Medical Tribune 15/2018

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10 NEUROLOGIE Medical Tribune j Nr. 15 j 11. April 2018 Aus der Toolbox der Gentherapie ÖGN 2018 ■ Gentherapien geben Grund zur Hoffnung. Aber wie funktionieren diese Techniken eigentlich? Welche Methoden gibt es und wo gibt es schon Erfolge? Eine Bestandsaufnahme am Beispiel neuromuskulärer Erkrankungen. Cephalgien nach dem Schlaganfall DR. RÜDIGER HÖFLECHNER Wer unter einer seltenen neuromuskulären Erkrankung leidet, ist vom Schicksal gleich mehrfach gestraft: Zur oft dramatischen Symptomatik kommen die diagnostische Odyssee durch den Mangel an Wissen und Experten und die häufig fehlenden therapeutischen Optionen. Für Wissenschaftler und Industrie sind Krankheiten mit geringen Fallzahlen meist ein wenig interessantes und lukratives Forschungsfeld. Dennoch hat es in letzter Zeit im Bereich seltener Erkrankungen einige bemerkenswerte Erfolge gegeben. Zu verdanken ist das vor allem dem intensiven Lobbying von Patientenorganisationen, neuen gesetzlichen Regelungen (Orphan Drug Act), Registern, mit denen seltene Fälle heute weltweit erfasst werden und nicht zuletzt dem wissenschaftlichen Fortschritt. In den letzten Jahren standen unter den Medikamenten, die eine Zulassung als Orphan Drug erhielten, meist Biologicals an vorderster Front. Ein anderer Ansatz, von dem seltene Erkrankungen in Zukunft besonders profitieren könnten, ist die Gentherapie. Welche Techniken stehen dafür heute zur Verfügung? Auf der Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie warf Univ.-Prof. Dr. Fritz Zimprich, Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Wien, einen Blick in die Toolbox der Gentherapeuten. Antisense-Oligonukleotide (ASOs) mit Zielort mRNA Zielort der derzeit am weitesten entwickelten Gentherapie-Technik ist die messenger RNA, also das Bindeglied zwischen der chromosomalen DNA und der Proteinsynthese in den Ribosomen. Vorläufermolekül der mRNA ist die prä-mRNA, aus der die nicht kodierenden Abschnitte (= Introns) noch durch Spleißen herausgeschnitten werden müssen. Die fertige mRNA besteht nur noch aus aneinandergereihten Exons, die eine Bauanweisung für Proteine enthalten. Bei vielen genetischen Erkrankungen führt eine fehlerhafte mRNA dazu, dass funktionsgestörte, schädliche oder gar keine Proteine gebildet werden. Antisense-Oligonukleotide (ASOs) sind nun künstlich hergestellte Oligonukleotide, deren Basenpaare komplementär zur mRNA sind. Wenn die ASOs an die fehlerhafte mRNA binden, wird dadurch deren Abbau veranlasst oder zumindest die Translation, also die Übersetzung der genetischen Information in eine Aminosäuresequenz, verhindert. Eine Erkrankung, bei der die Zerstörung toxischer mRNA-Moleküle durch ASOs im Tiermodell bereits recht gut funktioniert, ist die Myotone Dystrophie Typ 1 (häufigste hereditäre Muskelerkrankung des Erwachsenenalters). Die Sicherheit und Verträglichkeit dieser Therapie wurde auch bereits bei Menschen in Phase-I- Erste klinische Studien mit CRISPR-Cas9 verliefen erfolgreich. und Phase-II-Studien untersucht. Durch ein cleveres Design kann man mit ASOs aber auch einzelne Exons blockieren und dadurch erreichen, dass diese beim Spleißmechanismus übersprungen werden (Exon Skipping). Ein Beispiel für einen erfolgreichen Einsatz von Exon Skipping ist die Duchenne-Muskeldystrophie: Bei einem Teil der Patienten kommt es durch eine Mutation im Dystrophin-Gen zu einer Deletion der Exons 49 und 50. Dadurch wird bei der Translation der Leserahmen verschoben und die Proteinbildung vorzeitig abgebrochen. Schaltet man nun durch eine ASO-Therapie zusätzlich noch das Exon 51 aus, wird der Leserahmen wiederhergestellt. Durch die fehlenden Exons ist das entstehende Protein zwar etwas kürzer als normal, aber funktionstüchtig. In einer Zulassungsstudie konnte gezeigt werden, dass diese Therapie, für die 13 % aller Duchenne-Patienten geeignet sind, auch in der Praxis wirkt: Bei zwölf Buben mit bevorstehendem Verlust der Gehfähigkeit kam es durch die Behandlung nicht nur zu einer signifikanten Erhöhung der Dystrophin-positiven Muskelfasern, sondern auch zu einer klinischen Verbesserung im 6-Minuten-Gehtest. Ganz anders funktioniert die ASO-Therapie bei der spinalen Muskelatrophie, der zweithäufigsten autosomal rezessiven Erkrankung im Kindesalter: Ursache dieser Störung ist eine Deletion im SMN1-Gen, die zu einem Verlust des SMN-Proteins und zum Absterben der Motoneurone führt. Das Spannende ist, dass es im Körper noch eine zweite, fast idente Kopie dieses Gens gibt: SMN2 produziert jedoch bei Gesunden nur wenig funktionales Protein, weil einem Großteil der mRNA-Moleküle das Exon 7 fehlt. Hier ist es Forschern gelungen, durch spezifische ASOs so in den Spleißvorgang von SMN2 einzugreifen, dass der Verlust des 7. Exons verhindert und dadurch vermehrt funktionsfähiges SMN-Protein gebildet wird. In der ENDEAR-Studie konnte gezeigt werden, dass Kinder mit spinaler Muskelatrophie, denen der Antisense-Wirkstoff Nusinersen intrathekal injiziert wurde, im Vergleich zur Placebogruppe signifikant häufiger überlebten und Meilensteine der motorischen Entwicklung erreichten. „Das ist zwar noch keine Heilung der Erkrankung, aber doch eine deutliche Verbesserung“, so Zimprich. Gentransfer mit viralen Vektoren Schon seit rund 20 Jahren werden genetisch modifizierte Viruspartikel verwendet, um genetisches Material gezielt in Zellen einzubringen. Geeignet dafür sind vor allem Adeno-assoziierte Viren (AAV), weil diese einen variablen Zelltropismus aufweisen. „Das heißt, man kann mit diesen Vektoren unterschiedliche Zellen ansteuern“, erklärt Zimprich. Da sie nicht in die chromosomale DNA eingebaut werden, sind die AV V auch relativ sicher. „Nachteil ist, dass sie nur eine relativ kleine Trägerlast von 5kB haben, was für viele Anwendungen zu wenig ist.“ Mittlerweile gibt es schon über 100 klinische Studien, in denen Adeno-assoziierten Viren als Vektoren dienten. Ein Beispiel, in dem das besonders gut funktioniert hat, ist die spinale Muskelatrophie, bei der ja auch bereits ASOs erfolgreich angewandt wurden: Während von 15 Kindern, denen einmalig in AAV verpackte SMN-Gene infundiert wurden, keines im Alter von 20 Monaten eine künstliche Beatmung benötigte, kamen in einer historischen Vergleichsgruppe zum selben Zeitpunkt nur noch acht Prozent ohne permanente Beatmung aus. „Von den zwölf Kindern, die eine höhere Dosis erhalten hatten, erlernten elf Sitzen, einen motorischen Meilenstein, der im Normalfall bei dieser Erkrankung überhaupt nie erreicht wird“, unterstreicht der Neurologe die beeindruckende Effektivität des Gentransfers. Genomeditierung mittels Genschere Bei dieser Technik, die zwar noch in den Kinderschuhen steckt, aber besonders vielversprechend ist, ist das Ziel eine permanente Korrektur des genetischen Defekts im chromosomalen Kontext. Verwendet werden dafür Enzyme, die die doppelsträngige DNA an einer genau definierten Stelle schneiden. Am bekanntesten ist die CRISPR- Cas9-Methode, bei der die Genschere mit einer guide-RNA an den Defekt herangeführt wird. Im Bereich des DNA-Bruchs kann dann entweder ein neues Gen eingeschleust oder ein schädliches Gen herausgeschnitten werden (Paste- oder Cut-Variante). Es gibt auch schon erste klinische Studien mit dieser neuartigen molekularbiologischen Methode, z.B. bei HIV und Sichelzellanämien. Im Tierversuch funktioniert Genomediting auch bereits bei neuromuskulären Erkrankungen: Bei der mdx-Maus, einem Modell für die Duchenne-Muskeldystrophie, konnten Forscher durch die Deletion eines Exons des Dystrophin-Gens mittels CRISPR-Cas9 einen verschobenen Leserahmen wiederherstellen und eine signifikante Kraftverbesserung der Tiere beobachten. „Obwohl Gentherapien vielerorts bereits an der Schwelle zur klinischen Anwendung stehen, müssen noch viele Fragen geklärt werden“, betont Zimprich. Vor einer breiten Anwendung dieser Techniken bedarf es noch methodischer Verbesserungen, ethischer Diskussionen und gesetzlicher Regelungen. Auch Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit müssen gewährleistet sein. Das Problem der enormen Kosten – derzeit bei manchen Behandlungen noch mehrere hunderttausend Euro pro Jahr – sieht der Neurologe pragmatisch: „Im Prinzip ist die den Therapien zugrunde liegende Technik relativ einfach. Wenn etwas einmal funktioniert, ist es verhältnismäßig leicht für andere genetische Defekte adaptierbar. Es ist daher davon auszugehen, dass die Kosten in Zukunft deutlich sinken werden.“ 15. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie; Linz, März 2018 DGN 2018 ■ Erstaunlich wenig wusste man bisher über Kopfschmerzen während und nach einem ischämischen Schlaganfall. In den ersten drei Tagen nach einem Apoplex leiden 39 % der Patienten unter Kopfschmerzen, berichtete Dr. Torsten Kraya von der Klinik für Neurologie der Universität Halle-Wittenberg. In vier Zen tren in Halle, Dresden und München wurden 808 Patienten in den ersten drei Tagen nach einem Schlaganfall dazu befragt. Frauen hatten mit 44 % signifikant häufiger Kopfschmerzen als Männer (35 %) und Jüngere öfter als Ältere. Ischämien im hinteren Stromgebiet gingen mit 45 % deutlich häufiger mit den Beschwerden einher als Läsionen im vorderen arteriellen Versorgungsgebiet. Die Intensität beschrieb ein Drittel als mittel-, 7 % als (sehr) stark. Meist handelte es sich um dumpf drückende Symptome, die eher frontal und bilateral auftraten. 69 %, die von einer vorbestehenden Kopfschmerzerkrankung berichteten, litten auch im Zusammenhang mit einem Schlaganfall an den Beschwerden, Patienten ohne vorbestehenden Kopfschmerz nur zu 29 %. Nach drei Monaten wiesen noch 34 %, nach sechs Monaten 31 % Kopfschmerzen auf. „Das ist deutlich häufiger als in der Literatur beschrieben“, betonte Kraya. Auch Zur Risikogruppe gehören Patienten unter 60 Jahren. hierbei waren wieder insbesondere Patienten mit einem Apoplex im hinteren Kreislauf und mit vorbestehender Kopfschmerzerkrankung betroffen. Kraya empfahl, bei Risikopatienten mit Schlaganfall auch an Kopfschmerz zu denken und diesen therapeutisch zu berücksichtigen. Dazu gehören alle unter 60 Jahre, Frauen, Personen mit vorbestehender Kopfschmerzerkrankung oder mit einem Apoplex im hinteren Stromgebiet. FK 90. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie ■ TERMIN 4 th Congress of the European Academy of Neurology (EAN) Der europäische Neurologie-Kongress findet heuer vom 16. bis 19. Juni in Lissabon, Portugal, statt. Das diesjährige Schwerpunktthema lautet „Neurogenetics“. Bis zum 2. Mai gelten noch reduzierte Registrierungskosten. Weitere Informationen unter: https://www.ean.org/lisbon2018/ FOTOS: TEKA77, RAPIDEYE / GETTYIMAGES MT_15_18_s10.indd 10 06.04.2018 10:09:58
Medical Tribune j Nr. 15 j 11. April 2018 NEUROLOGIE 11 Sieht aus wie ein Schlaganfall, ist aber keiner DIAGNOSTIK ■ Beim Schlaganfall drängt die Zeit. Doch rasches Handeln erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Fehldiagnose. Ein Neurologe erklärt, wie sich dies verhindern lässt. Tomographie und FAST-Test minimieren Fehldiagnosen. DR. DOROTHEA RANFT Nicht alles, was aussieht wie ein Apoplex, muss auch einer sein. Differenzialdiagnostisch unterscheidet man grob zwischen zwei Formen: Um Stroke Mimics (SM) handelt es sich immer dann, wenn andere Erkrankungen fälschlich als Hirninsult eingestuft werden. Dadurch kommt es zu falsch positiven Schlaganfalldiagnosen, schreibt Prof. Dr. Frank Erbguth, Universitätsklinik für Neurologie, Klinikum Nürnberg. Präklinisch liegt die Fehlerquote bei 50 % Übersehen Kollegen hingegen einen Apoplex und diagnostizieren stattdessen etwas anderes, spricht man von einem Stroke Chamäleon (SC), also einem falsch negativen Befund. Fehlerhafte Einschätzungen ereignen sich vor allem am Anfang der Diagnostik. So rechnet man in der präklinischen Phase mit einer Rate von knapp 50 % für SM, diese reduziert sich bei der Indikationsstellung für die Thrombolyse auf 2–10 %. Auch die präklinische Rate an SC verringert sich von rund 50 % auf 2–5 % in Stroke Units. Insbesondere die CTund MRT-Diagnostik minimiert die Quote der Fehldiagnosen. Als häufigste Stroke Mimics gelten Migräne, epileptische Anfälle und psychogene Störungen (z.B. Depression). Auch Hypoglykämien, Hirntumoren und Pseudolähmungen (z.B. Schenkelhalsfraktur) oder sich verschlechternde Residualsymptome eines vorangegangenen Schlaganfalls verkennt man leicht als SM. In manchen Einrichtungen lysieren Kollegen bis zu 20 % der Schlaganfallpatienten. Dadurch steigt auch der Anteil der ohne Hirninsult Behandelten auf 2–10 %. Dennoch liegt die Komplikationsrate unter 1 %. Erbguth warnt jedoch ausdrücklich davor, um die höchste Thrombolysequote und die kürzeste „Door to Needle Time“ zu wetteifern. Er empfiehlt stattdessen, die SM- Quote anzuheben und so eine unangemessene Indikationsstellung aufzudecken. In der Praxis wird es kniffliger: Die Merkmale, die im Gruppenvergleich prädiktiv für eine SM-Fehldiagnose sind, verleiten gleichzeitig dazu, einen echten Schlaganfall zu übersehen. Besonders bei jungen Menschen, Frauen und Personen ohne Risikofaktoren für einen Insult sollte man genauer hinsehen. Auch Patienten mit Bewusstseinsstörungen und fehlenden fokalen Symptomen fallen unters Raster. In einer finnischen Registerstudie wurde der Hirninsult bei 14 % der unter 50-Jährigen übersehen. Als Fehldiagnosen dominierten Alkoholintoxikation (verwaschene Sprache, Taumeln), Migräne, peripher-vestibuläre Störungen und unspezifischer Schwindel. Hochgerechnet auf Deutschland würden 700 der jährlich 5.000 Schlaganfälle in derselben Gruppe verpasst, schreibt Erbguth. Jeder hundertste Herzinfarkt stellt sich als Insult heraus Einer Studie zufolge verbirgt sich hinter 7 % der in der Notaufnahme diagnostizierten Verwirrtheitszustände und in 4 % der Synkopen ein Apoplex. Schmerzhafte Sensibilitätsstörungen im linken Arm führen leicht zu kardialen Fehldiagnosen. So kommt es, dass sich 1 % der akuten Koronarsyndrome unter der Lupe als zerebrale Insulte erweisen. Mit speziellen Screening-Instrumenten wie dem FAST-Test (Face- Arm-Speech-Time) lässt sich die Rate der nicht-identifizierten Schlaganfälle im Sinne eines SC deutlich senken, allerdings um den Preis vermehrter falsch positiver Befunde (SM). Juristisch werden Unterlassungen häufiger vorgeworfen als Therapiekomplikationen. Entsprechend führen SC öfter zu Haftungsansprüchen als SM. Erbguth F, Fortschr Neurol Psychiatr 2017; 85: 747–764 Plötzlich heftige Kopfschmerzen? Zum CT! Mit einer Rate von 5–20 % kommen falsch negative oder verzögerte Befunde bei der Subarachnoidalblutung häufig vor. Als besonders gefährdet gelten Patienten, die nur über Kopfschmerzen klagen. Diese Beschwerden deuten Kollegen oft als Migräne oder Spannungskopfschmerz. Zusätzliches Erbrechen lenkt den Verdacht primär auf eine gastrointestinale Ursache, begleitende EKG-Veränderungen lassen an ein kardiales Ereignis denken. Um Fehldiagnosen zu vermeiden, muss bei ungewöhnlichen bzw. heftigen Kopfschmerzen unbedingt eine CT-Diagnostik erfolgen. Das Thrombektomie-Fenster wurde in AHA-Leitlinie größer SCHLAGANFALL ■ Studien zufolge ist eine erfolgreiche Behandlung bis zu 24 Stunden nach stattgehabtem Ereignis möglich. Im Vorfeld der Jahrestagung referierte Univ.-Doz. Dr. Elisabeth Fertl, Präsidentin der ÖGN und Leiterin der Neurologischen Abteilung, Krankenanstalt Rudolfstiftung, über einen Paradigmenwechsel in der Schlaganfallbehandlung. „Mit der Thrombektomie, bei der Blutgerinnsel im Gehirn mechanisch entfernt werden, haben wir seit einigen Jahren die Möglichkeit, auch größere Gefäßverschlüsse zu entfernen. Bisher galt dabei die Maxime, dass eine erfolgreiche Behandlung nur in einem Zeitfenster von sechs bis acht Stunden nach dem Schlaganfall möglich sei“, fasste sie den Status quo zusammen. Bildgebung erweitern Fertl berichtete, dass neuen Studien 1,2 zufolge die Thrombektomie auch bis zu 24 Stunden nach dem Ereignis erfolgreich sein kann. „Die wichtigste Voraussetzung dafür ist, dass wir die bildgebende Diagnostik erweitern“, sagte Fertl. „Während wir bisher nur sehen mussten, ob der für den Schlaganfall verantwortliche Thrombus in einem Bereich der Hirnarterien sitzt, der mit dem Katheter erreicht werden kann, müssen wir bei sehr spät einsetzender Behandlung zusätzlich herausfinden, ob die betroffenen Gehirnteile noch zu retten oder bereits abgestorben sind.“ Die American Heart Association (AHA) habe aufgrund dieser neuen Erkenntnisse in ihren Leitlinien 3 das Zeitfenster für die endovaskuläre Therapie bereits erweitert. Die europäischen Leitlinien werden wohl folgen, erwartet die Neurologin. „Das wird die Zahl der Schlaganfallpatienten, die wir retten und denen wir ein Leben mit Behinderungen ersparen können, deutlich erhöhen.“ Rahmenbedingungen Allerdings sei es dazu erforderlich, auch technische (und datenschutztechnische) Anpassungen vorzunehmen und nicht nur medizinische. Was dem Einsatz einer erweiterten Bildgebungsdiagnostik für alle Patienten heute entgegenstehe, seien technische Hürden, wenn Bilder zwischen Bundesländern oder Krankenhausträgern ausgetauscht werden sollten. „Wenn wir die neuen Chancen für unsere Patientinnen und Patienten nutzen wollen, müssen wir hier rechtzeitig für entsprechende Rahmenbedingungen sorgen“, mahnte Ferstl. 1 Nogueira RG et al., N Engl J Med 2018; 378: 11–21, doi: 10.1056/NEJMoa1706442 2 Albers GW et al., N Engl J Med 2018; 378: 708–18, doi: 10.1056/NEJMoa1713973 3 Powers WJ et al., Stroke 2018, doi.org/10.1161/STR.0000000000000158 Stoffwechsel Eine gesunde Entscheidung mit Sandoz Rosuvastatin Sandoz ® • 4 Wirkstärken: 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg • 30 Stück Monatspackung • Einnahme unabhängig von Tages- und Mahlzeiten • bewährte österreichische Qualität * gegenüber KVP Crestor® (WVZ 04/2018), einer Marke von AstraZeneca Österreich GmbH Bis zu 87% Preisersparnis* GB ab 1.5.2018 Erstellungsdatum: 03/2018 | CVS/SDZ/2018/4/4 Fachkurzinformationen auf Seite 14 rosu170x194.indd 1 30.03.18 13:36 MT_15_18_s11.indd 11 05.04.2018 17:18:14
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