006154 - 30 -
006154 Альтернативно соединение из примера 22 можно получить следующим образом. (2S)-2-{[1-({[3-(4-Хлорфенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутановая кислота. К раствору продукта из подготовительного примера 22 (9,6 г, 21,2 ммоль) в дихлорметане (52 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (16,3 мл, 212 ммоль), и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3,75 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси затем добавляли водный раствор бикарбоната натрия (95 мл 10%-ного (мас./об.) раствора) при перемешивании до рН водного слоя в диапазоне между 2 и 3. Затем слои разделяли и органический слой экстрагировали водным раствором карбоната натрия (2х20 мл 10%-ного (мас./об.) раствора). Водные слои объединяли и затем добавляли насыщенный рассол (80 мл), затем 2-бутанон (40 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали снова 2-бутаноном (2х50 мл). Объединенные органические слои затем сушили путем азеотропной дистилляции при атмосферном давлении до объема 70 мл, при этом происходила кристаллизация, и смесь разбавляли 2-бутаноном (70 мл). Затем продукт собирали фильтрацией и сушили при 50°С в течение 65 ч под вакуумом с получением неочищенной натриевой соли указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,76 г), которое затем очищали перекристаллизацией следующим образом. К неочищенному продукту добавляли этилацетат (87 мл) и этанол (13 мл), и оставшееся нерастворившееся вещество удаляли фильтрацией. Этанол затем удаляли путем азеотропной дистилляции при атмосферном давлении (для удаления 110 мл растворителя) и замещали этилацетатом (145 мл), при этом происходила кристаллизация. Полученный в результате кристаллизованный продукт затем собирали фильтрацией под вакуумом с получением чистой натриевой соли указанного в заголовке продукта в виде белого кристаллического твердого вещества (4,51 г, 10,8 ммоль, 51%); точка плавления (этилацетат) 214-216°С; 1 H ЯМР (DMSO-d 6 300 МГц) δ: 1.26-1.58 (m, 8H), 1.62-1.74 (m, 3H), 1.74-1.86 (m, 1H), 1.91-2.07 (m, 3H), 2.57 (t, 2Н), 3.03 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.13-3.27 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 9.16 (t, br, 1H); LRMS (ES отрицательный): 789 [2M-H] - ( 35 Cl), 394 [M-H] - ( 35 Cl). Для аналитических целей указанный в заголовке продукт (то есть свободную кислоту) получали растворением этой натриевой соли в воде, подкисленной 5М соляной кислотой, и экстрагировали дихлорметаном. После удаления растворителя продуванием потока азота над образцом, получали указанный в заголовке продукт; 1 Н ЯМР (DMSO-d 6 300 МГц) δ: 1.22-1.80 (m, 11H), 1.81-1.96 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.93-2.27 (m, 1H), 2.53 (t, 2H), 3.03 (q, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.51 (t, 1H); LRMS (ES негативный): 789 [2М-Н] - ( 35 Cl), 394 [M-H] - ( 35 Cl). HPLC (колонка: ChiralPack AS (25х0,46 см); подвижная фаза: гексан/IPA (изопропиловый спирт)/уксусная кислота (95/5/0,5 об./об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; температура: окружающей среды; вводимый инъекцией объем: 20 мкл; детекция: УФ (ультрафиолет) при 220 нм; концентрация образца: 1,0 мг/мл (приготовлен в подвижной фазе); время удерживания: минорный энантиомер 11,4 мин (5,7%); главный энантиомер 14,3 мин (94,3%). Натриевые соли соединения из примера 22. а) Моногидрат. - 31 -