BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ Biyokimya Anabilim ...

More documents

Recommendations

Info

hem periportal hem de sentrilobüler bölgede gerçekleşmesi bölgesel toksisite oluşumundabu reaksiyonların belirleyici rol oynayabileceğini göstermektedir.Karaciğer toksisitesi oluşumunda birçok neden ortaya atılmıştır. Bunlar oksidatif stresinartması, oksidatif stres-ilintili lipit peroksidasyonu, NAPQI‟nın proteinlere ve lipitlerekovalan bağlanması ve nükleer etkilerdir (20).Oksidatif stres mekanizmasının APAP toksisitesinde önemli rol oynadığı kabuledilmektedir. APAP‟ın NAPQI‟ya oksidasyonunda artış, O ∙- 2 ve hidrojen peroksit (H 2 O 2 )oluşumunda artışla sonuçlanmaktadır. NAPQI‟nın yüksek oksidatif kapasitesi nedeniyleoluşan tiyol oksidasyonunun karaciğer toksisitesinin ana nedeni olabileceğidüşünülmektedir. NAPQI‟nın GSH‟ı okside etmesi sonucu hücede GSH/GSSG oranı veayrıca NADPH/NADP + oranı azalmaktadır. GSH derişiminde bu azalma, GPx enzimaktivitesinde azalma ve/veya kayıpla sonuçlanmaktadır. NAPQI ile proteinlerin sülfidrilgruplarının oksidasyonu ile protein-protein ve protein-GSH arasında disülfit köprülerioluşmaktadır. NAPQI ve proteinler arasındaki bu kovalan bağlanma hücrefonksiyonlarında kayıp ve hücre ölümüne neden olmaktadır.APAP toksisitesi nedeniyle oluşan oksidatif stresle lipit peroksidasyonu eş zamanlıgelişebilmektedir. APAP‟ın CYP450 ile metabolizasyonu, NAPQI ve O 2 • - oluşumuylasonuçlanmaktadır. O 2 • - derişimindeki artışı H 2 O 2 ve buna bağlı olarak OH • oluşumundakiartış takip eder. Bu oluşan OH ∙ lipitlerle reaksiyona girerek lipit peroksidasyonunubaşlatmaktadır (20).NAPQI hücresel proteinlere kovalan bağlanmaktadır. Öncelikli hedeflerinin mitokondrialproteinler olduğu düşünülmektedir (20). Yapılan çalışmalar sonucu 20‟den fazla NAPQIile bağlanan protein tanımlanmıştır. Bu proteinlerden bazıları, sitozolik N-10-formiltetrahidrofolat dehidrogenaz, mikrozomal glutatyon transferaz, mitokondridebulunan glutamat dehidrogenaz, karbomoil fosfat sentetaz I ve aldehit dehidrogenaz‟dır.Fareler üzerinde yapılan bir çalışmada toksik doz APAP uygulamasını takiben 2 saat içindeN-10- formiltetrahidrofolat dehidrogenaz enziminde % 20 ve glutamat dehidrogenaz enzimaktivitesinde % 25 azalma rapor edilmiştir (26).9
Deneysel çalışmalar sonucu APAP toksisitesinin nükleer etkilere de neden olduğugösterilmiştir. Yüksek doz APAP uygulamasının DNA‟yı etkileyerek apoptozise nedenolabileceği düşünülmektedir (20).Makrofaj aktivasyonunun da APAP toksisitesinde rol oynadığı son dönemlerde yapılanaraştırmalar sonucu gösterilmiştir. Kuppfer hücreleri fagositik makrofajlar olup, aktiveolunca sinyal molekülleri (hidrolitik enzimler, nitrik oksit, O 2 ∙ - gibi) salınımına nedenolmaktadırlar. APAP toksisitesi sırasında interlökin-1 (IL-1), interlökin-6 (IL-6) ve tümörnekroz faktör- TNF- salınımında artış gösterilmiştir. James ve ark. APAP toksisitesiyaptıkları farelerde sentrilobüler bölgede nitrotirozin oluşumu olduğunu tespit etmişlerdir.Nitrotirozin, peroksinitrit (ONOO - ) ve tirozinin reaksiyonu sonucunda oluşmaktadır. Nitrikoksit (NO) ve O 2 ∙ - çok hızlı etkileşerek peroksinitrit oluşumuna neden olmaktadırlar. Jamesve ark. yaptıkları çalışmada, O 2 ∙ - ‟in NO varlığında hızla peroksinitrit oluşturarakproteinleri nitratladığını, ancak ortamda NO bulunmadığı durumda lipit peroksidasyonunaneden olduğunu bulmuşlardır (Şekil 2.3) (20,26).ġekil 2.3. APAP aracılı hepatotoksisitenin moleküler mekanizması (20)(LPO; lipit peroksidasyonu. MPT: mitokondrial geçirgenlik değişimi)10
Page 2: TEġEKKÜRBilgi ışığı ile her
Page 5 and 6: ĠÇĠNDEKĠLERSayfaÖzetiiiİngili
Page 7 and 8: KISALTMALAR VE SĠMGELER DĠZĠNĠ4
Page 9 and 10: TABLO DĠZĠNĠSayfaTablo 2.1. Kate
Page 11 and 12: Diğer yandan bazı çalışmalar g
Page 13 and 14: Bu çalışmada APAP‟ın neden ol
Page 15 and 16: ağlanmaktadır. Aynı zamanda APAP
Page 17: glutatyon konjugatına dönüşmekt
Page 21 and 22: ġekil 2.4. Böbrekte GSH kaynaklı
Page 23 and 24: ozukluğuna ve hücresel yanıtta d
Page 25 and 26: durumunun belirlenmesinde önemli r
Page 27 and 28: göstermektedir. Memeli hücresinde
Page 29 and 30: .ġekil 2.10. PON1‟in hücreden H
Page 31 and 32: değişiklikler meydana gelebilmekt
Page 33 and 34: ġekil 2.12. Çay katekinlerinin ya
Page 35 and 36: EGCG‟nin toksik dozlarda EGCG-2''
Page 37 and 38: Katekinler oksidasyon sonrası dime
Page 39 and 40: 3.GEREÇ VE YÖNTEMBu çalışma Ba
Page 41 and 42: 1. Kontrol grubu: salin uygulanan g
Page 43 and 44: 3.5. Doku SOD Aktivitelerinin Sapta
Page 45 and 46: 340 nm‟de 5 dk. spektrofotometrik
Page 47 and 48: 4.BULGULAR4.1. APAP ve Katekin Uygu
Page 49 and 50: Tablo 4.3. Doku MDA, GSH derişimle
Page 51 and 52: † p
Page 53 and 54: Tablo 4.4. Böbrek dokusu MDA ve GS
Page 55 and 56: ġekil 4.8. Fare karaciğer kesiti
Page 57 and 58: ġekil 4.10. Fare karaciğeri trans
Page 59 and 60: ġekil 4.12 Fare karaciğeri transm
Page 61 and 62: ġekil 4.14. Fare böbreği transmi
Page 63 and 64: TARTIġMAAPAP, özellikle çocuklar
Page 65 and 66: Lipit peroksidasyonunun, NAPQI‟n
Page 67 and 68: ve GR aktivitelerinde bir değişim
Page 69 and 70:
Bu çalışmada, EGCG ve polifenon
Page 71 and 72:
vivo çalışmalarda kendi prooksid
Page 73 and 74:
anlamlı olarak azalmaya neden oldu
Page 75 and 76:
SONUÇEn sık kullanılan analjezik
Page 77 and 78:
KAYNAKLAR1. Ajith TA, Hema U, Aswat
Page 79 and 80:
29. Stern ST, Bruno MK, Horton RA,
Page 81 and 82:
58. Bun S, Bun H, Guedon D, Roiser
Page 83:
87. Devika PT, Stanley P, Maincer P
show all

BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ Biyokimya Anabilim ...

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?