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14 dies zu einer vermehrten aber frustranen Sekretion von Mediatoren und Zytokinen durch stimulierte Makrophagen. Zudem gibt es Hinweise, dass PLF Knochengewebe unabhängig von Osteoklasten resorbieren können und ebenfalls Mediatoren und Matrix-degradierende Enzyme freisetzen können 4 . Dieser konzentrierte Angriff auf die Abriebpartikel führt zu einem dramatischen Anstieg von knochenresorbierenden Faktoren und schliesslich zur Osteolyse. Osteoklasten und aktivierte Makrophagen sind für die Knochenresorption gleichsam bedeutend. Da die Makrophagen den Hauptzelltyp in der periprothetischen Membran bilden, werden sie für die direkte Knochenresorption verantwortlich gemacht. Während die Makrophagen vor allem an der Knochenoberfläche und an kleineren Osteolysen beteiligt sind, werden die Osteoklasten für eine aussergewöhnlich schnelle und intensive Knochenresorption sowie für größere Lakunen verantwortlich gemacht. Verschiedene Autoren haben gezeigt, dass, unabhängig von phagozytotischen Prozessen, allein das Binden von Abriebpartikeln an die Zelloberfläche ausreichend ist, Entzündungsmediatoren wie TNFα, IL-1-α/β freizusetzen. Höchstwahrscheinlich aktivieren hierbei Abriebpartikel als exogene Liganden membranständige Rezeptoren, um eine Makrophagenantwort zu induzieren. Dies geschieht entweder innerhalb eines Phagosoms oder auf der Zelloberfläche. Ob diese Rezeptoren für die opsonierten Abriebpartikel spezifisch sind oder eine unspezifische Bindung erfolgt, ist noch unklar 3 . Intrazelluläre Signalwege Das Freisetzen von Prostaglandin E 2, Zytokinen, Chemokinen, Matrixmetalloproteinasen und Wachstumsfaktoren durch partikelstimulierte Zellen ist sowohl von der Form, Grösse und Zusammensetzung der Partikel als auch von der Funktion der Zielzelle abhängig 8 . Unterschiedliche Liganden, die an «nichtverwandte» Rezeptoren binden, initiieren Abb. 5: Abgeriebenes Inlay wahrscheinlich einen gemeinsamen Signal-Transduktions- Mechanismus, der zur Aktivierung spezifischer Gene führt. Diese Schritte benötigen Transkriptionsfaktoren, die in der Lage sind, in den Zellkern einzudringen, an die Promoterregion der DNA zu binden und so entsprechende Zielgene zu aktivieren. Einer dieser Transkriptionsfaktoren ist NF-κB (nuclear factor-κB). NF-κB ist als Heterodimer im Zytoplasma an das inhibitorische I-κB gebunden. Unter Einfluss von TNFα und anderer Stressoren kommt es zu einer ganzen Kaskade zellulärer Ereignisse, die letztlich zum Abbau von I-κB und zur nukleären Translokation von NF-κB führen 11 . Im Zellkern bindet NF-κB an die Promoterregion seiner Zielgene (insbesondere proinflammatorische Zytokine, Chemokine, Adhäsionsmoleküle und Matrix-degradierende Enzyme). TNFα Die wichtigste Folge der Aktivierung von NF-κB durch Abriebpartikel ist die Freisetzung von TNFα durch Makrophagen. Nachdem TNF sezerniert wird, bindet es an Rezeptoren auf Makrophagen und führt so zu einer autokrinen Stimulation. In der periprothetischen Membran scheint TNFα mit mehreren Zelltypen zu interagieren und bindet insbesondere an Rezeptoren der Osteoklastenvorläuferzellen 12 .Im weiteren reduziert TNFα die Expression von TIMP (human tissue inhibitors of metalloproteinase), dem natürlichen Gegenspieler der Matrixmetalloproteinasen, was eine verstärkte Knochenresorption zur Folge hat. Ebenso werden Fibroblasten stimuliert, Matrix-degradierende Enzyme und Osteoklasten-stimulierende Faktoren freizusetzen. Schließlich reguliert TNFα die Genexpression des Rezeptoraktivator des NF-κB Liganden (RANKL) und dessen Antagonist, Osteoprotegerin (OPG). Merkel et al. zeigten, dass Knochenmarkzellen aus TNF- Rezeptor Knockout-Mäusen unfähig sind, sich in knochenresorbierende Osteoklasten zu differenzieren, und dass diese Mäuse trotz Zement-Partikel-Implantation vor Osteolysen geschützt sind. Ein weiteres Tiermodell von Schwarz et al. unterstreicht die Bedeutung von TNFα. Mäuse, denen der TNF-Rezeptor fehlte, zeigten nur eine geringe entzündliche und resorptive Reaktion auf Abriebpartikel. Da der Transkriptionsfaktor NF-κB für die Knochenresorption unerlässlich ist, kreuzten Schwarz et al. Mäuse, denen dieser Transkriptionsfaktor fehlte, mit Mäusen, die TNFα überexprimierten. Die Reaktion auf Partikelstimulation zeigte sich in einer erhöhten Freisetzung von Entzündungsmediatoren jedoch ohne Knochenresorption. Dies unterstreicht die herausragende Bedeutung des TNFα / NF-κB-Signalweges für die Knochenresorption.
RANK/RANKL Eine wichtige Rolle in der Differenzierung von Osteoklasten aus zirkulierenden hämatopoetischen Vorläuferzellen spielen M-CSF (macrophage-colony stimulating factor) und RANKL, RANK und OPG. RANKL ist ein Mitglied der TNF-Familie und wird von Osteoblasten und anderen Stromazellen exprimiert. Sein entsprechender Rezeptor, RANK, ist auf Monozyten und Gewebsmakrophagen einschließlich Abriebpartikel-aktivierter Makrophagen vorhanden. RANKL stimuliert direkt die Differenzierung und Aktivierung der Osteoklasten. Die biologische Aktivität von RANKL (und damit die Knochenresorptionsaktivität der Osteoklasten) wird durch den Rezeptorantagonisten OPG gesteuert. OPG ist ein neueres Mitglied der TNF-Rezeptor- Familie. Im Gegensatz zu den anderen Mitgliedern der TNF- Rezeptor-Familie liegt OPG nur in löslicher Form vor. Das Expressionsverhältnis von RANKL zu OPG ist entschei- PLF Vorläuferzelle Osteolyse Osteoklast dend für die Knochenresorption 13 . Je nach Lage des Gleichgewichtes zwischen den beiden molekularen Gegenspielern ist die Knochenresorption gesteigert oder vermindert. So konnte von Masui et al. kürzlich gezeigt werden, dass nach Implantation von Polyethylenpartikeln in Mäusekalvarien die Expression von RANKL deutlich zunahm. Damit verschob sich der RANKL/OPG-Komplex zu Gunsten der Osteoklastogenese, wodurch letztlich die Knochenresorption gesteigert wurde. Man muss jedoch davon ausgehen, dass auch andere Zelltypen RANKL produzieren. Ausserdem scheinen Abriebpartikel Makrophagen nicht nur direkt zur Freisetzung von RANKL zu stimulieren, sondern auch zur Sekretion von RANK, was eine neue Möglichkeit für therapeutische Ansätze wäre 12 . RANK M-CSF RANKL/OPG MMPs/Cathepsin K Endoprothese Makrophage Phagocytosis Abrieb-Partikel TNF-α Abb. 6: Zellinteraktionen bei aseptischer Prothesenlockerung 37–2004 15
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