описании - Евразийская патентная информационная система

006154
Схема 1
Альтернативно, стадию сочетания кислота/амин можно осуществить через хлорангидрид в присутствии
избытка акцептора кислоты в подходящем растворителе. Хлорангидрид может быть выделен или
может быть образован in situ. Предпочтительные условия взаимодействия включают в себя взаимодействие
хлорангидрида II (1-1,1 эквивалента), III (или его соли, 1-1,5 эквивалента), триэтиламина или N-
метилморфолина (1,4-10 эквивалентов) в дихлорметане при комнатной температуре в течение 24 ч. Соединения
формулы II можно превратить в хлорангидрид in situ путем обработки оксалилхлоридом в дихлорметане
в присутствии каталитического количества диметилформамида в течение 2 ч при комнатной
температуре.
Способы удаления защиты с кислотной группы зависят от защитной группы. Примеры методологии
установления/снятия защиты смотри в "Protective groups in Organic synthesis", TW Greene and PGM Wutz.
Например, когда Prot представляет собой трет-бутил, условия удаления защиты включают в себя
взаимодействие IV со смесью трифторуксусная кислота/дихлорметан (1:1-2,5 по объему) при комнатной
температуре в течение 2-18 ч, возможно в присутствии акцептора карбокатионов, например анизола (10
эквивалентов). Когда Х или Y содержат гидроксигруппу, может быть необходимым щелочной гидролиз
промежуточного сложного эфира трифторуксусной кислоты. Альтернативная методология удаления защиты
в случае, когда Prot представляет собой трет-бутил, включает в себя обработку IV соляной кислотой
в дихлорметане при комнатной температуре в течение 3 ч. Во избежание неопределенности, Prot в
виде трет-бутила приведен в качестве примера и не ограничен трет-бутилом.
Способ в соответствии со схемой 1 образует еще один аспект данного изобретения.
Промежуточные соединения общей формулы IV являются новыми. Следовательно, согласно еще
одному аспекту, в изобретении предложено соединение формулы IV.
Ряд соединений формулы II известен из уровня техники (см. ЕР 274234-В1 и WO 913054). Другие
соединения формулы II можно получить аналогичным образом.
Соединения общей формулы I и II, где R 1 не является водородом, имеют хиральный центр на углероде,
присоединенном к R 1 . Отдельные энантиомеры можно получить рядом способов, известных специалистам-химикам,
например из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения или
посредством разделения. Предпочтительным способом является разделение посредством соли с (+)-
псевдоэфедрином (см. WO 9113054, пример 10 в описании).
Альтернативно, соединения формулы IIа, то есть хиральные соединения формулы II, где R 1 является
возможно замещенным С 1-6 алкилом (где Q является заместителем на C 1-6 алкильной группе, определенной
для R 1 в первом аспекте), можно получить путем асимметричного гидрирования соединений
формулы XI, XII или XIII в соответствии с реакционной схемой 1а.
Схема 1а
Типичные условия гидрирования включают в себя обработку соединений формулы XI, XII или XIII
[или его органической или неорганической соли (например натриевой соли)] подходящим катализатором
асимметричного гидрирования при повышенном давлении водорода в подходящем растворителе. Предпочтительные
катализаторы содержат один или большее число хиральных лигандов, предпочтительно
- 8 -