Blod, ben och implantat - Tandläkartidningen

VETENSKAP & KLINIKAndreas ThorBlod, benoch implantatAndreas Thorövertandläkare, käkkirurg,avdelningen förbiomaterialvetenskap,Göteborgs universitetE-post: andreas.thor@lul.seautoreferat Rätt metod för benersättningvid implantatbehandlingger stora vinster. Genom att användabiologin så att kroppens läkförmågasamverkar med ett lämpligt biomaterial,i detta fall titan, går behandlingensnabbare och man sparar kostnaderoch lidande för patienten.Godkänt för publicering 29 november 2007DISPUTATIONDen 8 december 2006 försvarade käkkirurgen AndreasThor, avdelningen för biomaterialvetenskap, Göteborgsuniversitet, sin avhandling »On platelet-rich plasma inreconstructive dental implant surgery«. Fakultetsopponentvar Else Pinholt, professor i käkkirurgi vidTandläkarhögskolan i Köpenhamn, Danmark. Som huvudhandledarehar professor Lars Rasmusson fungerat ochbihandledare har varit professorerna Jan Hirsch ochLars Sennerby.Att få nya tänder med hjälp av tandimplantat kanför många människor synas vara en självklarheti dag. Utbudet är stort av kliniker som erbjuderbehandlingen med allt kortare behandlingstidmen det finns också en stor flora implantatsystemmed en uppsjö av design och idéer inbakadei implantaten.För alla patienter är det dock inte så enkelt. Detfinns tillfällen då benvolym och lokala förhållandeni käken sätter stopp för en snabb behandlingoch det är mot dessa patienter som en del av implantat-och benuppbyggande forskning riktarsig i dag. Kraftigt atrofierade käkar (i synnerhetöverkäken) kan fortfarande kräva en rekonstruktionoch uppbyggnad av nytt ben innan implantatkan installeras (figur 1a).Eget ben från patienten, autologt ben, har längevarit väl fungerande som transplantat och kallasofta för »den gyllene standarden«. En självklarsträvan är att minska patientens besvär (morbiditeten)från tagstället i samband med bentransplantatoperationen.Att »bygga ben« är till viss del en nyckfull verksamhetdär metoderna är standardiserade mendär mottagaren, patienten med sina speciella förutsättningar,varierar kraftigt och därmed resultatetav behandlingen vad gäller den slutgiltigavolymen ben efter inläkning.För att göra behandlingen med bentransplantatsäkrare och för att kunna installera tandimplantatsnabbare i det nya benet har en metod tagits framsom i litteraturen bland annat benämns Plateletrichplasma, prp (trombocytrik plasma) (figur1b). Vid sårläkning aktiveras trombocyter som isin tur frisätter tillväxtfaktorer.Med dagens små bordscentrifuger får man ettkoncentrat på 3–5 gånger trombocytnivån i helblod(figur 1c). prp har föreslagits förbättra inläkningenav bentransplantat och benersättningsmaterialmen även inläkning av titanimplantat ikäkben.Kommersiellt har prp förts fram mycket aktivtunder inledningen av 2000-talet men den sammanlagdaevidensbaserade kunskapen om metodenhar varit bristfällig och i vissa stycken motsägelsefull.En mängd experimentella försök attutvärdera metoden i försöksdjur och cellsystemhar använts vilket har gjort det svårt att dra slutsatserom hur metoden fungerar på människa.En annan vinkling på forskningen kring attrekonstruera ben före implantatbehandling börvara att förenkla metoderna och få ner besvärenkring behandlingen för patienterna. Användandetav benersättningsmaterial vid så kallade sinuslyftoperationeri bakre delen av överkäken ärett sådant exempel.syfteMålsättningen med avhandlingens fem delarbetenvar att kliniskt och histologiskt utvärdera användningenav prp tillsammans med bentransplantatpå människa, samt att in vitro studera prpoch helblod tillsammans med titan som visat sigvara en kraftfull koagulationssystemaktiverandemetall i laborativa försök.Vidare har de trombogena effekterna av en kemisktmodifierad titanyta som används i komersiellttillgängliga dentala implantat undersökts invivo och in vitro.Slutligen utvärderades en nyligen utvecklad56tandläkartidningen årg 100 nr 3 2008

VETENSKAP & KLINIKBenersättning vid implantata b cFigur 1 a–c.a)Extremt resorberat alveolarutskotti överkäken där benuppbyggnad måsteföregå implantatinstallationen.b) Koagulerad trombocytrik plasmasamt partikulerat ben i sambandmed bentransplantation.c) Trombocytansamling i plasma efteratt helblod centrifugerats två gångeroch röda och vita blodkroppar avskiljts.metod där man vid installation av implantat försökergenerera nytt ben runt implantat i bottenpå käkhålan utan tillförsel av annat än patientenseget blod.material och metodI delarbete i och ii redovisas 19 patienter medgrav atrofi av överkäken. Patienterna fick bentransplantatfrån höftbenskammen till överkäken.Bilateralt gjordes sinusinlägg med malt ben.På testsidan blandades benet med prp. Den främredelen av överkäken transplanterades med maltben med tillsats av prp och som kontroll användesblockben som skruvades fast med titanskruvar(som tidigare varit standard) (figur 2). Tre månadersenare togs benbiopsier ut, samtidigt installeradestestimplantat horisontellt i områdetför bentransplantaten. Efter 6 månaders läkninginstallerades åtta implantat i överkäken på varjepatient och samtidigt avlägsnades testimplantatenmed vidhängande ben.I delarbete i följdes 152 implantat till och medett år efter brobelastning. Stabilitetsmätning avimplantaten, så kallad resonansfrekvensanalys(rfa) gjordes vid installation, distansoperationoch ett år efter brobelastning. Marginala förhållandenvid implantaten följdes av motsvarandeintervaller med radiologi till ett år efter brobelastning.Delarbete ii utgjordes av histologiskt materialfrån patientgruppen i delarbete i. Studier avbenremodellering (benbildning och resorption)gjordes på 3- och 6-månadersbiopsierna; på testimplantaten(som läkt in i 3 månader) mättes bentill implantatkontakt och benremodellering.I delarbete iii utfördes in vitro-studier överolika titanytors trombogena egenskaper medfokus på prp och i helblod. Till försöken användesen blodkammarmodell utvecklad vid Uppsalauniversitet. Den lilla behållaren där blodeller prp fylls på är hepariniserad och det endasom kan reagera med innehållet är materialytani det »lock« som placeras ovanpå kammarensom förslutning.Testytorna bestod bland annat av rent maskinbearbetattitan, titandioxidblästrad titan samttitandioxidblästrad titan som etsats med fluorvätesyra.Efter inkubering i 60 minuter i 37-gradigtvatten kan de trombogena skeendena i blodeteller prp analyseras. Cellantal, aktivering avtrombocyter, bildning av trombin eller aktiveringav komplementsystemet är några av de saker somrelativt enkelt kan belysas (figur 3 a–c).Tillsammans ger proverna en intressant bildav materialet och ytans förmåga att aktivera koagulationen,vilket får anses intressant eftersomblodet är det första ett tandimplantat möter påsin väg mot att bli osseointegrerat.Delarbete iv följde 20 patienter som genomgåttimplantatbehandling i bakre delen av överkäken.Samtidigt som ett sinuslyft gjordes installeradesimplantat (n=44). En stor skillnad motde tekniker som beskrivits tidigare var att dessapatienter inte fick eget ben eller bentransplantatrunt implantaten utan endast det blodkoagel sombildas vid operationen (figur 4).Benluckan i käkhålans framvägg sågades utmed ett mycket tunt sågblad, dissekerades lossfrån käkhåleslemhinnan och återplacerades sedanimplantatet skruvats fast i det ben som fannsi alveolarutskottet innan såret suturerades. På såsätt lämnades implantaten i ett slutet rum därbenbildning kunde ske direkt på ytan och runtimplantaten och där implantaten likt tältpinnarhöll upp käkhåleslemhinnan och hindrade denfrån att falla ihop, tillbaka ner i sinusbotten. Pa-Figur 2. Tredimensionell rekonstruktion efterdatortomografi av överkäke som bentransplanteratsi delarbete i.tandläkartidningen årg 100 nr 3 200857

VETENSKAP & KLINIKAndreas Thortienterna följdes i ett minst ett år med radiologioch kliniska kontroller och mängden nybildat benrunt implantaten i botten på käkhålan mättes.I en tidigare välbeprövad hundmodell studeradestidiga effekter på benläkning i defekter runtimplantat och resultaten beskrevs i delarbete vi.I mandibeln på sex hundar gjordes defekter därimplantat placerades i mitten.Defekterna runt implantaten (titandioxidblästradyta samt titandioxidblästrad/fluorvätesyraetsadyta) fylldes antingen med helblod ellerprp varefter lambåerna suturerades. Efter femveckors läkning analyserades vävnadsprovermed ben och implantat histomorfometriskt ochbennybildning på implantaten samt i defekternamättes.resultatDelarbete II första delarbetet visades att metoden att rekonstrueramed ben till en gravt resorberad överkäkefungerade mycket väl oavsett om man tillsatteprp eller inte till bentransplantatet. Det sågs inteheller några skillnader i block eller partikuleratben i överkäksfronten.Vid kontroll efter ett års brobelastning hadeendast 2 implantat av samtliga 152 installeradegått förlorade på två av patienterna (fixturöverlevnad98,7 %). Marginala förhållanden kontrolleradesmed röntgen på test- och kontrollsidornaFigur 3 a–c. I en in vitro-modell kan vi utvärdera olika materials trombogenaegenskaper (exempelvis förmåga till koagulation, frisättning avtillväxtfaktorer och aktivering av komplementsystemet) på grund av attallt material i kontakt med blod är hepariniserat. På så sätt blir »locket«på den lilla testkammaren den aktiverande faktorn i blodet i olika gradberoende på materialets olika egenskaper.och där sågs stabila förhållanden utan skillnadermellan sidorna. rfa visade mer stabila implantatpå prp-sidan (test) vid distansoperationen mendenna skillnad var utjämnad mellan sidorna vid1-årskontrollen.Delarbete IIDen histologiska utvärderingen i delarbete ii påbenbiopsier tagna 3 månader efter bentransplantationmed och utan prp visade på en högre gradav bennybildning på prp-sidan. Vidare såg manatt »gammalt ben« (det malda höftbenet) brötsner snabbare än i transplantat utan prp.Testimplantaten med omgivande ben som togsut vid implantatinstallationen visade inga skillnadermellan implantat insatta i nybildat benmed eller utan prp (3 månader efter transplantat).I den histologiska analysen ingick bland annatmätningar av ben till implantatkontakt i allagängor runt implantatet, total benarea i områdetmellan gängor invid implantatet samt benbildningi ett område runt om implantatet.Delarbete IIII delarbete iii kunde vi visa att prp inte aktiveradekoagulationssystemet lika effektivt somhelblod. Bildningen av delprodukten trombin ikoagulationen liksom frisättningen av tillväxtfaktorerfrån trombocyterna var 10–100 gångerstörre i helblod jämfört med prp.Fortsatta försök visade att en ytmodifiering, idetta fall en titandioxidblästrad fluorvätesyraetsadtitanyta, kunde förstärka de trombogena effekternasignifikant i kammarmodellen när mananvände helblod jämfört med prp. Trombocyternaaktiverades även här i högre grad, makroskopisktsett genom att ett större koagel bildadespå testytan och kvantifierat i en större reduktionav detekterbara trombocyter i blodet samt störrefrisättning av tillväxtfaktorer. Även här var produktionenav trombin större.Ett annat intressant fynd var att komplementsystemet,ett av kroppens »äldsta« försvarssystem,aktiverades i mindre grad av testytorna somytmodifierats med fluorvätesyra.Delarbete IVHur gick det då för patienterna i sinuslyftstudieni delarbete iv?Av 44 implantat som följdes i minst ett år efterinstallation (27,5 månaders medeluppföljningstid,14–45 månader) förlorades ett implantat förebelastning av implantaten med krona. Det visadesig också att ju längre implantat som installeradesdesto mer ben bildades i botten på käkhålan.Dessutom visade det sig att ju mindre kvarvarandeben som fanns i botten på käkhålan frånbörjan, desto större mängd ben bildades. I medeltalvar bennybildningen runt varje implantat6,5 mm. Patienterna klarade behandlingen väl; i58tandläkartidningen årg 100 nr 3 2008

VETENSKAP & KLINIKBenersättning vid implantatFigur 4. Med den här tekniken kan man få bennybildning runt (samtidigt installerade) implantat ochbehandla patienter med mycket liten benmängd utan transplantat eller benersättning. Proceduren blirsnabbare och besvären kring behandlingen mindre för patienten. En lucka görs i käkhålans framvägg,slemhinnan lyfts försiktigt upp och implantat installeras, varefter benluckan återplaceras och slemhinnanåtersutureras. Efter sex månader har det bildats ben och behandlingen kan utvärderas.vissa fall kompletterades lokalanestesin med lättaresedering.Delarbete VI delarbete v såg vi att prp inte gav en signifikantbättre läkning än helblod i våra defekter runtimplantat som gjorts på hundmandibel. Men omvi använde en fluorvätesyramodifierad yta blevbennybildningen större i defekterna oavsett omvi fyllde med helblod eller prp.diskussionAvhandlingen speglar att utvecklingen kring implantatoch benrekonstruktion gått i positiv riktning,inte minst ur patientperspektivet. Vi har visatatt det går att lyckas bra med att rekonstrueragravt resorberade överkäkar med bentransplantatoch implantat. Dessa patienter är för närvarandeföremål för en långtidsuppföljning (6–7 år efterbehandling) där implantatöverlevnaden verkarhålla sig på motsvarande höga lyckandenivå(opublicerade resultat).Att genomgå ett transplantat från höftbenskammenpasserar inte obemärkt; förutomsmärtor drabbas patienten normalt av rörelseinskränkningi varierande grad. Därför har viockså visat att om det endast gäller problem i debakre delarna av överkäken där sinuslyft behövsär bentransplantat eller benersättning onödigt.Med den här metoden kan man behandla patientermed ner till 2 mm ben kvar under käkhålan.På cirka sex månader, en relativt kort tid i dessasammanhang, får man en nybildning av ben somytterligare mognar runt implantaten och som efterhand kommer att likna alveolens i många fallganska gracila struktur i överkäkens bakre delar.Den kirurgiska tekniken är i sig inte helt enkelmen har visat sig effektiv och reproducerbar.Samverkan mellan ett biomaterial och kroppensförmåga att initiera först en läkning och senarebennybildning kan studeras in vitro (delarbeteiii). Vad som gör att en viss titanyta har en trombogenegenskap som är annorlunda än en annanär inte helt klarlagt. Forskning pågår och blickenriktas mot de nanostrukturer som ytan beklädsmed. Strukturer som är synliga i hög förstoring.Den metod som vi använder in vitro använder viTABELL 1. Medelvärde för bennybildning och antal observationer(inte patienter) för varje kombination av fixturoch ben vid baseline.Ben Fixturlängd Nybildatvid starten 9 11 13 15 totalt ben2,0 0 2 4 1 7 7,002,5 0 0 1 1 2 10,003,0 0 2 3 4 9 7,894,0 1 1 2 1 5 6,604,5 0 0 0 1 1 10,005,0 0 1 2 5 8 5,565,5 0 0 0 1 0 9,506,0 0 0 2 0 2 6,007,0 1 0 1 1 3 4,678,0 0 0 2 0 2 4,508,5 0 0 1 0 1 4,009,0 0 0 1 2 3 4,67Totalt 2 6 19 17 44Medel ben- 3,50 5,58 6,76 6,94 – 6,51nybildningFigur 5. Tabellöver radiologisktuppmätta resultatöver bennybildningsamt radiologisktexempel påbennybildning ikäkhålans bottenkring installeradeimplantat somföljts till ett årefter installation.tandläkartidningen årg 100 nr 3 200859

VETENSKAP & KLINIKAndreas Thornu i fortsatta studier av de initiala skeendena iblod till implantatkontakt; det första steget i inläkningsprocessen.Att modifiera inläkningsprocessen genom attkoncentrera blodplättarna från helblod till ettkoncentrat (prp) som kan sättas till det transplanteradebenet är en vacker tanke men en kanskeinte avgörande eller tillräckligt stark åtgärdför att påverka de faktorer som gör ett bentransplantaten individuellt varierande operation avseendekvarvarande benmängd efter inläkning.Kommersiellt tillgängliga tillväxtfaktorer harheller inte visat sig vara effektiva i dessa sammanhang.Höga kostnader ligger dessutom dessaprodukter i fatet.Forskningen fortsätter dock för att ytterligareförbättra de rekonstruktiva åtgärder som kanmöjliggöra för utsatta patienter att bli av med denorala invaliditet som tandlöshet kan innebära.konklusionAvhandlingen stöder användandet av trombocytrikplasma tillsammans med partikulerat beni ett bentransplantat. Man ser tidiga effekter påbennybildning samt också positiva effekter påhanterbarhet i bentransplantatet när det ska placeraspå mottagarstället. prp tillsammans medtitanimplantat kan inte rekommenderas utifrånde resultat som redovisas i de fem delstudiernai avhandlingen. Ytkaraktäristika på implantatettycks vara av större vikt eftersom de trombogenaegenskaperna förändras, det vill säga exempelviskoagulationsaktivering samt frisättning avtillväxtfaktorer, båda viktiga första steg i inläkningenav ett tandimplantat i ben.Vidare har vi visat att det är fullt möjligt attuppnå benregeneration kring titanimplantat installeradei botten på käkhålan även om mängdenben är mycket liten.På så sätt kan man för patienten undvika enextra operation med bentransplantat eller benersättningsmaterial.Förutom en snabbare behandlingkan man spara kostnader och lidandeför patienten och på så sätt använda biologin påett sätt där kroppens läkförmåga samverkar medett lämpligt biomaterial, i detta fall titan.fotnot:Hela avhandlingenkan laddas ner frånGU.sedelarbetenI. Thor A, Wannfors K, SennerbyL, Rasmusson L.Reconstruction of the severelyresorbed maxilla withautogenous bone, plateletrichplasma and implants:1-year results of a controlledprospective 5-year study.Clin Implant Dent Relat Res2005; 4: 151–60.II. Thor A, Franke-Stenport V,Johansson C, Rasmusson L.Early bone formation inhuman bone grafts treatedwith platelet-rich plasma.Int J Oral Maxillofac Surg2006, Accepted.III. Thor A, Rasmusson L, WennerbergA, Thomsen P,Hirsch J-M, Nilsson B, HongJ. The role of whole blood inthrombin generation incontact with various titaniumsurfaces. Biomaterials2006, in press.IV. Thor A, Sennerby L, HirschJ-M, Rasmusson L. Boneformation at the maxillarysinus floor following simultaneouselevation of themucosal lining and implantinstallation without graftmaterial – an evaluation of20 patients treated with 44Astra Tech implants. J OralMaxillofac Surg 2006, inpress.V. Thor A, Hong J, Zellin G,Sennerby L, Rasmusson L.Correlation of plateletgrowth factor release injawbone defect repair – astudy in the dog mandible.Int J Oral Maxillofac Implants2006, Submitted.Vetenskap fritt på nätetwww.tandlakartidningen.seStöd vårt klimatarbeteBli Klimathjälte eller skänk en gåva.Läs mer på:www.naturskyddsforeningen.se60tandläkartidningen årg 100 nr 3 2008