описании - Евразийская патентная информационная система

006154
К перемешиваемому раствору диизопропиламида лития (64,6 мл 2 М раствора в смеси
THF/гептан/этилбензол) в безводном THF (200 мл) при 0°С добавляли раствор циклопентанкарбоновой
кислоты (7,0 мл, 58,7 ммоль) в безводном THF (100 мл) за промежуток времени 10 мин в атмосфере азота.
Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в
течение 2,5 ч. Полученную взвесь затем охлаждали до 0°С и затем добавляли хлорид цинка (38,2 мл 1 М
раствора в диэтиловом эфире) за промежуток времени 1 мин. Реакционную смесь затем перемешивали в
течение 10 мин и к полученному раствору добавляли раствор продукта со стадии (ж) выше (20,0 г, 58,7
ммоль) в безводном THF (160 мл) за промежуток времени 5 мин. Реакционную смесь затем перемешивали
в течение 2 ч, поддерживая температуру между 0 и 5°С. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться
до комнатной температуры и перемешивали в течение 19 ч. Реакцию затем гасили добавлением
изопропанола (120 мл) и смесь затем перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, а
твердые побочные продукты затем промывали THF (10 мл). К фильтрату затем добавляли деионизированную
воду (400 мл), водный гидроксид натрия (200 мл 1 М раствора) и этилацетат (600 мл). Добавляли
еще деионизированную воду (600 мл) и полученное твердое вещество удаляли путем фильтрации. Слои
затем разделяли и к водной фазе добавляли соляную кислоту (1 М раствор) до рН 2. Водную фазу затем
экстрагировали этилацетатом (2 х 700 мл), органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния
и затем растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении с получением неочищенного
продукта в виде желтого масла (16,7 г). Продукт затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле,
используя смесь дихлорметан/метанол (9:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке
соединения в виде желтого масла (15,2 г, 50,9 ммоль, 87%-ный выход); TLC (дихлорментан/метанол
9:1, проявление в УФ при 254 нм) R f 0,70; 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl 3 ) δ: м.д. 1.48 (s, 9H),
1.67-1.90 (m, 6H), 2.37-2.48 (m, 2H), 2.58 (t, 2Н), 3.32 (s, 3Н), 3.48 (t, 2Н), 6.83 (s, 1H); LRMS (ES негативное):
m/z 253 [M-CO 2 H] - .
и) Натрия 1-[(1E)-2-(трет-бутоксикарбонил)-4-метокси-1-бутенил]-циклопентанкарбоксилат.
К перемешиваемому раствору продукта со стадии (з) выше (15,0 г, 50,3 ммоль) в изопропилацетате
(300 мл) добавляли метилат натрия (3,0 г, 55,6 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение
19 ч при комнатной температуре. Твердое вещество собирали путем фильтрации под вакуумом и промывали
изопропилацетатом, затем сушили в вакууме при 50°С в течение 19 ч с получением указанного в
заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10,0 г, 31,2 ммоль, 62%-ный выход); точка плавления
(изопропилацетат) 195-198°С; 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl 3 ) δ: м.д. 1.48 (s, 9Н), 1.51-1.72 (m, 6H),
2.21-2.37 (m, 2Н), 2.61 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 6.86 (s, 1H); LRMS (ES негативное): m/z 253 [M-
CO 2 Na] - .
Подготовительный пример 70. 1-[(2R)-3-трет-Бутокси-2-метил-3-оксопропил]циклопентанкарбоновая
кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способами, аналогичными способам подготовительных
примеров 68 и 69, используя метилйодид вместо 2-бромэтилметилового эфира. Его (+)-псевдоэфедриновую
соль перекристаллизовывали трижды из гексана. Указанное в заголовке соединение получили с
28%-ным выходом в виде бледно-желтого масла с более чем 95%-ным энантиометрным избытком согласно
ЯМР анализу δ 1.4 пика (+)-псевдоэфедриновой соли; 1 H ЯМР (СDCl 3 , 400 МГц) δ:1.13 (d, 3H),
1.40-1.60 (m, 11Н), 1.60-1.78 (m, 5H), 2.14 (m, 3H), 2.38 (m, 1Н); [α] D -24,2 (ЕtOН, с 1,2).
Подготовительный пример 71. 1-[(2R)-2-(трет-Бутоксикорбонил)-4-пентил]циклопентанкарбоновая
кислота.
Смесь (R)-1-[2-(трет-бутоксикарбонил)-4-пентенил]-циклопентанкарбоновой кислоты (WO
9113054, пример 10) (10 г, 35,4 ммоль) и 10%-ного палладия на угле (600 мг) в сухом этаноле (25 мл)
гидрировали при 1 атм (1,013.10 5 Па) и комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь
фильтровали через Arbocel®, а фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного
в заголовке соединения в виде желтого масла, 9,6 г, 95%; 1 H ЯМР (CDCl 3 0.86 (t, 3H), 1.22-1.58 (m, 15H),
1.64 (m, 4H), 1.78 (dd, 1H), 2.00-2.18 (m, 3H), 2.24 (m, 1H); [α] D =-3,3° (с = 0,09, этанол).
Подготовительный пример 72. 3-(4-Метоксифенил)-2-пропеннитрил.
- 44 -