Fort- und Weiterbildung in Rheumatologie und ... - Rheuma Schweiz

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dies zu einer vermehrten aber frustranen Sekretion von
Mediatoren und Zytokinen durch stimulierte Makrophagen.
Zudem gibt es Hinweise, dass PLF Knochengewebe unabhängig
von Osteoklasten resorbieren können und ebenfalls
Mediatoren und Matrix-degradierende Enzyme freisetzen
können 4 . Dieser konzentrierte Angriff auf die Abriebpartikel
führt zu einem dramatischen Anstieg von knochenresorbierenden
Faktoren und schliesslich zur Osteolyse.
Osteoklasten und aktivierte Makrophagen sind für die Knochenresorption
gleichsam bedeutend. Da die Makrophagen
den Hauptzelltyp in der periprothetischen Membran bilden,
werden sie für die direkte Knochenresorption verantwortlich
gemacht. Während die Makrophagen vor allem an der Knochenoberfläche
und an kleineren Osteolysen beteiligt sind,
werden die Osteoklasten für eine aussergewöhnlich schnelle
und intensive Knochenresorption sowie für größere Lakunen
verantwortlich gemacht.
Verschiedene Autoren haben gezeigt, dass, unabhängig von
phagozytotischen Prozessen, allein das Binden von Abriebpartikeln
an die Zelloberfläche ausreichend ist, Entzündungsmediatoren
wie TNFα, IL-1-α/β freizusetzen. Höchstwahrscheinlich
aktivieren hierbei Abriebpartikel als exogene
Liganden membranständige Rezeptoren, um eine Makrophagenantwort
zu induzieren. Dies geschieht entweder
innerhalb eines Phagosoms oder auf der Zelloberfläche. Ob
diese Rezeptoren für die opsonierten Abriebpartikel spezifisch
sind oder eine unspezifische Bindung erfolgt, ist noch
unklar 3 .
Intrazelluläre Signalwege
Das Freisetzen von Prostaglandin E 2, Zytokinen, Chemokinen,
Matrixmetalloproteinasen und Wachstumsfaktoren
durch partikelstimulierte Zellen ist sowohl von der Form,
Grösse und Zusammensetzung der Partikel als auch von der
Funktion der Zielzelle abhängig 8 . Unterschiedliche Liganden,
die an «nichtverwandte» Rezeptoren binden, initiieren
Abb. 5: Abgeriebenes Inlay
wahrscheinlich einen gemeinsamen Signal-Transduktions-
Mechanismus, der zur Aktivierung spezifischer Gene führt.
Diese Schritte benötigen Transkriptionsfaktoren, die in der
Lage sind, in den Zellkern einzudringen, an die Promoterregion
der DNA zu binden und so entsprechende Zielgene zu
aktivieren. Einer dieser Transkriptionsfaktoren ist NF-κB
(nuclear factor-κB). NF-κB ist als Heterodimer im Zytoplasma
an das inhibitorische I-κB gebunden. Unter Einfluss von
TNFα und anderer Stressoren kommt es zu einer ganzen
Kaskade zellulärer Ereignisse, die letztlich zum Abbau von
I-κB und zur nukleären Translokation von NF-κB führen 11 .
Im Zellkern bindet NF-κB an die Promoterregion seiner
Zielgene (insbesondere proinflammatorische Zytokine, Chemokine,
Adhäsionsmoleküle und Matrix-degradierende
Enzyme).
TNFα
Die wichtigste Folge der Aktivierung von NF-κB durch
Abriebpartikel ist die Freisetzung von TNFα durch Makrophagen.
Nachdem TNF sezerniert wird, bindet es an Rezeptoren
auf Makrophagen und führt so zu einer autokrinen Stimulation.
In der periprothetischen Membran scheint TNFα
mit mehreren Zelltypen zu interagieren und bindet insbesondere
an Rezeptoren der Osteoklastenvorläuferzellen 12 .Im
weiteren reduziert TNFα die Expression von TIMP (human
tissue inhibitors of metalloproteinase), dem natürlichen
Gegenspieler der Matrixmetalloproteinasen, was eine verstärkte
Knochenresorption zur Folge hat. Ebenso werden
Fibroblasten stimuliert, Matrix-degradierende Enzyme und
Osteoklasten-stimulierende Faktoren freizusetzen.
Schließlich reguliert TNFα die Genexpression des Rezeptoraktivator
des NF-κB Liganden (RANKL) und dessen Antagonist,
Osteoprotegerin (OPG).
Merkel et al. zeigten, dass Knochenmarkzellen aus TNF-
Rezeptor Knockout-Mäusen unfähig sind, sich in knochenresorbierende
Osteoklasten zu differenzieren, und dass diese
Mäuse trotz Zement-Partikel-Implantation vor Osteolysen
geschützt sind. Ein weiteres Tiermodell von Schwarz et al.
unterstreicht die Bedeutung von TNFα. Mäuse, denen der
TNF-Rezeptor fehlte, zeigten nur eine geringe entzündliche
und resorptive Reaktion auf Abriebpartikel. Da der Transkriptionsfaktor
NF-κB für die Knochenresorption unerlässlich
ist, kreuzten Schwarz et al. Mäuse, denen dieser Transkriptionsfaktor
fehlte, mit Mäusen, die TNFα überexprimierten.
Die Reaktion auf Partikelstimulation zeigte sich in einer
erhöhten Freisetzung von Entzündungsmediatoren jedoch
ohne Knochenresorption. Dies unterstreicht die herausragende
Bedeutung des TNFα / NF-κB-Signalweges für die
Knochenresorption.