описании - Евразийская патентная информационная система

006154
температуру при -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение
ночи. Смесь гасили водой (100 мл) и подкисляли до рН 1 2М соляной кислотой, и экстрагировали этилацетатом
(2х150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали
в вакууме с получением неочищенной кислоты, которую хроматографировали на диоксиде
кремния. После элюирования с возрастающими пропорциями метанола в дихлорметане (от чистого дихлорметана
до 1:50) получали масло (7,7 г, 25,6 ммоль, 52%); Rf 0,3 метанол, дихлорметан 1:20;
1 H ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц) δ:1.4 (s, 9H), 1.4-1.7 (m, 7Н), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 3H), 2.3-2.4
(m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H); LRMS: m/z 299 (М-H + ).
Альтернативно, соединение из подготовительного примера 68 получали следующим образом.
К смеси гептана (41,2 л) и воды (30,9 л) добавляли продукт со стадии (б) ниже (5,15 кг, 12,9 моль).
Затем добавляли при перемешивании разведенную водную соляную кислоту (2,6 л 5 М раствора) до рН
водного слоя между рН 2 и 3. Слои разделяли и водную фазу затем экстрагировали гептаном (20,6 л).
Объединенные органические слои затем промывали насыщенным рассолом (15,5 л) и затем концентрировали
путем дистилляции при атмосферном давлении с получением указанного в заголовке соединения
(3,90 кг, 13,0 моль, 100%-ный выход) в виде раствора в гептане (общая масса раствора 44,0 кг). Можно
отобрать аликвоту и растворитель удалить под вакуумом с получением образца для анализа; 1 H ЯМР
(CDCl 3 300 МГц) δ: 1.42 (s, 9H), 1.45-1.58 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 5H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 3H),
2.32-2.46 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.35 (t, 2H); LRMS (EI): m/z 244 [M-C 4 H 8 ]+, 227 [М-С 4 Н 9 O]+, 199 [М-
С 4 Н 9 O 2 С]+; GC (газовая хроматография) (программа инжектора: начальная температура 0°С, скорость
150°С/мин, конечная температура 230°С; программа сушки: начальная температура 100°С, скорость
10°С/мин, конечная температура 230°С, время окончания 10 мин; колонка ВР-21 25 м х 0,25 мм, внутренний
диаметр х 0,25 мкм FT; детектор FID (пламенно-ионизационный детектор) время удерживания
16,1 мин).
Получение исходных веществ.
а) Неочищенная 1-[2-(трет-бутоксикарбонил)-4-метоксибутил]циклопентанкарбоновая кислота.
К раствору имеющегося в продаже диизопропиламида лития (9,63 кг 2М раствора в смеси тетрагидрофуран/н-гептан/этилбензол,
23,7 моль) в 1,2-диметоксиэтане (25 л) при -10°С в атмосфере N 2 добавляли
раствор 1-(3-трет-бутокси-3-оксопропил)циклопентанкарбоновой кислоты (ЕР274234В1 - см.
пример 35) (2,5 кг, 10,3 моль) в 1,2-диметоксиэтане (12,5 л) при перемешивании в течение 4 ч, поддерживая
температуру реакционной смеси -10°С. Напорный бак промывали 1,2-диметоксиэтаном (2,5 л) и
смыв добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь затем оставляли перемешиваться при -10°С в
течение 1,75 ч. К полученному раствору добавляли раствор 2-йодэтилметилового эфира (2,73 кг, 14,4
моль) в 1,2-диметоксиэтане (10 л) за промежуток времени 1,75 ч. Реакционную смесь затем перемешивали
при этой температуре в течение 4 ч, затем подогревали до 20°С в течение 4 ч. После перемешивания
при этой температуре в течение 8 ч реакцию гасили добавлением водного хлорида аммония (25 л 2,8 М
раствора), затем добавляли этилацетат (12,5 л). Затем добавляли водную соляную кислоту (10 л 5 М раствора)
при перемешивании, чтобы довести рН до значения между 2 и 3. Две фазы смешивали и затем
разделяли. Органическую фазу затем экстрагировали три раза водным раствором карбоната калия (0,3 М
раствор; 37,5 л, 12,5 л и затем 6,25 л). К объединенным водным фазам затем добавляли н-гептан (15,6 л)
и водную соляную кислоту (14,5 л 5 М раствора) при перемешивании до рН водного слоя между 2 и 3.
Слои разделяли и водную фазу экстрагировали н-гептаном (15,6 л). Объединенные органические фазы
затем промывали насыщенным рассолом (3,1 л) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного
указанного в заголовке соединения (2,50 кг, 8,32 моль, 81%-ный выход) в виде раствора в н-
гептане (21,8 кг общая масса раствора).
б) Циклогексанаминий-1-[2-(трет-бутоксикарбонил)-4-метоксибутил]циклопентанкарбоксилат.
Раствор неочищенного продукта со стадии (а) выше в н-гептане (5,51 кг, 18,3 моль в общей массе
раствора 41,4 кг) концентрировали путем дистилляции при атмосферном давлении с удалением 20 л н-
гептана. К полученному в результате раствору добавляли циклогексиламин (1,82 кг, 18,4 моль) в виде
раствора в н-гептане (9,9 л) за промежуток времени 0,5 ч. Подающие линии затем промывали н-гептаном
(1,1 л) и смыв добавляли к реакционной смеси. Полученную взвесь затем гранулировали со встряхиванием
при 22°С в течение промежутка времени 9,5 ч. Продукт собирали фильтрацией и промывали н-
гептаном (2 х 11,0 л) и полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 ч. Полученное
грязно-белое твердое вещество (6,2 кг, 15,5 ммоль) суспендировали в изопропилацетате (37,2 л)
и полученную суспензию нагревали до 80°С до получения прозрачного раствора. Полученный раствор
затем охлаждали до 50°С и добавляли образец подлинного кристаллического указанного в заголовке соединения
(1,0 г) в качестве затравки для кристаллизации. Кристаллизующуюся взвесь затем охлаждали
до 20°С за 4 ч и затем гранулировали при этой температуре в течение 0,5 ч. Продукт затем собирали
фильтрацией и промывали н-гептаном (2 х 6,2 л), затем сушили под вакуумом при 45°С в течение 11 ч.
Полученное белое твердое вещество (5,5 кг, 13,8 моль) затем суспендировали в изопропилацетате (55,0
л) и нагревали до 80°С до получения прозрачного раствора. Полученный раствор охлаждали до 50°С и
образец подлинного кристаллического указанного в заголовке соединения (1,0 г) добавляли в качестве
- 38 -