описании - Евразийская патентная информационная система

006154
Данное изобретение относится к ингибиторам фермента - нейтральной эндопептидазы (NEP), их
применению, способам их получения, промежуточным соединениям, используемым в их получении, и
композициям, содержащим указанные ингибиторы. Эти ингибиторы применяются в различных терапевтических
областях, включая лечение мужской и женской сексуальной дисфункции, в частности женской
сексуальной дисфункции (FSD, female sexual dysfunction), особенно когда FSD представляет собой расстройство
сексуального возбуждения у женщин (FSAD, female sexual arousal disorder).
NEP ингибиторы раскрыты в WO 91/07386 и WO 91/10644.
Применение NEP ингибиторов для лечения FSD раскрыто в ЕР 1097719-А1.
Согласно первому аспекту, в данном изобретении предложено соединение формулы I, его фармацевтически
приемлемые соль, сольват, полиморф или пролекарство
где R 1 представляет собой C 1-6 алкил, который может быть замещен одним или большим числом заместителей,
которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из следующего перечня: галогено,
гидрокси, C 1-6 алкокси, гидроксиС 1-6 алкокси, С 1-6 алкоксиС 1-6 алкокси, карбоциклил (предпочтительно
С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкенил или фенил), карбоциклилокси (предпочтительно фенокси), С 1-4 алкоксикарбоциклилокси
(предпочтительно С 1-4 алкоксифенокси), гетероциклил, гетероциклилокси,
-NR 2 R 3 , -NR 4 COR 5 , -NR 4 SO 2 R 5 , -CONR 2 R 3 , -S(O) p R 6 , -COR 7 и -СO 2 (С 1-4 алкил); или R 1 представляет собой
карбоциклил (предпочтительно С 3-7 циклоалкил или фенил) или гетероциклил, каждый из которых может
быть замещен одним или более чем одним заместителем из указанного перечня, причем заместители могут
быть одинаковыми или разными, причем перечень дополнительно включает в себя C 1-6 алкил; или R 1
представляет собой водород, С 1-6 алкокси, -NR 2 R 3 или -NR 4 SO 2 R 5 ;
где R 2 и R 3 , которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой карбоциклил
(предпочтительно С 3-7 циклоалкил или фенил) или гетероциклил (каждый из которых может быть замещен
С 1-4 алкилом, гидрокси или С 1-4 алкокси); или представляют собой водород или С 1-4 алкил; или R 2 и R 3
вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидино, морфолино, пиперазинил
или N-(С 1-4 алкил)пиперазинильную группу;
R 4 представляет собой водород или С 1-4 алкил;
R 5 представляет собой С 1-4 алкил, СF 3 , карбоциклил (предпочтительно фенил), С 1-4 алкилкарбоциклил
(предпочтительно С 1-4 алкилфенил), С 1-4 алкоксикарбоциклил (предпочтительно С 1-4 алкоксифенил),
гетероциклил, С 1-4 алкокси или -NR 2 R 3 ;
R 6 представляет собой С 1-4 алкил, карбоциклил (предпочтительно фенил), гетероциклил или -NR 2 R 3 ;
и
R 7 представляет собой С 1-4 алкил, карбоциклил (предпочтительно С 3-7 циклоалкил или фенил) или гетероциклил;
р равно 0, 1, 2 или 3;
X является связью -(СН 2 ) n - или -(CH 2 ) q -O- (где Y присоединен к кислороду); где один или более чем
один водородный атом в связи Х может быть независимо заменен С 1-4 алкокси; гидрокси; гидроксиС 1-3
алкилом; С 3-7 циклоалкилом; карбоциклилом; гетероциклилом; или С 1-4 алкилом, возможно замещенным
одной или более чем одной фторо или фенильной группой; n равно 3, 4, 5, 6 или 7; и q равно 2, 3, 4, 5 или
6; и
Y является фенилом или пиридилом, каждый из которых может быть замещен одной или большим
числом групп R 8 , которые могут быть одинаковыми или разными, где R 8 представляет собой гидрокси;
меркапто; галоген; циано; ацил; амино; моно(С 1-4 алкил)амино; ди(С 1-4 алкил)амино; карбоциклил или гетероциклил
(любой из которых возможно замещен С 1-6 алкилом, галогеноС 1-6 алкилом, С 1-6 алкокси, галогеноС
1-6 алкокси, С 1-6 алкилтио или галогеном); С 1-6 алкокси; фенокси; С 1-6 алкилтио; фенилтио; или алкил,
возможно замещенный С 1-6 алкокси, галогеноС 1-6 алкокси, С 1-6 алкилтио, галогеном или фенилом; или
две R 8 группы на соседних атомах углерода вместе с соединяющими атомами углерода могут образовывать
конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, возможно
замещенное С 1-6 алкилом, галогеноС 1-6 алкилом, С 1-6 алкокси, галогеноС 1-6 алкокси, С 1-6 алкилтио или
галогеном.
Предпочтительно R 1 представляет собой водород, С 1-6 алкил, С 1-6 алкокси, С 1-6 алкоксиС 1-3 алкил, С 1-6
алкоксиС 1-6 алкоксиС 1-3 алкил или С 1-6 алкил, замещенный фенилом.
Более предпочтительно R 1 представляет собой водород, С 1-6 алкил, С 1-6 алкокси, С 1-6 алкоксиС 1-3 алкил
(предпочтительно метоксиС 1-3 алкил) или С 1-6 алкоксиС 1-6 алкоксиС 1-3 алкил (предпочтительно метоксиэтоксиэтил).
Еще более предпочтительно R 1 представляет собой С 1-4 алкил (предпочтительно пропил) или С 1-6 алкоксиС
1-3 алкил (предпочтительно метоксиС 1-3 алкил, более предпочтительно метоксиэтил).
- 1 -

006154
Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы Ia
Предпочтительно n равно 3 или 4, более предпочтительно 3.
Предпочтительно q равно 2 или 3, более предпочтительно 2.
Предпочтительно Х является -(СН 2 ) n -, где один или более чем один атом водорода в связи Х может
быть заменен одной или более чем одной группой из числа определенных для Х в первом аспекте изобретения.
Предпочтительно R 8 представляет собой C 1-6 алкил, C 1-6 алкокси, гидрокси, меркапто, галогено, циано,
карбоциклил или гетероциклил; или две R 8 группы на соседних атомах вместе с соединяющими атомами
углерода могут образовывать конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое
кольцо, возможно замещенное С 1-6 алкилом, галогеноС 1-6 алкилом, C 1-6 алкокси, галогеноС 1-6
алкокси, С 1-6 алкилтио или галогеном.
Когда R 8 представляет собой карбоциклил, предпочтительными группами являются циклопентил,
циклопропил, циклогексил или фенил.
Когда R 8 представляет собой гетероциклил, предпочтительными группами являются пиридил, оксадиазолил,
пиразолил или триазолил.
Когда Y является фенилом, и две R 8 группы на соседних атомах углерода вместе с соединяющими
атомами углерода образуют конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое
кольцо, предпочтительные конденсированные кольцевые системы представляют собой нафтил, хинолинил,
изохинолинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, дигидробензофуранил,
бензоксазолил, инданил, бензизотиазолил или бензотиазолил.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются
(2R)-2-{[1-({[3-(4-метоксифенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}пентановая кислота
(пример 16),
3-{[1-({[3-(4-метоксифенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]пропановая кислота (пример 18),
3-{[1-({[3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]пропановая кислота
(пример 21),
2-{[1-({[3-(4-хлорфенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутановая кислота
(пример 15),
2-{[1-({[3-(4-фторфенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутановая кислота
(пример 4),
4-метокси-2-{[1-({[3-(4-метоксифенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}бутановая кислота
(пример 1),
2-{[1-({[3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-
метоксибутановая кислота (пример 11),
(2S)-2-{[1-({[3-(4-хлорфенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутановая
кислота (пример 22) и
(2S)-2-{[1-({[3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-
метоксибутановая кислота (пример 25).
Особенно предпочтительными соединением является (2S)-2-{[1-({[3-(4-хлорфенил)пропил]амино}
карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутановая кислота (пример 22).
Если не указано иного, любая алкильная группа может быть прямой или разветвленной и состоит из
1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 и в частности 1-3 атомов углерода.
Если не указано иного, любая карбоциклильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых атомов и может
быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической. Предпочтительными насыщенными карбоциклильными
группами являются циклопропил, циклопентил или циклогексил. Предпочтительные ненасыщенные
карбоциклические группы содержат вплоть до 3 двойных связей. Предпочтительной ароматической
карбоциклильной группой является фенил. Термин карбоциклический следует истолковывать
аналогично. Кроме того, термин карбоциклил включает в себя любую конденсированную комбинацию
карбоциклильных групп, например нафтил, фенантрил, инданил и инденил.
Если не указано иного, любая гетероциклильная группа содержит от 5 до 7 кольцевых атомов,
вплоть до 4 из которых могут являться гетероатомами, такими как азот, кислород и сера, и может быть
насыщенной, ненасыщенной или ароматической. Примерами гетероциклильных групп являются фурил,
тиенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил,
имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил,
оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиперидинил, диоксанил, морфолино,
- 2 -

006154
дитианил, тиоморфолино, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, сульфоланил, тетразолил,
триазинил, азепинил, оксазепинил, тиазепинил, диазепил или тиазолинил. Кроме того, термин гетероциклил
включает в себя конденсированные гетероциклильные группы, например бензимидазолил, бензоксазолил,
имидазопиридинил, бензоксазинил, бензотиазинил, оксазолопиридинил, бензофуранил, хинолинил,
хиназолинил, хиноксалинил, дигидрохиназолинил, бензотиазолил, фталимидо, бензофуранил,
бензодиазепинил, индолил и изоиндолил. Термин гетероциклический следует истолковывать аналогично.
Галогено означает фторо, хлоро, бромо или иодо.
Во избежание неопределенности, если не указано иного, термин «замещенный» означает замещенный
одной или более чем одной определенной группой. В том случае, когда группы можно выбирать из
ряда альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или разными.
Во избежание неопределенности, термин «независимо» означает, что там, где более чем один заместитель
выбран из ряда возможных заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или разными.
Фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли соединений формулы I, которые содержат основной
центр, представляют собой, например, нетоксичные соли присоединения кислот, образованные
неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, серная и
фосфорная кислота; карбоновыми кислотами или органосульфоновыми кислотами. Примеры включают в
себя соли HCl, HBr, Hl, сульфат или бисульфат, нитрат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат,
сахарат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, камсилат, метансульфонат, этансульфонат,
бензолсульфонат, паратолуолсульфонат и памоат. Из соединений по изобретению с основаниями
можно также получить фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли металлов, в частности
нетоксичные соли щелочных и щелочноземельных металлов. Примеры включают в себя соли натрия,
калия, алюминия, кальция, магния, цинка, диоламина, оламина, этилендиамина, трометамина, хлоина,
мегуламина и диэтаноламина. Обзоры подходящих фармацевтических солей смотри в Вerge et el., J.
Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P. L. Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; и Bighley
et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc., New York, 1996, Volume 13, pages
453-497.
Ниже в описании соединения, их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и полиморфы,
определенные в любом аспекте изобретения или предпочтительном воплощении (за исключением промежуточных
соединений в химических способах) упоминаются как "соединения по изобретению".
Фармацевтически приемлемые сольваты соединений по изобретению включает в себя их гидраты.
Соединения по изобретению и промежуточные соединения могут иметь один или более чем один
хиральный центр и поэтому существовать в ряде стереоизомерных форм. Все стереоизомеры и их смеси
входят в объем настоящего изобретения.
Отдельные энантиомеры можно получить при помощи ряда методов, известных специалистамхимикам,
таких как жидкостная хроматография высокого давления (HPLC) соответствующего рацемата с
использованием подходящего хирального носителя или фракционированная кристаллизация диастереоизомерных
солей, образованных путем взаимодействия соответствующего рацемата с подходящим оптически
активным основанием, как целесообразно. Предпочтительным оптически активным основанием
является псевдоэфедрин (см. подготовительный пример 69).
Разделения диастереизомеров можно достичь традиционными методами, например фракционированной
кристаллизацией, хроматографией или HPLC.
Соединения по изобретению могут существовать в одной или более чем одной таутомерной форме.
Все таутомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Например, пункт формулы изобретения,
относящийся к 2-гидроксипиридинилу, также охватывает его таутомерную форму, α-
пиридонил.
Специалистам в данной области техники очевидно, что некоторые защищенные производные соединений
по изобретению, которые могут быть получены до заключительной стадии удаления защиты,
могут не обладать фармакологической активностью как таковые, но их можно, в некоторых случаях,
вводить перорально или парентерально, после чего они метаболизируются в организме с образованием
соединений по изобретению, которые являются фармацевтически активными. Такие производные можно,
следовательно, описывать как "пролекарства". Кроме того, некоторые соединения по изобретению
могут выступать в качестве пролекарств других соединений по данному изобретению.
Все защищенные производные и пролекарства соединений по изобретению включены в объем данного
изобретения. Примеры подходящих пролекарств для соединений по настоящему изобретению описаны
в Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, рр. 499-538, в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp. 306-
316 и в "Design of Prodrugs" H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (описания этих документов включены
в данное описание изобретения ссылкой).
Кроме того, специалистам в данной области техники очевидно, что некоторые группировки, известные
специалистам в данной области техники как "прогруппировки", например такие, как описанные
в H. Bundgaard "Design of Prodrugs" (описание которого включено в данное описание изобретения ссыл-
- 3 -

006154
кой), можно помещать на соответствующие функциональные группы, когда такие функциональные
группы присутствуют в соединениях по изобретению.
Предпочтительные пролекарства соединений по изобретению включают в себя, сложные эфиры,
карбонатные сложные эфиры, геми-эфиры, фосфатные эфиры, нитроэфиры, сульфатные эфиры, сульфоксиды,
амиды, карбаматы, азосоединения, фосфамиды, гликозиды, простые эфиры, ацетали и кетали.
Изучение метаболизма лекарств показало, что in vivo соединения формулы I могут образовывать
следующие соединения, которые также являются ингибиторами NEP
Эти метаболиты образуются, в частности, когда R 1 представляет собой метоксиэтил, и -XY представляет
собой 3-(4-хлорфенил)пропил.
Данное изобретение также включает в себя все подходящие изотопные разновидности соединений
по изобретению. Изотопная разновидность определяется, как разновидность, где по меньшей мере один
атом заменен атомом, имеющим тот же атомный номер, и атомную массу, отличающуюся от атомной
массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут входить в соединения по
изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и
хлора, такие как 2 Н, 3 H, 13 С, 14 С, 15 N, 17 О, 18 О, 31 Р, 32 Р, 35 S, 18 F и 36 Cl соответственно. Некоторые изотопные
разновидности по изобретению, например те, в которые введен такой радиоактивный изотоп, как 3 H
или 14 С, полезны для исследований тканевого распределения лекарств и/или субстратов. Тритиевые, то
есть 3 Н, и углерод-14, то есть 14 С, изотопы являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения
и обнаружения. Кроме того, замещение изотопами, такими как дейтерий, то есть 2 H, может
иметь определенные терапевтические преимущества из-за большей метаболической стабильности, например
увеличения периода полужизни in vivo или снижения требований по дозировке, и, следовательно,
может быть при некоторых обстоятельствах предпочтительным. Изотопные разновидности соединений
по изобретению можно в общем случае получать традиционными способами, такими как способы или
подготовительные примеры, описанные в примерах и подготовительных примерах ниже в заявке, с использованием
подходящих изотопных разновидностей соответствующих реагентов.
Соединения по изобретению являются ингибиторами цинкзависимой нейтральной эндопептидазы
ЕС.3.4.24.11., и предполагается, что соединения по изобретению будут лечить болезненные состояния,
перечисленные ниже. Этот фермент вовлечен в расщепление некоторых биоактивных олигопептидов,
расщепляя пептидные связи на аминоконце гидрофобных аминокислотных остатков. Метаболизируемые
пептиды включают в себя атриальные натрийуретические пептиды (ANP), бомбезин, брадикинин, кальцитонин
генсвязанный пептид, эндотелины, энкефалины, нейротензин, субстанция Р и вазоактивный
кишечный пептид. Некоторые из этих пептидов обладают сильными сосудорасширяющими и нейрогормональными
функциями, диуретической и натрийуретической активностью или опосредуют поведенческие
эффекты.
Таким образом, соединения по изобретению путем ингибирования нейтральной эндопептидазы
ЕС.3.4.24.11 могут усиливать биологические эффекты биоактивных пептидов. Таким образом, в частности,
данные соединения имеют применение в лечении ряда заболеваний, включая гипертензию, легочную
гипертензию, заболевание периферических сосудов, сердечную недостаточность, стенокардию, почечную
недостаточность, острую почечную недостаточность, циклический отек, болезнь Мениереса
(Menieres), гиперальдостеронизм (первичный и вторичный) и гиперкальциурию. Кроме того, благодаря
своей способности усиливать действия ANF, данные соединения находят применение в лечении глаукомы.
В качестве еще одного следствия их способности ингибировать нейтральную эндопептидазу
Е.С.3.4.24.11 соединения по изобретению могут обладать активностью в других областях терапии, включая,
например, лечение менструальных нарушений, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза
и нарушений репродукции (особенно мужское и женское бесплодие, синдром поликистоза яичников,
неудачу при имплантации). Также соединения по изобретению должны лечить астму, воспаление,
- 4 -

006154
лейкемию, боль, эпилепсию, аффективные расстройства, деменцию и старческую спутанность сознания,
ожирение и желудочно-кишечные расстройства (особенно диарею и синдром раздраженного кишечника),
способствовать ранозаживлению (особенно диабетических и венозных язв и пролежней), лечить септический
шок, изменение секреции желудочной кислоты, лечить гиперренинемию, кистозный фиброз,
рестеноз, осложнения при диабете и атеросклероз. В предпочтительном воплощении соединения по изобретению
являются полезными в лечении мужской и женской сексуальной дисфункции.
Соединения по изобретению являются особенно полезными для лечения FSD (особенно FSAD) и
мужской сексуальной дисфункции (особенно мужской эректильной дисфункции (MED, male erectile dysfunction)).
В соответствии с изобретением, FSD можно определить как сложность или неспособность женщин
найти удовлетворение в сексуальной экспрессии. FSD является обобщенным термином для нескольких
различных женских сексуальных расстройств (Leiblum, S. R. (1998)). Definition and classification of female
sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106;, Berman, J.R., Berman, L. @ Goldstein, I. (1999). Female
sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54, 385-391).
У женщины может отсутствовать желание, иметься сложность с возбуждением или оргазмом, боль при
половом сношении или комбинация этих проблем. Причиной FSD могут быть некоторые виды заболеваний,
лекарства, травмы или физиологические проблемы. Разрабатываемые виды лечения имеют целью
лечение отдельных подтипов FSD, преимущественно нарушений желания и возбуждения.
Категории FSD лучше всего определить, противопоставляя их фазам нормальной женской сексуальной
реакции: желание, возбуждение и оргазм (Leiblum, S. R. (1998). Definition and classification of female
sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106). Желание или либидо является стимулом сексуальной
экспрессии. Его проявления часто включают в себя сексуальные мысли либо в обществе заинтересованного
партнера, либо при воздействии других эротических стимулов. Возбуждение представляет
собой реакцию сосудов на сексуальную стимуляцию, важным компонентом которой является прилив
крови к гениталиям, оно включает в себя усиленное смазывание влагалища, удлинение влагалища и усиленное
генитальное восприятие/чувствительность. Оргазм представляет собой высвобождение сексуального
напряжения, которое достигло высшей точки при возбуждении.
Следовательно, FSD имеет место, когда женщина проявляет неадекватную или неудовлетворительную
реакцию в какой-либо из этих фаз, обычно желании, возбуждении или оргазме. Категории FSD
включают в себя расстройство в виде гипоактивного сексуального желания, расстройство сексуального
возбуждения, оргазмические расстройства и сексуальные болевые расстройства. Хотя соединения по
изобретению улучшают генитальную реакцию на сексуальную стимуляцию (как при расстройстве сексуального
возбуждения у женщин), при осуществлении этого могут также уменьшаться ассоциированная
боль, недомогание и дискомфорт, связанные с половыми сношениями, и таким образом могут лечиться
другие женские сексуальные расстройства.
Расстройство в виде гипоактивного сексуального желания имеет место, если женщина имеет слабое
желание быть сексуальной или не имеет его и имеет мало сексуальных мыслей или фантазий или не имеет
их. Этот тип FSD может быть вызван низкими уровнями тестостерона либо естественной менопаузой,
либо менопаузой, вызванной хирургическим вмешательством. Другие причины включают в себя болезнь,
лекарства, усталость, депрессию и тревогу.
Расстройство сексуального возбуждения у женщин (FSAD) характеризуется неадекватной генитальной
реакцией на сексуальную стимуляцию. К гениталиям не происходит прилива крови, характерного
для нормального полового возбуждения. Стенки влагалища смазываются слабо, так что половой акт
становится болезненным. Достижение оргазма может быть затруднено. Расстройство возбуждения может
быть вызвано снижением уровня эстрогена при менопаузе, или после рождения ребенка, или во время
лактации, а также заболеваниями с сосудистыми компонентами, такими как диабет или атеросклероз.
Другими причинами являются лечение диуретиками, антигистаминными препаратами, антидепрессантами
(например SSRIs (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина)) или гипотензивными
агентами.
Сексуальные болевые расстройства (например диспареуния и вагинизм) характеризуются болью в
результате проникновения и могут быть вызваны лекарствами, которые уменьшают смазывание, эндометриозом,
воспалением тазовых органов, воспалительным заболеванием кишечника или проблемами в
мочевых путях.
Распространенность FSD оценить трудно, поскольку этот термин охватывает несколько типов проблем,
некоторые из которых сложны для оценки, а также в силу того, что интерес к лечению FSD является
относительно недавним. Многие женские сексуальные проблемы связаны либо непосредственно с
процессом старения женщин, либо с хроническими заболеваниями, такими как диабет и гипертензия.
Так как FSD состоит из нескольких подтипов, симптомы которых проявляются в отдельные фазы
цикла сексуального отклика, не существует единого терапевтического лечения. Современное лечение
FSD сфокусировано главным образом на физиологических проблемах или проблемах взаимоотношений.
Лечение FSD постепенно развивается, так как все больше клинических и фундаментальных исследований
посвящено исследованию этой медицинской проблемы. Женские сексуальные заболевания по пато-
- 5 -

006154
физиологии не являются все физиологическими, особенно для тех индивидуумов, у которых может присутствовать
компонент васкулогенной дисфункции (например FSAD), вносящей вклад во все женское
сексуальное заболевание. В настоящее время нет лицензированных лекарств для лечения FSD. Эмпирическая
лекарственная терапия включает в себя введение эстрогенов (местно или в виде гормонозаместительной
терапии), андрогенов или лекарств для повышения настроения, таких как биспорин или тразодон.
Эти варианты лечения часто являются неудовлетворительными из-за низкой эффективности или
неприемлемых побочных эффектов.
Так как интерес к фармакологическому лечению FSD появился совсем недавно, терапия состоит из
следующего: физиологическое консультирование, смазывающие вещества для половых органов, отпускаемые
без рецепта, и лекарства - кандидаты на исследование, включая лекарства, одобренные для других
состояний. Эти лекарства состоят из гормональных агентов либо тестостерона, либо комбинаций
эстрогена и тестостерона, и совсем новых сосудистых лекарств, которые показали себя эффективными
при мужской эректильной дисфункции. Ни один из этих агентов не проявил себя очень эффективным
при лечении FSD.
Руководство по диагностике и статистике (DSM, Diagnostic and Statistical Manual) IV Американской
ассоциации психиатров определяет расстройство сексуального возбуждения у женщин (FSAD) как "постоянную
или рекуррентную неспособность достигать или поддерживать до окончания сексуальной активности
адекватную реакцию в виде смазывания-набухания в ответ на сексуальное возбуждение. Расстройство
должно вызывать заметный дискомфорт или межличностные сложности".
Реакция в виде возбуждения состоит из гиперемии тазовых сосудов, смазывания влагалища и растяжения
и набухания наружных гениталий. Расстройство вызывает заметный дискомфорт или межличностные
сложности.
FSAD представляет собой широко распространенное сексуальное нарушение, затрагивающее женщин
до, вблизи и после менопаузы (±HRT). Оно ассоциировано с сопутствующими расстройствами, такими
как депрессия, сердечно-сосудистые заболевания, диабет и UG (урогенитальные) заболевания.
Первичными следствиями FSAD являются отсутствие прилива крови/набухания, отсутствие смазывания
и отсутствие доставляющего удовольствие генитального ощущения. Вторичными следствиями
FSAD являются сниженное сексуальное желание, боль во время полового акта и сложность в достижении
оргазма.
Недавно было выдвинуто предположение, что по меньшей мере для части пациентов с симптомами
FSAD главным является сосудистый компонент (Goldstein et al., Int. J. Res., 10, S84-S90, 1998) и получены
данные на животных, подтверждающие эту точку зрения (Park et al., Int. J. Impot. res., 9, 27-37, 1997).
Лекарства - кандидаты для лечения FSAD, которые находятся на стадии изучения их эффективности,
представляют собой главным образом терапевтические средства для эректильной дисфункции, которые
активизируют кровообращение в мужских гениталиях. Они состоят из двух типов препаратов, пероральных
или сублингвальных лекарств (апоморфин, фентоламин, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа
(PDE5), например силденафил), и простагландина (PGE 1 ), который вводят инъекционно или трансуретрально
мужчинам и местно в гениталии женщинам.
Соединения по изобретению являются полезными, так как представляют собой средства для восстановления
нормальной реакции в виде сексуального возбуждения - а именно усиленного генитального
кровотока, ведущего к приливу крови к влагалищу, клитору и губам. Это ведет к усиленному смазыванию
влагалища путем транссудации плазмы, к увеличенной податливости влагалища и усиленной генитальной
чувствительности.
Следовательно, соединения по изобретению представляют собой средства для восстановления или
усиления нормальной реакции в виде сексуального возбуждения.
Без связи с теорией, авторы полагают, что нейропептиды, такие как вазоактивный кишечный пептид
(VIP), являются главными кандидатами в нейротрансмиттеры в процессе регуляции отклика на сексуальное
возбуждение у женщин, особенно в регуляции генитального кровотока. VIP и другие нейропетиды
расщепляются/метаболизируются ферментом NEP ЕС3.4.24.11. Таким образом, ингибиторы NEP
будут усиливать эндогенное сосудорасширяющее действие VIP, высвобождаемого при возбуждении. Это
ведет к лечению FSAD, например, посредством усиления генитального кровотока и, следовательно, притока
крови к гениталиям. Авторы показали, что селективные ингибиторы NEP EC 3.4.24.11 усиливают
увеличения вагинального и клиторного кровотока, стимулируемые тазовыми нервами и индуцируемые
VIP. Кроме того, селективные NEP ингибиторы усиливают опосредованное VIP и нервами расслабление
изолированной стенки влагалища.
Таким образом, настоящее изобретение является полезным, так как оно помогает предложить средства
для восстановления нормальной реакции на сексуальное возбуждение, а именно усиленного генитального
кровотока, ведущего к приливу крови к влагалищу, клитору и губам. Это ведет к усиленному
смазыванию влагалища путем транссудации плазмы, увеличенной податливости влагалища и увеличенной
чувствительности влагалища. Следовательно, в настоящем изобретении предложены средства для
восстановления или усиления нормальной реакции на сексуальное возбуждение.
- 6 -

006154
Мужская сексуальная дисфункция включает в себя мужскую эректильную дисфункцию, нарушения
семяизвержения, такие как преждевременное семяизвержение (РЕ, premature ejaculation), аноргазмию
(неспособность достичь оргазма) и нарушения желания, такие как расстройство в виде гипоактивного
сексуального желания (отсутствие интереса к сексу).
Очевидно, что все ссылки в описании изобретения на лечение включают в себя терапевтическое,
паллиативное или профилактическое лечение.
Соединения по изобретению находят применение в следующих субпопуляциях пациентов с FSD:
женщины молодые, пожилые, перед менопаузой, вблизи менопаузы, после менопаузы, при наличии или
в отсутствие гормонозаместительной терапии.
Соединения по изобретению находят применение у пациентов с FSD, причиной которой является
1) васкулогенная этиология, например сердечно-сосудистые или атеросклеротические заболевания,
гиперхолестеринемия, табакокурение, диабет, гипертензия, облучение и травмы промежности, травматическое
повреждения подвздошно-подчревной сосудистой системы наружных половых органов;
2) нейрогенная этиология, например травмы спинного мозга или заболевания центральной нервной
системы, включая рассеянный склероз, диабет, паркинсонизм, инсульты, периферические невропатии,
травма или радикальная хирургия в тазовой области;
3) гормональная/эндокринная этиология, например дисфункция гипоталамуса/гипофиза/гонадной
системы или дисфункция яичников, дисфункция поджелудочной железы, хирургическая или терапевтическая
кастрация, дефицит андрогенов, высокие уровни циркулирующего пролактина, например гиперлактинемия,
естественная менопауза, преждевременная недостаточность яичников, гипер- и гипотиреоз;
4) психогенная этиология, такая как депрессия, обессивно-компульсивное расстройство, тревожное
расстройство, послеродовая депрессия "Ваbу Blues", эмоциональные проблемы и проблемы взаимоотношений,
супружеское разногласие, дисфункциональные отношения, сексуальные фобии, религиозное подавление
или посттравматические стрессовые расстройства;
5) сексуальная дисфункция, индуцированная лекарствами, являющая следствием терапии селективными
ингибиторами обратного захвата серотонина (SSRIs) и других антидепрессантных терапий (трициклы
и основные транквилизаторы), гипотензивных терапий, симпатолитических лекарств, постоянной
терапии пероральными противозачаточными средствами.
Пациенты с MED от легкой до умеренной степени должны получить пользу от лечения соединением
по изобретению, а пациенты с тяжелой стадией MED также могут реагировать на него. Однако ранние
исследования позволяют предположить, что степень реакции пациентов со слабой, средней и тяжелой
MED будет больше в комбинации с PDE5 ингибитором. Слабая, средняя и тяжелая MED являются терминами,
известными специалистам в данной области техники, но руководство можно найти в The Journal
of Urology, vol. 151, 54-61 (Jan 1994).
Соединения по изобретению находят применение в следующих субпопуляциях пациентов с MED:
психогенная, эндокринологическая, нейрогенная, артериогенная, индуцированная лекарствами сексуальная
дисфункция (лактогенная) и сексуальная дисфункция, связанная с кавернозными факторами, в частности
с веногенными причинами. Эти группы пациентов описаны более подробно в Clinical Andrology
vol. 23, no. 4, р. 773-782, и части 3 книги I. Eardley and K. Sethia "Erectile Dysfunction - Current Investigation
and Management, опубликованной Mosby-Wolfe.
Соединения по изобретению можно получить известным способом разнообразными путями. В следующих
реакционных схемах и ниже в описании, если не указано иного, R 1 , n, X и Y такие, как определены
в первом аспекте. Эти способы образуют дополнительные аспекты изобретения.
На всем протяжении описания общие формулы обозначены римскими цифрами I, II, III, IV и так
далее. Подгруппы этих общих формул обозначены Ia, Iб, Iв и так далее,.... IVa, IVб, IVв и так далее.
Соединения общей формулы I можно получить путем взаимодействия соединения формулы II (где
Prot является подходящей защитной группой) с амином формулы III с получением соединений формулы
IV с последующим удалением защиты (см. схему 1). Предпочтительные условия реакции для стадии сочетания
кислота/амин включают в себя взаимодействие II с III (или его аминной солью) в присутствии
активирующего агента, возможно катализатора, и избытка акцептора кислоты в подходящем растворителе.
Особенно предпочтительные условия реакции включают в себя взаимодействие II (1-1,5 эквивалента),
III (или его соли, 1-1,5 эквивалента) в присутствии 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида
(WSCDI) или N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) (1,1-1,3 эквивалента), 1-гидроксибензотриазола
гидрата (НОВТ) или диметиламинопиридина (DMAP) (1,05-1,2 эквивалента), N-
метилморфолина (NMM) или триэтиламина (2,3-3 эквивалента) в диметилформамиде или дихлорметане
при температуре между комнатной температурой и 90°С в течение 16-18 ч.
Кроме того, особенно предпочтительные условия реакции включают в себя взаимодействие II (1-1,5
эквивалента) и 1,1'-карбонилдиимидазола (1-1,5 эквивалента) в подходящем растворителе (таком как
тетрагидрофуран, изопропилацетат или толуол) с последующим добавлением III (или его аминной соли,
в этом случае присутствует органическое основание, такое как триэтиламин или основание Хунига
(Hunig's)) при температуре реакции между комнатной температурой и 90°С.
- 7 -

006154
Схема 1
Альтернативно, стадию сочетания кислота/амин можно осуществить через хлорангидрид в присутствии
избытка акцептора кислоты в подходящем растворителе. Хлорангидрид может быть выделен или
может быть образован in situ. Предпочтительные условия взаимодействия включают в себя взаимодействие
хлорангидрида II (1-1,1 эквивалента), III (или его соли, 1-1,5 эквивалента), триэтиламина или N-
метилморфолина (1,4-10 эквивалентов) в дихлорметане при комнатной температуре в течение 24 ч. Соединения
формулы II можно превратить в хлорангидрид in situ путем обработки оксалилхлоридом в дихлорметане
в присутствии каталитического количества диметилформамида в течение 2 ч при комнатной
температуре.
Способы удаления защиты с кислотной группы зависят от защитной группы. Примеры методологии
установления/снятия защиты смотри в "Protective groups in Organic synthesis", TW Greene and PGM Wutz.
Например, когда Prot представляет собой трет-бутил, условия удаления защиты включают в себя
взаимодействие IV со смесью трифторуксусная кислота/дихлорметан (1:1-2,5 по объему) при комнатной
температуре в течение 2-18 ч, возможно в присутствии акцептора карбокатионов, например анизола (10
эквивалентов). Когда Х или Y содержат гидроксигруппу, может быть необходимым щелочной гидролиз
промежуточного сложного эфира трифторуксусной кислоты. Альтернативная методология удаления защиты
в случае, когда Prot представляет собой трет-бутил, включает в себя обработку IV соляной кислотой
в дихлорметане при комнатной температуре в течение 3 ч. Во избежание неопределенности, Prot в
виде трет-бутила приведен в качестве примера и не ограничен трет-бутилом.
Способ в соответствии со схемой 1 образует еще один аспект данного изобретения.
Промежуточные соединения общей формулы IV являются новыми. Следовательно, согласно еще
одному аспекту, в изобретении предложено соединение формулы IV.
Ряд соединений формулы II известен из уровня техники (см. ЕР 274234-В1 и WO 913054). Другие
соединения формулы II можно получить аналогичным образом.
Соединения общей формулы I и II, где R 1 не является водородом, имеют хиральный центр на углероде,
присоединенном к R 1 . Отдельные энантиомеры можно получить рядом способов, известных специалистам-химикам,
например из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения или
посредством разделения. Предпочтительным способом является разделение посредством соли с (+)-
псевдоэфедрином (см. WO 9113054, пример 10 в описании).
Альтернативно, соединения формулы IIа, то есть хиральные соединения формулы II, где R 1 является
возможно замещенным С 1-6 алкилом (где Q является заместителем на C 1-6 алкильной группе, определенной
для R 1 в первом аспекте), можно получить путем асимметричного гидрирования соединений
формулы XI, XII или XIII в соответствии с реакционной схемой 1а.
Схема 1а
Типичные условия гидрирования включают в себя обработку соединений формулы XI, XII или XIII
[или его органической или неорганической соли (например натриевой соли)] подходящим катализатором
асимметричного гидрирования при повышенном давлении водорода в подходящем растворителе. Предпочтительные
катализаторы содержат один или большее число хиральных лигандов, предпочтительно
- 8 -

006154
хиральных фосфиновых лигандов, координированных с подходящим переходным металлом (например
родием, рутением, иридием, палладием). Предпочтительными катализаторами являются
[(R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилхлор(парацимол)]рутения хлорид (J. Org. Chem.
1994, 59, 3064-76);
[(S)-(+)-3,3',4,4',5,5'-гексаметил(6,6'-дифенил)-2,2'-диил]бис(дифенилфосфино)рутения
бис(трифторацетат) (смотри WO 01/94359);
[(R)-(-)-4,12-бис(диизопропилфосфино)-[2.2]-парациклофано-(1,5-циклооктадиен)]родия(I) тетрафторборат
(J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6207-6208);
[бис-((2S,5S)-2,5-диметил-1-фенилфосфолано)(1,5-циклооктадиен)]родия (I) тетрафторборат (Tetrahedron:
Asymm., 1991, 2, 569-92); и
[(R)-(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис(дифенилфосфино)]рутения бис(трифторацетат) (ЕР
398132).
Предпочтительные условия реакции включает в себя давление водорода влоть до 150 фунт./кв.
дюйм (1034,25 кПа) и температуру реакции между 0 и 100°С (предпочтительно 50-60°С). Предпочтительными
растворителями являются протонные, такие как метанол или этанол.
На схеме 1а предпочтительным исходным веществом является соединение формулы XIII.
Способ в соответствии со схемой 1а образует еще один аспект данного изобретения.
Альтернативно, соединения формулы I и IV можно получать непосредственно путем асимметрического
гидрирования ненасыщенных соединений, соответствующих формулам XI, XII и XIII.
Соединения формулы IIIa, то есть соединения формулы III, где Х представляет собой -(СН 2 )-, можно
получать в соответствии с реакционной схемой 2. Сначала соединения формулы V подвергают реакции
Хека (Heck) с акрилонитрилом в присутствии подходящей катализирующей системы, такой как палладий,
и избытка основания, такого как триэтиламин или 4-метилморфолин, с получением соединений
формулы VI. Типичные условия реакции включают в себя 1,0-1,5 эквивалента арилгалогенида, 3 эквивалента
основания, 0,1 эквивалента палладиевого катализатора (предпочтительно палладий(II)ацетата), 0,2
эквивалента фосфинового лиганда (предпочтительно триортотолилфосфина) в 1,4-диоксане, ацетонитриле
или DMF (диметилформамиде) (предпочтительно ацетонитриле) при кипении с обратным холодильником.
Соединения формулы VI затем подвергают каталитическому гидрированию с получением соединений
формулы IIIa. Типичные условия гидрирования включают в себя обработку VI никелем Ренея (Raney)
в этаноле или метаноле при давлении от 15 до 150 фунт./кв. дюйм (103,425 -1034,25 кПа) и 25 и 80
°С. Предпочтительно в этаноле при 30 фунт./кв. дюйм (206,85 кПа) и 25°С.
Схема 2
Альтернативно, соединения формулы VI можно получать в соответствии с реакционной схемой 3
путем взаимодействия соединений формулы VII с диэтилцианометилфосфонатом. Типичные условия
реакции включают в себя взаимодействие диэтилцианометилфосфоната с подходящим основанием (например
гидридом натрия, хлоридом лития/основанием Хунига или этилатом натрия) в подходящем растворителе
при комнатной температуре (например дихлорметане, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире)
с последующим добавлением соединения формулы VII.
Схема 3
Альтернативно, соединения формулы IIIa можно получить в соответствии со cхемой 4.
Схема 4
Другие соединения формулы (III), (V) (VI) и (VII) либо имеются в продаже; известны из уровня
техники; или их можно получить из соединений, известных из предыдущего уровня техники, используя
методы, известные из предыдущего уровня техники, или используя методы, описанные в данном описании
(смотри разделы примеры и подготовительные примеры).
- 9 -

006154
Все указанные выше реакции и способы получения новых исходных веществ, используемых в предыдущих
способах, являются традиционными. Подходящие реагенты и условия реакций для их осуществления
или получения, а также методики выделения требуемых продуктов хорошо известны специалистам
в данной области техники со ссылкой на прецеденты из литературы и примеры и подготовительные
примеры в описании ниже.
Фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) можно легко получить, смешивая вместе
растворы соединения формулы (I) и требуемой кислоты или основания, как целесообразно. Соль
можно осаждать из раствора и собирать фильтрацией или можно извлекать путем выпаривания растворителя.
Соединения по изобретению [в частности (2S)-2-{[1-({[3-(4-хлорфенил)пропил]амино}карбонил)
циклопентил]метил}-4-метоксибутановую кислоту (пример 22)] можно объединять с одним или более
чем одним дополнительным активным ингредиентом, выбранным из перечня.
1) Один или большее число встречающихся в природе или синтетических простагландинов или их
сложных эфиров. Подходящие простагландины для применения включают в себя такие соединения, как
алпростадил, простагландин Е 1 , простагландин Е 0 , 13,14-дигидропростагландин E 1 , простагландин E 2 ,
эпростинол, натуральные синтетические и полусинтетические простагландины и их производные, включая
описанные в WO-00033825 и/или US 6037346, выдан 14 марта 2000, все из которых включены в данное
описание изобретения ссылкой, PGE 0 , PGE 1 , PGA 1 , PGB 1 , PGF 1 α, 19-гидрокси PGA 1 , 19-гидрокси-
РGВ 1 , PGE 2 , PGB 2 , 19-гидрокси-РGА 2 , 19-гидрокси-РGВ 2 , РСЕ 3 α, карбопрост трометамин, динопрост,
трометамин, динопростон (dinoprostone), липопрост (lipo prost)), гемепрост (gemeprost), метенопрост
(metenoprost), сульпростун (sulprostune), тиапрост (tiaprost) и моксизилат (moxisylate).
2) Одно или большее число соединений - антагонистов α-адренергических рецепторов, также известных
как α-адреноцепторы или α-рецепторы или α-блокаторы. Подходящие соединения для применения
по изобретению включают в себя блокаторы α-адренергических рецепторов, как описано в РСТ
заявке WO 99/30697, опубликованной 14 июня 1998, описание которой, относящееся к α-
адренергическим рецепторам, включено в данное описание изобретения ссылкой и включает в себя селективные
блокаторы α 1 -адреноцепторов или α 2 -адреноцепторов и неселективные адреноцепторные
блокаторы, подходящие блокаторы α 1 -адреноцепторов включают в себя фентоламин, фентоламина мезилат,
тразодон, алфузозин, индорамин, нафтопидил, тамсулозин, дапипразол, феноксибензамин, идазоксан,
эфараксан, йохимбин, алкалоиды раувольфии, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053,
SL 89.0591, доксазозин, теразозин, абаноквил и празозин; блокаторы α 2 -блокаторов из US 6037346 [14
марта 2000] дибенарнин, толазолин, тримазозин и дибенамин; α-адренергические рецепторы, такие как
описаны в патентах США: 4188390; 4026894; 3511836; 4315007; 3527761; 3997666; 2503059; 4703063;
3381009; 4252721 и 2599000, каждый из которых включен в данное описание изобретения ссылкой; блокаторы
α 2 -адреноцепторов включают в себя клонидин, папаверин, папаверина гидрохлорид, возможно в
присутствии кариотонического агента, такого как пирксамин.
3) Одно или более чем одно соединение - NO-донор (NO-агонист). Подходящие NO-донорные соединения
для применения по изобретению включают в себя органические нитраты, такие как моно-, диили
тринитраты или органические нитратные сложные эфиры, включая глицерилбринитрат (также известный
как нитроглицерин), изосорбид-5-мононитрат, изосорбид динитрат, пентаэритритола тетранитрат,
эритритила тетранитрат, нитропруссид натрия (SNP), 3-морфолиносиднонимина молсидомин, S-
нитрозо-N-ацетил-пеницилламин (SNAP), S-нитрозо-N-глутатион (SNO-GLU), N-гидрокси-L-аргинин,
амилнитрат, линсидомин, линсидомина хлоргидрат, (SIN-1) S-нитрозо-N-цистеин, диазениума диолаты,
(NONOаты), 1,5-пентандинитрат, L-аргинен, женьшень, плоды ююбы, молсидомин, Re-2047, нитрозилированные
производные максисилита, такие как NMI-678-11 и NMI-937, как описаны в опубликованной
РСТ заявке WO 0012075.
4) Одно или более чем одно средство, модулирующее или открывающее калиевые каналы. Подходящие
средства, открывающие/модулирующие калиевые каналы, для применения по изобретению включает
в себя никорандил, хромокалим, левкромакалин, лемакалим, пинацидил, клиазоксид, миноксидил,
чарибдотоксин, глибурид, 4-аминопиридин, ВаСl 2 .
5) Один или более чем один допаминергический агент, предпочтительно апоморфин или селективный
D 2 , D 3 или D 2 /D 3 агонист, такой как прамипексол и ропиринол (как заявлено в WO-0023056),
PNU95666 (как заявлено в WO-0040226).
6) Один или более чем один вазодилататор. Подходящие вазодилататоры для применения по изобретению
включают в себя нимодепин, пинацидил, цикланделат, изокссуприн, хлорпрумазин, галопериодол,
Rec 15/2739, тразодон.
7) Один или более чем один агонист тромбоксана А2.
8) Один или более чем один агент, активный в отношении CNS (центральной нервной системы).
9) Один или более чем один из алкалоидов спорыньи. Подходящие алкалоиды спорыньи описаны в
патенте США 6037346, выданном 14 марта 2000, и включают в себя ацетергамин, бразерголин, бромергурид,
цианерголин, делорготрил, дисулергин, эргоновина малеат, эрготамина тартрат, этисулергин, лер-
- 10 -

006154
готрил, лизергид, мезулергин, метерголин, метерготамин, ницерголин, перголид, прописергид, протергурид,
тергурид.
10) Одно или более чем одно соединение, модулирующее действие натрийуретических факторов, в
частности атриального натрийуретического фактора (также известного как атриальный натрийуретический
пептид), натрийуретических факторов В и С типа, таких как ингибиторы нейтральной пептидазы.
11) Одно или более чем одно соединение, ингибирующее ангиотензин-превращающий фермент, такое
как энаприл, и комбинированные ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и нейтральной
пептидазы, такие как омапатрилат.
12) Один или более чем один антагонист ангиотензиновых рецепторов, такой как лосартан.
13) Один или более чем один субстрат NO-синтазы, такой как L-аргинин.
14) Один или более чем один блокатор кальциевых каналов, такой как амлодипин.
15) Один или более чем один антагонист эндотелиновых рецепторов и ингибитор эндотелинпревращающего
фермента.
16) Один или более чем один агент, понижающий холестерин, такой как статины (например
аторвастатин/Lipitor - товарный знак) и фибраты.
17) Один или более чем один антитромбоцитарный или антитромботический агент, например tPA,
uPA, варфарин, гирудин и другие ингибиторы тромбина, гепарин, ингибиторы тромбопластинактивирующего
фактора.
18) Один или более чем один инсулин-сенсибилизирующий агент, такой как резулин, и гипогликемические
агенты, такие как глипизид.
19) L-DOPA или карбидопа.
20) Один или более чем один ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как донезипил.
21) Один или более чем один стероидный или нестероидный противовоспалительный агент.
22) Один или более чем один модулятор эстрогеновых рецепторов и/или агонист эстрогена и/или
антагонист эстрогена, предпочтительно ралоксифен, тиболон или лазофоксифен, (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-
пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол и его фармацевтически приемлемые
соли, получение которых подробно описано в WO 96/21656.
23) Один или более чем один модулятор каннабиноидных рецепторов.
24) Один или более чем один ингибитор NPY (нейропептида Y), в более частном случае ингибитор
NPY1 или NPY5, предпочтительно NPY1 ингибитор, предпочтительно указанные NPY ингибиторы
(включая NPY Y1 и NPY Y5), имеющие IC50 менее 100 нМ, более предпочтительно менее 50 нМ. Анализ
для идентификации NPY ингибиторов представлен в WO-A-98/52890 (смотри страницу 96, строки 2-
28).
25) Один или более чем один вазоактивный кишечный пептид (VIP), VIP-миметик, VIP-аналог, в
более частном случае опосредованный одним или более чем одним подтипом VIP рецепторов VPAC1,
VPAC или РАСАР (пептид, активирующий гипофизарную (pituitory) аденилатциклазу), один или более
чем один агонист VIP рецепторов или VIP аналог (например Ro-125-1553) или VIP фрагмент, один или
более чем один антагонист α-адреноцептора с VIP комбинацией (например инвикорп (Invicorp), авиптадил
(Aviptadil)).
26) Один или более чем один агонист меланокортиновых рецепторов или модулятор или агент, усиливающий
действие меланокортина, такой как меланотан II, РТ-14, РТ-141 или соединения, заявленные в
WO-09964002, WO-00074679, WO-09955679, WO-00105401, WO-00058361, WO-00114879, WO-00113112,
WO-09954358.
27) Один или более чем один агонист, антагонист или модулятор серотониновых рецепторов, в более
частном случае агонисты, антагонисты или модуляторы 5НТ1А (включая VML 670), 5НТ2А, 5НТ2С,
5НТЗ и/или 5НТ6 рецепторов, включая описанные в WO-09902159, WO-00002550 и/или WO-00028993.
28) Один или более чем один андроген, такой как андростерон, дегидроандростерон, тестостерон,
андростандион и синтетический андроген.
29) Один или более чем один эстроген, такой как эстрадиол, эстрон, эстриол и синтетический эстроген,
такой как эстрогена бензоат.
30) Один или более чем один модулятор переносчиков норадреналина, допамина и/или серотонина,
такие как бупропион, GW-320659.
31) Один или более чем один агонист и/или модулятор пуринергических рецепторов.
32) Один или более чем один антагонист нейрокинининовых (NK) рецепторов, включая описанные
в WO-09964008.
33) Один или более чем один агонист, антагонист или модулятор опиодных рецепторов, предпочтительно
агонисты ORL-1 рецептора.
34) Один или более чем один агонист или модулятор окситоциновых/вазопрессиновых рецепторов,
предпочтительно селективный агонист или модулятор окситоцина.
35) Один или более чем один PDE ингибитор, более предпочтительно ингибитор PDE 2, 3, 4, 5, 7
или 8, предпочтительно PDE2 или PDE5 ингибитор и наиболее предпочтительно PDE5 ингибитор (см. в
описании ниже), причем указанные ингибиторы предпочтительно имеют IС50 в отношении соответст-
- 11 -

006154
вующего фермента менее 100 нМ. Подходящие cGMP (циклогуанозинмонофосфат) PDE5 ингибиторы
для применения в соответствии с настоящим изобретением включают в себя пиразоло[4,3-d]пиримидин-
7-оны, раскрытые в ЕР-А-0463756; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в ЕР-А-0526004; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны,
раскрытые в опубликованной международной заявке на патент WO
93/06104; изомерные пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-оны, раскрытые в опубликованной международной
заявке на патент WO 93/07149; хиназолин-4-оны, раскрытые в опубликованной международной заявке на
патент WO 93/12095; пиридо[3,2-d]пиримидин-4-оны, раскрытые в опубликованной международной заявке
на патент WO 94/05661; пурин-6-оны, раскрытые в опубликованной международной заявке на патент
WO 94/00453; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной заявке
на патент WO 98/49166; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной
заявке на патент WO 99/54333; пиразоло[4,3-d]пиримидин-4-оны, раскрытые в ЕР-А-0995751;
пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной заявке на патент WO
00/24745; пиразоло[4,3-d]пиримидин-4-оны, раскрытые в ЕР-А-0995750; соединения, раскрытые в опубликованной
международной заявке на патент WO 95/19978; соединения, раскрытые в опубликованной
международной заявке на патент WO 99/24433 и соединения, раскрытые в опубликованной международной
заявке на патент WO 93/07124. Пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной
заявке на патент WO 01/27112; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной
международной заявке на патент WO 01/27113; соединения, раскрытые в ЕР-А-1092718, и соединения,
раскрытые в ЕР-А-1092719.
Кроме того, подходящие PDE5 ингибиторы для применения в соответствии с настоящим изобретением
включают в себя 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-
дигидро-7Н-пиразоло[4,3-а]пиримидин-7-он (силденафил), также известный как 1-[[3-(6,7-дигидро-1-
метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилппиперазин
(см. ЕР-А-0463756); 5-(2-этокси-5-морфолиноацетилфенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Нпиразоло[4,3-с1]пиримидин-7-он
(смотри ЕР-А-0526004); 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-
2-н-пропоксифенил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (см. WO
98/49166); 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-(пиридин-
2-ил)метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (см. WO 99/54333); (+)-3-этил-5-[5-(4-
этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метокси-1(K)-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-метил-2,6-дигидро-7Нпиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он,
также известный как 3-этил-5-{5-[4-этилпиперазин-1-илсульфонил]-2-
([(1К)-2-метокси-1-метилэтил]окси)пиридин-3-ил}-2-метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиpимидин-
7-oн (смотри WO 99/54333); 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-
метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, также известный как 1-{6-этокси-5-[3-
этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-
4-этилпиперазин (см. WO 01/27113, пример 8); 5-[2-изобутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(1-(метилпиперидин-4-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он
(смотри
WO 01/27113, пример 15); 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-
фенил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиpимидин-7-oн (см. WO 01/27113, пример 66); 5-(5-ацетил-2-
пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он
(см. WO 01/27112, пример 124); 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-
азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (см. WO 01/27112, пример 132); (6R, 12aR)-
2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-d]индол-1,4-
дион (1С-351), то есть соединение примеров 78 и 95 из опубликованной международной заявки WO
95/19978, а также соединение примеров 1, 3, 7 и 8; 2-[2-этокси-5-(4-этил-пиперазин-1-ил-1-
сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), также известный
как 1-[[3-(3,4-дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-f]-аз-триазин-2-ил)-4-этоксифенил]
сульфонил]-4-этилпиперазин, то есть соединение примеров 20, 19, 337 и 336 опубликованной международной
заявки WO 99/24433; и соединение примера 11 опубликованной международной заявки WO
93/07124 (EISAI); и соединения 3 и 14 из Rotella D. P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257.
Другие подходящие PDE5 ингибиторы включают в себя 4-бром-5-(пиридилметиламино)-6-[3-(4-
хлорфенил)пропокси]-3(2Н)пиридазинон; 1-[4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хинозолинил]-4-пиперидинкарбоновой
кислоты мононатриевую соль; (+)-цис-5,6а,7,9,9,9а-гексагидро-2-[4-
(трифторметил)фенилметил-5-метилциклопент-4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4(3Н)-он; фуразлоциллин, цис-
2-гексил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9а-октагидроциклопент[4,5]-имидазо[2,1-b]пурин-4-он; 3-ацетил-1-(2-
хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат; 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат; 4-
бром-5-(3-пиридилметиламино)-6-(3-(4-хлорфенил)пропокси)-3-(2Н)пиридазинон; 1-метил-5-(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-с1)пиримидин-7-он;
1-[4-
[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хиназолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты мононатриевую
соль; Pharmaprojects No.4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects No. 5051 (Bayer); Pharmaprojects
No. 5064 (Kyowa Hakko; смотри WO 96/26940); Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plough); GF-196960
(Glaxo Wellcome); E-8010 и Е-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) и Sch-51866.
- 12 -

006154
Для лечения FSD соединения по изобретению [в частности (2S)-2-{[1-({[3-(4-хлорфенил)пропил]
амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутановую кислоту (пример 22)] можно предпочтительно
комбинировать с одним или более чем одним активным ингредиентом, выбранным из перечня:
а) PDE5 ингибитор, более предпочтительно 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-с1]пиримидин-7-он
(силденафил), (6R, 12aR)-2,3,
6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-
дион (1С-351); 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо
[5,1-[1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-
этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-с1]пиримидин-7-он и 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-
пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-о]пиримидин-7-он и их фармацевтически
приемлемые соли;
б) NPY Y1 ингибитор;
в) агонист допамина, такой как апоморфин или селективный D 2 , D 3 или D 2 /D 3 агонист, такой как
прамипексол и ропиринол;
г) агонист или модулятор меланокортиновых рецепторов или модулятор или усилитель действия
меланокортина, предпочтительно меланотан II, РТ-14, РТ-141;
д) агонист, антагонист или модулятор 5НТ2С;
е) модулятор эстрогеновых рецепторов, агонисты эстрогена и/или антагонисты эстрогена, предпочтительно
ралоксифен, тиболон или лазофоксифен;
ж) андроген, такой как андростерон, дегидроандростерон, тестостерон, андростандион и синтетический
андроген; и
з) эстроген, такой как эстрадиол, эстрон, эстриол и синтетический эстроген, такой как эстрогена
бензоат.
Для лечения MED соединения по изобретению [в частности (2S)-2-{[1-({[3-(4-хлорфенил)пропил]
амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутановую кислоту (пример 22)] можно предпочтительно
комбинировать с одним или более чем одним активным ингредиентом, выбранным из перечня:
a) PDE5 ингибитор, более предпочтительно 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-(1]пиримидин-7-он
(силденафил), (6R,12aR)-2,3,
6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-
дион (1С-351); 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо
[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-
этил-2-[2-метоксиэтил]-2,б-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-с1]пиримидин-7-он и 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-
пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он и их фармацевтически
приемлемые соли;
6)NPYY1 ингибитор;
в) агонист допамина (предпочтительно апоморфин) или селективный D2, Оз или Dz/Ds агонист, такой
как прамипексол и ропиринол;
г) агонист или модулятор меланокортиновых рецепторов или усилитель действия меланокортина,
предпочтительно меланотан II, РТ-14, РТ-141; и
д) агонист, антагонист или модулятор 5НТ2С.
Особенно предпочтительными комбинациями для лечения FSD являются (25)-2-{[1-({[3-(4-хлорфенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутановая
кислота (пример 22) и один
или более чем один активный ингредиент, выбранный из перечня:
5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Нпиразоло[4,3-а]пиримидин-7-он
(силденафил);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо
[3,4-b]индол-1,4-дион (1С-351);
2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]
[1,2,4]триазин-4-он(варденафил);
5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-с)]пиримидин-7-он;
5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-
с1]пиримидин-7-он;
апоморфин;
меланотан II;
РТ-141;
лазофоксифен;
ралоксифен;
тиболон;
андроген, такой как андростерон, дегидроандростерон, тестостерон, андростандион и синтетический
андроген; и
- 13 -

006154
эстроген, такой как эстрадиол, эстрон, эстриол и синтетический эстроген, такой как эстрогена бензоат.
Особенно предпочтительными комбинациями для лечения MED являются (28)-2-{[1-({[3-(4-
хлорфенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутановая кислота (пример 22) и
один или более чем один активный ингредиент, выбранный из перечня:
5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Нпиразоло[4,3-с1]пиримидин-7-он
(силденафил);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо
[3,4-b]индол-1,4-дион (1С-351);
2-[2-этокси-5-(4-этил-пиперазин-1-ил-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]
[1,2,4]триазин-4-он (варденафил);
5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-
дигидро-7Н-пиразоло[4,3-с1]пиримидин-7-он;
5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-
d]пиримидин-7-он;
апоморфин;
меланотан II; и РТ-141.
Если вводят комбинацию активных агентов, то их можно вводить одновременно, в отдельности или
последовательно.
Соединения по изобретению можно вводить сами по себе, но при лечении людей в общем случае их
вводят в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом, разбавителем или носителем, выбранными
исходя из предполагаемого пути введения и традиционной фармацевтической практики.
Например, соединения по изобретению можно вводить перорально, трансбуккально или сублингвально
в форме таблеток, капсул (включая мягкие гелевые капсулы), вагинальных суппозиториев, эликсиров,
растворов или суспензий, которые могут содержать ароматизирующие или красящие агенты, для
немедленного, отсроченного, модифицированного, продленного, повторного, контролируемого высвобождения
или для применения с пульсирующей доставкой. Соединения по изобретению также можно
вводить посредством быстро распадающихся или быстро растворяющихся лекарственных форм.
Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и пульсирующим высвобождением
могут содержать эксципиенты, такие как описанные подробно для лекарственных форм с немедленным
высвобождением, совместно с дополнительными эксципиентами, которые действуют как модификаторы
скорости высвобождения, причем ими покрывают и/или их включают в ядро формы. Модификаторы
скорости высвобождения включают в себя, но не ограничены исключительно ими, гидроксипропилметилцеллюлозу,
метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы,
полиэтиленоксид, ксантановую камедь, карбомер, аммониометакрилатный сополимер, гидрированное
касторовое масло, карнаубский воск, парафиновый воск, ацетатфталатцеллюлозу, сополимер метакриловой
кислоты и их смеси. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и пульсирующим
высвобождением могут содержать один или комбинацию эксципиентов, модифицирующих
скорость высвобождения. Эксципиенты, модифицирующие скорость высвобождения, могут присутствовать
как внутри лекарственной формы, то есть внутри матрикса, так и/или на лекарственной форме, то
есть на поверхности или оболочке.
Быстро распадающиеся или растворяющиеся дозированные препараты (FDDFs, fast dispersing or
dissolving dosage formulations) могут содержать следующие ингредиенты: аспартам, ацесульфам калия,
лимонную кислоту, натриевую кроскармеллозу, кросповидон, диаскорбиновую кислоту, этилакрилат,
этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, метилметакрилат,
мятный корригент, полиэтилен гликоль, высокодисперсный диоксид кремния, диоксид кремния, натрия
гликолят крахмал, натрия стеарилфумарат, сорбит, ксилит. Термины распадающийся или растворяющийся
используют здесь для описания того, что FDDFs зависят от растворимости используемого лекарственного
вещества, то есть когда лекарственное вещество нерастворимо, можно приготовить быстро
распадающуюся дозированную форму, а когда лекарственное вещество растворимо, можно приготовить
быстро растворяющуюся форму.
Композиции по изобретению можно вводить путем прямой инъекции. Композиции можно приготовить
в виде препарата для парентерального введения, введения через слизистые, внутримышечного,
внутривенного, подкожного, глазного, внутриглазного и чрескожного введения. В зависимости от необходимости,
агент можно вводить в дозе от 0,01 до 30 мг/кг массы тела, например от 0,1 до 10 мг/кг, более
предпочтительно от 0,1 до 1 мг/кг массы тела.
Термин ""вводят" включает в себя доставку при помощи вирусных и невирусных методик. Механизмы
вирусной доставки включают в себя, но не ограничены ими, аденовирусные векторы, аденоассоциированные
вирусные (AAV, adenoassociated viral) векторы, векторы на основе вируса герпеса, ретровирусные
векторы, лентивирусные векторы и бакуловирусные векторы. Невирусные механизмы доставки
включают в себя опосредованную липидами трансфекцию, липосомы, иммунолипосомы, липофектин,
катионные фасиальные амфифилы (CFAs, cationic facial amphiphiies) и их комбинации. Пути таких
- 14 -

006154
механизмов достаки включают в себя, но не ограничены ими, слизистый, назальный, пероральный, парентеральный,
желудочно-кишечный, местный или сублингвальный пути.
В дополнение или альтернативно композиции (или их составляющие части) по настоящему изобретению
можно вводить путем прямой инъекции. В дополнение или альтернативно композиции (или их
составляющие части) по настоящему изобретению можно вводить местно (предпочтительно в гениталии).
В дополнение или альтернативно композиции (или их составляющие части) по настоящему изобретению
можно вводить путем ингаляции. В дополнение или альтернативно композиции (или их составляющие
части) по настоящему изобретению также можно вводить одним или более чем одним путем из
числа следующих: через слизистую оболочку, например в виде назального спрея или аэрозоля для ингаляции
или в виде проглатываемого раствора, например пероральным путем, или парентеральным путем,
где доставка происходит при помощи инъекционной формы, таким как, например, ректальный, офтальмалогический
(включая введение в стекловидное тело или в камеру), назальный, местный (включая
трансбуккальный и сублингвальный), внутриматочный, вагинальный или парентеральный (включая подкожный,
внутрибрюшинный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, внутричерепной, внутритрахеальный
и эпидуральный), чрескожный, внутрибрюшинный, внутричерепной, интрацеребровентрикулярный,
внутримозговой, внутривагинальный, внутриматочный или парентеральный (например
внутривенный, внутриспинальный, подкожный, чрескожный или внутримышечный) путь.
В качестве примера фармацевтические композиции по изобретению можно вводить в соответствии
с режимом, включающем от 1 до 10 раз в сутки, например один или два раза в день. Величину конкретной
дозы и частоту дозировки для отдельного пациента можно изменять и они будут зависеть от множества
факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность
и длительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол,
диету, способ и время введения, скорость выделения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного
состояния и индивидуальную применяемую терапию.
Таким образом, термин "вводят" включает в себя, но не ограничен им, доставку через слизистые,
например в виде назального спрея или аэрозоля для ингаляции или проглатываемого раствора; парентеральный
путь, когда доставка происходит посредством инъекционной формы, такой как, например, внутривенный,
внутримышечный или подкожный путь.
Такие таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза,
цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция и глицин, разрыхлители, такие как
крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный и крахмал тапиоки), натрий гликолят крахмал,
кроскармеллоза натрия и некоторые комплексные силикаты и связующие для грануляции, такие как поливинилпирролидон,
гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), сахароза,
желатин и акация. Кроме того, могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния,
стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк.
Твердые композиции подобного типа также можно использовать как наполнители в желатиновых
капсулах. Предпочтительные эксципиенты в этом случае включают в себя лактозу, крахмал, целлюлозу,
молочный сахар или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для водных суспензий и/или эликсиров
соединения по изобретению можно объединять с различными подслащивающими или корригирующими
агентами, красящими веществами или красителями, с эмулирующими и/или суспендирующими агентами
и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, и их комбинациями.
Соединения по изобретению также можно вводить парентерально, например внутривенно, внутриартериально,
внутрибрюшинно, внутритрахеально, внутривентрикулярно, внутриматочно, внутригрудинно,
интракраниально, внутримышечно или подкожно, или их можно вводить при помощи техники
вливания. Кроме того, их можно вводить в форме имплантата. Для такого парентерального введения их
лучше использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества,
например достаточно солей или глюкозу для того, чтобы сделать раствор изотоническим с кровью. Водные
растворы должны быть подходящим образом забуферены (предпочтительно до рН от 3 до 9), если
это необходимо. Получение подходящих парентеральных препаратов в стерильных условиях легко осущестить
при помощи стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной
области техники. Парентеральные препараты можно приготовить для немедленного, замедленного,
модифицированного, отсроченного, повторного, контролируемого высвобождения или пульсирующей
доставки.
Следующие ниже уровни дозировки и другие уровни дозировки в данном описании предназначены
для среднего человека, имеющего массу в пределах от приблизительно 65 до 70 кг. Специалист в данной
области техники легко определит уровни дозировки, требуемые для субъекта, чья масса находится вне
этих пределов, таких как дети и пожилые люди.
Для перорального и парентерального введения пациентам-людям уровни суточной дозировки соединений
по изобретению или их солей или сольватов обычно составляют от 10 до 1000 мг (в одной или
разделенных дозах).
Таким образом, например, таблетки или капсулы соединений по изобретению или их солей или
сольватов могут содержать от 5 до 1000 мг, например от 5 до 500 мг активного соединения для введения
- 15 -

006154
один или два или более раз, в зависимости от обстоятельств. Лечащий врач в любом случае будет определять
фактическую дозу, которая будет наиболее подходящей для каждого отдельного пациента и будет
меняться в зависимости от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Указанные выше дозировки
являются примерами усредненного случая. Конечно, могут быть отдельные случаи, когда желательны
более высокие или более низкие дозы, и все это входит в объем данного изобретения. Специалисту также
очевидно, что при лечении определенных состояний (включая FSD и MED) соединения по изобретению
можно брать в одной дозе, основываясь на том, "сколько требуется" (то есть сколько необходимо или
желательно).
Соединения по изобретению также можно вводить интраназально или путем ингаляции и традиционно
выпускают в форме сухого порошкового ингалятора или аэрозольного спрея, получаемого из контейнера
под давлением, насоса, спрея или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например
дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как
1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134A [товарный знак]) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227EA [товарный
знак]), диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единицу
дозировки можно определить, обеспечив наличие клапана для доставки отмеренного количества.
Контейнер под давлением, насос, спрей или распылитель может содержать раствор или суспензию активного
соединения, например, путем использования смеси этанола и пропеллента в качестве растворителя,
который может дополнительно содержать смазывающее вещество, например сорбитантриолеат.
Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе
можно изготовить содержащими порошковую смесь соединения по изобретению и подходящую
порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.
Аэрозоль или сухие порошковые препараты предпочтительно готовят так, что каждая отмеренная
доза или "впрыск" содержит от 1 до 50 мг соединения по изобретению для доставки пациенту. Общая
суточная доза с аэрозолем будет в пределах от 1 до 50 мг, которые можно вводить в единой дозе или,
обычно, в разделенных дозах на протяжении суток.
Альтернативно, соединения по изобретению можно вводить в форме суппозитория или пессария,
или их можно применять местно (предпочтительно на гениталии) в форме геля, гидрогеля, лосьона, раствора,
крема, мази или порошка для опудривания. Соединения по изобретению можно также наносить на
кожу. Соединения по изобретению также можно вводить чрескожно, например применяя кожный пластырь.
Их также можно вводить глазным, легочным или ректальным путями.
Для офтальмологического применения соединения можно приготовить в виде микронизированных
суспензий в изотоническом, с подведенным рН, стерильном физиологическом растворе, или, предпочтительно,
в виде растворов в изотоническом, с подведенным рН, стерильном физиологическом растворе,
возможно в комбинации с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Альтернативно, их можно приготовить
в виде мази, такой как вазелиновая.
Для местного применения на коже (предпочтительно на гениталиях) соединения по изобретению
можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или
растворенное, например, в смеси с одним или более чем одним компонентом из числа следующих: минеральное
масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленовое полиоксипропиленовое
соединение, эмульгирующийся воск и вода. Альтернативно, их можно приготовить в виде
подходящего лосьона или крема, суспендированного или растворенного, например, в смеси одного или
более чем одного компонента из числа следующих: минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль,
жидкий парафин, полисорбат 60, воск из цетиловых сложных эфиров, цетариловый спирт, 2-
октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.
Соединения по изобретению также можно использовать в комбинации с циклодекстрином. Известно,
что циклодекстрины образуют с молекулами лекарственного средства комплексы включения и без
включения. Образование комплекса лекарственное средство-циклодекстрин может изменять растворимость,
скорость растворения, биодоступность и/или стабильность молекулы лекарственного средства.
Комплексы лекарственное средство-циклодекстрин обычно применяют для большинства лекарственных
форм и путей введения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным
средством циклодекстрин можно применять в качестве вспомогательной добавки, например в качестве
носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто используемыми являются альфа-, бета- и
гамма-циклодекстрины, соответствующие примеры описаны в WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 и WO-A-
98/55148.
В предпочтительном воплощении соединения по изобретению доставляют системно (например перорально,
трансбуккально или сублингвально), более предпочтительно перорально. Предпочтительно
такое системное (более предпочтительно пероральное) введение применяют для лечения женской сексуальной
дисфункции, предпочтительно FSAD.
Таким образом, в особенно предпочтительном воплощении предложено применение соединений по
изобретению в изготовлении системно доставляемого (предпочтительно перорально доставляемого) лекарства
для лечения или профилактики FSD, более предпочтительно FSAD.
- 16 -

006154
Предпочтительным пероральным препаратом являются таблетки с немедленным высвобождением
или быстро распадающиеся или растворяющиеся дозированные препараты (FDDFs, fast dispersing or dissolving
dosage formulations).
В еще одном предпочтительном воплощении соединения по изобретению вводят местно, предпочтительно
непосредственно в женские гениталии, главным образом во влагалище.
Поскольку NEP имеется во всем организме, совершенно неожиданно, что соединения по изобретению
можно вводить системно и достигать терапевтической реакции в женских гениталиях без провоцирования
недопустимых (вредных) побочных эффектов. В ЕР 1097719-А1 и животной модели в описании
ниже авторы показали, что NEP ингибиторы, введенные в модель на кроликах (in vivo) системно, повышают
кровоток в гениталиях при сексуальном возбуждении (имитируемом стимуляцией тазового нерва)
без вредного воздействия на сердечно-сосудистые параметры, такого как индукция значительной гипотензии
или гипертензии.
Предпочтительно соединения по изобретению вводят для лечения FSD сексуально стимулируемому
пациенту (сексуальная стимуляция включает в себя, как подразумевают авторы, визуальную, слуховую
или тактильную стимуляцию). Стимуляция может происходить до, после или во время указанного введения.
Таким образом, соединения по изобретению улучшают пути/механизмы, которые лежат в основе
сексуального возбуждения в женских гениталиях, восстанавливая или улучшая реакцию в виде сексуального
возбуждения в ответ на сексуальную стимуляцию.
Таким образом, в предпочтительном воплощении предложено применение соединения по изобретению
в получении лекарства для лечения или профилактики FSD у стимулируемого пациента.
Для ветеринарного применения соединение по изобретению вводят в виде подходящего приемлемого
препарата в соответствии с обычной ветеринарной практикой, и хирург-ветеринар определяет режим
дозирования и путь введения, который будет наиболее подходящим для конкретного животного.
Примеры следующих препаратов являются лишь иллюстративными и не предназначены для ограничения
объема изобретения. "Активный ингредиент" означает соединение по изобретению.
Препарат 1. Таблетку изготавливают, используя следующие ингредиенты:
масса/мг
Активный ингредиент 250
Целлюлоза микрокристаллическая 400
Диоксид кремния, высокодисперсный 10
Стеариновая кислота 5
Всего 665
Компоненты смешивают и прессуют с образованием таблеток.
Препарат 2. Внутривенный препарат можно получить следующим образом:
Активный ингредиент
100 мг
Изотонический физиологический раствор 1000 мл
Типичными препаратами, пригодными для введения соединений по изобретению местно на гениталии,
являются следующие:
Препарат 3. Спрей.
Активный ингредиент (1,0%) в изопропаноле (30%) и воде.
Препарат 4. Пена.
Активный ингредиент, ледяная уксусная кислота, бензойная кислота, цетиловый спирт, метилпарагидроксибензоат,
фосфорная кислота, поливиниловый спирт, пропиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза,
стеариновая кислота, диэтилстеарамид, отдушка ван Дайка (van Dyke) № 6301, очищенная
вода и изобутан.
Препарат 5. Гель.
Активный ингредиент, докусат натрия ВР (Британская фармакопея), изопропиловый спирт ВР, пропиленгликоль,
гидроксид натрия, карбомер 934Р, бензойная кислота и очищенная вода.
Препарат 6. Крем.
Активный ингредиент, бензойная кислота, цетиловый спирт, лаванда, соединение 13091, метилпарабен,
пропилпарабен, пропиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, стеариновая
кислота, триэтаноламин, ледяная уксусная кислота, касторовое масло, гидроксид калия, сорбиновая
кислота и очищенная вода.
Препарат 7. Пессарий.
Активный ингредиент, кетомакроголь 1000 ВР, лимонная кислота, PEG (полиэтиленгликоль) 1500 и
1000 и очищенная вода.
Данное изобретение дополнительно включает в себя:
1) фармацевтическую композицию, содержащую соединение по изобретению вместе с фармацевтически
приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем;
2) соединение по изобретению для применения в качестве лекарства;
- 17 -

006154
3) применение соединения по изобретению в качестве лекарства для лечения или предупреждения
состояния, при котором благотворную реакцию на терапию можно получить путем ингибирования нейтральной
эндопептидазы;
4) применение соединения по изобретению в качестве лекарства для лечения или предупреждения
расстройства в виде гипоактивного сексуального желания, нарушения сексуального возбуждения, нарушения
оргазма или сексуального болевого расстройства, предпочтительно нарушения сексуального возбуждения,
нарушения оргазма или сексуального болевого расстройства, более предпочтительно нарушения
сексуального возбуждения;
5) способ лечения FSD или MED у млекопитающих, включающий лечение указанного млекопитающего
эффективным количеством соединения по изобретению;
6) лечащая FSD или MED фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению
вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем;
7) соединение по изобретению для применения в лечении FSD или MED;
8) применение соединения по изобретению в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения
FSD или MED.
Изобретение проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами, где использованы
следующие аббревиатуры и определения:
Arbacel® - фильтрующий агент;
br - широкий;
Воc - трет-бутоксикарбонил;
CDI - карбонилдиимидазол;
δ - химический сдвиг;
d - дублет;
∆ - теплота DCCI дициклогексилкарбодиимид;
DCM - дихлорметан;
DMA - диметилацетамид;
DMF N,N - диметилформамид;
DMSO - диметилсульфоксид;
ES+ - позитивное сканирование с ионизацией электрораспылением;
ES- - негативное сканирование с ионизацией электрораспылением;
Прим. - пример;
ч - часы;
HOBt - 1-гидроксибензотриазол;
HPLC - жидкостная хроматография высокого давления;
m/z - пик масс-спектра;
мин - минуты;
MS - масс-спектр;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
Предш. - предшественник;
Подг. пример - подготовительный пример;
q - квартет;
s - синглет;
t - триплет;
Tf - трифторметансульфонил;
TFA - трифторуксусная кислота;
THF - тетрагидрофуран;
TLC - тонкослойная хроматография;
TS+ - позитивное сканирование с ионизацией термораспылением;
WSCDI - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид.
Спектры 1 H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях согласовывались с предложенными
структурами. Характерные химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях вниз по полю от
тетраметилсилана, используя соответствующие аббревиатуры для обозначения основных пиков, например
s - синглет; d - дублет; t - триплет; q - квартет; m - мультиплет; br - широкий.
Для традиционных растворителей использовали следующие аббревиатуры: CDCl 3 - дейтериохлороформ;
DMSO - диметилсульфоксид. Аббревиатура фунт/кв. дюйм означает фунт на квадратный дюйм, и
LRMS означает масс-спектрометрию низкого разрешения (low resolution mass spectrometry). Когда применяли
тонкослойную хроматографию (TLC), это относится к TLC на пластинах с силикагелем 60 F254,
R f представляет собой расстояние, пройденное соединением, разделенное на расстояние, пройденное
фронтом растворителя на TLC пластинке. Точки плавления определяли, используя Perkin Elmer DSC7
при скорости нагревания 20°С/мин.
- 18 -

006154
Картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (PXRD, powder X-ray diffraction pattern) определяли,
используя SIEMENS D5000 порошковый рентгеновский дифрактометр с автоматической сменой
образца, тета-тета гониометр, автоматические щели дивергенции пучка, вторичный монохроматор и
сцинтилляционный счетчик. Образец готовили для анализа, помещая порошок на держатель образца из
кремниевой пластины. Образец вращали, облучая СuK-альфа 1 рентгеновским излучением (длина волны =
1,5406 Å) с рентгеновской трубкой, работающей при 40 кВ/40 мА. Анализ осуществляли на гониометре,
работающем в режиме пошагового сканирования, установленном на 5-секундный подсчет на 0,02° шаг за
на интервал два тета от 3 до 40°. В таблицах результатов "Угол 2-тета" относится к межплоскостному
расстоянию в кристалле, и интенсивность приведена в виде процента от самого большого пика (I/I 1 ).
Опытному кристаллографу очевидно, что относительные интенсивности пиков могут изменяться
из-за ряда факторов, таких как эффект ориентации кристаллов в пучке рентгеновских лучей или чистота
вещества, которое анализируют, или степень кристалличности образца. Положения пиков могут меняться
по высоте образца, но положения пиков остаются по существу такими же, как приведены в таблице.
Кроме того, измерения с использованием разной длины волны могут привести к изменениям сдвига в
соответствии с уравнением Брэгга -nλ = 2d sinθ. Такие вариации, полученные при использовании других
длин волн, входят в объем настоящего изобретения.
Пример 1. 4-Метокси-2-{[1-({[3-(4-метоксифенил)пропил1амино}карбонил)циклопентил]-метил}
бутановая кислота.
Газообразный хлористый водород пропускали через раствор трет-бутилового эфира из подготовительного
примера 1 (302 мг, 0,72 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С в течение 30 мин. Реакционную
смесь концентрировали в вакууме и остаток азеотропно перегоняли с дихлорметаном с получением указанного
в заголовке соединения в виде желтого масла (233 мг, 0,6 ммоль, 82%);
1 H ЯМР (CDCl 3 400 МГц) δ: 1.4-1.55 (m, 2H), 1.6-1.75 (m, 6H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.6
(t, 2H), 3.2 (s, 3Н), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.8 (s, 3Н), 5.9 (t, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H); LRMS (массспектр
низкого разрешения): m/z 390 (М-Н + ); и HRMS (масс-спектр высокого разрешения) m/z 392,2430
(для С 22 Н 33 NO 5 требуется 392, 2432).
Следующие соединения формулы I (см. табл. 1) можно получить способами, аналогичными способам
примера 1 из трет-бутилового эфира указанного предшественника
- 19 -

006154
Таблица 1
- 20 -

006154
- 21 -

006154
- 22 -

006154
- 23 -

006154
- 24 -

006154
- 25 -

006154
- 26 -

006154
- 27 -

006154
- 28 -

006154
- 29 -

006154
- 30 -

006154
Альтернативно соединение из примера 22 можно получить следующим образом.
(2S)-2-{[1-({[3-(4-Хлорфенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутановая
кислота.
К раствору продукта из подготовительного примера 22 (9,6 г, 21,2 ммоль) в дихлорметане (52 мл)
добавляли трифторуксусную кислоту (16,3 мл, 212 ммоль), и полученный в результате раствор перемешивали
при комнатной температуре в течение 3,75 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси затем добавляли
водный раствор бикарбоната натрия (95 мл 10%-ного (мас./об.) раствора) при перемешивании до
рН водного слоя в диапазоне между 2 и 3. Затем слои разделяли и органический слой экстрагировали
водным раствором карбоната натрия (2х20 мл 10%-ного (мас./об.) раствора). Водные слои объединяли и
затем добавляли насыщенный рассол (80 мл), затем 2-бутанон (40 мл). Слои разделяли и водный слой
экстрагировали снова 2-бутаноном (2х50 мл). Объединенные органические слои затем сушили путем
азеотропной дистилляции при атмосферном давлении до объема 70 мл, при этом происходила кристаллизация,
и смесь разбавляли 2-бутаноном (70 мл).
Затем продукт собирали фильтрацией и сушили при 50°С в течение 65 ч под вакуумом с получением
неочищенной натриевой соли указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества
(5,76 г), которое затем очищали перекристаллизацией следующим образом. К неочищенному продукту
добавляли этилацетат (87 мл) и этанол (13 мл), и оставшееся нерастворившееся вещество удаляли фильтрацией.
Этанол затем удаляли путем азеотропной дистилляции при атмосферном давлении (для удаления
110 мл растворителя) и замещали этилацетатом (145 мл), при этом происходила кристаллизация. Полученный
в результате кристаллизованный продукт затем собирали фильтрацией под вакуумом с получением
чистой натриевой соли указанного в заголовке продукта в виде белого кристаллического твердого
вещества (4,51 г, 10,8 ммоль, 51%); точка плавления (этилацетат) 214-216°С;
1 H ЯМР (DMSO-d 6 300 МГц) δ: 1.26-1.58 (m, 8H), 1.62-1.74 (m, 3H), 1.74-1.86 (m, 1H), 1.91-2.07 (m,
3H), 2.57 (t, 2Н), 3.03 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.13-3.27 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 9.16 (t, br, 1H);
LRMS (ES отрицательный): 789 [2M-H] - ( 35 Cl), 394 [M-H] - ( 35 Cl). Для аналитических целей указанный в
заголовке продукт (то есть свободную кислоту) получали растворением этой натриевой соли в воде, подкисленной
5М соляной кислотой, и экстрагировали дихлорметаном. После удаления растворителя продуванием
потока азота над образцом, получали указанный в заголовке продукт;
1 Н ЯМР (DMSO-d 6 300 МГц) δ: 1.22-1.80 (m, 11H), 1.81-1.96 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.93-2.27 (m,
1H), 2.53 (t, 2H), 3.03 (q, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.51 (t, 1H); LRMS
(ES негативный): 789 [2М-Н] - ( 35 Cl), 394 [M-H] - ( 35 Cl). HPLC (колонка: ChiralPack AS (25х0,46 см); подвижная
фаза: гексан/IPA (изопропиловый спирт)/уксусная кислота (95/5/0,5 об./об./об.); скорость потока:
1,0 мл/мин; температура: окружающей среды; вводимый инъекцией объем: 20 мкл; детекция: УФ (ультрафиолет)
при 220 нм; концентрация образца: 1,0 мг/мл (приготовлен в подвижной фазе); время удерживания:
минорный энантиомер 11,4 мин (5,7%); главный энантиомер 14,3 мин (94,3%).
Натриевые соли соединения из примера 22.
а) Моногидрат.
- 31 -

006154
Натриевую соль соединения из примера 22 (200 мг) добавляли к 1 мл 3,9%-ной воды в изопропанольном
растворе. Полученную в результате взвесь перемешивали в течение 12 суток, после чего выделяли
фильтрацией. Продукт имел следующую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке
(PXRD pattern).
Дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC, differential scanning calorimetry) осуществляли,
используя Perkin Elmer DSC-7 прибор, оборудованный устройством для автоматической смены
образца. Приблизительно 3 мг образца аккуратно отвешивали в алюминиевую кювету на 50 мкл и герметично
обжимали перфорированной крышкой. Образцы нагревали со скоростью 20°С/мин в интервале от
40 до 300°С с продуванием газообразного азота. Дегидратация происходила между 50 и 150°С, а основное
плавление - между 212 и 225°С. Специалистам в данной области техники очевидно, что точка плавления
может выйти за эти пределы в результате загрязнения образца.
б) Безводная соль.
Натриевая соль соединения из примера 22 имела следующую картину дифракции рентгеновских
лучей на порошке (PXRD).
Подготовительные примеры
Подготовительный пример 1.
трет-Бутил-4-метокси-2-{[1-({[3-(4-метоксифенил)пропил]амино}кар-бонил)-
циклопентил]метил}бутаноат
Продукт из подготовительного примера 68 (325 мг, 1,08 ммоль), продукт из подготовительного
примера 73 (178 мг, 1,08 ммоль), HOBt (146 мг, 1,08 ммоль), WSCDI (207 мг, 1,08 ммоль) и триэтиламин
(0,3 мл, 2,16 ммоль) перемешивали вместе в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в течение
14 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл) и промывали водой (2х20 мл). Органический
слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали
- 32 -

006154
колоночной хроматографией, используя дихлорметан, затем смесью 99:1 дихлорметан:метанол, затем
смесью 98:2 дихлорметан:метанол (R f 0,2) с получением продукта в виде желтого масла (267 мг, 0,6
ммоль);
1 H ЯМР (CDCl 3 400 МГц) δ: 1.4 (s, 9H), 1.6 (m, 5Н), 1.8 (m, 4H), 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.6 (t, 2H),
3.2 (s, 3H), 3.3 (m, 2Н), 3.7 (s, 3H), 5.7 (t, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.0 (d, 2H); LRMS: m/z 448 (M-H + ).
Следующие примеры формулы (IVa), то есть соединения общей формулы IV, где Рrot представляет
собой трет-бутил, получали способами, аналогичными подготовительному примеру 1, из указанных
предшественников (см. табл. 2).
Таблица 2
- 33 -

006154
- 34 -

006154
- 35 -

006154
Альтернативно, соединение подготовительного примера 22 получали следующим образом.
К раствору 1,1'-карбонилдиимидазола (73,9 г, 0,45 моль) в азеотропно высушенном изопропилацетате
(339 мл) добавляли изопропилацетатный раствор продукта из подготовительного примера 69 при
перемешивании при 60°С в атмосфере N 2 в течение промежутка времени 1,5 ч. Подающие линии затем
промывали сухим изопропилацетатом (50 мл). Полученный в результате раствор затем перемешивали
при 60°С в течение еще 4,5 ч, и затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры
и перемешивали в течение 15 ч. К полученному в результате раствору добавляли триэтиламин (46,1
г, 0,46 моль), затем 3-(4-хлорфенил)пропиламина гидрохлорид (J. Med. Chem, 1996, 39, 4942-51) (94,3 г,
0,46 моль). Полученную в результате смесь нагревали до 60°С в течение 7 ч, затем охлаждали до комнатной
температуры. Затем к реакционной смеси при перемешивании добавляли деионизированную воду
- 36 -

006154
(100 мл), потом водную соляную кислоту (190 мл 5 М раствора), пока рН водного слоя не оказывался
между рН 2 и 3, Водный слой затем отделяли, а органический слой промывали водным карбонатом калия
(50 мл 0,5 М раствора). Водную фазу отделяли, а органическую фазу промывали насыщенным рассолом
(100 мл). Водный слой затем отделяли, а органическую фазу концентрировали дистилляцией под вакуумом
с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (200,3 г, 443 ммоль, 98%-
ный выход);
1 H ЯМР(СDCl 3 300 МГц) δ: 1,45 (s, 9Н), 1.45-1.56 (m, 1 Н), 1.56-1.74 (m, 6 Н), 1.74-2.11 (m, 7 Н),
2.32-2.43 (m, 1 Н), 2.64 (t, 2 Н), 3.22-3.30 (m, 2 Н), 3.27 (s, 3 Н), 3.30-3.38 (m, 2 Н), 5.75-5.85 (m, br, 1 Н),
7.13 (d, 2H), 7,26 (d, 2 H); LRMD (ES позитивный): 452 [M+H] + ( 35 Cl).
Альтернативно, 3-(4-хлорфенил)пропиламин получали следующим образом.
К перемешиваемому раствору исходного вещества со стадии (б) ниже (11,3 г, 62 ммоль) в тетрагидрофуране
(500 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (30 мл) и кипятили с обратным холодильником
в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили метанолом (100 мл), концентрировали в вакууме и
кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч в 3М HCl (200 мл). Водный слой концентрировали до
50 мл под вакуумом, осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении с получением указанного
в заголовке продукта в виде белого порошка (10,1 г, 59,7 ммоль, 96%); 1 H ЯМР (400 МГц,
MeOD) δ: 1,9 (quin, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 7.2 (d, 2Н), 7.25 (d, 2H).
Получение исходных веществ.
а) Метил-3-(4-хлорофенил)пропаноат.
К перемешиваемому раствору 3-(4-хлорофенил)пропановой кислоты (имеющийся в продаже от
Maybridge) (14,5 г, 77,1 ммоль) в метаноле (400 мл) добавляли ацетилхлорид (50 мл) и реакционную
смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. После этого реакционную смесь оставляли
охлаждаться, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в DCM (200
мл) и промывали 1 М раствором гидроксида натрия (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом
магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде коричневого
масла (15,7 г, 77 ммоль, 100%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 2.55 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.6 (s, 3H), 7.1 (d,
2H), 7.2 (d, 2H).
б) 3-(4-Хлорофенил)пропанамид.
Продукт со стадии (а) выше (15 г, 75,7 ммоль) растворяли в метаноле (400 мл), затем охлаждали до
0°С. Затем через реакционную смесь барботировали газообразный аммиак в течение 4 часов и реакционную
смесь оставляли перемешиваться в течение 3 суток. Растворитель удаляли при пониженном давлении,
а остаток растирали с горячим пентаном. Оставшееся твердое вещество сушили в вакууме с получением
указанного в заголовке продукта в виде белого порошка (11,32 г, 61,8 ммоль, 82%); 1 H ЯМР(400
МГц, CDCl 3 ) δ: 2.45 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 5.3 (bs, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H).
Подготовительный пример 67. трет-Бутил-[1-({[3-(4-цианофенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]ацетат.
Продукт из подготовительного примера 45 (44 мг, 0,1 ммоль) и Cu(I)CN (13,4 мг, 0,15 ммоль) переносили
в DMF (0,5 мл) в атмосфере азота и перемешивали при приблизительно 130°С в течение 16 ч.
После этого добавляли еще 13 мг Cu(I)CN, и температура поднималась до 145°С за 16 ч. После этого к
раствору добавляли последние 26 мг Cu(I)CN и весь объем нагревали при 160°С в течение 24 ч. Реакцию
гасили добавлением воды, а органику экстрагировали ЕtOАс (50 мл), промывали рассолом, сушили
(MgSO 4 ) и упаривали до желтого масла. Это масло подвергали очистке путем препаративной TLC, используя
смесь 7:3 пентан:ЕtOАс в качестве элюента, с получением указанного в заголовке продукта, 6 мг
(16%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ:1.40 (s, 9H), 1.45-1.49 (m, 2Н), 1.62-1.64 (m, 4H), 1.79-1.83 (m, 4H),
1.94-2.00 (m, 2Н), 2.12-2.17 (m, 2H), 2.65 (t, 2Н), 3.22-3.35 (m, 2H), 3.22-3.35 (m, 2H), 5.65 (brs, 1H), 7.23
(d, 2H), 7.54 (d, 2H); LRMS: m/z (ES + ) 407 (M+Na).
Подготовительный пример 68. 1-[2-(трет-Бутоксикарбонил)-4-метоксибутил]циклопентанкарбоновая
кислота.
Раствор трет-бутил-3-(1-карбоксициклопентил)пропаноата (12 г, 49,5 ммоль) (см. ЕР274234В1,
пример 35) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) добавляли к перемешиваемому раствору диизопропиламида
лития (130 мл) в смеси гексана (52 мл) и тетрагидрофурана (200 мл) при -78°С в атмосфере азота.
Через 1 ч добавляли раствор 2-бромэтилметилового эфира в тетрагидрофуране (100 мл), поддерживая
- 37 -

006154
температуру при -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение
ночи. Смесь гасили водой (100 мл) и подкисляли до рН 1 2М соляной кислотой, и экстрагировали этилацетатом
(2х150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали
в вакууме с получением неочищенной кислоты, которую хроматографировали на диоксиде
кремния. После элюирования с возрастающими пропорциями метанола в дихлорметане (от чистого дихлорметана
до 1:50) получали масло (7,7 г, 25,6 ммоль, 52%); Rf 0,3 метанол, дихлорметан 1:20;
1 H ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц) δ:1.4 (s, 9H), 1.4-1.7 (m, 7Н), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 3H), 2.3-2.4
(m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H); LRMS: m/z 299 (М-H + ).
Альтернативно, соединение из подготовительного примера 68 получали следующим образом.
К смеси гептана (41,2 л) и воды (30,9 л) добавляли продукт со стадии (б) ниже (5,15 кг, 12,9 моль).
Затем добавляли при перемешивании разведенную водную соляную кислоту (2,6 л 5 М раствора) до рН
водного слоя между рН 2 и 3. Слои разделяли и водную фазу затем экстрагировали гептаном (20,6 л).
Объединенные органические слои затем промывали насыщенным рассолом (15,5 л) и затем концентрировали
путем дистилляции при атмосферном давлении с получением указанного в заголовке соединения
(3,90 кг, 13,0 моль, 100%-ный выход) в виде раствора в гептане (общая масса раствора 44,0 кг). Можно
отобрать аликвоту и растворитель удалить под вакуумом с получением образца для анализа; 1 H ЯМР
(CDCl 3 300 МГц) δ: 1.42 (s, 9H), 1.45-1.58 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 5H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 3H),
2.32-2.46 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.35 (t, 2H); LRMS (EI): m/z 244 [M-C 4 H 8 ]+, 227 [М-С 4 Н 9 O]+, 199 [М-
С 4 Н 9 O 2 С]+; GC (газовая хроматография) (программа инжектора: начальная температура 0°С, скорость
150°С/мин, конечная температура 230°С; программа сушки: начальная температура 100°С, скорость
10°С/мин, конечная температура 230°С, время окончания 10 мин; колонка ВР-21 25 м х 0,25 мм, внутренний
диаметр х 0,25 мкм FT; детектор FID (пламенно-ионизационный детектор) время удерживания
16,1 мин).
Получение исходных веществ.
а) Неочищенная 1-[2-(трет-бутоксикарбонил)-4-метоксибутил]циклопентанкарбоновая кислота.
К раствору имеющегося в продаже диизопропиламида лития (9,63 кг 2М раствора в смеси тетрагидрофуран/н-гептан/этилбензол,
23,7 моль) в 1,2-диметоксиэтане (25 л) при -10°С в атмосфере N 2 добавляли
раствор 1-(3-трет-бутокси-3-оксопропил)циклопентанкарбоновой кислоты (ЕР274234В1 - см.
пример 35) (2,5 кг, 10,3 моль) в 1,2-диметоксиэтане (12,5 л) при перемешивании в течение 4 ч, поддерживая
температуру реакционной смеси -10°С. Напорный бак промывали 1,2-диметоксиэтаном (2,5 л) и
смыв добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь затем оставляли перемешиваться при -10°С в
течение 1,75 ч. К полученному раствору добавляли раствор 2-йодэтилметилового эфира (2,73 кг, 14,4
моль) в 1,2-диметоксиэтане (10 л) за промежуток времени 1,75 ч. Реакционную смесь затем перемешивали
при этой температуре в течение 4 ч, затем подогревали до 20°С в течение 4 ч. После перемешивания
при этой температуре в течение 8 ч реакцию гасили добавлением водного хлорида аммония (25 л 2,8 М
раствора), затем добавляли этилацетат (12,5 л). Затем добавляли водную соляную кислоту (10 л 5 М раствора)
при перемешивании, чтобы довести рН до значения между 2 и 3. Две фазы смешивали и затем
разделяли. Органическую фазу затем экстрагировали три раза водным раствором карбоната калия (0,3 М
раствор; 37,5 л, 12,5 л и затем 6,25 л). К объединенным водным фазам затем добавляли н-гептан (15,6 л)
и водную соляную кислоту (14,5 л 5 М раствора) при перемешивании до рН водного слоя между 2 и 3.
Слои разделяли и водную фазу экстрагировали н-гептаном (15,6 л). Объединенные органические фазы
затем промывали насыщенным рассолом (3,1 л) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного
указанного в заголовке соединения (2,50 кг, 8,32 моль, 81%-ный выход) в виде раствора в н-
гептане (21,8 кг общая масса раствора).
б) Циклогексанаминий-1-[2-(трет-бутоксикарбонил)-4-метоксибутил]циклопентанкарбоксилат.
Раствор неочищенного продукта со стадии (а) выше в н-гептане (5,51 кг, 18,3 моль в общей массе
раствора 41,4 кг) концентрировали путем дистилляции при атмосферном давлении с удалением 20 л н-
гептана. К полученному в результате раствору добавляли циклогексиламин (1,82 кг, 18,4 моль) в виде
раствора в н-гептане (9,9 л) за промежуток времени 0,5 ч. Подающие линии затем промывали н-гептаном
(1,1 л) и смыв добавляли к реакционной смеси. Полученную взвесь затем гранулировали со встряхиванием
при 22°С в течение промежутка времени 9,5 ч. Продукт собирали фильтрацией и промывали н-
гептаном (2 х 11,0 л) и полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 ч. Полученное
грязно-белое твердое вещество (6,2 кг, 15,5 ммоль) суспендировали в изопропилацетате (37,2 л)
и полученную суспензию нагревали до 80°С до получения прозрачного раствора. Полученный раствор
затем охлаждали до 50°С и добавляли образец подлинного кристаллического указанного в заголовке соединения
(1,0 г) в качестве затравки для кристаллизации. Кристаллизующуюся взвесь затем охлаждали
до 20°С за 4 ч и затем гранулировали при этой температуре в течение 0,5 ч. Продукт затем собирали
фильтрацией и промывали н-гептаном (2 х 6,2 л), затем сушили под вакуумом при 45°С в течение 11 ч.
Полученное белое твердое вещество (5,5 кг, 13,8 моль) затем суспендировали в изопропилацетате (55,0
л) и нагревали до 80°С до получения прозрачного раствора. Полученный раствор охлаждали до 50°С и
образец подлинного кристаллического указанного в заголовке соединения (1,0 г) добавляли в качестве
- 38 -

006154
затравки для кристаллизации. Кристаллизационную взвесь затем охлаждали до 20°С за 4 ч и затем гранулировали
при этой температуре в течение 22,5 ч. Продукт затем собирали фильтрацией и промывали
н-гептаном (2 х 5,5 л), затем сушили под вакуумом при 45°С в течение 16,5 часов с получением указанного
в заголовке продукта (5,15 кг, 12,9 моль, 94%-ный выход); точка плавления (гептан) 121°С; 1 H ЯМР
(CDCl 3 , 300 МГц) δ:1.06-1.37 (m, 7H), 1.42 (s, 9Н), 1.50-1.67 (m, 5Н), 1.67-1.86 (m, 5Н), 1.86-2.18 (m, 5Н),
2.30-2.58 (m, 1H), 2.80-2,93 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3.35 (q, 2H), 7.29 (s br, 3H). Аналит. найдено С 66,20; Н
10,26; N 3,50; для C 22 H 41 NO 5 требуется С 66,13; Н 10,34; N 3,51%,
Подготовительный пример 69. 1-[(2S)-2-(трет-Бутоксикарбонил)-4-метоксибутил]циклопентанкарбоновая
кислота.
Продукт из подготовительного примера 68 и (+)-псевдоэфедрин перекристаллизовывали девять раз
из гексана с получением белого кристаллического твердого вещества. Эту соль растворяли в этилацетате,
промывали 0,5 М соляной кислотой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. (S)-
кислоту получали с 31%-ным выходом в виде светлого желтого масла с более чем 90%-ным энантиомерным
избытком согласно ЯМР анализу δ 3.3 пика (+)-псевдоэфедриновой соли; 1 H ЯМР (CDCl 3 400 МГц)
δ: 1.4 (s, 9H), 1.4-1.7 (m, 7Н), 1.75-1.9 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 3H), 2.35-2.45 (m, 1Н), 3.3 (s, 3H), 3.3-3.4 (m,
2H); [α] D -5,2 (ЕtOН, с 1,2).
Альтернативно соединение из подготовительного примера 69 получали следующим образом.
К раствору продукта из подготовительного примера 68 (3,90 кг, 13,0 моль) в гептане (58,5 л, общая
масса раствора 44,0 кг) добавляли (1S, 2S)-(+)-псевдоэфедрин (2,13 кг, 12,9 моль) в атмосфере азота при
20°С. Суспензию затем нагревали до 70°С при перемешивании до получения прозрачного раствора. Раствор
затем охлаждали до 40°С, и образец подлинного кристаллического указанного в заголовке соединения
(0,8 г) добавляли в качестве затравки для кристаллизации. Температуру смеси поддерживали при
40°С в течение 2 ч, затем взвесь охлаждали до 20°С за 6 ч. Продукт затем собирали фильтрацией и промывали
гептаном (2 х 2,3 л), затем сушили под вакуумом в течение 22 ч при 50°С с получением (1S,2S)-
1-гидрокси-N-метил-1-фенил-2-пропанаминий-1-[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)-4-метоксибутил]циклопентанкарбоксилата
(3,20 кг, 6,87 моль, 53%-ный выход в виде 86:14 смеси диастереоизомерных солей,
при определении посредством 1 H ЯМР). Продукт (3,20 кг, 6,87 моль) затем суспендировали в гептане
(30 л) и нагревали до 70°С до получения прозрачного раствора. Полученный раствор затем охлаждали
до 58°С и образец подлинного кристаллического указанного в заголовке соединения (1,0 г) добавляли в
качестве затравки для кристаллизации. Раствор затем выдерживали при 58°С в течение 1 ч и затем охлаждали
до 20°С за 6 ч. Взвесь затем гранулировали при 20°С в течение 12 ч. Продукт затем собирали
фильтрацией и промывали гептаном (2х2 л). Сушили в вакуумной сушилке при 50°С в течение 22,5 ч с
получением (1S,2S)-1-гидрокси-N-метил-1-фенил-2-пропанаминий-1-[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)-4-
метоксибутил]циклопентанкарбоксилата в виде белого кристаллического твердого вещества (2,35 кг, 5,0
моль, 73%-ный выход). Точка плавления (гептан) 95°С; 1 H ЯМР (CDCl 3 300 МГц), δ: 1.08 (d, 3H), 1.48 (s,
10 Н), 1.56-1.74 (m, 4H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.03-2.27 (m, 2H), 2.4-2.53 (m, 1Н), 2.66 (s,
3H), 3.08 (dq, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 4.58 (d, 1H), 7.27-7.45 (m, 5Н), 7.70 (s, br, 3H); Найдено аналит:
С 67,06; Н, 9,35; N, 3,04; для С 26 Н 43 NO 6 требуется С 67,07; Н 9,31; N 3,01%. Указанное в заголовке
соединение получали разрушением соли следующим образом. К перемешиваемой суспензии (1S,2S)-1-
гидрокси-N-метил-1-фенил-2-пропанаминий-1-[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)-4-метоксибутил]циклопентанкарбоксилата
(210 г, 0,45 моль) в деионизированной воде (1,26 л) и изопропилацетате (1,47 л) добавляли
водную соляную кислоту (99,5 мл 5 М раствора, 0,50 моль) до тех пор, пока рН водного слоя не
установится в диапазоне между 2 и 3. Слои затем разделяли, а водную фазу экстрагировали изопропилацетатом
(630 мл). Органические экстракты затем объединяли и промывали насыщенным рассолом (420
мл). Органическую фазу затем концентрировали путем дистилляции при атмосферном давлении (для
удаления 1,4 л изопропилацетата) с получением указанного в заголовке соединения в виде раствора в
изопропилацетате, который непосредственно использовали на следующей стадии. Можно отобрать аликвоту
и удалить растворитель с получением образца для анализа;
1 H ЯМР (CDCl 3 300 МГц) δ: 1.44 (s, 9H), 1.48-1.59 (m, 2Н), 1.59-1.72 (m, 5H), 1.72-1.93 (m, 2H), 2.03-
2.18 (m, 3H), 2.35-2.46 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.38 (t, 2H); LRMS (EI): m/z 244 [M-C 4 H 8 ] + , 227 [M-C 4 H 9 O] + ,
199 [M-C 4 H 9 O 2 C] + ; GC (программа инжектора: начальная температура 0°С, скорость 150°С/мин, конечная
температура 230°С; программа сушки: начальная температура 100°С, скорость 10°С/мин, конечная
температура 230°С, время окончания 20 мин; колонка ВР-21 25 м х 0,25 мм, внутренний диаметр х 0,25
мкм FT; детектор FID), время удерживания 16,0 мин; HPLC (колонка: ChiralPak AD (25 х 0,46 см); подвижная
фаза: гексан/IРА/уксусная кислота (98/2/0,1 об./об./об.); подвижная фаза для вымывания образца:
гексан/IPA/DEA (диэтиланилин) (80/20/0,5 об./об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; температура: окру-
- 39 -

006154
жающей среды; инъектируемый объем: 20 мкл; детекция: ELSD (детектор рассеивания света при испарении).
Время пробега: 20 мин, затем 10 мин промывания смесью гексан/IРА/уксусная кислота (98/2/0,1
об./об./об.), затем 10 мин промывания смесью гексан/IРА/уксусная кислота (98/2/0,1 об./об./об.). Время
удерживания: минорный энантиомер 15,5 мин (3,3%), главный энантиомер 17,5 мин (96,7%). Альтернативно,
продукт из подготовительного примера 69 получали путем асимметричного гидрирования, используя
ряд катализаторов и следующие условия.
1) Гидрирование 1.
Исходные вещества со стадии (в) ниже (62 мг, 0,21 ммоль) и [(R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-
1,1'-бинафтилхлоро(парацимол)]рутения хлорид (J. Org. Chem. 1994, 59, 3064-76) (2,0 мг, 0,0021 ммоль)
загружали в сосуд под давлением. Сосуд продували азотом под избыточным давлением 10 бар (1 МПа) и
затем его вентилировали. Такую процедуру продувки затем повторяли еще 4 раза. Затем добавляли дегазированный
метанол (2 мл). В сосуде создавали избыточное давление водорода (10 бар (1 МПа)), затем
вентилировали и опять создавали избыточное давление водорода (10 бар (1 МПа)). Смесь перемешивали
при 65°С (температура масляной бани) в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры
давление убирали и растворитель удаляли при пониженном давлением с получением указанного в заголовке
соединения в виде масла, HPLC (колонка: ChiralPak AD (25х0,46 см); подвижная фаза: гексан/IРА/уксусная
кислота (98/2/0,1 об./об./об.); подвижная фаза для вымывания образца: гексан/IPA/DEA
(80/20/0,5 об./об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; температура: окружающей среды; инъектируемый
объем: 20 мкл; детекция: ELSD) Время пробега: 20 мин, затем 10 мин промывания смесью гексан/IРА/уксусная
кислота (98/2/0,1 об./об./об.), затем 10 мин промывания смесью гексан/IРА/уксусная
кислота (98/2/0,1 об./об./об.). Время удерживания: R энантиомер 15,5 мин (3,3%), S энантиомер 17,5 мин;
91% конверсия. S-энантиомер, энантиомерный избыток 97%.
2) Гидрирование 2.
Исходное вещество со стадии (в) ниже (82 мг, 0,27 ммоль), натрий трет-бутилат (25 мг, 0,26 ммоль)
и [(S)-3,3',4,4',5,5'-гексаметил(6,6'-дифенил)-2,2'-диил]бис(дифенилосфино)рутения бис(трифторацетат)
(см. WO 01/94359) (2,5 мг, 0,0027 ммоль) загружали в сосуд под давлением. Сосуд продували азотом под
избыточным давлением 10 бар (1 МПа) и затем вентилировали. Такую процедуру продувания затем повторяли
еще 4 раза. Затем добавляли дегазированный метанол (2 мл). В сосуде создавали избыточнее
давление водорода (10 бар (1 МПа)), затем вентилировали и опять создавали избыточное давление водорода
(10 бар (1 МПа)). Смесь затем перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Сосуд оставляли охлаждаться
до комнатной температуры и давление убирали. К реакционной смеси затем добавляли смесь этилацетат/гептан
(1:1, 10 мл) и соляную кислоту (1 М, 5 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над сульфатом
магния, растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке
соединения в виде масла, HPLC (колонка: ChiralPak AD (25 х 0,46 см); подвижная фаза: гексан/IРА/уксусная
кислота (98/2/0,1 об./об./об.); подвижная фаза для вымывания образца: гексан/IPA/DEA
(80/20/0,5 об./об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; температура: окружающей среды; инъектируемый
объем: 20 мкл; детекция: ELSD). Время пробега: 20 мин, затем 10 мин промывания смесью гексан/IРА/уксусная
кислота (98/2/0,1 об./об./об.), затем 10 мин промывания смесью гексан/IРА/уксусная
кислота (98/2/0,1 об./об./об.). Время удерживания: R энантиомер 15,5 мин (3,3%), S энантиомер 17,5 мин;
свыше 98% конверсия, R -энантиомер, энантиомерный избыток 91%.
3) Гидрирование 3.
Используется тот же метод, который описан для гидрирования 2 выше, но используют [(R)-(6,6'-
диметоксибифенил)-2,2'-диил]бис(дифенилосфино)рутения бис(трифторацетат) (ЕР398132) в качестве
пред-катализатора с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, HPLC (колонка: ChiralPak
AD (25 х 0,46 см); подвижная фаза: гексан/IРА/уксусная кислота (98/2/0,1 об./об./об.); подвижная
фаза для вымывания образца : гексан/IPA/DEA (80/20/0,5 об./об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; температура:
окружающей среды; инъектируемый объем: 20 мкл; детекция: ELSD) Время пробега: 20 мин,
затем 10 мин промывания смесью гексан/IРА/уксусная кислота (98/2/0,1 об./об./об.), затем 10 мин промывания
смесью гексан/1РА/уксусная кислота (98/2/0,1 об./об./об.). Время удерживания: R-энантиомер
15,5 мин (3,3%). S-энантиомер 17,5 мин; 57% конверсия, S-энантиомер, энантиомерный избыток свыше
98%.
4) Гидрирование 4.
Исходное вещество со стадии (1) ниже (80 мг, 0,25 ммоль) и [(R)-(-)-4,12-бис(диизопропилфосфино)-[2.2]-парациклофано-(1,5-циклооктадиен)]родия(I)
тетрафторборат (J. Am. Chem. Soc. 1997,
119, 6207-6208) (1,8 мг, 0,0025 ммоль) загружали в сосуд под давлением. Сосуд продували азотом под
избыточным давлением 10,5 бар (1,05 МПа) и затем вентилировали. Такую процедуру продувания затем
повторяли еще 4 раза. Затем добавляли дегазированный метанол (2 мл). В сосуде создавали избыточное
давление водорода (10,5 бар (1,05 МПа)), затем вентилировали и опять помещали под избыточное давление
водорода (10,5 бар (1,05 МПа)). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18
ч и давление убирали. К реакционной смеси добавляли трет-бутилметиловый эфир и 2 М соляную кислоту,
и фазы смешивали. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли
при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, HPLC
- 40 -

006154
(колонка: ChiralPakAD (25 х 0,46 см); подвижная фаза: гексан/IРА/уксусная кислота (98/2/0,1 об./об./об.);
подвижная фаза для вымывания образца: гексан/IPA/DEA (80/20/0,5 об./об./об.); скорость потока: 1,0
мл/мин; температура: окружающей среды; инъектируемый объем: 20 мкл; детекция: ELSD). Время пробега:
20 мин, затем 10 мин промывания смесью гексан/IРА/уксусная кислота (98/2/0,1 об./об./об.), затем
10 мин промывания смесью гексан/IРА/уксусная кислота (98/2/0,1 об./об./об.). Время удерживания: R-
энантиомер 15,5 мин (3,3%). S-энантиомер 17,5 мин; свыше 98% конверсия, R-энантиомер, энантиомерный
избыток 91%.
5) Гидрирование 5.
Исходное вещество со стадии (1) ниже (80 мг, 0,25 ммоль) и [(S)-3,3',4,4',5,5'-гeкcaмeтил(6,6'-дифeнил)-2,2'-диил]биc(дифeнилocфинo)pyтeния
бис(трифторацетат) (см. WO 01/94359) (2,3 мг, 0,0025
ммоль) загружали в сосуд под давлением. Сосуд продували азотом под избыточным давлением 10,5 бар
(1,05 МПа) и затем вентилировали. Такую процедуру продувания затем повторяли еще 4 раза. Затем добавляли
дегазированный метанол (2 мл). В сосуде создавали избыточное давление водорода (10,5 бар
(1,05 МПа)), затем вентилировали и опять помещали под избыточное давление водорода (10,5 бар (1,05
МПа)). Смесь затем перемешивали при 45°С в течение 18 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной
температуры. Давление убирали и к реакционной смеси добавляли трет-бутилметиловый эфир и 2 М соляную
кислоту, и фазы смешивали. Органическую фазу отделяли и сушили над сульфатом магния, растворитель
затем удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в
виде масла, HPLC (колонка: ChiralPak AD (25 х 0,46 см); подвижная фаза: гексан/IРА/уксусная кислота
(98/2/0,1 об./об./об.); подвижная фаза для вымывания образца: гексан/IPA/DEA (80/20/0,5 об./об./об.);
скорость потока: 1,0 мл/мин; температура: окружающей среды; инъектируемый объем: 20 мкл; детекция:
ELSD). Время пробега: 20 мин, затем 10 мин промывания смесью гексан/IРА/уксусная кислота (98/2/0,1
об./об./об.), затем 10 мин промывания смесью гексан/IРА/уксусная кислота (98/2/0,1 об./об./об.). Время
удерживания: R-энантиомер 15,5 мин, S-энантиомер 17,5 мин; свыше 98% конверсия, R-энантиомер,
энантиомерный избыток 97%.
6) Гидрирование 6.
Исходное вещество со стадии (1) ниже (80 мг, 0,25 ммоль) и [(R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-
1,1'-бинафтил]рутения бис(трифторацетат)] (2,4 мг, 0,0025 ммоль) или [(R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилхлоро(парацимол)]рутения
хлорид (J. Org. Chem. 1994, 59, 3064-76) (2,4 мг,
0,0025 ммоль) загружали в сосуд под давлением. Используя те же процедуры, которые описаны в подготовительном
примере 6, получали указанное в заголовке соединение в виде масла, HPLC (колонка: ChiralPak
AD (25 х 0,46 см); подвижная фаза: гексан/IРА/уксусная кислота (98/2/0,1 об./об./об.); подвижная
фаза для вымывания образца: гексан/IPA/DEA (80/20/0,5 об./об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; температура:
окружающей среды; инъектируемый объем: 20 мкл; детекция: ELSD). Время пробега: 20 мин,
затем 10 мин промывания смесью гексан/IРА/уксусная кислота (98/2/0,1 об./об./об.), затем 10 мин промывания
смесью гексан/IРА/уксусная кислота (98/2/0,1 об./об./об.). Время удерживания: R-энантиомер
15,5 мин, S-энантиомер 17,5 мин; свыше 98% конверсия, S-энантиомер, энантиомерный избыток свыше
98%.
7) Гидрирование 7.
Исходное вещество со стадии (1) ниже (80 мг, 0,25 ммоль) и [(R)-(6,6'-бис(диметоксибифенил)-2,2'-
диил)бис(дифенилфосфино)]рутения бис(трифторацетат) (ЕР398132) (2,3 мг, 0,0025 ммоль) загружали в
сосуд под давлением. Используя те же процедуры, которые описаны в гидрировании 6, получали указанное
в заголовке соединение в виде масла, HPLC (колонка: ChiralPak AD (25 х 0,46 см); подвижная фаза:
гексан/IРА/уксусная кислота (98/2/0,1 об./об./об.); подвижная фаза для вымывания образца:
гексан/IPA/DEA (80/20/0,5 об./об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; температура: окружающей среды;
объем введения: 20 мкл; детекция: ELSD). Время пробега: 20 мин, затем 10 мин промывания смесью гексан/IРА/уксусная
кислота (98/2/0,1 об./об./об.), затем 10 мин промывания смесью гексан/IРА/уксусная
кислота (98/2/0,1 об./об./об.). Время удерживания: R-энантиомер 15,5 мин, S-энантиомер 17,5 мин; свыше
98% конверсия, S-энантиомер, энантиомерный избыток свыше 98%.
Получение исходных веществ.
а) 1-(2-трет-Бутоксикарбонил-4-метокси-3-оксо-бутил)циклопентан-карбоновая кислота.
Раствор диизопропиламина (35,0 мл, 250 ммоль) в THF (70 мл) охлаждали до -15°С в атмосфере
азота. Затем по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М, 100 мл, 250 ммоль), поддерживая температуру
ниже -10°С. К полученному раствору добавляли раствор 1-(3-трет-бутокси-3-оксопропил)циклопентанкарбоновой
кислоты (смотри ЕР274234В1, пример 35) (27,52 г, 113,6 ммоль) в THF (50 мл), и реакционную
смесь перемешивали при температуре от -10 до -15°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли
раствор метилметоксиацетата (18,0 мл) в THF (20 мл) и полученную в результате смесь оставляли нагреваться
до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 19 ч. К реакционной смеси добавляли
трет-бутилметиловый эфир (300 мл) и деионизированную воду (300 мл) и водную фазу затем подкисляли
2 М соляной кислотой до рН 3 при перемешивании. Фазы разделяли и водную фазу затем экстрагировали
трет-бутилметиловым эфиром (250 мл). Объединенные органические фазы затем промывали водой (250
мл) и затем рассолом (250 мл), сушили над сульфатом магния и растворитель затем удаляли при пони-
- 41 -

006154
женном давлении. Неочищенное указанное в заголовке соединение затем очищали флэшхроматографией
на силикагеле, используя этилацетат/гептан (от 1:2 до 1:1) в качестве элюента с получением
указанного в заголовке соединения (17,35 г, 55,2 ммоль, 49%-ный выход); 1 H ЯМР (400 МГц,
CDCl 3 ) δ: 1.43 (s, 9H), 1.69-1.47 (m, 6 Н), 2.17-2.05 (m, 2Н), 2.18 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1Н), 3.42 (s, 3H), 3.59 (t,
1H), 4.17 (q, 2 Н); 13 С ЯМР (100 МГц, CDCl 3 ) δ: 24.7, 27.8, 34.9, 35.8, 36.7, 53.2, 53.3, 59.2, 82.3, 168.3,
183.4, 203.2.
б) 8-Метоксиметил-6-оксо-7-окса-спиро[4,5]декан-9-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Раствор продукта со стадии (а) выше (10,50 г, 33,4 ммоль) в метаноле (100 мл) охлаждали до температуры
от 0 до -5°С в атмосфере азота. К полученному раствору добавляли частями боргидрид натрия
(2,02 г, 53,4 ммоль), поддерживая температуру ниже 0°С. Реакционную смесь затем перемешивали в течение
1 ч. Затем добавляли этилацетат (150 мл) и воду (150 мл) и водную фазу подкисляли добавлением
соляной кислоты (50 мл 2 М раствора) при перемешивании. Фазы затем разделяли и водную фазу экстрагировали
этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы затем промывали водой (50 мл) и
затем рассолом (50 мл). Объединенные промывные воды затем экстрагировали этилацетатом (100 мл).
Объединенные этилацетатные экстракты затем сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли
при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла (11,29 г), которое использовали на следующей
стадии без дальнейшей очистки. Часть этого масла (10,89 г, 34,4 ммоль) растворяли в THF (100
мл) в атмосфере азота и к полученному раствору добавляли дициклогексилкарбодиимид (7,10 г, 34,4
ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. К реакционной смеси
затем добавляли метанол (5 мл) и уксусную кислоту (2 мл) и смесь затем перемешивали в течение 30
мин. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт затем суспендировали
в этилацетате (50 мл) и побочные продукты реакции удаляли фильтрацией. Остаток на фильтре
промывали этилацетатом (50 мл), а фильтрат затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное
указанное в заголовке соединение затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя
этилацетат/гептан (от 1:3 до 2:3) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения
в виде 2:1 смеси диастереоизомеров (8,19 г, 27,4 ммоль, 80%). Для аналитических целей образец очищали
флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь ЕtOАс/гептан + (1:2) в качестве элюента; 1)
пятно с более высоким Rf (отдельный диастереоизомер);
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ). δ: 1.47 (s, 9H), 1.50-2.15 (m, 9H), 2.30 (m, 1Н), 2.90 (td, 1H), 3.38 (s, 3H),
3.58 (d, 2Н), 4.62 (dt, 1H); 13 С ЯМР (100 МГц, CDCl 3 ) δ: м.д. (миллионные доли) 25.5, 25.8, 28.0, 36.9, 38.3,
39.6, 40.4, 47.8, 59.5, 73.1, 79.5, 81.8, 171.3, 176.5; 2) Пятно с более низким Rf (не полностью разделенная,
3,5:1 смесь диастереоизомеров); 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: (главный изомер) 1.47 (s, 9Н), 1.49-2.10 (m,
8Н), 2.18 (dd, 1H), 2.43 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.60-3.67 (m, 2Н), 4.72 (q, 1Н).
в) 1-(2-трет-Бутоксикарбонил-4-метокси-бут-2E-енил)-циклопентанкарбоновая кислота.
К раствору продукта со стадии (б) выше (6,11 г, 20,49 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли 1,8-
диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (3,7 мл, 24,58 ммоль), и полученный раствор затем кипятили с обратным
холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры и
растворитель удаляли при пониженном давлении. К полученному остатку затем добавляли деионизированную
воду (100 мл) и смесь затем экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (30 мл). Фазы затем
разделяли, а водную фазу подкисляли до рН 2 соляной кислотой (15 мл 2 М раствора) и затем экстрагировали
трет-бутилметиловым эфиром (2 х 30 мл). Объединенные органические экстракты затем промывали
водой (30 мл) и рассолом (30 мл) и сушили над сульфатом магния. Растворитель затем удаляли при
пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (6,29 г), которое
затем кристаллизировали из гептана (15 мл) при 0°С. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией,
затем промывали ледяным гептаном (2 х 5 мл) с получением указанного в заголовке соединения в
виде белого твердого вещества (1,79 г, 6,0 ммоль, 29%, Е-изомер, определено на основании химических
сдвигов); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.47 (s, 9H), 1.45-1.70 (m, 6Н), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 3.36
(s, 3H), 4.09 (d, 2H), 6.75 (t, 1H); 13 С ЯМР (100 МГц, CDCl 3 ) δ: 23.9, 28.0, 34.1, 35.0, 55.0, 58.6, 69.2, 80.8,
132.7, 139.1, 167.3, 183.3.
Отфильтрованные жидкости концентрировали с получением желтого масла (4,02 г). Эту смесь
очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гептан (1:2 + 0,5% уксусной кислоты)
в качестве элюента, с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения и
бесцветного масла (2,43 г, 1,1:1 E/Z соотношение); 1-(2-трет-бутоксикарбонил-4-метокси-бут-2Z-енил)-
циклопентанкарбоновая кислота; 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ). δ: (ключевые сигналы) 1.48 (s, 9H), 2.65 (s,
2H), 3.33 (s, 3H), 4.29 (d, 2H), 5.99 (t, 1 Н).
Образец винилового эфира 1-[(3E)-2-(трет-бутоксикарбонил)-4-метокси-3-бутенил]циклопентанкарбоновой
кислоты также выделяли флэш-хроматографией (Е геометрию определяли на основании константы
связывания): 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.42 (s, 9H), 1.40-1.70 (m, 6Н), 2.03 (d, 2H), 2.06 (m, 1H),
2.17 (m, 1H), 2.83 (s, 1Н), 3.49 (s, 3H), 4.66 (dd, 1Н); 6.35 (d, 1Н); 13 С ЯМР (100 МГц, CDCl 3 ) δ: 24.9, 25.2,
28.4, 34.7, 38.8, 41.7, 44.3, 53.5, 56.1, 80.9, 101.9, 149.2, 174.5, 184.5.
г) 1 -Бензил-3-трет-бутил-2-(2-метоксиэтил)малонат.
- 42 -

006154
Перемешиваемую суспензию гидрида натрия (14,4 г 60%-ной дисперсии в минеральном масле, 360
ммоль) в THF (300 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота. К полученной взвеси добавляли, за промежуток
времени 45 мин, раствор бензил-трет-бутилмалоната (90,0 г, 360 ммоль) в THF (500 мл). Реакционную
смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 1 ч. Реакционную
смесь затем снова охлаждали до 0°С, и затем за промежуток времени 0,5 ч добавляли раствор
2-бромэтилметилового эфира (50,0 г, 360 ммоль) в THF (100 мл). Реакционную смесь затем оставляли
для нагревания до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение 19 ч. Реакционную
смесь затем подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 24 ч, затем охлаждали до комнатной
температуры. К реакционной смеси добавляли деионизированную воду (500 мл) и продукт затем
экстрагировали этилацетатом (3 х 500 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния
и затем концентрировали дистилляцией при пониженном давлении с получением продукта в виде
неочищенного масла (100 г). Продукт затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя
10%-ный диэтиловый эфир в гептане, затем 20%-ный диэтиловый эфир в гептане в качестве
элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (37,1 г, 120 ммоль, 33%-ный выход);
ТСХ (диэтиловый эфир/гептан 3:7, проявление погружением в раствор Драгендорфа) R f 0,25; 1 H
ЯМР (300 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.4 (s, 9H), 2.13 (dt, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.51 (t, 1H), 5.20 (d, 2H), 7.29-
7.40 (m, 5H).
д) 2-(трет-Бутоксикарбонил)-4-метоксибутановая кислота.
К раствору продукта со стадии (г) выше (37,1 г, 120 ммоль) в диоксане (740 мл) и воде (111 мл) добавляли
гидроксид калия (6,73 г, 120 ммоль) при перемешивании. Полученный раствор затем перемешивали
при комнатной температуре в течение 19 ч. Растворитель затем удаляли путем дистилляции при
пониженном давлении и полученный концентрат разбавляли деионизированной водой (300 мл). Водный
раствор затем промывали диэтиловым эфиром (3 х 400 мл). К водной фазе затем добавляли 1 М соляную
кислоту до рН 2. Подкисленный раствор затем экстрагировали этилацетатом (3 х 400 мл) и объединенные
органические слои затем сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли путем дистилляции
при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (14,7 г, 67,4
ммоль, 56%-ный выход); ТСХ (диэтиловый эфир/гептан 3:7, проявление погружением в раствор Драгендорфа)
R f 0,20; 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.48 (s, 9Н), 2.16 (dt, 2Н), 3.16 (s, 3H), 3.27-3.51 (m, 3H).
е) трет-Бутил-2-(2-метоксиэтил)акрилат.
К раствору продукта со стадии (д) выше (20,8 г, 95,3 ммоль) в пиридине (170 мл) добавляли пиперидин
(1,70 мл, 19,1 ммоль), затем параформальдегид (3,89 г, 130 ммоль). Полученную смесь нагревали
при 63°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и
перемешивали в течение 19 ч. Растворитель затем удаляли дистилляцией при пониженном давлении. К
концентрату затем добавляли деионизированную воду (250 мл), потом соляную кислоту (200 мл 2 М раствора).
Водную фазу затем экстрагировали диэтиловым эфиром (1 х 350 мл, затем 2 х 400 мл). Объединенные
органические экстракты затем промывали соляной кислотой (400 мл 2 М раствора) и сушили над
сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении получали указанное в заголовке
соединение в виде масла, 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.50 (s, 9H), 2.56 (t, 2Н), 3.35 (s, 3H), 3.46-
3.53 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.13 (s, 1H); LRMS (EI (ионизация электронным ударом)): m/z 130 [M-C 4 H 8 ] + ,
113 [М-С 4 Н 9 O] + .
ж) трет-Бутил-(2Е)-2-(2-метоксиэтил)-3-[(4-метилфенил)сульфонил]-2-пропеноат.
К перемешиваемому раствору паратолуолсульфанилйодида (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988,
1029) (11,4 г, 40,2 ммоль) в дихлорметане (25,0 мл) добавляли раствор продукта со стадии (е) выше (5,0 г,
26,8 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный раствор
затем перемешивали в течение 60 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и добавляли триэтиламин
(5,4 г, 53,4 ммоль) за промежуток времени 15-20 мин, поддерживая температуру 0°С. Полученную
смесь затем перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали
еще в течение 5 ч. Реакцию затем гасили добавлением деионизированной воды (100 мл) и слои
затем разделяли. Водную фазу затем экстрагировали дихлорметаном (100 мл), органические экстракты
объединяли и промывали соляной кислотой (50 мл 1 М раствора). Органический слой затем промывали
водным тиосульфатом натрия (100 мл 5%-ного (мас./об). раствора), а затем деионизированной водой (100
мл). Органический слой затем сушили над сульфатом магния, а растворитель удаляли при пониженном
давлении с получением неочищенного продукта в виде темного масла (7,5 г, 22,0 ммоль, 82%-ный выход).
Это взаимодействие повторяли дважды в тех же условиях, и объединенные неочищенные продукты
(74,6 г) затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь гептан/этилацетат (4:1) в
качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического
твердого вещества (48,0 г); точка плавления (гептан/этилацетат) 84-86°С; ТСХ (этилацетат/гептан 1:4,
проявление в УФ (ультрафиолетовое излучение) при 254 нм) R f 0,20; 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl 3 ) δ м.д.
1.45 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).
з) 1-[(1Е)-2-(трет-Бутоксикарбонил)-4-метокси-1-бутенил]циклопентанкарбоновая кислота.
- 43 -

006154
К перемешиваемому раствору диизопропиламида лития (64,6 мл 2 М раствора в смеси
THF/гептан/этилбензол) в безводном THF (200 мл) при 0°С добавляли раствор циклопентанкарбоновой
кислоты (7,0 мл, 58,7 ммоль) в безводном THF (100 мл) за промежуток времени 10 мин в атмосфере азота.
Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в
течение 2,5 ч. Полученную взвесь затем охлаждали до 0°С и затем добавляли хлорид цинка (38,2 мл 1 М
раствора в диэтиловом эфире) за промежуток времени 1 мин. Реакционную смесь затем перемешивали в
течение 10 мин и к полученному раствору добавляли раствор продукта со стадии (ж) выше (20,0 г, 58,7
ммоль) в безводном THF (160 мл) за промежуток времени 5 мин. Реакционную смесь затем перемешивали
в течение 2 ч, поддерживая температуру между 0 и 5°С. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться
до комнатной температуры и перемешивали в течение 19 ч. Реакцию затем гасили добавлением
изопропанола (120 мл) и смесь затем перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, а
твердые побочные продукты затем промывали THF (10 мл). К фильтрату затем добавляли деионизированную
воду (400 мл), водный гидроксид натрия (200 мл 1 М раствора) и этилацетат (600 мл). Добавляли
еще деионизированную воду (600 мл) и полученное твердое вещество удаляли путем фильтрации. Слои
затем разделяли и к водной фазе добавляли соляную кислоту (1 М раствор) до рН 2. Водную фазу затем
экстрагировали этилацетатом (2 х 700 мл), органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния
и затем растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении с получением неочищенного
продукта в виде желтого масла (16,7 г). Продукт затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле,
используя смесь дихлорметан/метанол (9:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке
соединения в виде желтого масла (15,2 г, 50,9 ммоль, 87%-ный выход); TLC (дихлорментан/метанол
9:1, проявление в УФ при 254 нм) R f 0,70; 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl 3 ) δ: м.д. 1.48 (s, 9H),
1.67-1.90 (m, 6H), 2.37-2.48 (m, 2H), 2.58 (t, 2Н), 3.32 (s, 3Н), 3.48 (t, 2Н), 6.83 (s, 1H); LRMS (ES негативное):
m/z 253 [M-CO 2 H] - .
и) Натрия 1-[(1E)-2-(трет-бутоксикарбонил)-4-метокси-1-бутенил]-циклопентанкарбоксилат.
К перемешиваемому раствору продукта со стадии (з) выше (15,0 г, 50,3 ммоль) в изопропилацетате
(300 мл) добавляли метилат натрия (3,0 г, 55,6 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение
19 ч при комнатной температуре. Твердое вещество собирали путем фильтрации под вакуумом и промывали
изопропилацетатом, затем сушили в вакууме при 50°С в течение 19 ч с получением указанного в
заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10,0 г, 31,2 ммоль, 62%-ный выход); точка плавления
(изопропилацетат) 195-198°С; 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl 3 ) δ: м.д. 1.48 (s, 9Н), 1.51-1.72 (m, 6H),
2.21-2.37 (m, 2Н), 2.61 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 6.86 (s, 1H); LRMS (ES негативное): m/z 253 [M-
CO 2 Na] - .
Подготовительный пример 70. 1-[(2R)-3-трет-Бутокси-2-метил-3-оксопропил]циклопентанкарбоновая
кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способами, аналогичными способам подготовительных
примеров 68 и 69, используя метилйодид вместо 2-бромэтилметилового эфира. Его (+)-псевдоэфедриновую
соль перекристаллизовывали трижды из гексана. Указанное в заголовке соединение получили с
28%-ным выходом в виде бледно-желтого масла с более чем 95%-ным энантиометрным избытком согласно
ЯМР анализу δ 1.4 пика (+)-псевдоэфедриновой соли; 1 H ЯМР (СDCl 3 , 400 МГц) δ:1.13 (d, 3H),
1.40-1.60 (m, 11Н), 1.60-1.78 (m, 5H), 2.14 (m, 3H), 2.38 (m, 1Н); [α] D -24,2 (ЕtOН, с 1,2).
Подготовительный пример 71. 1-[(2R)-2-(трет-Бутоксикорбонил)-4-пентил]циклопентанкарбоновая
кислота.
Смесь (R)-1-[2-(трет-бутоксикарбонил)-4-пентенил]-циклопентанкарбоновой кислоты (WO
9113054, пример 10) (10 г, 35,4 ммоль) и 10%-ного палладия на угле (600 мг) в сухом этаноле (25 мл)
гидрировали при 1 атм (1,013.10 5 Па) и комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь
фильтровали через Arbocel®, а фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного
в заголовке соединения в виде желтого масла, 9,6 г, 95%; 1 H ЯМР (CDCl 3 0.86 (t, 3H), 1.22-1.58 (m, 15H),
1.64 (m, 4H), 1.78 (dd, 1H), 2.00-2.18 (m, 3H), 2.24 (m, 1H); [α] D =-3,3° (с = 0,09, этанол).
Подготовительный пример 72. 3-(4-Метоксифенил)-2-пропеннитрил.
- 44 -

006154
Раствор 4-йодоанизола (1 г, 4,2 ммоль), акрилонитрила (0,3 мл, 4,7 ммоль), три-орто-толилфосфина
(243 мг, 0,4 ммоль), палладия(II)ацетата (90 мг, 0,4 ммоль) и триэтиламина (1,78 мл, 12 ммоль) в ацетонитриле
(20 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 14 ч. Реакционную
смесь разбавляли ЕtOАс (50 мл) и промывали 2 М раствором натрия гидрокарбоната (100 мл), органический
слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и очищали колоночной
хроматографией, используя пентан, затем смесь 95:5 пентан:этилацетат, затем смесь 90:10 пентан:этилацетат,
с получением указанного в заголовке соединения (414 мг, 2,5 ммоль) в виде смеси цис- и
транс-изомеров в виде желтых кристаллов; 1 H ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц) δ: 3.8 (s, 3H), 5.7 (d, 1H), 6.9 (d,
1H), 7.2 (d, 1H), 7.4 (d, 2H); LRMS: m/z 176 (M+NH 4 + ). Найдено аналитич: С 74,44; Н 5,66; N 8,36. Для
C 10 H 39 NO⋅0,1H 2 O требуется С 74,42; Н 5,65;N 8,41%.
Подготовительный пример 73. 3-(4-Метоксифенил)-1-пропанамин.
Раствор продукта из Подготовительного примера 72 (414 мг, 2,6 ммоль) в растворе гидроксида аммония
(10 мл) и этанола (10 мл) встряхивали в атмосфере водорода при 40 фунт/кв. дюйм (275,8 кПа) с
Ra-Ni (никель Ренея) (100 мг) в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через Arbocel® и промывали
этанолом (20 мл), фильтрат упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения
(183 мг, 1,1 ммоль) в виде желтого масла; 1 H ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц) δ: 1.7 (bs, 2H), 2.0 (bs, 2H), 2.5 (t,
2H), 2.7 (bs, 2H), 3.7 (s, 3 Н), 6.7 (d, 2H), 7.0 (d, 2H); LRMS: m/z 376 (М+Н + ).
Следующие соединения формулы (IIIa), то есть соединения общей формулы III, где Х представляет
собой -(СН 2 ) 3 -, получали способами, аналогичными описанным в подготовительных примерах 72 и 73, из
указанных предшественников.
Таблица 3
- 45 -

006154
- 46 -

006154
Подготовительный пример 93. 3-(4-Хлоро-3-фторофенил)-2-пропеннитрил
Диэтилцианометилфосфонат (3,2 мл, 18,9 ммоль) переносили в сухой THF (20 мл) при 0°С в атмосфере
азота и перемешивали, пока по частям за 10 мин добавляли 60%-ную масляную дисперсию NaH
(756 мг, 18,9 ммоль). Полученную серую суспензию затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем по
каплям добавляли раствор 4-хлоро-3-фторобензальдегида (Lancaster Synthesis) (3 г, 18,9 ммоль) в 5 мл
THF. Всю реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 60 ч.
Добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали ЕtOАс (3х50 мл). Объединенную органику сушили
(МgSO 4 ) и упаривали до желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией, используя 5%-
ный ЕtOАс в пентане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке продукта в виде смеси
геометрических изомеров (2,4 г, 70%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 5.82 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.23 (d, 1H),
7.30 (d, 1H), 7.42 (app.t, 1H); LRMS TS + 199,1 (M+NH 4 + ).
Подготовительный пример 94. 3-(4-Хлоро-3-фторофенил)-1-пропиламин
Винилцианид из подготовительного примера 93 (500 мг, 2,75 ммоль) переносили в этанол (36 мл) и
0,88 NH 3 раствор (18 мл) и встряхивали со 150 мг 30%-ного (мас./мас.) RaNi при избыточном давлении
15 фунт./кв. дюйм (103,425 кПа) H 2 в течение ночи. Катализатор отфильтровывали через короткую пробку
из Arbocel, и фильтрат упаривали в вакууме затем очищали колоночной хроматографией, используя
смесь 90:10:1 (DCM, MeOH, NH 3 ) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке продукта
(320 мг, 62%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.65-1.78 (m, 1H), 2.53-2.70 (m, 4H), 6.85 (d, 1Н), 6.90 (d, 1H),
7.22 (s, 1H); LRMS: m/z (TS + ) 188 (M+H).
Следующие соединения формулы (IIIa), то есть соединения общей формулы III, где Х представляет
собой -(СН 2 ) 3 -, получали способами, аналогичными описанным в подготовительных примерах 93 и 94, из
указанных предшественников.
- 47 -

006154
Подготовительный пример 102. Хинолин-6-карбоксальдегид.
6-Метилхинолин (Aldrich Chemical Co.) (1 г, 7,0 ммоль) и диоксид селена (2,32 г, 21,0 ммоль) объединяли
в отсутствии растворителя и нагревали при 100°С под атмосферой азота в течение 16 ч. Реакционную
смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, переносили в МеОН и предварительно
абсорбировали на силикагеле. После хроматографии с использованием 3:1 смеси пентан:ЕtOАс получали
указанный в заголовке продукт (236 мг, 21%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 7.46-7.52 (m, 2H), 7.98 (d,
1H), 8.33-8.37 (m, 2H), 9.03 (d, 1H), 10.18 (s, 1H); m/z (ES + ) 315 (2MH + ).
Подготовительный пример 103. 4-(4-Метоксифенил)бутирамид.
4-(4-Метоксифенил)масляную кислоту (Aldrich Chemical Co.) (2 г, 10,4 ммоль) растворяли в 50 мл
DCM и по каплям добавляли тионилхлорид (1,85 г, 15,5 ммоль) при перемешивании. После окончания
добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляли под вакуумом,
добавляли еще раз и затем выпаривали и этот цикл добавление/выпаривание продолжали до полного
удаления тионилхлорида из неочищенной смеси. Эту смесь растворяли в 20 мл DCM и добавляли по
каплям к перемешиваемому раствору 0,88 NH 3 при 0°С. После окончания добавления все перемешивали
в течение 4 ч, органический слой отделяли, сушили (Nа 2 SO 3 ) и упаривали с получением указанного в
заголовке продукта в виде белого твердого амида (1,5 г), который использовали без дальнейшей очистки.
Подготовительный пример 104. 4-(4-Гидроксифенил)бутирамин.
- 48 -

006154
Продукт из подготовительного примера 103 (38 г, 0,20 моль) добавляли частями к перемешиваемому
раствору LiAlH 4 (15 г, 0,40 моль) в 1 л THF, и все затем кипятили с обратным холодильником в течение
16 ч. Избыток гидрида уничтожали добавлением EtOAc (400 мл) и большую часть растворителей
затем удаляли при пониженном давлении. Добавление 30 мл 2н. раствора NaOH (ОСТОРОЖНО!) завершало
разложение гидрида, и полученный раствор затем подкисляли 1н. HCl и переносили экстракцией в
воду (2х200 мл). Подщелачивание водных экстрактов 2н. NaOH, экстракция EtOAc, сушка (MgSO 4 ) и
выпаривание приводили к желтому маслу неочищенного амина. Это масло кипятили с обратным холодильником
в 160 мл водного НВr в течение 4 ч и затем вливали в 100 мл воды. Затем добавляли твердый
Nа 2 СО 3 до получения рН 9-10. Смесь тщательно экстрагировали DCM (3 х 100 мл), сушили (MgSO 4 ) и
выпаривали до белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из бензола с получением указанного
в заголовке продукта (6,4 г, 35%); точка плавления 114-116°С.
Подготовительный пример 105. Трет-бутил-4-(4-гидроксифенил)бутилкарбамат.
Ди-трет-бутилдикарбонат (1,06 г, 4,8 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору
продукта из подготовительного примера 104 (400 мг, 2,4 ммоль) в смеси воды (10 мл) и диоксана (10
мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч, после чего добавляли одной
порцией карбонат калия (2,0 г, 14,4 ммоль) и смесь перемешивали еще в течение 23 ч для полного гидролиза
любого сложного эфира, образовавшегося в ходе реакции. Смесь перемещали в делительную воронку
и органический слой отделяли, сушили над MgSO 4 и выпаривали до желтого масла. Масло хроматографировали,
используя смесь 2:1 пентан:ЕtOАс в качестве элюента, с получением указанного в заголовке
продукта (555 мг, 86%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.41-1.62 (m, 13H), 2.53 (t, 2H), 3.12 (m, 2H), 4.48
(1Н, brs), 4.80 (s, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.01 (d, 2H).
Подготовительный пример 106. Трет-Бутил-(4-4-метоксифенил)бутилкарбамат.
60%-ную дисперсию NaH в минеральном масле (88 мг, 2,2 ммоль) добавляли к перемешиваемому
раствору продукта из подготовительного примера 105 (555 мг, 2,1 ммоль) в THF (7 мл) при комнатной
температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли Mel (0,14 мл, 2,2
ммоль) одной порцией и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч. Реакционную
смесь разбавляли ЕtOАс (20 мл) и промывали 3%-ным раствором NаНСО 3 (15 мл). Органический слой
сушили над MgSO 4 и очищали хроматографией, используя DCM в качестве элюента, с получением указанного
в заголовке соединения (500 мг, 85%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.40-1.63 (m, 13H), 2.57 (t,
2H), 3.13 (m, 2H), 3.78 (s,3H), 4.46 (1Н, brs), 6.82 (d, 2H), 7,06 (d, 2Н).
Подготовительный пример 107. 4-(4-Метоксифенил)бутиламин.
Продукт из подготовительного примера 106 (500 мг, 1,8 ммоль) переносили в 3 мл DCM и 3 мл TFA
и перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч. Смесь затем вливали на 50 мл 10%-ного водного раствора
Nа 2 СО 3 , органику экстрагировали ЕtOАс (2 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили
(MgSO 4 ) и упаривали с получением указанного в заголовке продукта (300 мг, 94%), который использовали
без дальнейшей очистки.
Подготовительный пример 108. 3-(2-Пиридинил)-1-пропанамин.
2-Винилпиридин (105 г) и уксусный ангидрид (204 г) объединяли при комнатной температуре и к
перемешиваемому раствору по каплям добавляли раствор KCN (130 г) в 250 мл воды. Скорость добавления
устанавливали так, чтобы поддерживать слабое кипение с обратным холодильником. После завершения
добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 22 ч, а рН раствора затем доводили
до 8 водным раствором Na 2 CO 3 . Смесь экстрагировали DCM (600 мл), экстракты сушили над
МgSO 4 и затем упаривали до коричневого масла. Масло затем подвергали дистилляции в вакууме при
давлении приблизительно 0,6 мм рт. ст. (79,98 Па). После дистилляции получали продукт в виде прозрачного
масла при 100-107°С с 56%-ным выходом. Масло 2-(2-цианоэтил)-пиридина (200 мг, 1,5 ммоль)
переносили в 6 мл ЕtOН и обрабатывали 2 мл 0,88 NН 3 раствора и 50 мг RaNi. Смесь гидрировали при
избыточном давлении Н 2 30 фунт./кв. дюйм (206,85 кПа) в течение 16 ч, и затем фильтровали и упаривали
с получением указанного в заголовке продукта (приблизительно 200 мг), которое использовали без
дальнейшей очистки.
- 49 -

006154
Подготовительный пример 109. 2-Ацетил-2H-индазол.
Индазол (3,5 г, 29,6 ммоль) и уксусный ангидрид (35 мл) нагревали при 60°С в атмосфере азота в
течение 3 ч. Избыток уксусного ангидрида выпаривали и оставшийся масляный остаток разделяли между
3%-ным водным NаНСО 3 (20 мл) и ЕtOАс (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (MgSO 4 ) и упаривали
с получением указанного в заголовке продукта (4,5 г, 96%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ:2.80 (s,
3H), 7.37 (t, 1Н), 7.58 (t, 1H), 7.75 (d, 1Н), 8.46 (d, 1H).
Подготовительный пример 110. 5-Бром-2Н-индазол и 5-бром-1Н-индазол.
Продукт из подготовительного примера 109 (450 мг, 2,8 ммоль) переносили в уксусную кислоту
(0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Через приблизительно 1 мин
добавляли бром (0,5 мл) и реакционную смесь затем перемешивали в течение еще 16 ч. Избыток брома
удаляли барботированием газообразного азота через раствор в течение 30 мин, после чего в сосуде образовывалось
вязкое вещество. Добавляли 5 мл толуола и все упаривали в вакууме, а остаток растирали с
пентаном (5 мл). Оставшееся твердое вещество фильтровали и сушили под вакуумом, затем обрабатывали
1М NaOH и ЕtOН по 6 мл каждого. Смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч и затем оставляли охлаждаться
до комнатной температуры. EtOH выпаривали и остаток экстрагировали DCM (2 х 10 мл), которые
затем сушили (MgS04) и упаривали с получением 400 мг 3:1 неразделимой смеси указанных в заголовке
изомеров индазола 1-Н:2-Н; 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 7.41 (d, 1H), 7.49 (d, 1Н), 7.92 (s, 1H), 8.02
(s, 1H).
Подготовительный пример 111. 2-Метил-5-бром-2Н-индазол и 1-метил-5-бром-1Н-индазол.
Смесь изомеров из подготовительного примера 110 (400 мг, 2,0 ммоль) переносили в МеОН (8 мл)
при комнатной температуре в атмосфере азота и добавляли одной порцией NaOMe (223 мг, 4,0 ммоль).
Добавляли по каплям Mel (0,32 мл, 5 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч.
Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали до небольшого
объема (приблизительно 3 мл), затем разделяли между EtOAc (20 мл) и 3%-ным водным раствором
NаНСО 3 . Органический слой отделяли, сушили (MgSO 4 ) и очищали хроматографией, используя
смесь 99:1 DCM:MeOH в качестве элюента, с получением 1-Ме изомера (100 мг, 23%) и 2-Ме изомера
(112 мг, 26%); 1-метиловый изомер; 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 4.08 (s, 3H), 7.30-7.50 (m, 2H), 7.82 (s,
1H), 7.92 (s, 1H); 2-метиловый изомер; 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ:4.13 (s, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.59 (d,
1H),7.81 (s,1H),7.85(s, 1H).
Подготовительный пример 112. 3-(1-Метил-1Н-индазол-5-ил)-2-пропеннитрил.
1-Метиловый изомер из подготовительного примера 111 (100 мг, 0,47 ммоль) переносили в диоксан
(6 мл) и последовательно добавляли карбонат калия (72 мг, 0,52 ммоль), акрилонитрил (0,035 мл, 0,52
ммоль), Pd 2 (dba) 3 и РтретВu 3 (0,038 мл, 0,16 ммоль). Реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником
в течение 3 ч в атмосфере азота, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали
через короткую пробку Arbocel и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток затем хроматографировали,
используя смесь 99:1 DCM:MeOH, с получением указанного в заголовке продукта (57 мг, 66%) в виде
смеси цис- и транс-геометрических изомеров; 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl 3 ) δ:4.11 (s, 3H), 5.40 и 5.84 (d,
1H), 7.37-8.18 (m, 5H).
Подготовительный пример 113. 3-(1-Метил- 1 H-индазол-5-ил)-1-пропанамин.
Продукт из подготовительного примера 112 (55 мг, 0,29 ммоль) переносили в этанол (4 мл) и
0,88NH 3 раствор (1 мл) и подвергали гидрированию при 30 фунт./кв. дюйм (206,85 кПа) и комнатной
температуре с 10 мг 30%-ного (масс./масс.) RaNi в течение 2 ч. Смесь фильтровали через короткую
пробку Arbocel и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке продукта, который использовали
без дальнейшей очистки.
- 50 -

006154
Подготовительный пример 114. 2-(4-Бромфенил)пиридин.
n BuLi (1,6 M в гексанах, 34,4 мл, 55 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1,4-
дибромбензола (11,8 г, 50 ммоль) в 100 мл сухого THF при -60°С. Смесь затем перемешивали в течение
15 мин при этой температуре, затем добавляли по каплям раствор ZnCl 2 (0,5 M в THF, 100 мл, 50 ммоль)
в THF. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на 90 мин и затем добавляли Рd(РРh 3 ) 4
(200 мг), немедленно за ним 2-бромпиридин (4,8 мл, 50 ммоль). Все перемешивали при комнатной температуре
в течение ночи, затем упаривали до небольшого (10 мл) объема и разбавляли ЕtOАс (400 мл).
Раствор промывали раствором 32 г EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты) в 200 мл воды и рассолом
(200 мл), сушили (MgSO 4 ) и упаривали до желтого/зеленого твердого вещества. Это твердое вещество
очищали колоночной хроматографией, используя смесь 1:1 гексан:DСМ в качестве элюента, с получением
указанного в заголовке продукта (8,3 г, 71%); m/z MH + 234 (TS + ); Найдено: С 56,61%, Н 3,37%, N
5,90%; Расчитано: С 56,44%, Н 3,44%, N 5,98%.
Подготовительный пример 115. 3-(2,3-Дигидро-1Н-инден-5-ил)пропановая кислота.
3-(2,3-Дигидро-1H-иден-5-ил)-пропеновую кислоту (500 мг, 2,66 ммоль) (имеется в продаже от Aldrich)
переносили в этанол (40 мл) и гидрировали при 15 фунт./кв. дюйм (103,425 кПа) Н 2 с 40 мг 10%-
ного Pd/C в течение 4 ч. Смесь затем фильтровали через короткую пробку Arbocel и фильтрат упаривали
с получением указанного в заголовке продукта (560 мг, приблизительно количественно), который использовали
без дальнейшей очистки; 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.98-2.07 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.80-2.90
(m, 6 Н), 6.95 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.08 (d, 1H); LRMS: m/z EH - 189 (M-H).
Подготовительный пример 116. 3-(2,3-Дигидро-1H-иден-5-ил)пропанамид.
Продукт из подготовительного примера 115 (190 мг, 1 ммоль) растворяли в DCM (2 мл) при комнатной
температуре в атмосфере азота и добавляли сначала 132 мкл (1,5 ммоль) оксалилхлорида, а затем
1 каплю DMF. Когда бурное вспенивание прекращалось, смесь перемешивали при комнатной температуре
в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток перерастворяли в 2 мл THF и добавляли 0,6
мл 0,88 NН 3 раствора и все перемешивали в течение 4 суток. Реакцию гасили водой и экстрагировали в
ЕtOАс (2х10 мл). Объединенную органику сушили (MgSO 4 ) и упаривали с получением указанного в заголовке
продукта (190 мг, 99%); 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.96-2.05 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.81-2.92 (m,
6H), 5.32 (brs, 2H), 6.93 (d, 1Н), 7.05 (s, 1H), 7.08 (d, 1H); LRMS: m/z (ES - ) 189 (M-H).
Подготовительный приер 117. 3-(2,3-Дигидро-1Н-иден-5-ил)пропиламин.
Амид из подготовительного примера 116 (170 мг, 0,9 ммоль) растворяли в сухом THF (3 мл) при
0°С в атмосфере азота и перемешивали по мере того, как со значительным вспениванием по каплям добавляли
раствор LiAlH 4 в THF (1 M, 0,9 мл, 0,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали
при этой температуре в течение ночи. Смесь гасили водой (1 мл), добавляли 1н. раствор NaOH (1
мл), и раствор экстрагировали ЕtOАс (2 х 50 мл), сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали до
бледного желтого масла. Это масло очищали колоночной хроматографией, используя смесь 90:10:1
(DCM, МеОН, NН 3 ) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке продукта (30 мг, 35%); 1 H
ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.72-1.77 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.80-2.85 (m, 4H),
6.90 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.09 (d, 1H); LRMS: m/z (TS + ) 176 (М+Н).
Подготовительный пример 118. 3-(4-Бромфенил)-2-пропеннитрил.
60%-ную суспензию NaH в минеральном масле (2,16 г, 54,1 ммоль) суспендировали в THF (50 мл) и
охлаждали до 0°С в атмосфере азота. По каплям добавляли диэтилцианометилфосфонат (8,74 мл, 54,1
ммоль) и все перемешивали при 0°С в течение 30 мин.
Затем добавляли по каплям 4-бромбензальдегид (10 г, 54,1 ммоль) в виде раствора в 20 мл THF и
смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили водой, экстрагировали
ЕtOАс (3 х 50 мл), сушили (MgSO 4 ) и затем фильтровали и упаривали до желтого масла. Это
- 51 -

006154
масло переносили в 9:1 смесь пентан:ЕtOАс, из которого кристаллизовали указанный в заголовке продукт
(5,8 г, 52%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 5.82 (d, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.50 (d, 2H).
Подготовительный пример 119. 3-(4-Бромфенил)-2-пропанамин.
Указанное в заголовке соединение получали при помощи модифицированного способа, описанного
Iddon et al. (J.C.S. Perkin I, 1977, 2357). Твердый LiAlH 4 (1,2 г, 31,6 ммоль) суспендировали в диэтиловом
эфире (35 мл) и перемешивали в атмосфере азота, пока суспензия не нагрелась до приблизительно 50°С.
Раствор винилцианида из подготовительного примера 118 (2,06 г, 9,88 ммоль) добавляли по каплям в
виде раствора в эфире (20 мл) и смесь затем нагревали в течение 90 мин. По истечении этого времени
нагревание останавливали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16
ч. Добавляли воду, затем 1н. NaOH (30 мл) и ЕtOАс (60 мл) и все интенсивно перемешивали в течение 30
мин. Органический слой отделяли, сушили (МgSO 4 ) и упаривали до желтого масла, которое очищали
колоночной хроматографией, используя смесь 90:10:1 (DCM, МеОН, NH 3 ) в качестве элюента, с получением
указанного в заголовке продукта (740 мг, 35%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.65-1.74 (m, 2H), 2.52
(t, 2H), 2.66 (t, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.35 (d, 2H); LRMS: m/z (TS + ) 214 (M+H).
Подготовительный пример 120. 1-(2-Хлорофенокси)-2-пропанамин.
Продукт из подготовительного примера 121 (11 г, 55,2 ммоль) в диэтиловом эфире (41 мл) добавляли
по каплям к суспензии алюмогидрида лития (4,1 г, 108 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) в атмосфере
азота. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем добавляли
этилацетат, затем воду. Водный слой подкисляли 4н. соляной кислотой, встряхивали и затем разделяли,
предварительно подщелачивая 40%-ным раствором гидроксида натрия. Водный слой затем экстрагировали
диэтиловым эфиром (3х100 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом
магния. Экстракты в диэтиловом эфире подкисляли хлористым водородом и полученный осадок отфильтровывали.
Твердое вещество перекристаллизовали из смеси этанол/петролейный эфир (точка кипения
60-80 °С) с получением указанного в заголовке продукта (2,5 г, 20%), точка плавления 126-127°С; 1 H
ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц) δ: 1.55 (d, 3H), 3.80 (q, 1Н), 4.20 (d, 2Н), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.15 (t, 1Н), 7.30 (d,
1H), 8.60 (bs, 3H); Найдено аналитич. С 48,9; Н 6,0; N 6,5. Для C 9 H 13 NOCl 2 требуется: С 48,7; Н, 5,9; N
6,3%.
Подготовительный пример 121. 1-(2-Хлорофенокси)-2-пропаноноксим.
1-(2-Хлорфенокси)ацетон (106,6 г, 0,58 моль) (J. Am. Chem. Soc., 75, 1953, 1134) добавляли к раствору
гидроксиламина гидрохлорида (27,8 г,4 моль) в 2н. растворе гидроксида натрия (420 мл) и достаточного
количества этанола с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь кипятили с обратным
холодильником в течение 30 мин, затем концентрировали в вакууме, неочищенный остаток экстрагировали
диэтиловым эфиром (3х200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния
и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали дистилляции с получением указанного в заголовке
продукта (134-136°С/1,35 мм рт. ст. (179,955 кПа)) (4,5 г, 3,9%); 1 H ЯМР (СDCl 3 , 400 МГц) δ: 2.05 (s,
3H), 5.00 (s, 2H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.60 (s, 1H); Найдено аналитич. С 54,95; Н
5,05. Для С 9 Н 10 NO 2 Cl требуется: С 54,15; Н 5,05%.
Подготовительный пример 122. 3-(4-Метокси-3-хлорофенил)-1-пропиламин.
4-Метоксибензальдегид (Aldrich) (42 г, 0,31 моль) и пиридин (0,6 мл, каталитический) перемешивали
вместе в атмосфере азота и добавляли в течение 30 мин сульфурилхлорид (51 г, 0,37 моль), поддерживая
внутреннюю температуру реакционной смеси между 25 и 30°С. Происходило интенсивное выделение
газа. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 30 мин и затем нагревали до 70°С в
течение 4 ч. Избыток реагентов удаляли выпариванием в вакууме и остаток переносили в 50 мл диизопропилового
эфира и вливали на 500 мл гексана при интенсивном перемешивании, в результате осаждался
продукт. Твердое вещество отфильтровывали и промывали гексаном и затем сушили в вакууме с
получением указанного в заголовке продукта (40,3 г, 77%), Точка плавления 55-56°С; 1 H ЯМР (400 МГц,
- 52 -

006154
CDCl 3 ) δ: 3.99 (s, 3H), 7.05 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 9.86 (s, 1H); Найдено аналитич.: С 56,13; Н 4,14%. Для
C 8 H 2 ClO 2 требуется: С 56,33; H 4,14%.
Подготовительный пример 123. 3-(4-Метокси-3-хлорофенил)-1-пропиламин.
Продукт из подготовительного примера 122 превращали в диастереомерную смесь соответствующих
винилнитрилов в соответствии с подготовительным примером 93. Смесь (300 мг, 1,55 ммоль) переносили
в DCM (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и добавляли порциями тетра- n бутиламмония
боргидрид (1,6 г, 6,2 ммоль) за 5 мин. Смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение
4 ч и затем упаривали досуха. Остаток переносили в приблизительно 6 мл 10%-ной HCl (водн.) и
затем кипятили с обратным холодильником в течение еще 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, экстрагировали
EtOAc (3х30 мл), сушили (МgSO 4 ) и упаривали до желтого масла. Это масло разделяли на колонке
в 95/5/0,5, затем 95/5/1 DCM/MeOH/NН 3 с получением указанного в заголовке продукта (75 мг, 24%);
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.60-1.74 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 6.79 (d, 1Н), 6.98 (d,
1H), 7.15 (s, 1H).
Подготовительный пример 124. Хроман.
4-Хроманол (Aldrich) (2,77 г, 18,4 ммоль) переносили в уксусный ангидрид (3,5 мл, 36,9 ммоль) и
уксусную кислоту (30 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем оставляли охлаждаться
до комнатной температуры в течение 16 ч. Затем к раствору добавляли 10%-ный (мас./мас.) Pd/C и
гидрировали при давлении водорода 40 фунт./кв. дюйм (275,8 кПа) в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывали
через набивку Arbocel и фильтрат упаривали до небольшого (5 мл) объема. Оставшуюся жидкость
растворяли в EtOAc (30 мл) и промывали водой, затем раствором NaHCO 3 (100 мл каждого). Органический
слой сушили над MgSO 4 и упаривали до бледно-желтого масла. Это масло разделяли на колонке
в 10% ЕtOАс/пентан с получением указанного в заголовке продукта (2,1 г, 85%); 1 H ЯМР (400 МГц,
CDCl 3 ) δ: 1.93-2.04 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 6.78-6.83 (m, 2H), 7.00-7.15 (m,2H).
Подготовительный пример 125. 6-Бромхроман.
Продукт из подготовительного примера 124 (1 г, 7,5 ммоль) переносили в DCM (10 мл) и добавляли
бром (403 мкл, 7,8 ммоль) в виде раствора в DCM (3 мл) в течение нескольких минут. К окончанию добавления
раствор сохранял коричневую окраску. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение
3 ч и затем промывали водой (20 мл) и рассолом (20 мл), органический слой отделяли, сушили
(МgSO 4 ) и упаривали до вязкого желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией, используя
5% ЕtOАс в пентане, с получением указанного в заголовке продукта (1,3 г, 82%); 1 H ЯМР (400 МГц,
CDCl 3 ) δ: 1.90-1.98 (m, 2H), 2.73 (t, 2Н), 4.14 (t, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H).
Подготовительный пример 126. 5-Бром-2,2-диметил-2,3-дигидробензо[b]фуран.
2,3-Диметил-2,3-дигидробензо[b]фуран (полученный в соответствии с методом Baker и Shulgin, J.
Org. Chem., 28, 1963, 2468) (500 мг, 3,38 ммоль) переносили в дихлорэтан (5,5 мл) и перемешивали при
комнатной температуре в атмосфере азота и одной порцией добавляли N-бромсукцинимид (661 мг, 3,72
ммоль). Реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, добавляли диэтиловый
эфир (10 мл) и отфильтровывали белый осадок сукцинимида. Фильтрат упаривали досуха и затем
очищали колоночной хроматографией, используя 5%-ный диэтиловый эфир в пентане в качестве элюента,
с получением указанного в заголовке продукта (604 мг, 79%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.43 (s,
6H), 2.92 (s, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.19 (s, 1H); LRMS: M+H, 227. (TS + ).
Подготовительный пример 127. 5-Бром-2-метил-2,3-дигидро-1-бензо[b]фуран.
Указанный в заголовке продукт получали из 2-метил-2,3-дигидро-1-бензо[b]фурана (имеется в продаже
от TCI, Япония), используя методики, идентичные использованным в подготовительном примере
126 (87%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.43 (d, 3H), 2.80 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 4.94 (m, 1H), 6.61 (d,
1H),7.18(d, 1H),7.22(s, 1H).
Подготовительный пример 128. 2.3-Дигидробензо[b]фуран-7-карбоксальдегид.
- 53 -

006154
2,3-Дигидробензо[b]фуран (Maybrige Chemicals) (25 г, 0,21 моль) переносили в DCM (500 мл) и перемешивали
в атмосфере азота при 0°С. SnCl 4 (36,5 мл, 0,3 моль) добавляли одной порцией с получением
бледно-желтого раствора. Затем добавляли дихлорметилметиловый эфир (18,8 мл, 0,21 моль) и раствор
перемешивали в течение 30 мин, после чего охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь вливали
на ледяную воду (1000 мл). Органический слой отделяли промывали водой (2х100 мл), 2н. HCl (100 мл) и
рассолом (50 мл) и затем к раствору добавляли уголь (30 г) и Na2S04. После фильтрации через Celite и
упаривания получали черное масло, которое подвергали флэш-хроматографии, используя 7-10%-ный
ЕtOАс в пентане, с получением указанного в заголовке продукта (190 мг, 0,01%); 1 H ЯМР (400 МГц,
CDCl 3 ) δ: 3.24 (t, 2H), 4.75 (t, 2Н), 6.93 (t, 1H), 7.40 (d, 1Н), 7.59 (d, 1H), 10.2 (s, 1Н); LRMS: (M+H) 149,
TS + . Найдено аналитич.: С 72,98; Н 5,46%. Для С 9 Н 8 О 2 требуется: С 72,96; Н 5,44%.
Подготовительный пример 129. 1-Бензофуран-3-илацетонитрил.
Гидрид натрия (268 мг, 6,7 ммоль) суспендировали в сухом THF (10 мл) при 0°С в атмосфере азота
и добавляли по каплям диэтилцианометилфосфонат (1,1 мл, 6,7 ммоль), весь объем перемешивали в течение
45 минут. Затем добавляли по каплям 3-кумаранон (Lancaster) (900 мг, 6,7 ммоль) и все перемешивали
при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (15 мл) и водой
(15 мл), затем органический слой отделяли, сушили (MgSO 4 ) и упаривали, а остаток подвергали
флэш-хроматографии, используя 0-5% ЕtOАс в пентане, с получением указанного в заголовке продукта
(940 мг, 91%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 3.77 (s, 2H), 7.25-7.40 (m, 2Н), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1Н),
7.67 (s, 1H); LRMS: M+NH 4 + , 175. (TS + ).
Подготовительный пример 130. 2-(1-Бензофуран-3-ил)этиламин.
Продукт из подготовительного примера 129 (400 мг, 2,55 ммоль) объединяли с раствором гидроксида
аммония (10 мл), этанолом (20 мл) и 30% (мас.) Ra-Ni (120 мг, катализатор) и гидрировали при
давлении водорода 30 фунт./кв. дюйм (206,85 кПа) при комнатной температуре в течение 16 ч. Катализатор
отфильтровывали через пробку из Arbocel и желто-коричневый фильтрат хроматографировали, используя
0-5% МеОН в DCM, с получением указанного в заголовке продукта (380 мг, 93%); 1 H ЯМР (400
МГц, CDCl 3 ) δ: 1.20 (brs., 2H), 2.80 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.55 (dd, 1H);
LRMS: M+H, 162. (ES + ).
Подготовительный пример 131. 2-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-3-ил)этиламин.
Продукт из подготовительного примера 130 (200 мг, 1,24 ммоль) смешивали с этанолом (20 мл) и 20
мг 10% (мас.) Pd/C и гидрировали при давлении водорода 40 фунт./кв. дюйм (275,8 кПа) в течение 48 ч.
Добавляли еще 20 мг катализатора и все гидрировали при 60 фунт./кв. дюйм (413,7 кПа) и 40°С в течение
еще 72 ч. Катализатор отфильтровывали через короткую пробку из Arbocel и фильтрат упаривали досуха.
Остаток очищали колоночной хроматографией, используя смесь 90/10/1 DCM/MeOH/NH 3 в качестве
элюента, с получением указанного в заголовке продукта (11 мг, 55%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.81
(m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.22 (t, 1H), 4.60 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.85 (t, 1H),
7.10 (t, 1H), 7.20 (d, 1H); LRMS: M+H, 164. (ES + ).
Подготовительный пример 132. (2Е и 2Z)-3-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-бутеннитрил.
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (247 мг, 6,16 ммоль) в сухом THF (6 мл) при 0°С в
атмосфере азота добавляли раствор диэтилцианометилфосфоната (0,98 мл, 6,16 ммоль) в 2 мл THF и все
перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли по каплям 5-ацетил-2,3-дигидро[b]бензофуран (Aldrich)
(1 г, 6,16 ммоль) в THF (2 мл) и все перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли
воду (20 мл) и ЕtOАс (20 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕtOАс (2 х 20
мл). Объединенную органику сушили над МgSO 4 , фильтровали и упаривали с получением бледно-
- 54 -

006154
коричневого масла, которое затвердевало при стоянии. Это твердое вещество очищали колоночной хроматографией,
используя 20-30% ЕtOАс в пентане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке
продукта (789 мг, 69%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 2.4 (s, 3H), 3.2 (t, 2H), 4.6 (t, 2H), 5.5 (s, 1H),
6.7 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (s, 1H); LRMS: M+NH 4 203 (ES + ).
Подготовительный пример 133. 3-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)бутиламин.
Продукт из подготовительного примера 132 растворяли в этаноле (20 мл) и растворе гидроксида
аммония (5 мл) и все гидрировали при давлении водорода 30 фунт./кв. дюйм (206,85 кПа) над 200 мг 30%
(мас.) Ra-Ni в течение 16 ч. Затем добавляли еще 100 мг катализатора и гидрирование продолжали в течение
еще 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через короткую пробку из Arbocel и фильтрат упаривали
в вакууме до небольшого объема. Остаток затем совместно выпаривали с толуолом (2х20 мл) для удаления
последних следов воды с получением указанного в заголовке продукта (780 мг, 96%), которое использовали
без дальнейшей очистки; 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.2 (d, 3H), 1.7 (q, 2Н), 2.5 (m, 2H), 2.65
(m, 1Н), 3.1 (t, 1H), 4.45 (t, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (s, 1H); LRMS: M+H 192. (ES + ).
Подготовительный пример 134. 7-Метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ол.
К перемешиваемой суспензии триметилсульфоксония хлорида (3,78 г, 0,03 моль) в сухом THF (69
мл) добавляли гидрид натрия (1,16 г, 0,03 моль) и все нагревали до кипения с обратным холодильником в
течение 1 ч. Добавляли 2-гидрокси-3-метил-бензальдегид (Lancaster) (4 г, 0,03 моль) в 30 мл THF посредством
шприца и полученную оранжевую суспензию перемешивали при кипении с обратным холодильником
в течение 5 ч. Добавляли воду (50 мл) и органику экстрагировали эфиром (3 х 50 мл). Объединенную
органику сушили (MgSO 4 ), фильтровали и упаривали в вакууме до оранжевого масла, которое очищали
колоночной хроматографией, используя 15-25% ЕtOАс в пентане, с получением указанного в заголовке
продукта (2 г, 45%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 2.2 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 6.8 (t, 1H),
7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 2H); LRMS: M+H, 151. (ES + ).
Подготовительный пример 135. 7-Метил-2,3-дигидро-1-бензофуран.
К перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 134 (500 мг, 3,3 ммоль) в
уксусной кислоте (5 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,63 мл, 6,7 ммоль) и все перемешивали при кипении
с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов, затем оставляли нагреваться до
комнатной температуры в течение 16 ч. 10% (мас.) Pd/C (30 мг) добавляли непосредственно к раствору и
гидрировали при давлении водорода 40 фунт./кв. дюйм (275,8 кПа) в течение 16 ч при комнатной температуре.
Катализатор отфильтровывали через пробку из Arbocel и фильтрат концентрировали в вакууме
до бледно-желтого остатка, который растворяли в ЕtOАс (200 мл), промывали водой (3 х 20 мл), NаНСО 3
(20 мл), сушили (MgSO 4 ) и упаривали до бледно-желтого масла. Это масло очищали колоночной хроматографией,
используя 3%-ный ЕtOАс в пентане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке
продукта (261 мг, 58%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 2.2 (s, 3H), 3.2 (t, 2Н), 4.55 (t, 2H), 6.75 (t, 1Н), 6.9 (d,
1H), 7.05 (d, 1H).
Подготовительный пример 136. 5-Бром-7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран.
К перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 135 (200 мг, 1,49 ммоль) в
дихлорэтане (2,5 мл) добавляли N-бромсукцинимид (318 мг, 1,79 ммоль) и все перемешивали при кипении
с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере азота. Смесь концентрировали в вакууме с
получением бледного оранжево-коричневого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией,
используя 1%-ный ЕtOАс в пентане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке
продукта (112 мг, 35%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 2.1 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 4.5 (t, 2H), 7.0 (s, 1H), 7.1(s,
1H).
Подготовительный пример 137. 2-Гидрокси-4-метилбензальдегид.
- 55 -

006154
К перемешиваемому раствору 3-метилфенола (1 г, 9,2 ммоль) в толуоле (5 мл) при комнатной температуре
в атмосфере азота добавляли SnCl 4 (241 мг, 0,92 ммоль) и три- н бутиламин (0,6 мл, 2,77 ммоль).
Через 20 мин добавляли параформальдегид (611 мг, 20,3 ммоль) и все перемешивали при 100°С в течение
16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и подкисляли 2н. HCl до рН 2. Раствор экстрагировали
диэтиловым эфиром (25 мл), промывали рассолом (20 мл), сушили (MgSO 4 ), фильтровали и упаривали
до коричневого масла. Это масло очищали колоночной хроматографией, используя 5%-ный
ЕtOАс в пентане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке продукта (319 мг, 25%); 1 H
ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 2.3 (s, 3H), 6.75 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 9.75 (s, 1H), 11.00 (s, 1H).
Подготовительный пример 138. 5-Бром-6-метил-2.3-дигидробензофуран.
Продукт из подготовительного примера 137 превращали в указанное в заголовке соединение путем
3-стадийной последовательности, идентичной описанной подробно в подготовительных соединениях
134-136; 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 2.3 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 4.5 (t, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.3 (s, 1H): LRMS:
M+H, 214. (ES + ).
Подготовительный пример 139. (3Е)-4-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-бутен-2-он.
2,3-Дигидробензо[b]фуран-5-карбоксальдегид (Aldrich Chemicals) (2 г, 13,5 ммоль), ацетон (2,73 мл,
37,1 ммоль), воду (1,35 мл) и 10%-ный NaOH (водн.) (0,34 мл) добавляли совместно и все перемешивали
при комнатной температуре в течение 16 ч. Желтое твердое вещество перерастворяли в приблизительно
15 мл DCM и добавляли 2н. HCl для достижения раствором рН 2. Добавляли воду (10 мл) и органические
слои экстрагировали DCM (2 х 20 мл). Водные слои отделяли и снова экстрагировали DCM (2х15 мл).
Объединенную органику сушили (МgSO 4 ) и концентрировали в вакууме до желтого твердого вещества,
которое очищали колоночной хроматографией, используя 15-30% ЕtOАс в пентане в качестве элюента, с
получением указанного в заголовке продукта (2,13 г, 84%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 2.3 (s, 3H), 3.2 (t,
2H), 4.6 (t, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.45 (d, 1H); LRMS: M+H, 189. (ES + ).
Подготовительный пример 140. 4-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-бутанон.
Продукт из подготовительного примера 139 (2,12 г, 11,3 ммоль) переносили в этанол (40 мл) и гидрировали
при давлении водорода 15 фунт./кв. дюйм (103,425 кПа) над 200 мг 10% (мас.) Pd/C в течение 4
ч. Смесь фильтровали через короткую пробку из Arbocel и фильтрат упаривали в вакууме до бесцветного
масла, которое очищали колоночной хроматографией, используя 15-25% ЕtOАс в пентане, с получением
указанного в заголовке продукта (1,53 г, 71%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 2.1 (s, 3H), 2.7 (t, 2H), 2.8 (t,
2Н), 3.1 (t, 2H), 4.5 (t, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (s, 1H); LRMS: M+NH 4 , 208. (ES + ).
Подготовительный пример 141. 4-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-бутанамин.
К перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 140 (500 мг, 2,6 ммоль) в
метанол (25 мл) добавляли ацетат аммония (4,05 г, 52,6 ммоль) и цианоборогидрид натрия (661 мг, 10
ммоль) и все перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали
в вакууме и затем разделяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органику экстрагировали и
промывали водой (2 х 20 мл), сушили (MgSO 4 ) и упаривали до прозрачного масла. Это масло очищали
колоночной хроматографией, используя 5%-ный МеОН в DCM в качестве элюента, с получением ука-
- 56 -

006154
занного в заголовке продукта (187 мг, 37%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.3 (d, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.6 (m,
2H), 3.1 (t, 2H), 3.2 (m, 1H), 4.45 (t, 1H), 6.6 (d, 1H), 7.05 (s, 1H); LRMS: M+H, 192. (ES + ).
Подготовительный пример 142. Метил-(2E)-2-циано-3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-бутеноат.
К перемешиваемому раствору 5-ацетил-2,3-дигидробензо[b]фурана (Aldrich) (1 г, 6,17 ммоль) в толуоле
(60 мл) добавляли метилцианоацетат (0,60 мл, 6,78 ммоль), бензиламин (0,07 мл, 0,61 ммоль) и
уксусную кислоту (0,3 мл, 5,3 ммоль) и все кипятили с обратным холодильником в аппарате Дина-
Старка в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, промывали 2н. HCl (30 мл), NаНСО 3 (30 мл), рассолом
(30 мл), сушили (MgSO 4 ) и упаривали до желтого остатка. Этот остаток очищали колоночной хроматографией,
используя 15-20% EtOAc в пентане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке
продукта (902 мг, 60%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 2.65 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6 (t, 2H),
6.8 (d, 1Н), 7.25 (d, 1H), 7,8 (s, 1H); LRMS: М+NH 4 + , 261. (ES + ).
Подготовительный пример 143. Метил-2-циано-3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-метилбутаноат.
Йодид меди(1) (109 мг, 0,57 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси MeLi (1,4 М в диэтиловом
эфире, 0,76 мл, 1,07 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл) при -25°С в атмосфере азота. После перемешивания
в течение 10 минут добавляли по каплям раствор продукта из подготовительного примера 142 (100
мг, 0,41 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл) и все затем перемешивали при -25°С в течение 2 ч, и в течение
еще 2 ч в ходе нагревания до 0°С. Добавляли рассол (10 мл) и органику экстрагировали ЕtOАс (10
мл), сушили (МgSO 4 ), фильтровали и упаривали. Остаток затем очищали колоночной хроматографией,
используя 20%-ный ЕtOАс в пентане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке продукта
(92 мг, 86%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ:1.55 (d, 6H), 3.2 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 4.5 (t, 2H), 6.7
(d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (s, 1H); LRMS: M+NH 4 + , 277. (ES + ).
Подготовительный пример 144. 3-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-метилбутаннитрил.
К перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 143 (400 мг, 1,54 ммоль) в
этаноле (1,5 мл) и диоксане (1,5 мл) добавляли твердый КОН (87 мг, 1,54 ммоль) и все перемешивали при
кипении с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и
растворяли в воде (15 мл). Водный слой промывали толуолом (15 мл) и затем подкисляли до рН 1 с помощью
2н. HCl, и из него экстрагировали продукт ЕtOАс (2 х 20 мл). Органические слои объединяли,
промывали рассолом (20 мл), сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением
оранжевого масла, которое использовали без дальнейшей очистки; 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1,6 (d,
6H), 3.15 (t, 2H), 3.7 (s, 1H), 4.5 (t, 2Н), 6.7 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.22 (s, 1H); LRMS: М+NH 4 + , 263. (ES + ).
Это масло переносили в DMA (2 мл) и нагревали при 150°С в течение 2 ч и затем оставляли охлаждаться
до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме
и затем растворяли в ЕtOАс (10 мл). Органику промывали рассолом (10 мл), сушили над МgSO 4 ,
фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла. Его очищали колоночной
хроматографией, используя 15%-ный ЕtOАс в пентане в качестве элюента, с получением указанного в
заголовке продукта (100 мг, 32%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.45 (s, 6Н), 2.55 (s, 2H), 3.2 (t, 2H), 4.5 (t,
2H), 6.7 (d, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (s, 1H); LRMS: M+NH 4 + , 219. (ES + ).
Подготовительный пример 145. трет-Бутил-3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-метилбутилкарбамат.
Продукт из подготовительного примера 144 (250 мг, 1,24 ммоль) переносили в метанол (12 мл) при
0°С в атмосфере азота и перемешивали с ди-трет-бутилдикарбонатом (542 мг, 2,48 ммоль), NiCl 2 (161 мг,
1,24 ммоль) и затем порциями добавляли NaBH 4 (329 мг, 8,69 ммоль). Раствор черного цвета оставляли
нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Остаток разделяли
между ЕtOАс (20 мл) и раствором NaHCO 3 (20 мл), смесь фильтровали до удаления всех твердых
частиц, фильтрат экстрагировали ЕtOАс (2 х 20 мл). Объединенную органику сушили над MgSO 4 , фильт-
- 57 -

006154
ровали и упаривали с получением указанного в заголовке продукта (366 мг, 96%) который использовали
без дальнейшей очистки; 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.25 (s, 6Н), 1.35 (s, 9H), 1.7 (t, 2H), 2.9 (brs., 2H),
3.1 (t, 2H), 4.2 (brs., 1H), 4.5 (t, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (s, 1H); LRMS: M-BOC, 206. (ES + ).
Подготовительный прмер 146. 3-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-метилбутиламин.
Продукт из подготовительного примера 145 (366 мг, 1,20 ммоль) переносили в DCM (15 мл) при
0°С и перемешивали, пока через раствор в течение 15 мин барботировали газообразный хлористый водород.
Поток HCl прекращали и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и
перемешивали в течение 2 ч. Раствор заливали диэтиловым эфиром (20 мл), что вызывало образование
белого осадка. Это твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили под
вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (177 мг, 61%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.3
(s, 6H), 1.9 (m, 2Н), 2.6 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 6.6 (s, 1Н), 7.01 (s, 1Н), 7.2 (s, 1H); LRMS: M+H,
207. (ES + ).
Подготовительный пример 147. Метил-2-(4-хлорофенил)-3-цианопропаноат.
К перемешиваемому раствору диизопропиламина (8,65 мл, 61,8 ммоль) в сухом THF (100 мл) при
-20°С в атмосфере азота по каплям добавляли 2,5 М раствор н BuLi в гексанах (23,7 мл, 59,2 ммоль). Раствор
оставляли нагреваться до 0°С в течение 20 мин и затем охлаждали до -70°С. Раствор метил-2-(4-
хлорфенил)ацетата (9,5 г, 51,5 ммоль) в THF (5 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин и все затем перемешивали
в течение 30 мин. Затем медленно добавляли йодацетонитрил (5,03 мл, 69,5 ммоль) и объединенный
раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 72 ч. Добавляли насыщенный
водный раствор NаНСО 3 (20 мл), смесь концентрировали до приблизительно 50 мл под вакуумом
и затем обрабатывали 1н. HCl (100 мл). Смесь экстрагировали ЕtOАс (120 мл), который сушили
(МgSO 4 ) и упаривали с получением темно-коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией,
используя смесь 2:1 DСМ:пентан в качестве элюента, с получением указанного в заголовке
продукта (8,6 г, 75%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 2.80 (dd, 1H), 3.00 (d, 1Н), 3.73 (s, 3H), 3.92 (dd, 1H),
7.22 (d, 2Н), 7.37 (d, 2H).
Подготовительный пример 148. 4-Амино-2-(4-хлорофенил)бутанол.
Продукт из подготовительного примера 147 (235 мг, 1,05 ммоль) переносили в 1 мл THF и добавляли
по каплям к перемешиваемому раствору LiAlH 4 (2,1 мл, 1 М раствор в THF, 2,1 ммоль) в THF при 0°С
в атмосфере азота. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и охлаждали до
0°С. Добавляли воду (0,08 мл), затем 3 н водный раствор NaOH (0,08 мл), и все затем разбавляли THF (2
мл) и водой (0,24 мл). Суспензию перемешивали в течение 5 мин, и затем фильтровали и фильтрат упаривали
до желтой смолы. Ее переносили в ЕtOАс (5 мл) и экстрагировали 0,5 н раствором HCl (0,3 мл),
который затем подщелачивали раствором Nа 2 СО 3 до рН 10 и экстрагировали ЕtOАс (5х3 мл). Объединенную
органику сушили (MgSO 4 ) и упаривали с получением указанного в заголовке продукта (60 мг,
29%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.62-1.95 (m, 2H), 2.58-3.00 (m, 3H), 3.58-3.80 (m, 2H), 7.02-7.39 (m,
4H).
Подготовительный пример 149. трет-Бутил-(4-хлорофенил)ацетат.
К суспензии N,N-диметил-формамид-ди-трет-бутилацеталя (25 мл, 104,4 ммоль) в сухом толуоле
(90 мл) добавляли пара-хлорфенилуксусную кислоту (5,94 г, 34,8 ммоль) и все нагревали при 80°С в течение
1 ч. Смесь разбавляли ЕtOАс (50 мл) и промывали водой (50 мл), 3%-ным водным раствором Na-
HCO 3 (50 мл) и рассолом (20 мл) и затем сушили над МgSO 4 , и упаривали с получением масла. Это масло
очищали, используя 35%-ный, затем 50%-ный DCM в пентане, с получением указанного в заголовке
продукта (2,4 г, 30%); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.42 (s, 9H), 3.44 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.28 (d, 2Н).
Подготовительный пример 150. трет-Бутил-2-(4-хлорофенил)пропаноат.
- 58 -

006154
Продукт из подготовительного примера 149 алкилировали в соответствии с процедурами, идентичными
описанным в подготовительном примере 147, используя метилйодид в качестве алкилирующего
агента. Указанный в заголовке продукт получали с 95%-ным выходом после колоночной хроматографией,
используя 25%-ный DCM в пентане в качестве элюента; 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.39 (s, 9H), 1.41
(d, 3H), 3.59 (q, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.25 (d, 2H).
Подготовительный прмер 151.
Продукт из подготовительного примера 150 алкилировали в соответствии с процедурой, идентичной
описанной в подготовительном примере 137. Указанный в заголовке продукт получали с 82%-ным
выходом после очистки колоночной хроматографией, используя 35%-ный, затем 70%-ный DCM в пентане
в качестве элюента; 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ: 1.40 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 2.80 (d, 1H), 2.95 (d, 1H),
7.24 (d, 2H), 7.35 (d, 2H).
Подготовительный пример 152. 4-Амино-2-(4-хлорофенил)-2-метилбутанол.
Продукт из подготовительного примера 151 восстанавливали с помощью LiAlH 4 в соответствии с
процедурами подготовительного примера 148 с получением указанного в заголовке продукта (35%).
Продукт этого восстановления был достаточно чистым и не требовал дальнейшей очистки; 1 H ЯМР (400
МГц, СDCl 3 ) δ: 1.22 (s, 3H), 1.71 (ddd, 1h), 2.01 (ddd, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.83 (ddd, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.82
(d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).
Биологические анализы
Значения IC50 (концентрация, вызывающая 50%-ное ингибирование) соединений по изобретению в
отношении NEP и АСЕ определяли, используя методы, описанные в опубликованной заявке на патент
ЕР1097719-А1, параграфы [0368]-[0376]. Значения IC50, приведенные ниже, определяли, используя NEP
из почки собак. Кроме того, IC50 некоторых соединений по изобретению определяли, используя NEP из
почки человека; эти значения были аналогичны значениям, определенным с использованием собачьей
NEP.
Соединения по изобретению являются мощными ингибиторами NEP и селективны в отношении
АСЕ.
Указанные в заголовках примеров соединения продемонстрировали значения IC50 в отношении
NEP менее 400 нМ.
Соединения, указанные в заголовках примеров 1-25, 27-37, 39-41, 43-48, 50-53 и 55-67, продемонстрировали
значения IC50 в отношении NEP, меньшие или равные 150 нМ, и более чем 300-кратную селективность
относительно АСЕ.
В частности, указанное в заголовке примера 3 соединение продемонстрировало IC50 в отношении
NEP, равную 22 нм; указанное в заголовке примера 4 соединение продемонстрировало IC50 в отношении
NEP, равную 4 нМ; указанное в заголовке примера 21 соединение продемонстрировало IC50 в отношении
NEP, равную 3 нМ; указанное в заголовке примера 33 соединение продемонстрировало IС50 в отношении
NEP, равную 47 нМ; указанное в заголовке примера 43 соединение продемонстрировало IС50 в
отношении NEP, равную 29 нМ; и указанное в заголовке примера 51 соединение продемонстрировало
IC50 в отношении NEP, равную 9 нМ. Указанные в заголовке примеров 3, 4, 21, 33, 43 и 51 соединения
все были более чем в 300 раз более селективными в отношении АСЕ.
Животная модель женской реакции в виде сексуального возбуждения
Указанное в заголовке соединение из примера 22 (ниже упоминаемое как "выбранное соединение")
вводили в соответствии с протоколом, описанным в ЕР1097719-А1, параграфы [0495-0499]. Выбранное
соединение готовили в 5%-ном физиологическом растворе. Выбранное соединение и контроли с носителем
вводили путем инфузии, используя Harvard 22 насос, со скоростью инфузии 500 мкл/мин через 3-
ходовой дренаж в бедерную вену. После инфузии катетер промывали гепаринизированным физиологическим
раствором (Hepsaline) таким образом, чтобы в катетере не оставалось следа от выбранного соединения.
Выбранное соединение, протестированное в клинически релевантных дозах, значительно усиливало
стимулируемый тазовым нервом генитальный кровоток (см. фиг. 1). Выбранное соединение усиливало
- 59 -

006154
пиковое увеличение вагинального кровотока на величину вплоть до 56% (n=3), а клиторального кровотока
- на 50% (n=3) по сравнению с согласованными по времени контрольными увеличениями.
На фиг. 1 показано влияние введения выбранного соединения на генитальный кровоток у кролика.
Выбранное соединение усиливало стимулируемое тазовым нервом (PNS) увеличение генитального кровотока
в модели сексуального возбуждения у кролика под анестезией. Повторные PNS с 15-минутными
интервалами индуцировали воспроизводимые увеличения генитального кровотока (заштрихованные
столбцы). Введение выбранного соединения (серый столбец) усиливало пиковое увеличение клиторального
и вагинального кровотока, индуцированное субмаксимальными стимулирующими частотами (например
4 Гц), по сравнению с увеличениями, наблюдаемыми во время согласованных по времени контрольных
стимуляций или контрольных введений носителей (заштрихованный столбец). Следующие
одновременные увеличения наблюдались после болюса приблизительно 0,5 мг/кг в.в. - 50%-ное увеличение
клиторального кровотока и 56%-ное увеличение вагинального кровотока (n=3). Данные, выражены
как среднее±среднеквадратичное отклонение; за всеми изменениями следили, используя лазерные допплеровские
методики.
Не наблюдали явных воздействий NEP ингибирования на базовый/нестимулированный генитальный
кровоток.
Самкам новозеландских кроликов (приблизит. 2,5 кг) предварительно давали комбинацию медетомидина
(Domitor®) 0,5 мл/кг в.м. и кетамина (Vetalar®) 0,25 мл/кг в.м., поддерживая в это время потребление
кислорода при помощи маски. Кроликов трахеотомизировали, используя Portex безманжетную
эндотрахеальную трубку 3 ID., подсоединенную к дыхательному аппарату, и поддерживали их при скорости
дыхания 30-40 вдохов в минуту, с приблизительным дыхательным объемом 18-20 мл и максимальным
давлением воздуха 10 см Н 2 O (980,7 Па). Затем включали анестезию изофлураном и внешнее дыхание
продолжали при О 2 2 л/мин. Правую маргинальную ушную вену канюлировали, используя 23G или
24G катетер, и осуществляли перфузию лактатного раствора Рингера при 0,5 мл/мин. Кролика поддерживали
на 3% изофлурана во время инвазивной хирургии, снижая до 2% для поддержания анестезии.
Левую паховую область у кролика выбривали и делали вертикальный надрез приблизительно 5 см
длиной вдоль бедра. Бедренную вену и артерию открывали, выделяли и затем канюлировали PVC (поливинилхлоридный)
катетером (17G) для инфузии лекарственных средств и соединений. Канюлирование
повторяли для бедренной артерии, вставляя катетер на глубину 10 см, чтобы гарантировать, что катетер
достиг брюшной аорты. Этот артериальный катетер соединяли с системой Гоулда (Gould) для регистрации
кровяного давления. Образцы для анализа газов крови также отбирали через артериальный катетер.
Измеряли систолическое и диастолическое давление и рассчитывали среднее артериальное давление,
используя формулу (диастолическое х 2 + систолическое)/3. Сердечный ритм измеряли при помощи
пульсового оксиметра и системы программного обеспечения сбора данных Ро-ne-mah (Ponemah Physiology
Platform, Gould Instrument Systems Inc).
Был сделан разрез по брюшной срединной линии в брюшную полость. Разрез был приблизительно
5 см длиной, прямо над лобком. Жир и мышцу отслаивали для открытия подчревного нерва, который
идет вниз в полость тела. Важно было держаться вблизи боковой кривой лобковой стенки, чтобы избежать
повреждения бедренной вены и артерии, которые лежат выше лобка. Седалищный и тазовый нервы
лежат глубже и их местоположение определяли после дополнительного рассечения дорсальной области
кролика. Как только определен седалищный нерв, местоположение тазового нерва легко определяется.
Термин тазовый (pelvic) нерв используется достаточно свободно; в книгах по анатомии эти нервы идентифицированы
недостаточно подробно. Однако стимуляция этого нерва вызывает увеличение вагинального
и клиторального кровотока и иннервацию тазовой области. Тазовый нерв высвобождали от окружающей
ткани и вокруг нерва размещали биполярный стимулирующий электрод Харварда (Harvard).
Нерв слегка приподнимали до получения некоторого натяжения, затем в этом положении закрепляли
электрод. Приблизительно 1 мл легкого парафинового масла помещали вокруг нерва и электрода. Оно
действует как защитное смазывающее средство для нерва и предотвращает загрязнение электрода кровью.
Электрод подсоединяли к стимулятору Grass S88. Тазовый нерв стимулировали, используя следующие
параметры: - 0,5-5 В, длительность импульса 0,5 мс, продолжительность стимулирующего воздействия
10 с, частотный диапазон от 2 до 16 Гц. Были получены воспроизводимые ответы, когда нерв стимулировали
каждые 15-20 мин. Кривую частотного ответа определяли в начале каждого эксперимента для
определения оптимальной частоты для использования в качестве субмаксимального ответа, обычно 4Гц.
Соединения, которые испытывали, вливали через бедренную вену, используя Harvard 22 инфузионный
насос, обеспечивая непрерывные 15-минутные циклы стимулирования.
Осуществляли разрез по брюшной срединной линии на хвостовом конце лобка, чтобы открыть лобковую
область. Соединительную ткань удаляли, чтобы открыть оболочку клитора с тем, чтобы гарантировать,
что стенка свободна от мелких кровеносных сосудов. Внешнюю стенку влагалища также открывали,
удаляя всю соединительную ткань. Один лазерный допплеровский зонд для потока вводили на 3 см
во влагалище таким образом, что половина тела зонда оставалась видимой. Второй зонд помещали таким
образом, что он располагался непосредственно выше наружной стенки клитора. Положение этих зондов
затем регулировали, пока не получали сигнал. Второй зонд помещали непосредственно выше поверхно-
- 60 -

006154
сти кровеносного сосуда на внешней стенке влагалища. Оба зонда скрепляли в этом положении. Вагинальный
и клиторальный кровоток регистрировали либо в виде чисел непосредственно с Flowmeter, используя
программное обеспечение сбора данных Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument
Systems Inc), либо косвенно с кривой диаграммного самописца Gould. В начале эксперимента делали
калибровку (0-125 мл/мин/100 г ткани).
Животная модель мужской эректильной реакции
Методология с анестизированным кроликом.
Указанное в заголовке соединение из примера 22 ("выбранное соединение") само по себе и в комбинации
с селективным и сильным PDE5 ингибитором 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-
н-пропоксифенил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оном вводили в
соответствии со следующим протоколом. Выбранное соединение растворяли в физиологическом растворе
+ 5% 1М NaOH. Выбранное соединение и контрольные носители вливали, используя насос Harvard 22,
осуществляя инфузию при 500 мкл/мин через 3-ходовой дренаж в бедерную вену. После инфузии катетер
промывали гепаринизированным физиологическим раствором (Hepsaline) таким образом, чтобы в катетере
не оставалось следа от выбранного соединения. PDE5 ингибитор растворяли в физиологическом
растворе + 5% 1М HCl, соединения и контрольные наполнители вливали со скоростью 0,1 мл/с и оставляли
на 15 мин перед стимуляцией тазового нерва.
Осуществляли два эксперимента: влияние на внутрикавернозное давление (ICP) введения а) выбранного
соединения самого по себе и б) в комбинации с PDE5 ингибитором. Влияние на ICP показано
на фиг. 2. Данные выражены как среднее процентное (%) увеличение ± среднеквадратичная ошибка.
*Р

006154
трода кровью. Электрод подсоединяли к Grass S88 Stimulator. Тазовый нерв стимулировали, используя
следующие параметры: - 0,5-5 В, длительность импульса 0,5 мс, продолжительность стимулирующего
воздействия 20 с с частотой от 2 до 16 Гц. Были получены воспроизводимые ответы, когда нерв стимулировали
каждые 15-20 мин. Осуществляли несколько стимуляций при указанных выше параметрах для
установления среднего контрольного ответа. Выбранное соединение или его комбинацию вводили через
бедренную вену, используя Harvard 22 инфузионный насос, обеспечивая непрерывные 15-минутные циклы
стимулирования. Кожу и соединительную ткань вокруг пениса удаляли для открытия пениса. Набор
катетеров (Insyte-W, Becton-Dickinson 20 Gauge 1,1 х 48 мм) вводили через белую оболочку (tunica albica)
в пространство пещеристого тела и удаляли иглу, оставив гибкий катетер. Этот катетер соединяли через
датчик давления (Ohmeda 5299-04) с системой Гоулда для регистрации внутрикавернозного давления.
Как только внутрикавернозное давление было установливалось, катетер герметично закрывали на месте,
используя Vetbond (тканевый адгезив, 3М). Сердечный ритм измеряли с помощью пульсового оксиметра
и системы программного обеспечения сбора данных Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument
Systems Inc).
Внутрикавернозный кровоток регистрировали либо в виде чисел непосредственно с Flowmeter, используя
программное обеспечение сбора данных Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument
Systems Inc), либо косвенно с кривой диаграммного самописца Gould. В начале эксперимента делали
калибровку (0-125 мл/мин/100 г ткани).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I, его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф
где R 1 представляет собой водород; С 1-6 алкил, который может быть замещен одним или большим числом
заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из С 1-6 алкокси и С 1-6 алкокси
С 1-6 алкокси; или С 1-6 алкокси;
Х является связью -(СН 2 ) n - или -(CH 2 ) q -O- (причем Y присоединен к кислороду), где один или более
чем один из атомов водорода в связи Х может быть заменен независимо С 1-4 алкокси, гидроксиС 1-3 алкилом
или С 1-4 алкилом; n равно 3 или 4 и q равно 2; и
Y представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых может быть замещен одной или
большим числом групп R 8 , которые могут быть одинаковыми или разными, где R 8 представляет собой
гидрокси, галоген, циано, пиридил, С 1-6 алкокси, фенокси, С 1-6 алкилтио, фенилтио; или С 1-6 алкил, возможно
замещенный галогеном или фенилом, или две группы R 8 на соседних атомах углерода вместе с
соединяющими атомами углерода могут образовывать конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое
или гетероциклическое кольцо, возможно замещенное С 1-6 алкилом или галогеном.
2. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, или полиморф, где R 1 представляет
собой водород, С 1-6 алкил, С 1-6 алкокси, С 1-6 алкоксиС 1-3 алкил или С 1-6 алкоксиС 1-6 алкоксиС 1-3 алкил.
3. Соединение по п.2, его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф, где R 1 представляет
собой С 1-4 алкил или С 1-6 алкоксиС 1-3 алкил.
4. Соединение по любому из пп.1-3, его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф
формулы Ia
5. Соединение по любому из пп.1-4, его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф,
где Х представляет собой -(СН 2 ) n - и где один или более чем один водородный атом в связи Х может быть
заменен одной или более чем одной группой, определенной в п.1.
6. Соединение по любому из пп.1-5, его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф,
где R 8 представляет собой С 1-6 алкил, С 1-6 алкокси, гидрокси, галогено, циано или пиридил, или две группы
R 8 на соседних атомах углерода вместе с соединяющими атомами углерода могут образовывать конденсированное
5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, возможно замещенное
С 1-6 алкилом или галогеном.
- 62 -

006154
7. Соединение по любому из пп.1-6, его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф,
где в том случае, когда Y является фенилом, и две группы R 8 на соседних атомах углерода вместе с соединяющими
атомами углерода образуют конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое или
гетероциклическое кольцо, конденсированные кольцевые системы представляют собой нафтил, хинолинил,
изохинолинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, дигидробензофуранил, бензоксазолил,
инданил, бензизотиазолил и бензотиазолил.
8. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф, где данное соединение
представляет собой
(2R)-2-{[1-({[3-(4-метоксифенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}пентановую кислоту
(пример 16);
3-{[1-({[3-(4-метоксифенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]пропановую кислоту (пример
18);
3-{[1-({[3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]пропановую кислоту
(пример 21);
2-{[1-({[3-(4-хлорфенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутановую кислоту
(пример 15);
2-{[1-({[3-(4-фторфенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутановую кислоту
(пример 4);
4-метокси-2-{[1-({[3-(4-метоксифенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}бутановую кислоту
(пример 1);
2-{[1-({[3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]-метил}-4-
метоксибутановую кислоту (пример 11);
(2S)-2-{[1-({[3-(4-хлорфенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутановую
кислоту (пример 22) и
(2S)-2-{[1-({[3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)пропил]амино}карбо-нил)циклопентил]-метил}-4-
метоксибутановую кислоту (пример 25).
9. (2S)-2-{[1-({[3-(4-Хлорфенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутановая
кислота (пример 22).
10. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-9, его фармацевтически приемлемой
соли, сольвата или полиморфа в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения состояния,
при котором благотворный результат достигается путем ингибирования нейтральной эндопептидазы.
11. Применение по п.10, где состояние представляет собой женскую сексуальную дисфункцию или
мужскую эректильную дисфункцию.
12. Применение по п.11, где состояние представляет собой расстройство сексуального возбуждения
у женщин.
13. Применение по любому из пп.10-12, где соединение вводят системно.
14. Применение по п.13, где соединение вводят перорально.
15. Применение по любому из пп.10-12, где соединения вводят местно.
16. Способ лечения или предупреждения состояния, при котором благотворного результата достигают
путем ингибирования нейтральной эндопептидазы у млекопитающего, при котором указанное млекопитающее
лечат терапевтически эффективным количеством соединения, определенного в любом из
пп.1-9, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа.
17. Способ по п.16, где состояние определено в п.11 или 12.
18. Фармацевтическая композиция, включающая в себя соединение, определенное в любом из пп.1-
9, его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф вместе с фармацевтически приемлемым
эксципиентом, разбавителем или носителем.
19. Комбинация соединения, определенного в любом из пп.1-9, и одного или более чем одного активного
ингредиента, выбранного из следующего перечня:
а) PDE5 ингибитор, более предпочтительно 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он
(силденафил), (6R,12aR)-2,3,6,
7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион
(IС-351); 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо [5,1-f]
[1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-
2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он и 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он
и их фармацевтически
приемлемые соли;
б) NPY Y1 ингибитор;
в) агонист допамина, такой как апоморфин, или селективный D 2 , D 3 или D 2 /D 3 агонист, такой как
прамипексол и ропиринол;
г) агонист меланокортиновых рецепторов или модулятор или усилитель меланокортина, предпочтительно
меланотан II, РТ-14, РТ-141;
д) агонист, антагонист или модулятор 5НТ2С;
- 63 -

006154
е) модулятор эстрогеновых рецепторов, агонисты эстрогена и/или антагонисты эстрогена, предпочтительно
ралоксифен, тиболон или лазофоксифен;
ж) андроген, такой как андростерон, дегидроандростерон, тестостерон, андростандион и синтетический
андроген и
з) эстроген, такой как эстрадиол, эстрон, эстриол и синтетический эстроген, такой как эстрогена
бензоат.
20. Способ получения соединения общей формулы I
где R 1 , Х и Y такие, как определено в любом из пп.1-9, или его солей, включающий в себя стадии,
на которых
а) осуществляют взаимодействие соединения формулы II
где Prot является подходящей защитной группой, с соединением формулы III
Y-X-NH 2
(III)
с получением соединения формулы IV
затем
б) осуществляют взаимодействие соединения формулы IV в подходящих условиях снятия защиты с
получением соединения формулы I; затем
в) возможно образуют соль.
21. Способ по п.20, дополнительно включающий в себя асимметрическое гидрирование любого из
соединений формул XI, XII или XIII
где Q является заместителем на C 1-6 алкильной группе, определенной для R 1 в п.1, с получением соединения
формулы IIа
22. Способ, при котором осуществляют асимметрическое гидрирование любого из соединений
формул XI, XII или XIII
- 64 -

006154
где Q является заместителем на С 1-6 алкильной группе, определенной для R 1 в п.1, и Prot является подходящей
защитной группой, с получением соединения формулы IIа
23. Соединение формулы IV
где R 1 , Х и Y такие, как определено в любом из пп.1-9, и где Prot является подходящей защитной группой.
Фиг. 1
Фиг. 2
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 65 -