MTD_DDG_2017_09

12 Kongress aktuell
diabeteszeitung · 2. Jahrgang · Nr. 9 · 27. September 2017
Orales Insulin:
Wird dieser Traum jemals wahr werden?
Ein erster wichtiger Schritt scheint geschafft | Entwicklung jedoch gestoppt
„Statt spritzen,
einfach eine Pille
schlucken. Ist das
für Insulin
realistisch?
Foto: iStock/PrettyVectors
„Wermutstropfen“
Expertenkommentar von Prof. Heinemann
Insgesamt belegt diese Studie erstmalig
die erfolgreiche Machbarkeit
einer antidia betischen Therapie
mit einer oralen Insulinabgabe. Die
Dosis-Titration bleibt beim oralen Insulin
aber eine komplexe Aufgabe.
Zudem reduziert die zunehmende
Beliebtheit von Nicht-Insulin-Alternativen
für die Behandlung von
Typ-2-Diabetes (einschließlich GLP1-
Agonisten – die bald in oralen und
implantierbaren Formulierungen
angeboten werden – und SGLT2-
Hemmern) das Interesse daran,
eine Insulintherapie überhaupt zu
beginnen, oder zögert diese deutlich
hinaus.
Der hohe Aufwand, der mit der Entwicklung
neuer Diabetesmedikamente
verknüpft ist, sowie die relativ
niedriger Bioeffektivität dieses oralen
Insulins (2 %) und nicht zuletzt die
Verschiebung bei den Forschungsund
Entwicklungsprioritäten auf
andere Diabetes-Therapien (z.B.
orales GLP1, welches eine höhere
Bioverfügbarkeit aufweist), erklären
vermutlich, warum trotz dieser ermutigenden
Ergebnisse die Entwicklung
nun zunächst gestoppt wurde.
SAN DIEGO. Bei einer Phase-IIa-Studie wurde eine orale
Formulierung des lang wirksamen Insulinanalogons 338 mit
einem Absorptionsverstärker kombiniert. Dieses Analogon bindet
an Albumin und weist eine Halbwertszeit von ~70 h auf, was
gleichmäßige Spiegel erzeugt. Die Wirkung am Insulinrezeptor
entspricht dem von Human insulin. Ist der Weg für die Insulin-
Tablette nun geebnet?
Zur oralen Verabreichung
wurde Insulin 338 mit einem
Absorptionsverstärker in magensaftresistente
Tabletten verpackt.
Ein wesentlicher Vorteil der oralen
Einnahme ist, dass das aufgenommene
Insulin über die Pfortader in
den Körper kommt. Dadurch hat
das Insulin – wie beim stoffwechselgesunden
Menschen – eine direkte
Wirkung in der Leber und eine geringere
Wirkung in der Körperperipherie.
Das bringt im Vergleich zu
bisherigen Basalinsulinen vermutlich
ein geringeres Risiko für Unterzuckerungen
mit sich.
Bei der achtwöchigen doppelblinden,
Doppel-Dummy-Studie, deren
Ergebnisse Privatdozentin Dr.
Leona Plum-Mörschel vom Profil
Institut Mainz vorstellte, wurden
50 Patienten mit Typ-2-Diabetes
ohne vorherige Insulintherapie 1:1
in zwei Gruppen randomisiert. Sie
erhielten entweder einmal täglich
orales Insulin 338 oder Insulin glargin
subkutan injiziert. Bei den Teilnehmern
die aktives orales Insulin
338 bekamen, wurde zusätzlich ein
Placebo injiziert; diejenigen die
Insulin glargin gespritzt bekamen,
erhielten ein orales Placebo. Die Patienten
durften während der Studie
keine anderen Diabetes-Medikamente
verwenden (außer Metformin
und DPP4-Inhibitoren, deren vorher
bestehende Einnahme während der
Studienphase weitergeführt wurde).
Zu Studienbeginn wiesen die Teilnehmer
der oralen Insulin-Gruppe
NBZ (mg/dL)
»Nicht
unterlegen«
einen mittleren HbA 1c von 8,1 %
auf und diejenigen in der Insulinglargin-Gruppe
von 8,2 %. Die Insulindosis
zu Studienbeginn lag bei
2700 nmol orales Insulin 338 oder
10 U Insulin glargin. Über die achtwöchige
Behandlungsperiode hinweg
wurde die Insulindosis in beiden
Behandlungsgruppen ähnlich
gesteigert.
Bei einer ganzen Reihe von glykämischen
Endpunkten war orales
Insulin nicht unterlegen gegenüber
Insulin glargin, einschließlich desprimären
Endpunkts (s. Abb.; Nüchtern-Plasmaglukose
ca. -45 mg/dl;
p = 0,46), 10-Punkt-Plasmaglukoseprofil,
HbA 1c (0,3 % höher mit
oralem Insulin, p = 0,077), Fructosamin
(9,6 µmol/l höher mit oralem
Insulin, p = 0,37) und Nüchtern-C-
Peptid (0,02 nmol/l niedriger mit
oralem Insulin, p = 0,68).
Interessanterweise war der einzige
statistisch signifikante Unterschied
eine erhöhte Variabilität der Nüchtern-Plasmaglukose
in der Gruppe
mit oralem Insulin im Vergleich zu
Insulin glargin (p = 0,006). Trotz
der erhöhten Variabilität traten weniger
hypoglykämische Ereignisse
mit oralem Insulin auf (7 Ereignisse
bei 6 Patienten) als mit Insulin glargin
(11 Ereignisse bei 6 Patienten).
Schwere Unterzuckerungen blieben
aus. Die Rate an unerwünschten
Ereignissen war in den beiden Behandlungsgruppen
ähnlich, es kam
zu keinen (behandlungsbedingten)
schwerwiegenden unerwünschten
Ereignissen. Weiterhin gab es keine
klinisch signifikanten Veränderungen
bei Vitalzeichen, EKG, körperlichen
Untersuchungen (einschließlich
Funduskopie) oder Sicherheitslabordaten.
Prof. Dr. Lutz Heinemann
77th Scientific Sessions der ADA
Nüchternblutzucker (NBZ) im Verlauf der Studie
200
180
160
140
120
0
0
Orales Insulin 338
Insulin glargin
Behandlung
beendet
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Zeit (Wochen)
Quelle: Nach Vortrag PD Dr. Leona Plum-Mörschel, MT-Grafik
Typ-1-Diabetes: Glukagon-Rezeptor-Antikörper getestet
Offenbar deutliche Effekte auf Blutzuckerspiegel in Phase-I-Studie
SAN DIEGO. Eigentlich fragt man sich,
warum da bisher noch keiner drauf
gekommen ist: Durch Blockade des
Insulin-Gegenspielers Glukagon lässt
sich bei guter Blutzuckerkontrolle die
benötigte Insulindosis reduzieren,
ohne dass mehr Hypoglykämien auftreten.
Zu schön, um wahr zu sein?
Die Pilotstudie mit dem voll humanen
Glukagon-Rezeptor-Antikörper
REMD-477, die Professor
Dr. Jeremy Pettus, Endokrinologe
an der Universität San Diego,
vorstellte, umfasste 21 Patienten
mit Typ-1-Diabetes, die mit CGM-
»Kurze Dauer
und kleine
Patientenzahl«
System und Insulinpumpe versorgt
waren.
Am zweiten Tag des fünftägigen stationären
Aufenthaltes erhielten zehn
Teilnehmer eine einzelne 70-mg-Dosis
REMD-477 s.c., die anderen Placebo.
Als primärer Prüfparameter diente
die benötigte Insulindosis an Tag
4 versus Tag 1: Sie sank unter dem
AK um 12 IE (26 %) im Vergleich zur
Placebogruppe (p = 0,02).
Parallel reduzierte sich auch
der Blutzucker um 20–31 mg/dl
(p < 0,05). Der antiglykämische
Effekt hielt über 20 Tage nach der
Injektion unvermindert an, erst
dann begann der Blutzuckerspiegel
wieder zu steigen. „Das entspräche
einer HbA 1c -Senkung um etwa
1 Prozentpunkt, bei deutlich geringerem
Insulinbedarf“, betonte Prof.
Pettus. Hypoglykämien wurden
bisher nicht beobachtet, aber die
Studie war natürlich kurz und hatte
eine kleine Patientenzahl. Nächstes
Ziel der Arbeitsgruppe ist eine
Zwölf-Wochen-Studie mit multiplen
REMD-477-Applikationen in unterschiedlichen
Dosen, um den Effekt
auf das Blutzuckerprofil und weitere
Parameter über einen längeren Zeitraum
zu dokumentieren. ara
77th Scientific Sessions der ADA, Pressekonferenz
Kritische Stimmen zum Risikopotenzial
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse dieser Phase-I-Studie bleiben kritische Stimmen
laut: In aktuellen Studien 1,2 mit einem anderen Vertreter der Glukagon-Rezeptorantagonisten
kam es bei Typ-2-Diabetespatienten zu einem Anstiegs des Leberfettanteils
sowie erhöhten Spiegeln an hepatischer Aminotransferase. Auch der Blutdruck, die
Lipidspiegel und das Körpergewicht stiegen an.
dz
1 Guzman CB et al. Diabetes Obes Metab 2017; DOI: 10.1111/dom.12958
2 Kazda CM et al. Diabetes Obes Metab 2017; 19: 1071-1077