br />
caracteriza-se comumente por<br />
apresentar um efeito auxiliar. Evi<strong>de</strong>nciou-se<br />
esta ação imunológica<br />
humoral mediante o uso <strong>de</strong><br />
soro imune <strong>de</strong> proteção contra infecção<br />
C. albicans, em animais <strong>de</strong><br />
laboratório. Entretanto, os animais<br />
<strong>de</strong>ficientes em linfócitos B<br />
mostraram-se mais suscetíveis à<br />
infecção do que os controles. Este<br />
112<br />
<strong>NewsLab</strong> - edição 64 - 2004
mecanismo imunológico mostra<br />
<strong>as</strong>sim a participação do sistema<br />
complemento por amb<strong>as</strong> vi<strong>as</strong>,<br />
clássica e alternativa, e imunoglobulin<strong>as</strong><br />
cl<strong>as</strong>ses M e G (IgM e<br />
IgG), <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>ndo do estágio em<br />
que se encontra o processo fúngico<br />
(73).<br />
A resistência adquirida a infecções<br />
por ambos fungos filamentosos<br />
e leveduriformes <strong>de</strong>pen<strong>de</strong><br />
fundamentalmente <strong>de</strong> linfócito T.<br />
Na candidí<strong>as</strong>e, esta resistência é<br />
essencial na imunida<strong>de</strong> em mucos<strong>as</strong>,<br />
o que po<strong>de</strong> ser <strong>de</strong>monstrado<br />
pela predisposição à candidí<strong>as</strong>e<br />
orofaríngea encontrada em<br />
pacientes com timoma, displ<strong>as</strong>ia<br />
e SIDA (10, 73).<br />
N<strong>as</strong> patologi<strong>as</strong> por <strong>Candida</strong>,<br />
ocorre ativação seletiva <strong>de</strong> uma<br />
<strong>d<strong>as</strong></strong> populações <strong>de</strong> linfócitos T<br />
CD 4<br />
+. Verificou-se que o padrão<br />
<strong>de</strong> cura da patologia profunda<br />
com levedur<strong>as</strong> <strong>de</strong> <strong>Candida</strong> correlaciona-se<br />
a uma resposta<br />
predominantemente Th 1<br />
e que,<br />
por sua vez, a acentuada resposta<br />
<strong>de</strong> natureza Th 2<br />
representa<br />
uma resposta <strong>de</strong> não-cura. O<br />
comportamento <strong>de</strong>st<strong>as</strong> du<strong>as</strong><br />
populações linfocitári<strong>as</strong> é <strong>as</strong>sociado<br />
aos fatores genéticos do<br />
hospe<strong>de</strong>iro e à virulência da<br />
cepa fúngica envolvida (10).<br />
Fica <strong>as</strong>sim exemplificado, na<br />
candidí<strong>as</strong>e, que a agregação da resposta<br />
imune celular, mediada por linfócitos<br />
T, é responsável pela <strong>de</strong>fesa<br />
<strong>de</strong> superfícies teciduais, que controla<br />
a manifestação da candidí<strong>as</strong>e<br />
mucosa, e <strong>as</strong> ações fagocitári<strong>as</strong>, realiza<strong>d<strong>as</strong></strong><br />
por célul<strong>as</strong> polimorfonucleares,<br />
interagindo na <strong>de</strong>fesa <strong>de</strong> locais<br />
mais profundos orgânicos, dificultando<br />
a candidí<strong>as</strong>e disseminada (10).<br />
Infecções Nosocomiais<br />
Correlações entre cep<strong>as</strong> <strong>de</strong><br />
<strong>Candida</strong> e infecções nosocomiais,<br />
embora tenham sido relata<strong>d<strong>as</strong></strong> ao<br />
longo <strong>de</strong> vári<strong>as</strong> déca<strong>d<strong>as</strong></strong>, somente<br />
em 1993 p<strong>as</strong>saram a ganhar<br />
uma abordagem significativa através<br />
<strong>de</strong> Beck-Sagué & Jarvis (1993)<br />
(4), que avaliando dados do “Centers<br />
for Dise<strong>as</strong>e Control and Prevention”<br />
(CDC) <strong>de</strong> Atlanta, nos<br />
Estados Unidos, sobre infecções<br />
hospitalares em 115 unida<strong>de</strong>s <strong>de</strong><br />
saú<strong>de</strong> norte-american<strong>as</strong>, referentes<br />
à década <strong>de</strong> 90, relataram um<br />
aumento <strong>de</strong> 1,8% (2-3,8%) nos<br />
índices anuais <strong>de</strong> patologi<strong>as</strong> fúngic<strong>as</strong><br />
por 1000 alt<strong>as</strong> hospitalares.<br />
Dest<strong>as</strong>, 78,3% <strong>d<strong>as</strong></strong> doenç<strong>as</strong> hospitalares<br />
causa<strong>d<strong>as</strong></strong> por fungos tinham<br />
como agente etiológico levedur<strong>as</strong><br />
do gênero <strong>Candida</strong>. Os<br />
hospitais universitários americanos<br />
contataram, ainda na década<br />
<strong>de</strong> 80, um acréscimo <strong>de</strong> 487% <strong>de</strong><br />
pacientes internados acometidos<br />
<strong>de</strong> fungemi<strong>as</strong>. Nesta mesma década,<br />
inclui-se o aparecimento da<br />
pan<strong>de</strong>mia SIDA, on<strong>de</strong> isolados <strong>de</strong><br />
<strong>Candida</strong> figuram como <strong>as</strong> principais<br />
levedur<strong>as</strong> envolvi<strong>d<strong>as</strong></strong> no acometimento<br />
da estomatite cremosa<br />
em pacientes imunocomprometidos<br />
pelo vírus HIV (13).<br />
Atualmente <strong>as</strong> espécies <strong>de</strong><br />
<strong>Candida</strong> não-albicans tornaram-se<br />
mais importantes no acometimento<br />
<strong>de</strong>sta infecção leveduriforme<br />
em indivíduos com sistema imunológico<br />
comprometido. As candi<strong>de</strong>mi<strong>as</strong><br />
expressam essa mudança<br />
epi<strong>de</strong>miológica quanto ao isolado<br />
<strong>de</strong> <strong>Candida</strong> envolvido. Cerca<br />
<strong>de</strong> 58% <strong>de</strong> c<strong>as</strong>os <strong>de</strong> candi<strong>de</strong>mia<br />
foram causados por C. não-albicans,<br />
enquanto o restante teve<br />
esta espécie albicans responsável<br />
pelos <strong>de</strong>mais c<strong>as</strong>os, sobressaindo:<br />
C. tropicalis (18%), C. parapsilosis<br />
(17%), C. glabrata (11%)<br />
e C. krusei (4%) <strong>de</strong>stes relatos<br />
clínicos verificados n<strong>as</strong> últim<strong>as</strong><br />
déca<strong>d<strong>as</strong></strong> do século p<strong>as</strong>sado até os<br />
di<strong>as</strong> <strong>de</strong> hoje. Resultados semelhantes<br />
foram também observados<br />
em estudos em pacientes <strong>de</strong>sprovidos<br />
<strong>de</strong> neopl<strong>as</strong>ia e em UTI<br />
neonatal. Esta situação reforçou<br />
a necessida<strong>de</strong> <strong>de</strong> isolamento e<br />
i<strong>de</strong>ntificação laboratorial <strong>d<strong>as</strong></strong> cep<strong>as</strong><br />
<strong>de</strong> <strong>Candida</strong>. C. krusei é problemática<br />
pela sua resistência<br />
qu<strong>as</strong>e universal aos <strong>de</strong>rivados<br />
azólicos (ex. fluconazol), po<strong>de</strong>ndo<br />
também ter reduzida suscetibilida<strong>de</strong><br />
para outr<strong>as</strong> alternativ<strong>as</strong><br />
terapêutic<strong>as</strong> e C. tropicalis comumente<br />
ao cetoconazol. Todavia, <strong>as</strong><br />
candidí<strong>as</strong>es localiza<strong>d<strong>as</strong></strong> (esofagite<br />
e candidúria) não constituem<br />
forçosamente um risco à vida do<br />
paciente e não é constatada clinicamente<br />
a necessida<strong>de</strong> <strong>de</strong> ocorrência<br />
<strong>de</strong> disseminação hematogênica.<br />
No entanto, a relação que<br />
114<br />
<strong>NewsLab</strong> - edição 64 - 2004
se estabelece entre o microrganismo<br />
e o hospe<strong>de</strong>iro po<strong>de</strong>, em<br />
certos c<strong>as</strong>os, favorecer este processo<br />
<strong>de</strong> disseminação através <strong>de</strong><br />
riscos típicos do ambiente hospitalar<br />
ou não (internação em unida<strong>de</strong><br />
<strong>de</strong> terapia intensiva, uso <strong>de</strong><br />
cateteres venosos centrais, prescrição<br />
<strong>de</strong> antibióticos <strong>de</strong> amplo<br />
espectro, diabetes e diálise) (13).<br />
A hemocultura apresenta-se<br />
como um recurso laboratorial disponível<br />
para o diagnóstico <strong>de</strong> patologi<strong>as</strong><br />
dissemina<strong>d<strong>as</strong></strong>. No c<strong>as</strong>o<br />
<strong>de</strong> candidí<strong>as</strong>e disseminada, os resultados<br />
<strong>de</strong> hemocultura mostram-se<br />
com um potencial relativo<br />
<strong>de</strong> positivida<strong>de</strong>. Este <strong>as</strong>pecto<br />
é verificado neste procedimento<br />
laboratorial, haja vista que mesmo<br />
em pacientes imunossuprimidos<br />
com forte suspeita <strong>de</strong> candidí<strong>as</strong>e<br />
disseminada ou neutropênicos<br />
graves, a positivida<strong>de</strong> <strong>d<strong>as</strong></strong><br />
hemocultur<strong>as</strong> não ultrap<strong>as</strong>sa a<br />
50% dos c<strong>as</strong>os. Tal realida<strong>de</strong><br />
obriga a busca <strong>de</strong> nov<strong>as</strong> alternativ<strong>as</strong><br />
<strong>de</strong> diagnóstico laboratorial<br />
com resultados <strong>de</strong> melhor fi<strong>de</strong>lida<strong>de</strong>,<br />
ficando talvez <strong>as</strong> técnic<strong>as</strong><br />
<strong>de</strong> biologia molecular como o<br />
método mais promissor (13).<br />
Profissionais <strong>de</strong> Saú<strong>de</strong><br />
Os profissionais que trabalham<br />
no hospital <strong>de</strong>vem ser bem treinados<br />
quanto aos procedimentos<br />
<strong>de</strong> controle <strong>de</strong> infecções nosocomiais.<br />
A avaliação feita <strong>de</strong> contágio<br />
microbiológico <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> ambiente<br />
hospitalar tem mostrado<br />
que fatores como o contato direto<br />
entre pacientes, contato <strong>de</strong> pacientes<br />
com profissionais <strong>de</strong> saú<strong>de</strong><br />
que carreiam os patógenos em<br />
su<strong>as</strong> mãos, principalmente na<br />
dobra <strong>de</strong> <strong>de</strong>dos mal higienizados<br />
e n<strong>as</strong> unh<strong>as</strong>, em instrumentos cirúrgicos<br />
sem a <strong>de</strong>vida <strong>as</strong>sepsia e<br />
em contatos com materiais hospitalares<br />
infectados, são <strong>de</strong> gran<strong>de</strong><br />
importância para a propagação<br />
<strong>de</strong> patologia fúngica <strong>de</strong>ntro dos<br />
hospitais, principalmente levedur<strong>as</strong><br />
<strong>de</strong> <strong>Candida</strong> (1, 11, 20, 27).<br />
O corpo <strong>de</strong> enfermagem, que<br />
lida diretamente com o paciente<br />
na administração dos medicamentos,<br />
<strong>de</strong>ve ter rigorosos cuidados<br />
nos procedimentos tomados,<br />
principalmente em métodos<br />
<strong>de</strong> <strong>as</strong>sepsia. A freqüência <strong>d<strong>as</strong></strong> infecções<br />
nosocomiais está relevantemente<br />
<strong>as</strong>sociada ao não<br />
cumprimento <strong>de</strong> técnic<strong>as</strong> a<strong>de</strong>qua<strong>d<strong>as</strong></strong><br />
<strong>de</strong> higienização <strong>de</strong>ntro do<br />
hospital. Como <strong>as</strong> infecções nosocomiais<br />
são altamente contagios<strong>as</strong>,<br />
a não observância dos<br />
procedimentos hospitalares po<strong>de</strong><br />
estabelecer quadros críticos <strong>de</strong>st<strong>as</strong><br />
infecções (20, 27).<br />
Estudo <strong>de</strong>senvolvido em Atlanta,<br />
nos Estados Unidos, revelou<br />
uma maior incidência na contaminação<br />
<strong>de</strong> pacientes pelo uso <strong>de</strong><br />
anéis nos <strong>de</strong>dos <strong>de</strong> um grupo <strong>de</strong><br />
enfermeir<strong>as</strong>. O uso <strong>de</strong> anéis está<br />
<strong>as</strong>sociado à contaminação com S.<br />
aureus, bacilos Gram-negativos,<br />
ou espécies <strong>de</strong> <strong>Candida</strong>. O maior<br />
número <strong>de</strong> anéis aumentou os riscos<br />
<strong>de</strong> contaminação. Também foi<br />
avaliado o simples uso <strong>de</strong> <strong>de</strong>tergente<br />
para lavar <strong>as</strong> mãos e o uso<br />
<strong>de</strong> <strong>de</strong>tergente seguido <strong>de</strong> lavagem<br />
com solução alcóolica 70%. Quando<br />
se usa a solução alcoólica, reduz-se<br />
significativamente a contaminação<br />
<strong>de</strong>ntro do hospital (20).<br />
Os médicos po<strong>de</strong>m contribuir<br />
para a menor incidência dos c<strong>as</strong>os<br />
<strong>de</strong> infecções nosocomiais adotando,<br />
sempre que possível, a prática<br />
<strong>de</strong> pedir cultur<strong>as</strong> dos pacientes<br />
imunocomprometidos e tratar<br />
cada vez menos os pacientes b<strong>as</strong>eados<br />
no diagnóstico empírico. O<br />
conhecimento prévio <strong>de</strong> patógenos<br />
envolvidos e a suscetibilida<strong>de</strong><br />
dos mesmos a agentes antimicrobianos<br />
são <strong>de</strong> gran<strong>de</strong> importância<br />
clínica para o uso cada vez<br />
mais racional dos fármacos disponíveis<br />
no mercado. Devem evitar<br />
sempre que possível a hospitalização<br />
prolongada dos pacientes<br />
(1, 11, 20, 25, 27).<br />
Os farmacêuticos hospitalares<br />
po<strong>de</strong>m, por sua vez, contribuir<br />
treinando e fiscalizando o corpo<br />
<strong>de</strong> funcionários dos hospitais,<br />
quanto à adoção <strong>de</strong> medi<strong>d<strong>as</strong></strong> <strong>de</strong><br />
higienização pessoal, <strong>de</strong> roup<strong>as</strong><br />
e <strong>de</strong> materiais e da própria estrutura<br />
hospitalar. Também po<strong>de</strong>m<br />
<strong>de</strong>senvolver pesquis<strong>as</strong> clínic<strong>as</strong><br />
intern<strong>as</strong> <strong>de</strong> estudo da suscetibilida<strong>de</strong><br />
dos fungos aos antifúngicos,<br />
conscientizando o corpo<br />
clínico-laboratorial do hospital<br />
para o uso racional dos medica-<br />
116<br />
<strong>NewsLab</strong> - edição 64 - 2004
mentos e a correta administração<br />
dos mesmos (1, 27).<br />
A infecção por diferentes patógenos<br />
é fator que às vezes po<strong>de</strong><br />
dificultar o tratamento do paciente<br />
hospitalizado, por isso o laboratório<br />
<strong>de</strong> análises clínic<strong>as</strong> tem<br />
fundamental importância na i<strong>de</strong>ntificação<br />
exata do mesmo, evoluindo<br />
para técnic<strong>as</strong> cada vez<br />
mais rápi<strong>d<strong>as</strong></strong> <strong>de</strong> resultados dos<br />
achados, isso contribui <strong>de</strong> forma<br />
<strong>de</strong>cisiva para a evolução no tratamento<br />
da infecção (1).<br />
A parte <strong>de</strong> <strong>as</strong>sistência social<br />
e os outros profissionais do hospital<br />
tem também relevância na<br />
contenção <strong>d<strong>as</strong></strong> infecções. Estudos<br />
<strong>de</strong>monstraram que riscos<br />
maiores <strong>de</strong> contaminação se <strong>de</strong>veram<br />
a fatores como a <strong>de</strong>snutrição<br />
e a <strong>de</strong>pressão, principalmente<br />
em pacientes geriátricos.<br />
Assim, os tratamentos físico e<br />
psicológico dos pacientes se<br />
completam e são <strong>de</strong> gran<strong>de</strong> importância<br />
para a diminuição <strong>de</strong><br />
infecções nosocomiais, principalmente<br />
por fungos (25).<br />
Drog<strong>as</strong> Antifúngic<strong>as</strong><br />
Em <strong>de</strong>corrência <strong>d<strong>as</strong></strong> característic<strong>as</strong><br />
inerentes aos seres eucariotos,<br />
presencia<strong>d<strong>as</strong></strong> tanto nos fungos<br />
como no hospe<strong>de</strong>iro humano,<br />
<strong>as</strong> drog<strong>as</strong> antifúngic<strong>as</strong> <strong>de</strong>têm, em<br />
sua maioria, baixa toxicida<strong>de</strong> seletiva.<br />
Isto oc<strong>as</strong>iona uma consi<strong>de</strong>rável<br />
redução do arsenal terapêutico<br />
antifúngico. Como também,<br />
compromete ainda mais a<br />
situação <strong>de</strong>bilitante apresentada<br />
pelos pacientes com infecções<br />
nosocomiais. A eficácia da terapêutica<br />
antifúngica <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> diretamente<br />
da precocida<strong>de</strong> do diagnóstico,<br />
<strong>as</strong>sim como do estado<br />
imunológico do paciente. Portanto,<br />
pacientes com <strong>de</strong>pressão do<br />
sistema imunológico po<strong>de</strong>m não<br />
respon<strong>de</strong>r satisfatoriamente ao<br />
tratamento in<strong>de</strong>pen<strong>de</strong>ntemente<br />
<strong>d<strong>as</strong></strong> proprieda<strong>de</strong>s do antifúngico<br />
utilizado. Do mesmo modo, da<strong>d<strong>as</strong></strong><br />
<strong>as</strong> dificulda<strong>de</strong>s diagnóstic<strong>as</strong> já<br />
menciona<strong>d<strong>as</strong></strong>, muit<strong>as</strong> vezes a introdução<br />
da terapêutica específica<br />
ocorre tardiamente, contribuindo<br />
para os altos índices <strong>de</strong> mortalida<strong>de</strong><br />
observados em infecções<br />
fúngic<strong>as</strong> inv<strong>as</strong>iv<strong>as</strong> (14, 48).<br />
Segundo Tavares (1993) (67),<br />
a ação dos antifúngicos sobre os<br />
agentes infecciosos provoca dois<br />
tipos <strong>de</strong> reação, <strong>de</strong>s<strong>de</strong> que o microrganismo<br />
seja sensível à droga,<br />
a morte do agente ou a interrupção<br />
do crescimento e reprodução.<br />
A morte do agente <strong>de</strong>nomina-se<br />
efeito fungicida, e a parada<br />
<strong>de</strong> seu crescimento e reprodução<br />
chama-se efeito fungistático.<br />
Estes efeitos são <strong>de</strong>terminados<br />
por mecanismos <strong>de</strong> ação,<br />
ainda não completamente conhecidos,<br />
e são variáveis com a concentração<br />
do antifúngico no meio<br />
em que se encontra o fungo. Em<br />
termos teóricos, seria possível<br />
obter o efeito fungicida <strong>de</strong> qualquer<br />
antifúngico sobre um microrganismo<br />
sensível, <strong>de</strong>s<strong>de</strong> que aument<strong>as</strong>se<br />
a concentração da droga<br />
no meio. Na prática farmacológica,<br />
porém, <strong>as</strong> concentrações<br />
dos medicamentos estão restrit<strong>as</strong><br />
por limitações liga<strong>d<strong>as</strong></strong> à sua<br />
administração, absorção, distribuição<br />
e pela toxicida<strong>de</strong> para o<br />
organismo do hospe<strong>de</strong>iro (67).<br />
Os principais grupos <strong>de</strong> agente<br />
antifúngicos, em uso no presente<br />
momento no Br<strong>as</strong>il, com<br />
ação sobre espécies <strong>de</strong> Cândida,<br />
compreen<strong>de</strong>m os antibióticos poliênicos<br />
(anfotericina B e nistatina)<br />
e os <strong>de</strong>rivados azólicos, que<br />
possuem dois ou três átomos <strong>de</strong><br />
nitrogênio no anel azólico e são<br />
<strong>de</strong>nominados como imidazólicos<br />
(cetoconazol e miconazol) ou triazólicos<br />
(itraconazol, fluconazol<br />
e voriconazol). Dentre os antifúngicos<br />
empregados na terapia<br />
<strong>de</strong>ste fungo leveduriforme, a anfotericina<br />
B tem sido consi<strong>de</strong>rada<br />
o mais efetivo. Possui ativida<strong>de</strong><br />
fungicida in vivo e in vitro<br />
contra levedur<strong>as</strong> (<strong>Candida</strong> spp e<br />
C. neoformans) e fungos filamentosos<br />
(Aspergillus spp, zigomicetos<br />
e fungos <strong>de</strong>maceáceos),<br />
além dos fungos dimórficos, no<br />
entanto, sua formulação endovenosa<br />
tem limitado seu uso <strong>de</strong>vido<br />
à alta toxicida<strong>de</strong> hepática,<br />
freqüentemente <strong>as</strong>sociada com<br />
disfunção renal (72).<br />
Conjuntamente com a nistatina,<br />
atuam sobre o ergosterol<br />
(principal esterol da membrana<br />
pl<strong>as</strong>mática do fungo, que por sua<br />
<strong>NewsLab</strong> - edição 64 - 2004<br />
117
vez, é análogo ao colesterol <strong>d<strong>as</strong></strong><br />
célul<strong>as</strong> human<strong>as</strong>). O ergosterol<br />
está envolvido em vári<strong>as</strong> funções<br />
celulares como a flui<strong>de</strong>z e integrida<strong>de</strong><br />
da membrana e no funcionamento<br />
<strong>de</strong> vári<strong>as</strong> enzim<strong>as</strong> que<br />
se ligam à membrana da célula<br />
do fungo, como a quitina sintet<strong>as</strong>e,<br />
enzima importante para o<br />
crescimento e divisão celular. Est<strong>as</strong><br />
drog<strong>as</strong> poliênic<strong>as</strong> apresentam<br />
porções hidrofílic<strong>as</strong> e hidrofóbic<strong>as</strong><br />
na molécula, simultaneamente.<br />
Inserem-se no interior da membrana<br />
formando um canal através<br />
do qual componentes celulares,<br />
principalmente íons <strong>de</strong> potássio<br />
são perdidos, <strong>de</strong>struindo o gradiente<br />
<strong>de</strong> prótons da membrana<br />
fúngica (27, 72).<br />
Efeitos colaterais menos danosos<br />
e <strong>de</strong> mais fácil administração<br />
têm tornado <strong>as</strong> drog<strong>as</strong> azólic<strong>as</strong><br />
mais atrativ<strong>as</strong>. Atuam interagindo<br />
com a enzima lanosterol 14α<br />
<strong>de</strong>metil<strong>as</strong>e, um citocromo P-450,<br />
com uma molécula heme como<br />
sítio ativo, envolvida na biosssíntese<br />
do ergosterol à partir do esqualeno,<br />
o qual é produzido à partir<br />
<strong>de</strong> acetato. Est<strong>as</strong> drog<strong>as</strong> ligamse<br />
ao átomo <strong>de</strong> ferro do heme da<br />
lanosterol 14α <strong>de</strong>metil<strong>as</strong>e evitando<br />
a <strong>de</strong>metilação do lanosterol. A<br />
inativação da enzima oc<strong>as</strong>iona a<br />
acumulação <strong>de</strong> esteróis metilados,<br />
precursores do ergosterol, resultando<br />
na formação <strong>de</strong> uma membrana<br />
fúngica com estrutura e funções<br />
altera<strong>d<strong>as</strong></strong>, induzindo significante<br />
inibição do crescimento do<br />
fungo (23, 28, 72).<br />
Além <strong>de</strong>stes fármacos, cabe<br />
ressaltar ainda <strong>de</strong>ntro do elenco<br />
<strong>de</strong> drog<strong>as</strong> disponíveis ao tratamento<br />
<strong>de</strong> candidí<strong>as</strong>e <strong>as</strong> drog<strong>as</strong><br />
pirimidínic<strong>as</strong>, representa<strong>d<strong>as</strong></strong> pela<br />
5-fluorcitosina, que no organismo<br />
é metabolizada em fluorouracil e<br />
monofosfato <strong>de</strong> fluoro<strong>de</strong>soxiuridina.<br />
O fluorouracil é incorporado no<br />
RNA do fungo e inibe a síntese<br />
protéica, provocando como reação<br />
adversa a <strong>de</strong>pressão da medula<br />
óssea, que é <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>nte da dose<br />
e mais freqüente quando se <strong>as</strong>socia<br />
à anfotericina B à 5-fluorcitosina.<br />
O monofosfato <strong>de</strong> fluoro<strong>de</strong>soxiuridina<br />
inibe a síntese <strong>de</strong><br />
DNA. Observa-se resistência rapidamente<br />
<strong>de</strong>senvolvida pelos<br />
fungos a 5-fluorcitosina, o que tem<br />
levado a uma <strong>as</strong>sociação habitual<br />
<strong>de</strong>ste antifúngico com a anfotericina<br />
B, obtendo-se efeito antifúngico<br />
sinérgico (63).<br />
A c<strong>as</strong>pofungina (acetato <strong>de</strong><br />
c<strong>as</strong>pofungina) é uma droga mais<br />
recente no mercado e é ativa contra<br />
os isolados <strong>de</strong> C. albicans tanto<br />
resistentes quanto sensíveis ao<br />
fluconazol (29). Este fármaco temse<br />
mostrado eficaz no tratamento<br />
<strong>de</strong> pacientes com candidí<strong>as</strong>e orofaríngea<br />
e esofagiana (31). Pertence<br />
ao grupo <strong>d<strong>as</strong></strong> equinocandin<strong>as</strong><br />
e apresenta uma ativida<strong>de</strong><br />
fungicida contra uma gran<strong>de</strong> varieda<strong>de</strong><br />
<strong>de</strong> patógenos pertencentes<br />
aos gêneros <strong>Candida</strong>, Aspergillus<br />
e Histopl<strong>as</strong>ma, mediante<br />
inibição da síntese da β (1, 3) D-<br />
glucana sintet<strong>as</strong>e, impedindo a<br />
formação <strong>de</strong> polímeros <strong>de</strong> glucana,<br />
um componente essencial da<br />
pare<strong>de</strong> <strong>de</strong> muitos fungos filamentosos<br />
e leveduriformes (29).<br />
A resistência a drog<strong>as</strong> antifúngic<strong>as</strong><br />
constitui outro sério<br />
problema na terapêutica <strong>d<strong>as</strong></strong> infecções<br />
fúngic<strong>as</strong>, principalmente<br />
nos pacientes portadores <strong>de</strong><br />
patologi<strong>as</strong> nosocomiais por levedur<strong>as</strong>,<br />
especialmente <strong>Candida</strong><br />
(58). A busca por nov<strong>as</strong> drog<strong>as</strong><br />
e agentes mais eficazes<br />
para combater infecções fúngic<strong>as</strong><br />
graves vem se intensificando<br />
(40). O conhecimento <strong>de</strong> resistência<br />
cruzada entre antifúngicos<br />
é fundamental para o não<br />
emprego da terapia <strong>as</strong>sociada<br />
<strong>de</strong> du<strong>as</strong> drog<strong>as</strong> do mesmo grupo<br />
químico ou a substituição, em<br />
c<strong>as</strong>o <strong>de</strong> resistência <strong>de</strong> uma droga<br />
antifúngica por outra que<br />
sofrerá o mesmo mecanismo <strong>de</strong><br />
resistência (67).<br />
Cl<strong>as</strong>sicamente, o termo resistência<br />
em microrganismo é <strong>de</strong>scrito<br />
como a persistência ou progressão<br />
<strong>de</strong> uma infecção no hospe<strong>de</strong>iro,<br />
mesmo que a concentração<br />
da droga no sítio da infecção<br />
seja máxima (45). A eficácia da<br />
resposta clínica ao tratamento<br />
<strong>de</strong>pen<strong>de</strong> não somente da sensibilida<strong>de</strong><br />
do agente infeccioso envolvido,<br />
m<strong>as</strong> também <strong>de</strong> fatores do<br />
hospe<strong>de</strong>iro, como sítio da infecção,<br />
resposta imunológica do hospe<strong>de</strong>iro,<br />
capacida<strong>de</strong> <strong>de</strong> virulência<br />
da cepa, presença <strong>de</strong> corpo es-<br />
118<br />
<strong>NewsLab</strong> - edição 64 - 2004
tranho no local da infecção e farmacocinética<br />
da droga (45, 72).<br />
A resposta in vitro em levedur<strong>as</strong><br />
po<strong>de</strong> ser <strong>de</strong>scrita como primária<br />
quando uma cepa é resistente<br />
antes <strong>de</strong> ser exposta ao fármaco.<br />
Resistência intrínseca <strong>de</strong>monstr<strong>as</strong>e<br />
quando todos os membros da<br />
espécie são resistentes a certa<br />
droga ou cl<strong>as</strong>se <strong>de</strong> agente antifúngico,<br />
po<strong>de</strong>ndo ser exemplificado<br />
pela resistência intrínseca da<br />
C. krusei ao fluconazol, e resistência<br />
secundária ou adquirida se<br />
<strong>de</strong>senvolve em resposta à prévia<br />
exposição a uma droga (45,72).<br />
Segundo Odds (1993) (44), a<br />
anfotericina B, a 5-fluorcitosina e<br />
os azólicos (cetoconazol, fluconazol<br />
e itraconazol) são <strong>as</strong> únic<strong>as</strong><br />
drog<strong>as</strong> que vêm <strong>de</strong>monstrando<br />
eficácia frente ao tratamento <strong>d<strong>as</strong></strong><br />
micoses. Entretanto, o uso indiscriminado<br />
dos azólicos na prevenção<br />
<strong>d<strong>as</strong></strong> micoses, especialmente<br />
sistêmic<strong>as</strong>, em pacientes com<br />
comprometimento imunológico<br />
(portadores do vírus HIV e transplantados)<br />
induziu à seleção <strong>de</strong><br />
cep<strong>as</strong> resistentes a este procedimento<br />
terapêutico (44, 70). O uso<br />
<strong>de</strong> administração parenteral <strong>de</strong><br />
anfotericina B por longos períodos<br />
é inconveniente e necessita <strong>de</strong><br />
hospitalização e prolongado acesso<br />
intravenoso (7). O rápido <strong>de</strong>senvolvimento<br />
<strong>de</strong> resistência pelos<br />
organismos tem sido um problema<br />
com 5-fluorcitosina. Esta<br />
droga é comumente ineficiente<br />
para terapia prolongada quando<br />
usada isoladamente. A elevada<br />
incidência <strong>de</strong> resistência natural<br />
e adquirida, justifica a terapêutica<br />
<strong>as</strong>sociada da 5-flourcitosina<br />
com outr<strong>as</strong> drog<strong>as</strong> antifúngic<strong>as</strong><br />
como a anfotericina B (68).<br />
A resistência secundária dos<br />
microrganismos ao emprego dos<br />
antifúngicos po<strong>de</strong> se <strong>de</strong>senvolver<br />
durante a terapêutica com drog<strong>as</strong><br />
poliênic<strong>as</strong>. Esta resistência tem<br />
sido vinculada às levedur<strong>as</strong> <strong>de</strong><br />
<strong>Candida</strong>, sendo <strong>as</strong> espécies nãoalbicans<br />
<strong>as</strong> mais envolvi<strong>d<strong>as</strong></strong> (16,<br />
19, 38, 49). Os principais mecanismos<br />
envolvidos no <strong>de</strong>senvolvimento<br />
da resistência às drog<strong>as</strong><br />
poliênic<strong>as</strong> compreen<strong>de</strong>m a diminuição<br />
ou ausência <strong>de</strong> esteróis <strong>de</strong><br />
membrana ou formação <strong>de</strong> ergosterol<br />
e o aumento da ativida<strong>de</strong> da<br />
ativida<strong>de</strong> da enzima catal<strong>as</strong>e no<br />
interior da célula fúngica, impedindo<br />
a formação <strong>de</strong> radicais livres<br />
responsáveis pela formação<br />
<strong>de</strong> “poros” na membrana fúngica.<br />
O uso <strong>de</strong> drog<strong>as</strong> distint<strong>as</strong> também<br />
po<strong>de</strong> contribuir para alterar a fisiologia<br />
dos fungos, selecionando<br />
aqueles resistentes aos fármacos<br />
poliênicos. Brajtburg et al (1988)<br />
(7) verificaram que dois nitrosouréi<strong>as</strong><br />
{1-(2-chloroethyl)-3-cyclohexyl-1nitrosourea<br />
(CCNU) e 1,3-<br />
bis-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea<br />
(BCNU)} interferem na ação antifúngica<br />
da anfotericina B, em <strong>de</strong>corrência<br />
<strong>de</strong> seus isocianatos promoverem<br />
o aumento da catal<strong>as</strong>e<br />
intracelular em cep<strong>as</strong> <strong>de</strong> <strong>Candida</strong>,<br />
tornando-<strong>as</strong> resistentes ao<br />
dano lítico provocado pel<strong>as</strong> drog<strong>as</strong><br />
poliênic<strong>as</strong>.<br />
O uso profilático <strong>de</strong> agentes<br />
antifúngicos, como os sistêmicos,<br />
usualmente fluconazol, é utilizado<br />
geralmente em pacientes com<br />
alto risco <strong>de</strong> adquirir candidí<strong>as</strong>e.<br />
Todavia, a profilaxia não é rotineiramente<br />
recomendada, pois cep<strong>as</strong><br />
<strong>de</strong> C. albicans têm <strong>de</strong>monstrado<br />
resistência a este antifúngico in<br />
vitro e in vivo (62). A resistência<br />
<strong>de</strong> espécies <strong>de</strong> <strong>Candida</strong> aos azólicos<br />
é atribuída ao uso intenso do<br />
fluconazol (40). Isto tem sido <strong>de</strong>scrito<br />
quanto às cep<strong>as</strong> <strong>de</strong> <strong>Candida</strong><br />
isola<strong>d<strong>as</strong></strong> <strong>de</strong> pacientes com SIDA,<br />
<strong>de</strong>vido à falência <strong>de</strong> tratamento<br />
clínico nesta população <strong>de</strong> pacientes.<br />
As espécies não-albicans,<br />
resistentes ao fluconazol compreen<strong>de</strong>m<br />
C. glabrata, C. tropicalis,<br />
C. parapsilosis, C. kefyr e C. krusei.<br />
Est<strong>as</strong> espécies <strong>de</strong> <strong>Candida</strong><br />
têm sido oriun<strong>d<strong>as</strong></strong> <strong>de</strong> pacientes<br />
com quadros <strong>de</strong> infecção fúngica<br />
recidiva por causa <strong>de</strong> terapia com<br />
azólico e usualmente os elevados<br />
valores <strong>de</strong> CIM (concentração inibitória<br />
mínima) têm sido vinculados<br />
com falh<strong>as</strong> clínic<strong>as</strong>.<br />
Muitos dos c<strong>as</strong>os <strong>de</strong> resistência<br />
aos azólicos em pacientes<br />
não infectados com HIV estão<br />
<strong>as</strong>sociados com infecções <strong>de</strong><br />
espécies não-albicans, como a<br />
C. krusei e C.tropicalis. Corrobora<br />
neste sentido, o fato <strong>de</strong><br />
um ou mais fatores <strong>de</strong> risco<br />
estarem presentes em pacientes<br />
que <strong>de</strong>senvolveram funge-<br />
120<br />
<strong>NewsLab</strong> - edição 64 - 2004
mia na época em que estavam<br />
recebendo tratamento com fluconazol,<br />
tais como: alt<strong>as</strong> doses<br />
<strong>de</strong> terapia com esterói<strong>de</strong>s, diabetes<br />
mellitus, cateteres intravenosos,<br />
leucemia, linfoma,<br />
neutropenia, tumores e transplantes<br />
<strong>de</strong> medula. Em relação<br />
à C. albicans, a resistência raramente<br />
tem sido <strong>de</strong>scrita em<br />
pacientes não-HIV positivos.<br />
Esta resistência po<strong>de</strong> ocorrer<br />
principalmente pela modificação<br />
na quantida<strong>de</strong> ou qualida<strong>de</strong><br />
da enzima alvo, lanosterol<br />
14α-<strong>de</strong>metil<strong>as</strong>e, reduzida acumulação<br />
intracelular da droga<br />
ou pela combinação <strong>de</strong> ambos<br />
os mecanismos. O mecanismo<br />
<strong>de</strong> resistência atribuído à enzima<br />
lanosterol 14 α-<strong>de</strong>metil<strong>as</strong>e<br />
po<strong>de</strong> ser <strong>de</strong>vido à “overexpressão”<br />
ou mutação do gen codificador<br />
ERG 11, figurando <strong>as</strong>sim<br />
como o mecanismo provavelmente<br />
mais significativo quanto<br />
à resistência <strong>d<strong>as</strong></strong> cep<strong>as</strong> <strong>de</strong><br />
<strong>Candida</strong> às drog<strong>as</strong> azólic<strong>as</strong><br />
(72). Cabe ressaltar que o a<strong>de</strong>ntramento<br />
ao mercado <strong>de</strong> antifúngico<br />
como o voriconazol, novo<br />
agente triazólico que atua por<br />
melhoria da potência e do espectro<br />
<strong>de</strong> ação do fluconazol pela introdução<br />
<strong>de</strong> um grupo α metila<br />
na estrutura principal da propila<br />
da droga básica, no c<strong>as</strong>o fluconazol,<br />
apresenta-se no momento<br />
com resultados promissores às<br />
cep<strong>as</strong> <strong>de</strong> <strong>Candida</strong> inicialmente<br />
resistentes aos azólicos (69).<br />
Por sua vez, a resistência fúngica<br />
às drog<strong>as</strong> pirimidínic<strong>as</strong> é<br />
provavelmente favorecida pela<br />
perda ou mutação <strong>de</strong> qualquer<br />
<strong>d<strong>as</strong></strong> enzim<strong>as</strong> <strong>as</strong>socia<strong>d<strong>as</strong></strong> à sua<br />
conversão e incorporação à<br />
transcrição do RNA do fungo, no<br />
c<strong>as</strong>o <strong>de</strong> cep<strong>as</strong> <strong>de</strong> C. albicans, a<br />
constituição <strong>de</strong>ste ácido nucléico<br />
é afetada por mutação que<br />
inibe a produção <strong>de</strong> UMP PP-fosforibosil<br />
transfer<strong>as</strong>e (15).<br />
O emprego dos testes <strong>de</strong> susceptibilida<strong>de</strong><br />
in vitro para fungos<br />
tem o papel primordial <strong>de</strong> auxiliar<br />
na escolha <strong>de</strong> uma droga eficaz<br />
à terapêutica antifúngica,<br />
porém, este auxílio tem ainda<br />
uma eficiência parcial, tendo em<br />
vista que a padronização <strong>de</strong>stes<br />
testes encontra-se ainda em andamento<br />
(12). A padronização <strong>de</strong><br />
testes in vitro para levedur<strong>as</strong><br />
tem sido proposta pelo NCCLS<br />
(National Comitte for Clinical Laboratory<br />
Standards) <strong>de</strong> Atlanta,<br />
nos Estados Unidos. Este método<br />
b<strong>as</strong>eia-se na macro-diluição<br />
em caldo, empregando o meio<br />
RPMI - 1640 com L - glutamina,<br />
tamponado com MOPS (ácidomorfolinopropanosulfônico)<br />
a pH<br />
7,0, sendo o inóculo padronizado<br />
por espectrofotômetro contendo<br />
0,5 a 2,5 x 10³ célul<strong>as</strong>/<br />
mL e a leitura após 48 hor<strong>as</strong> <strong>de</strong><br />
incubação a 35°C (12, 21).<br />
Entre os métodos <strong>de</strong> susceptibilida<strong>de</strong><br />
a antifúngicos in vitro, os<br />
testes <strong>de</strong> diluição em meio líquido<br />
e sólido são os mais empregados<br />
atualmente em pesquisa, visto que<br />
a aplicabilida<strong>de</strong> em rotina laboratorial<br />
ainda é inviável, em <strong>de</strong>corrência<br />
da complexida<strong>de</strong> <strong>de</strong> execução.<br />
Alguns fatores como: comportamento<br />
químico da droga, concentração<br />
do inóculo empregado,<br />
composição e pH dos meios <strong>de</strong><br />
cultura, tempo e temperatura <strong>de</strong><br />
inoculação e <strong>de</strong>finição do ponto <strong>de</strong><br />
inibição, po<strong>de</strong>m afetar os resultados<br />
(21, 47). Comercialmente,<br />
vários testes têm sido <strong>de</strong>senvolvidos<br />
para avaliação in vitro <strong>de</strong> drog<strong>as</strong><br />
antifúngic<strong>as</strong> (18, 26, 46, 61),<br />
entretanto o mais promissor é o<br />
“E-test” (AB Biodisk, Solna, Suécia).<br />
Este teste é b<strong>as</strong>eado na difusão<br />
em meio sólido, <strong>de</strong> diferentes<br />
concentrações do antifúngico incorporado<br />
em tir<strong>as</strong> <strong>de</strong> papel <strong>de</strong> filtro,<br />
o que permite a <strong>de</strong>finição da concentração<br />
inibitória mínima (CIM)<br />
da droga para os fungos leveduriformes<br />
em estudo (12, 60).<br />
Diante do exposto, nenhum<br />
dos antifúngicos disponíveis no<br />
mercado, representa a droga i<strong>de</strong>al<br />
para o tratamento <strong>d<strong>as</strong></strong> candidí<strong>as</strong>es.<br />
Todavia, é a aglutinação dos<br />
conhecimentos farmacológicos <strong>de</strong><br />
cada antifúngico, <strong>as</strong>sociada à resposta<br />
terapêutica em cada paciente<br />
e a prévia avaliação <strong>de</strong> testes<br />
<strong>de</strong> suscetibilida<strong>de</strong> in vitro que<br />
po<strong>de</strong>m nortear a conduta <strong>de</strong> um<br />
tratamento antifúngico mais eficaz,<br />
visto que a situação <strong>d<strong>as</strong></strong> infecções<br />
fúngic<strong>as</strong> nosocomiais é a<br />
cada vez mais freqüente e relevante<br />
<strong>de</strong>ntro da Saú<strong>de</strong> Pública.<br />
122<br />
<strong>NewsLab</strong> - edição 64 - 2004
Assim, os estudos da suscetibilida<strong>de</strong><br />
in vitro a drog<strong>as</strong> antifúngic<strong>as</strong><br />
<strong>de</strong>vem ser contínuos nesta<br />
área da micologia.<br />
Reflexão e Perspectiv<strong>as</strong> da<br />
Realida<strong>de</strong> <strong>d<strong>as</strong></strong> Infecções<br />
Nosocomiais<br />
A incidência <strong>de</strong> infecções nosocomiais<br />
é um fator preocupante,<br />
pois está diretamente relacionada,<br />
na maioria <strong>d<strong>as</strong></strong> vezes, ao surgimento<br />
<strong>de</strong> infecções resistentes.<br />
As infecções nosocomiais têm<br />
sido motivo <strong>de</strong> gran<strong>de</strong> preocupação<br />
dos profissionais <strong>de</strong> saú<strong>de</strong>,<br />
principalmente na re<strong>de</strong> pública. O<br />
gran<strong>de</strong> número <strong>de</strong> c<strong>as</strong>os relatados<br />
<strong>de</strong>monstra que tem alguma<br />
coisa irregular, seja nos padrões<br />
<strong>de</strong> atendimento, diagnósticos, tratamentos<br />
ou outros procedimentos<br />
<strong>de</strong>ntro dos hospitais. Para controlar<br />
a incidência <strong>d<strong>as</strong></strong> mesm<strong>as</strong> foi<br />
elaborado um plano <strong>de</strong> controle<br />
da infecção hospitalar no Br<strong>as</strong>il e<br />
no mundo. A OMS (Organização<br />
Mundial da Saú<strong>de</strong>), <strong>de</strong>vido ao<br />
gran<strong>de</strong> número <strong>de</strong> c<strong>as</strong>os relatados<br />
<strong>de</strong> infecções hospitalares em<br />
todo o mundo, resolveu por <strong>de</strong>finir<br />
a adoção em cada unida<strong>de</strong> <strong>de</strong><br />
saú<strong>de</strong> coletiva <strong>de</strong> uma Comissão<br />
<strong>de</strong> Controle para Infecções Hospitalares<br />
(CCIH). A CCIH tem<br />
como papel principal fazer vigilância<br />
do uso <strong>de</strong> antimicrobianos, dos<br />
métodos para controle <strong>d<strong>as</strong></strong> infecções<br />
<strong>de</strong>ntro do hospital, e relatar<br />
o surgimento <strong>de</strong> qualquer tipo <strong>de</strong><br />
infecção interna às agênci<strong>as</strong> regulador<strong>as</strong><br />
da saú<strong>de</strong> no país.<br />
Na última década, nós vimos<br />
um aumento significante na incidência<br />
<strong>de</strong> infecções fúngic<strong>as</strong>. Além<br />
disto, infecções fúngic<strong>as</strong> oportunístic<strong>as</strong><br />
resistentes a agentes antifúngicos<br />
ficou crescentemente<br />
comum e a expectativa é que continuem<br />
aumentando. O armamentário<br />
antifúngico para o tratamento<br />
<strong>d<strong>as</strong></strong> infecções fúngic<strong>as</strong> está ficando<br />
limitado. Uma possível saída<br />
para superar a resistência à<br />
terapia é combinar du<strong>as</strong> ou três<br />
cl<strong>as</strong>ses <strong>de</strong> antifúngicos, especialmente<br />
se <strong>as</strong> drog<strong>as</strong> têm mecanismos<br />
<strong>de</strong> ação diferentes. As proprieda<strong>de</strong>s<br />
<strong>de</strong> antifúngicos mais<br />
novos nos proporcionam uma<br />
nova oportunida<strong>de</strong> para investigar<br />
combinações <strong>de</strong> antifúngicos que<br />
po<strong>de</strong>rão se tornar padrões <strong>de</strong> terapi<strong>as</strong><br />
para infecções fúngic<strong>as</strong> séri<strong>as</strong>.<br />
Foram mostra<strong>d<strong>as</strong></strong> combinações<br />
<strong>de</strong> novos agentes junto a<br />
antifúngicos mais tradicionais<br />
mostrando sinergismo ou pelo<br />
menos ativida<strong>de</strong> aditiva contra<br />
<strong>Candida</strong> em tentativ<strong>as</strong> clínic<strong>as</strong>.<br />
Por outro lado, é preciso tomar<br />
cuidados, visto que combinações<br />
<strong>de</strong> antifúngicos <strong>de</strong>monstraram<br />
ativida<strong>de</strong> antagônica in vitro. São<br />
necessári<strong>as</strong> tentativ<strong>as</strong> clínic<strong>as</strong><br />
bem controla<strong>d<strong>as</strong></strong> para <strong>de</strong>finir o<br />
regime <strong>de</strong> antifúngicos mais eficazes.<br />
Além disto, est<strong>as</strong> tentativ<strong>as</strong><br />
também <strong>de</strong>veriam avaliar o<br />
potencial <strong>de</strong> efeito colateral dos<br />
regimes terapêuticos <strong>de</strong> combinação<br />
e a representativida<strong>de</strong> na farmacoeconomia.<br />
Assim, teríamos<br />
uma melhor perspectiva para o<br />
futuro quanto à realida<strong>de</strong> <strong>d<strong>as</strong></strong> infecções<br />
nosocomiais.<br />
Conclusão<br />
• A presença <strong>de</strong> levedur<strong>as</strong> <strong>de</strong><br />
<strong>Candida</strong> na superfície <strong>de</strong> pele e<br />
mucos<strong>as</strong> do homem favorece a<br />
ocorrência <strong>de</strong> candidí<strong>as</strong>e.<br />
• Fatores <strong>de</strong> virulência do fungo<br />
e situação imunológica do indivíduo<br />
constituem os dois parâmetros<br />
que controlam o <strong>de</strong>senca<strong>de</strong>amento<br />
da infecção por <strong>Candida</strong>.<br />
• As cep<strong>as</strong> <strong>de</strong> <strong>Candida</strong> continuam<br />
sendo o principal agente<br />
fúngico leveduriforme envolvido<br />
no acometimento da candidí<strong>as</strong>e<br />
nosocomial.<br />
• A conscientização dos profissionais<br />
<strong>de</strong> saú<strong>de</strong>, como elementos<br />
disseminadores <strong>de</strong> isolados <strong>de</strong><br />
<strong>Candida</strong>, contribui para reduzir o<br />
número <strong>de</strong> infecções fúngic<strong>as</strong> nosocomiais.<br />
• Antibióticos poliênicos e <strong>de</strong>rivados<br />
azólicos constituem o recurso<br />
terapêutico mais eficaz no<br />
momento para o tratamento da<br />
candidí<strong>as</strong>e, inclusive a <strong>de</strong> origem<br />
hospitalar.<br />
Correspondência para:<br />
Evandro Leão Ribeiro<br />
evandro0@zaz.com.br<br />
IPTSP/UFG<br />
Fone: (62) 224-4664<br />
124<br />
<strong>NewsLab</strong> - edição 64 - 2004
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