パンフレット - 科学技術振興機構

分 化 細 胞 に 多 能 性 を 誘 導 する 転 写 因
子 ネットワークの 構 造 解 析
生 殖 系 列 におけるゲノムリプログラミ
ング 機 構 の 統 合 的 解 明 とその 応 用
細 胞 リプログラミングと 分 化 における
転 写 調 節 機 構
丹 羽 仁 史
( 独 ) 理 化 学 研 究 所 発 生 ・ 再 生 科 学 総 合 研
究 センター プ ロジェクトリーダー
斎 藤 通 紀
京 都 大 学 大 学 院 医 学 研 究 科
教 授
西 田 栄 介
京 都 大 学 大 学 院 生 命 科 学 研 究 科
教 授
なぜ、わずかな 数 の 転 写 因 子 を 強 制 的 に 発 現 させるだけ
で 体 細 胞 に 多 能 性 が 賦 与 されるのかは、 大 きな 謎 となっ
ています。 本 研 究 は、 導 入 された 転 写 因 子 が 活 性 化 す
る 内 在 性 転 写 因 子 遺 伝 子 のネットワークの 構 造 を、 多
能 性 幹 細 胞 におけるさまざまな 機 能 解 析 手 法 を 組 み 合
わせることにより 解 き 明 かすことを 目 指 します。
生 体 における 秩 序 だったゲノムリプログラミング 過 程 を 内 包
する 生 殖 系 列 発 生 機 構 の 研 究 は、iPS 細 胞 誘 導 機 構 の
研 究 を 相 補 し、 両 機 構 の 解 明 は、 細 胞 の 運 命 決 定 ・ 機 能
維 持 機 構 解 明 において 高 い 相 乗 効 果 を 生 み 出 し、 再 生 医
療 の 実 現 に 貢 献 すると 考 えられます。 本 研 究 課 題 では、マ
ウスES 細 胞 及 びiPS 細 胞 から、 始 原 生 殖 細 胞 様 細 胞 を 誘
導 し、その 細 胞 を 精 巣 に 移 植 することにより、 健 常 な 精 子 、
さらには 子 孫 を 作 成 することに 成 功 しました。 本 研 究 により、
多 量 の 始 原 生 殖 細 胞 様 細 胞 を 培 養 ディッシュ 上 で 作 成 出
来 ることになりました。これはゲノムリプログラミング 機 構 解
明 の 重 要 な 基 盤 となります。
( 研 究 期 間 は 平 成 21 年 10 月 1 日 ~ 平 成 24 年 3 月 31 日 )
本 研 究 は、Ⅰ. 細 胞 リプログラミング 過 程 における 転 写 プ
ログラム 変 換 の 分 子 機 構 の 解 明 、Ⅱ. 細 胞 分 化 の 諸 過 程
における 遺 伝 子 発 現 変 換 プログラムの 解 明 、Ⅲ. 転 写 カ
スケードを 用 いて 分 化 細 胞 から 別 の 分 化 細 胞 へ 転 換 さ
せる 自 動 プログラムの 樹 立 とその 機 構 解 明 、Ⅳ. 転 写 因
子 の 作 用 機 構 およびエピジェネティック 制 御 の 調 節 機 構
の 解 明 、を 目 標 とし、iPS 細 胞 から 特 定 の 組 織 、 器 官 を 作
製 する 技 術 の 分 子 的 基 盤 を 与 えることを 目 指 します。
人 工 染 色 体 を 用 いた 新 たな 細 胞 リプ
ログラミング 技 術 開 発
生 理 的 細 胞 リプログラミング 機 構 の 解
明 とその 応 用
平 成 22 年 度 採 択
直 接 リプログラミングによる 心 筋 細 胞
誘 導 の 確 立 と 臨 床 への 応 用
米 田 悦 啓
大 阪 大 学 大 学 院 生 命 機 能 研 究 科
教 授
高 倉 伸 幸
大 阪 大 学 微 生 物 病 研 究 所
教 授
家 田 真 樹
慶 應 義 塾 大 学 医 学 部
特 任 講 師
本 研 究 では、 現 行 のレトロウイルスベクターを 用 いたiPS
細 胞 樹 立 法 の 問 題 点 を、 任 意 に 脱 落 可 能 な 次 世 代 人
工 染 色 体 を 開 発 ・ 利 用 することにより 克 服 し、さらに 細 胞
の 未 分 化 ・ 分 化 の 運 命 決 定 に 重 要 な 役 割 を 果 たす 転
写 因 子 とその 核 輸 送 因 子 のインタープレイに 関 する 研
究 を 融 合 させることにより、 細 胞 リプログラミング 技 術 開
発 に 新 しい 視 点 で 挑 戦 することを 通 して、 安 全 で 高 効 率
なiPS 細 胞 樹 立 法 の 確 立 を 目 指 します。
体 細 胞 のリプログラミングは 個 体 内 でも 生 理 的 および
内 因 性 に 生 じうることが 徐 々に 明 らかになってきました。
本 研 究 では、 造 血 幹 細 胞 が 体 細 胞 に 遺 伝 子 /たんぱく
質 を 供 給 して 幹 細 胞 化 を 誘 導 し、 障 害 を 受 けた 組 織 の
再 生 に 貢 献 しているとの 予 備 的 実 験 成 果 に 立 脚 して、
この 分 子 機 序 を 明 らかにします。また、 体 内 でこのような
幹 細 胞 化 を 受 け 入 れる 特 殊 な 細 胞 を 定 義 し、 単 離 する
ことにより、 造 血 幹 細 胞 による 組 織 再 生 の 画 期 的 治 療
法 の 開 発 を 目 指 します。
心 臓 病 は 死 亡 原 因 の 上 位 を 占 め 再 生 医 療 など 新 しい
治 療 法 の 開 発 が 望 まれています。 心 筋 細 胞 は 再 生 能 力
がなく、 心 臓 再 生 医 療 では 幹 細 胞 が 期 待 されています
が、 分 化 誘 導 効 率 、 腫 瘍 形 成 、 細 胞 生 着 などの 点 に 問
題 があります。もし、 心 臓 内 の 線 維 芽 細 胞 を 直 接 心 筋 細
胞 に 転 換 できれば、これらの 問 題 を 解 決 し 得 ます。 本 研
究 チームはマウスの 予 備 実 験 で3 遺 伝 子 導 入 により 心
線 維 芽 細 胞 から 心 筋 細 胞 への 直 接 分 化 転 換 を 確 認 し
ており、 本 研 究 ではさらに 検 討 を 進 め、 最 終 的 には 臨 床
応 用 を 目 指 します。
平 成 21 年 度 採 択
iPS 細 胞 を 駆 使 した 神 経 変 性 疾 患 病 因
機 構 の 解 明 と 個 別 化 予 防 医 療 開 発
神 経 堤 細 胞 をモデルとした 生 体 内 での
細 胞 リプログラミング 法 の 開 発
iPS 細 胞 を 用 いた 造 血 器 腫 瘍 の
病 態 解 明 と 治 療 法 の 探 索
井 上 治 久
京 都 大 学 iPS 細 胞 研 究 所
准 教 授
高 橋 淑 子
京 都 大 学 大 学 院 理 学 研 究 科
教 授
黒 川 峰 夫
東 京 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科
教 授
本 研 究 では、アルツハイマー 病 、 筋 萎 縮 性 側 策 硬 化 症
患 者 iPS 細 胞 から 神 経 系 細 胞 を 分 化 誘 導 し、 神 経 変 性
を 生 じる 微 小 環 境 (ニッチ)を 再 現 します。また、ニッチの
ミスフォールドたんぱく 質 モニタリングによる 疾 患 予 防 法
の 確 立 、 遺 伝 学 的 解 析 によるニッチ 制 御 分 子 同 定 と 該
分 子 機 能 のモデル 動 物 での 評 価 を 行 います。この 研 究
により、 現 在 これらの 神 経 変 性 疾 患 制 圧 のために 最 も
重 要 とされる『 早 期 診 断 ・ 早 期 治 療 』をより 発 展 させた 個
別 化 医 療 開 発 が 可 能 になることが 期 待 されます。
iPS 細 胞 の 発 見 は、 一 旦 分 化 を 遂 げた 細 胞 を 他 の 細 胞
タイプへと 転 換 させる 技 術 に 道 を 開 きました。 分 化 転 換
を 直 接 生 体 内 で 行 うことが 出 来 れば、 試 験 管 内 でのiP
S 化 やその 後 の 移 植 手 術 など 複 雑 な 過 程 を 回 避 できる
ものと 想 定 されます。 本 研 究 では、 生 体 内 での 分 化 転 換
法 を、 神 経 堤 細 胞 とよばれる 神 経 の 幹 細 胞 をモデルとし
て 確 立 することを 目 指 します。この 方 法 は 神 経 以 外 の 組
織 にも 応 用 可 能 であり、 次 世 代 型 の 再 生 医 療 のモデル
として 期 待 されます。
本 研 究 では、 従 来 十 分 な 数 を 得 ることが 難 しかった 患 者
由 来 の 白 血 病 細 胞 をiPS 細 胞 化 し、 必 要 に 応 じて 増 幅 ・
利 用 可 能 で、がん 研 究 に 広 く 活 用 できる 生 きた 疾 患 細
胞 バンクの 実 現 を 目 指 します。これらの 白 血 病 iPS 細 胞
を 血 液 細 胞 へ 分 化 誘 導 し、 今 まで 困 難 であったゲノム・
エピゲノム・プロテオーム 解 析 や 薬 剤 感 受 性 試 験 などを
行 い、 新 たな 治 療 標 的 分 子 を 同 定 します。これをもとに
分 子 標 的 薬 の 探 索 を 行 い、 革 新 的 治 療 法 の 開 発 を 目
指 します。
iPS 細 胞 を 用 いた 組 織 幹 細 胞 誘 導 の 確
立 と 分 子 基 盤 の 解 明
組 織 幹 細 胞 / 前 駆 細 胞 を 誘 導 するディ
レクテッドリプログラミング 技 術 の 開 発
ヒトiPS 細 胞 の 高 品 質 化 と
その 検 証 ・ 応 用
江 良 択 実
熊 本 大 学 発 生 医 学 研 究 所
教 授
妻 木 範 行
京 都 大 学 iPS 細 胞 研 究 所
教 授
花 園
豊
自 治 医 科 大 学 分 子 病 態 治 療 研 究 センター
教 授
間 葉 系 幹 細 胞 、 造 血 幹 細 胞 、 腎 前 駆 細 胞 は、 難 治 性 疾
患 を 根 治 することができる 有 用 な 幹 細 胞 です。 本 研 究 で
は、iPS 細 胞 からこれらの 幹 細 胞 を、 中 間 段 階 の 細 胞 を
明 らかにしながら 誘 導 する 方 法 を 確 立 し、 幹 細 胞 の 発
生 ・ 分 化 の 分 子 メカニズムを 明 らかにすることを 目 指 しま
す。 本 研 究 の 成 果 により、 幹 細 胞 を 用 いた 従 来 の 研 究
と 治 療 をより 促 進 させると 同 時 に、 新 しい 治 療 方 法 の 開
発 を 加 速 させる 基 盤 が 生 み 出 されることが 期 待 されます。
皮 膚 細 胞 を 一 旦 iPS 細 胞 にフルリプログラミングした 後
に 臓 器 細 胞 へ 再 分 化 させ、 疾 患 臓 器 を 再 生 させること
が 可 能 になりつつあります。 一 方 、 本 研 究 では 細 胞 リプ
ログラミング 技 術 を 応 用 し、マウス 皮 膚 細 胞 から 直 接 、 軟
骨 前 駆 細 胞 を 作 り 出 すことを 目 指 します。この 細 胞 は 生
体 で 均 一 な 軟 骨 組 織 を 作 り、 関 節 疾 患 に 対 する 再 生 医
療 の 材 料 を 供 給 しうるものです。 本 手 法 では 多 能 性 の
段 階 を 経 ずに 目 的 の 細 胞 を 得 るため、 腫 瘍 化 の 可 能 性
が 低 減 し、 均 一 な 臓 器 組 織 を 作 りうると 考 えられます。
ヒトとマウスのiPS 細 胞 では、その 状 態 が 大 きく 異 なるこ
とがわかってきました。マウスiPS 細 胞 の 方 がヒトiPS 細
胞 より 初 期 状 態 に 近 いのです。マウス 以 外 の 動 物 (サ
ル・ブタ 等 )のiPS 細 胞 もヒトのものに 近 い 状 態 とされま
す。そこで、ヒトやサルやブタのiPS 細 胞 を 初 期 状 態 にも
ちこみ、 高 品 質 化 を 図 るのが 本 研 究 の 目 的 です。 高 品
質 化 すれば 何 が 可 能 となるのか、 応 用 例 ( 分 散 培 養 や
相 同 組 換 えや 動 物 発 生 工 学 等 )も 示 す 予 定 です。
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