006154 Подготовительный пример 102. Хинолин-6-карбоксальдегид. 6-Метилхинолин (Aldrich Chemical Co.) (1 г, 7,0 ммоль) и диоксид селена (2,32 г, 21,0 ммоль) объединяли в отсутствии растворителя и нагревали при 100°С под атмосферой азота в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, переносили в МеОН и предварительно абсорбировали на силикагеле. После хроматографии с использованием 3:1 смеси пентан:ЕtOАс получали указанный в заголовке продукт (236 мг, 21%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 7.46-7.52 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.33-8.37 (m, 2H), 9.03 (d, 1H), 10.18 (s, 1H); m/z (ES + ) 315 (2MH + ). Подготовительный пример 103. 4-(4-Метоксифенил)бутирамид. 4-(4-Метоксифенил)масляную кислоту (Aldrich Chemical Co.) (2 г, 10,4 ммоль) растворяли в 50 мл DCM и по каплям добавляли тионилхлорид (1,85 г, 15,5 ммоль) при перемешивании. После окончания добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, добавляли еще раз и затем выпаривали и этот цикл добавление/выпаривание продолжали до полного удаления тионилхлорида из неочищенной смеси. Эту смесь растворяли в 20 мл DCM и добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 0,88 NH 3 при 0°С. После окончания добавления все перемешивали в течение 4 ч, органический слой отделяли, сушили (Nа 2 SO 3 ) и упаривали с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого амида (1,5 г), который использовали без дальнейшей очистки. Подготовительный пример 104. 4-(4-Гидроксифенил)бутирамин. - 48 -
006154 Продукт из подготовительного примера 103 (38 г, 0,20 моль) добавляли частями к перемешиваемому раствору LiAlH 4 (15 г, 0,40 моль) в 1 л THF, и все затем кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Избыток гидрида уничтожали добавлением EtOAc (400 мл) и большую часть растворителей затем удаляли при пониженном давлении. Добавление 30 мл 2н. раствора NaOH (ОСТОРОЖНО!) завершало разложение гидрида, и полученный раствор затем подкисляли 1н. HCl и переносили экстракцией в воду (2х200 мл). Подщелачивание водных экстрактов 2н. NaOH, экстракция EtOAc, сушка (MgSO 4 ) и выпаривание приводили к желтому маслу неочищенного амина. Это масло кипятили с обратным холодильником в 160 мл водного НВr в течение 4 ч и затем вливали в 100 мл воды. Затем добавляли твердый Nа 2 СО 3 до получения рН 9-10. Смесь тщательно экстрагировали DCM (3 х 100 мл), сушили (MgSO 4 ) и выпаривали до белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из бензола с получением указанного в заголовке продукта (6,4 г, 35%); точка плавления 114-116°С. Подготовительный пример 105. Трет-бутил-4-(4-гидроксифенил)бутилкарбамат. Ди-трет-бутилдикарбонат (1,06 г, 4,8 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 104 (400 мг, 2,4 ммоль) в смеси воды (10 мл) и диоксана (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч, после чего добавляли одной порцией карбонат калия (2,0 г, 14,4 ммоль) и смесь перемешивали еще в течение 23 ч для полного гидролиза любого сложного эфира, образовавшегося в ходе реакции. Смесь перемещали в делительную воронку и органический слой отделяли, сушили над MgSO 4 и выпаривали до желтого масла. Масло хроматографировали, используя смесь 2:1 пентан:ЕtOАс в качестве элюента, с получением указанного в заголовке продукта (555 мг, 86%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.41-1.62 (m, 13H), 2.53 (t, 2H), 3.12 (m, 2H), 4.48 (1Н, brs), 4.80 (s, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.01 (d, 2H). Подготовительный пример 106. Трет-Бутил-(4-4-метоксифенил)бутилкарбамат. 60%-ную дисперсию NaH в минеральном масле (88 мг, 2,2 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 105 (555 мг, 2,1 ммоль) в THF (7 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли Mel (0,14 мл, 2,2 ммоль) одной порцией и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс (20 мл) и промывали 3%-ным раствором NаНСО 3 (15 мл). Органический слой сушили над MgSO 4 и очищали хроматографией, используя DCM в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 85%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.40-1.63 (m, 13H), 2.57 (t, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.78 (s,3H), 4.46 (1Н, brs), 6.82 (d, 2H), 7,06 (d, 2Н). Подготовительный пример 107. 4-(4-Метоксифенил)бутиламин. Продукт из подготовительного примера 106 (500 мг, 1,8 ммоль) переносили в 3 мл DCM и 3 мл TFA и перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч. Смесь затем вливали на 50 мл 10%-ного водного раствора Nа 2 СО 3 , органику экстрагировали ЕtOАс (2 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO 4 ) и упаривали с получением указанного в заголовке продукта (300 мг, 94%), который использовали без дальнейшей очистки. Подготовительный пример 108. 3-(2-Пиридинил)-1-пропанамин. 2-Винилпиридин (105 г) и уксусный ангидрид (204 г) объединяли при комнатной температуре и к перемешиваемому раствору по каплям добавляли раствор KCN (130 г) в 250 мл воды. Скорость добавления устанавливали так, чтобы поддерживать слабое кипение с обратным холодильником. После завершения добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 22 ч, а рН раствора затем доводили до 8 водным раствором Na 2 CO 3 . Смесь экстрагировали DCM (600 мл), экстракты сушили над МgSO 4 и затем упаривали до коричневого масла. Масло затем подвергали дистилляции в вакууме при давлении приблизительно 0,6 мм рт. ст. (79,98 Па). После дистилляции получали продукт в виде прозрачного масла при 100-107°С с 56%-ным выходом. Масло 2-(2-цианоэтил)-пиридина (200 мг, 1,5 ммоль) переносили в 6 мл ЕtOН и обрабатывали 2 мл 0,88 NН 3 раствора и 50 мг RaNi. Смесь гидрировали при избыточном давлении Н 2 30 фунт./кв. дюйм (206,85 кПа) в течение 16 ч, и затем фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке продукта (приблизительно 200 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. - 49 -
Change language