описании - Евразийская патентная информационная система

006154
кой), можно помещать на соответствующие функциональные группы, когда такие функциональные
группы присутствуют в соединениях по изобретению.
Предпочтительные пролекарства соединений по изобретению включают в себя, сложные эфиры,
карбонатные сложные эфиры, геми-эфиры, фосфатные эфиры, нитроэфиры, сульфатные эфиры, сульфоксиды,
амиды, карбаматы, азосоединения, фосфамиды, гликозиды, простые эфиры, ацетали и кетали.
Изучение метаболизма лекарств показало, что in vivo соединения формулы I могут образовывать
следующие соединения, которые также являются ингибиторами NEP
Эти метаболиты образуются, в частности, когда R 1 представляет собой метоксиэтил, и -XY представляет
собой 3-(4-хлорфенил)пропил.
Данное изобретение также включает в себя все подходящие изотопные разновидности соединений
по изобретению. Изотопная разновидность определяется, как разновидность, где по меньшей мере один
атом заменен атомом, имеющим тот же атомный номер, и атомную массу, отличающуюся от атомной
массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут входить в соединения по
изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и
хлора, такие как 2 Н, 3 H, 13 С, 14 С, 15 N, 17 О, 18 О, 31 Р, 32 Р, 35 S, 18 F и 36 Cl соответственно. Некоторые изотопные
разновидности по изобретению, например те, в которые введен такой радиоактивный изотоп, как 3 H
или 14 С, полезны для исследований тканевого распределения лекарств и/или субстратов. Тритиевые, то
есть 3 Н, и углерод-14, то есть 14 С, изотопы являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения
и обнаружения. Кроме того, замещение изотопами, такими как дейтерий, то есть 2 H, может
иметь определенные терапевтические преимущества из-за большей метаболической стабильности, например
увеличения периода полужизни in vivo или снижения требований по дозировке, и, следовательно,
может быть при некоторых обстоятельствах предпочтительным. Изотопные разновидности соединений
по изобретению можно в общем случае получать традиционными способами, такими как способы или
подготовительные примеры, описанные в примерах и подготовительных примерах ниже в заявке, с использованием
подходящих изотопных разновидностей соответствующих реагентов.
Соединения по изобретению являются ингибиторами цинкзависимой нейтральной эндопептидазы
ЕС.3.4.24.11., и предполагается, что соединения по изобретению будут лечить болезненные состояния,
перечисленные ниже. Этот фермент вовлечен в расщепление некоторых биоактивных олигопептидов,
расщепляя пептидные связи на аминоконце гидрофобных аминокислотных остатков. Метаболизируемые
пептиды включают в себя атриальные натрийуретические пептиды (ANP), бомбезин, брадикинин, кальцитонин
генсвязанный пептид, эндотелины, энкефалины, нейротензин, субстанция Р и вазоактивный
кишечный пептид. Некоторые из этих пептидов обладают сильными сосудорасширяющими и нейрогормональными
функциями, диуретической и натрийуретической активностью или опосредуют поведенческие
эффекты.
Таким образом, соединения по изобретению путем ингибирования нейтральной эндопептидазы
ЕС.3.4.24.11 могут усиливать биологические эффекты биоактивных пептидов. Таким образом, в частности,
данные соединения имеют применение в лечении ряда заболеваний, включая гипертензию, легочную
гипертензию, заболевание периферических сосудов, сердечную недостаточность, стенокардию, почечную
недостаточность, острую почечную недостаточность, циклический отек, болезнь Мениереса
(Menieres), гиперальдостеронизм (первичный и вторичный) и гиперкальциурию. Кроме того, благодаря
своей способности усиливать действия ANF, данные соединения находят применение в лечении глаукомы.
В качестве еще одного следствия их способности ингибировать нейтральную эндопептидазу
Е.С.3.4.24.11 соединения по изобретению могут обладать активностью в других областях терапии, включая,
например, лечение менструальных нарушений, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза
и нарушений репродукции (особенно мужское и женское бесплодие, синдром поликистоза яичников,
неудачу при имплантации). Также соединения по изобретению должны лечить астму, воспаление,
- 4 -