Methodische Ansätze der Pharmakovigilanz in Deutschland - BIPS
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<strong>Methodische</strong> <strong>Ansätze</strong> <strong>der</strong><br />
<strong>Pharmakovigilanz</strong> <strong>in</strong> <strong>Deutschland</strong><br />
Prof. Dr. med. Edeltraut Garbe, M.Sc.<br />
Institut für Kl<strong>in</strong>ische Pharmakologie<br />
Charité – Universitätsmediz<strong>in</strong> Berl<strong>in</strong>
<strong>Pharmakovigilanz</strong><strong>in</strong>strumente <strong>in</strong> <strong>Deutschland</strong><br />
�� Systeme <strong>der</strong> Spontanerfassung (BfArM, AkdÄ, AkdÄ,<br />
PI)<br />
�� Nationale <strong>Pharmakovigilanz</strong>zentren<br />
�� Freiburger Hautregister (dZh ( dZh) )<br />
�� Stevens-Johnson<br />
Stevens Johnson-Syndrom Syndrom u. toxisch-epi<strong>der</strong>male<br />
toxisch epi<strong>der</strong>male Nekrolyse<br />
�� Erythema exsudativum multiforme majus<br />
�� AMÜP-AMSP<br />
AMÜP AMSP<br />
�� Arzneimittelüberwachung <strong>in</strong> <strong>der</strong> Psychiatrie
Nationale <strong>Pharmakovigilanz</strong>zentren (PVZ)<br />
�� 12. Novelle des AMG § 62<br />
�� Sie (die BOB) wirkt dabei mit den Dienststellen <strong>der</strong> WHO, <strong>der</strong><br />
europäischen Arzneimittel-Agentur, Arzneimittel Agentur, …, nationalen<br />
<strong>Pharmakovigilanz</strong>zentren sowie mit an<strong>der</strong>en Stellen zusammen, die<br />
bei <strong>der</strong> Durchführung ihrer Aufgaben Arzneimittelrisiken erfassen. erfassen<br />
�� Koalitionsvertrag zwischen CDU, CSU und SPD vom 11.1.2005<br />
�� Die Risikoerkennung und –bewertung bewertung von Arzneimitteln nach <strong>der</strong>en<br />
Markte<strong>in</strong>führung wird durch den Aufbau e<strong>in</strong>es Netzes nationaler<br />
<strong>Pharmakovigilanz</strong>zentren verbessert.<br />
�� Beratungen des Haushaltsausschusses des Deutschen<br />
Bundestages am 25.10.06<br />
�� Etat für die F<strong>in</strong>anzierung <strong>der</strong> PVZ vorgesehen
Drei nationale <strong>Pharmakovigilanz</strong>zentren (PVZ)<br />
�� PV-Studiengruppe<br />
PV Studiengruppe<br />
(mehr <strong>in</strong> Planung)<br />
�� UAW (=unerwünschte Arzneimittelwirkungen)-basierter<br />
Arzneimittelwirkungen) basierter Ansatz<br />
�� PVZ Berl<strong>in</strong>er Fall-Kontroll Fall Kontroll Surveillance<br />
�� Erkrankungs-basierter Erkrankungs basierter Ansatz<br />
�� PVZ- PVZ und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie <strong>in</strong><br />
Berl<strong>in</strong><br />
�� Untersuchung von Teratogenität (Kohortensansatz<br />
Kohortensansatz)
PV-Studiengruppe<br />
(„Hasford-Projekt“)
Wuppertal<br />
BfArM<br />
Bonn<br />
Dia Prof. Thürmann<br />
PV-Studiengruppe<br />
P. Thürmann<br />
S. Haffner<br />
B. Drewelow<br />
A.-K. Riethl<strong>in</strong>g<br />
G. Haase<br />
Rostock<br />
I. Reimann<br />
A. Hoffmann<br />
M. Hippius<br />
J. Hasford<br />
E. Keller-Farfel<br />
Greifswald<br />
W. Siegmund<br />
K. May<br />
Weimar<br />
Jena<br />
MŸnchen
PV Studiengruppe: <strong>Methodische</strong>r Ansatz<br />
�� Identifikation von UAWs anhand von „Triggerdiagnosen“<br />
bei Hospitalisierungen <strong>in</strong> <strong>der</strong> Inneren Mediz<strong>in</strong> (seit 1997)<br />
�� Umfangreiche Dokumentation <strong>der</strong> UAWs (Kl<strong>in</strong>ik, Labor etc)<br />
�� Kausalitätsassessment nach dem Begaud-Algorithmus<br />
Begaud Algorithmus<br />
�� Signalgenerierung mittels Proportional Report<strong>in</strong>g Ratios<br />
�� Inzidenzschätzung anhand von Arzneimittelabgabedaten aus<br />
Apothekenrechenzentren
PV-Studiengruppe<br />
PV Studiengruppe: : Triggerdiagnosen<br />
Kardiovaskuläre Reaktionen<br />
Akute gastro<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale (GI)<br />
Reaktionen<br />
Allergische Reaktionen<br />
- Synkope, Synkope,<br />
Bradykardie,<br />
Bradykardie,<br />
Arrhythmien<br />
schwere Hypotonie, Hypotonie,<br />
hypertone Krise<br />
- schwere<br />
? Myokard<strong>in</strong>farkte nicht enthalten<br />
GI-Ulkus Ulkus, , GI-Blutung GI Blutung<br />
- GI<br />
- Gastroenteritis<br />
- Pseudomembranöse Kolitis<br />
- Bronchospasmus,<br />
Bronchospasmus,<br />
Laryngospasmus<br />
- Dyspnoe<br />
- Lungenödem<br />
- Asthma allergischer Genese<br />
- Anaphylaxie<br />
Nach: E. Keller, Dissertation LMU 2006
PV-Studiengruppe: PV Studiengruppe: Trigger-Symptome Trigger Symptome für UAW bei<br />
Leber- und<br />
Gallenwege<br />
Thrombozyten/<br />
Ger<strong>in</strong>nungs-system<br />
Generalisierte<br />
Störungen<br />
Niere<br />
stationärer Aufnahme<br />
Herz/Kreislaufsystem<br />
Herzrhythmusstörungen<br />
Sonstige<br />
Stoffwechselstörungen<br />
Verdauungstrakt<br />
Dia Prof. Thürmann
PV-Studiengruppe: PV Studiengruppe: Signalgenerierung mittels<br />
Proportional Report<strong>in</strong>g Ratios (PRR)<br />
Rhabdomyolyse<br />
Leberkompli-<br />
kationen<br />
Alle UAW<br />
<strong>in</strong>sgesamt<br />
Anzahl<br />
UAW bei<br />
Stat<strong>in</strong>en<br />
5<br />
1<br />
11<br />
UAW bei allen<br />
an<strong>der</strong>en AM <strong>in</strong><br />
<strong>der</strong> Datenbank<br />
5<br />
65<br />
2561<br />
PRR mit<br />
95% KI<br />
232,8<br />
[142,1; 381,4]<br />
3,6<br />
[0; 987,2]<br />
Auswertung für 2000 - 2002 Dia Prof. Thürmann, modifiziert
PV-Studiengruppe:<br />
PV Studiengruppe:<br />
Inzidenzschätzung von UAW-assoziierten UAW assoziierten KH-Aufnahmen<br />
KH Aufnahmen<br />
Aus: E. Keller, Dissertation LMU 2006
I =<br />
ARZ=Apothekenrechenzentren<br />
Inzidenzschätzung<br />
Welche Gebiete werden vollständig über das<br />
Krankenhaus abgedeckt?<br />
- alle PLZ, aus denen kumulativ 60% (75%) <strong>der</strong> stat.<br />
Aufnahmen stammen (Small Area Approach Wennberg 1980)<br />
alle Patienten mit def. UAW unter Arzneimittel<br />
alle mit dem Arzneimittel exponierte Patienten pro Zeit<br />
Quartalsweise AM-Verbrauchsdaten von ARZ<br />
exponiert: m<strong>in</strong>destens 1 Verschreibung/Quartal<br />
Abrechnung erfolgt nicht nur über 1 ARZ:<br />
- ARZ Bremen 75% <strong>der</strong> Apotheken <strong>in</strong> Greifswald<br />
(Korrekturfaktor 1,3)<br />
- ARZ Darmstadt 40% <strong>der</strong> Apotheken <strong>in</strong> Jena<br />
(Korrekturfaktor 2,5)
Risikovergleich von Arzneimitteln<br />
�� AM-Abgabedaten<br />
AM Abgabedaten kumuliert pro Quartal ohne Patientenbezug,<br />
Patientenbezug,<br />
deshalb<br />
ke<strong>in</strong>e Therapieverläufe über das Quartal h<strong>in</strong>aus darstellbar<br />
�� Ke<strong>in</strong>e Adjustierungsmöglichkeit für Alter, Geschlecht und Risikofaktoren<br />
Rationale für Risikovergleich:<br />
Risikovergleich<br />
“Selbst Selbst wenn die berechnete Inzidenz ungenau ist, ist,<br />
so ist die Rangfolge<br />
für die Häufigkeit e<strong>in</strong>zelner UAWs zwischen den Arzneimitteln korrekt” korrekt<br />
Möglicherweise unzutreffend <strong>in</strong> 2 “PE Szenarien” Szenarien”<br />
:<br />
- Vergleich neu e<strong>in</strong>geführter mit bereits länger auf dem Markt<br />
bef<strong>in</strong>dlichen Arzneimitteln ⇒ Depletion of Susceptibles<br />
- bevorzugte Verschreibung von Arzneimitteln an Risikogruppen<br />
(Channel<strong>in</strong>g Channel<strong>in</strong>g)
Depletion of Susceptibles (Healthy Healthy User Bias)<br />
Neues AM<br />
Altes AM<br />
bei RCT ke<strong>in</strong> Problem<br />
Therapieneubeg<strong>in</strong>n gleich<br />
ke<strong>in</strong>e Differenzierung von<br />
„neuen Nutzern“ und<br />
„prävalenten Nutzern“<br />
Quartal<br />
0<br />
Therapieabbruch wegen UAW<br />
Early Hazard<br />
Pharmakoepidemiologische Datenbank
Probleme bei fehlen<strong>der</strong> Adjustierungsmöglichkeit und Channel<strong>in</strong>g<br />
PV-Studiengruppe: PV Studiengruppe: Inzidenz von Ulzera und GI-Blutungen<br />
GI Blutungen<br />
unter NSARs pro 1000 behandelte Patienten<br />
2,0<br />
1,5<br />
1,0<br />
0,5<br />
0,0<br />
Indomethac<strong>in</strong><br />
(berechnet nach Daten von: E. Keller, Dissertation LMU 2006)<br />
Diclofenac<br />
Ibuprofen<br />
Meloxicam<br />
Celecoxib<br />
Pharmakoepidemiologische Datenbank<br />
Rofecoxib
PVZ Berl<strong>in</strong>er Fall-Kontroll Surveillance<br />
(FAKOS)
Berl<strong>in</strong>er Fall-Kontroll<br />
Fall Kontroll Surveillance:<br />
Surveillance:<br />
Charakteristika<br />
�� Erkrankungsbasierter Ansatz (seit 2000) <strong>der</strong> <strong>Pharmakovigilanz</strong> zur<br />
�� Signalgenerierung<br />
�� Quantifizierung von Arzneimittelrisiken<br />
�� Ermittlung von Risikofaktoren (allgeme<strong>in</strong> / pharmakogenetisch)<br />
pharmakogenetisch<br />
�� Surveillance seltener schwerer Erkrankungen, Erkrankungen die häufig durch<br />
Arzneimittel verursacht werden<br />
�� Erhebung im Fall-Kontroll<br />
Fall Kontroll-Ansatz Ansatz (1 Kontrolle / Fall)<br />
�� Schaffung e<strong>in</strong>er Datenbasis für Ad-hoc Ad hoc Studien bei akuten Problemen<br />
<strong>der</strong> Arzneimittel-Sicherheit<br />
Arzneimittel Sicherheit<br />
FAKOS
Rationale für erkrankungsbasierten Ansatz<br />
AM verursachen nur begrenztes Spektrum von schweren UAW !<br />
�� Arzneimittelrücknahmen aufgrund von schweren UAW 1961-95 1961 95<br />
�� 84 Arzneimittelrücknahmen <strong>in</strong> BRD, UK, US, Schweden, Frankreich<br />
�� 58 UAW Typ B („idiosynkratisch<br />
(„ idiosynkratisch“) “)<br />
Stevens-<br />
Johnson<br />
Lyell<br />
Allergien<br />
Haut<br />
Neurologisch<br />
Daten von BE Wiholm<br />
8<br />
7<br />
Niere<br />
10<br />
3<br />
15<br />
15<br />
Leber<br />
Blut<br />
akute Hepatitis<br />
Agranulozytose<br />
aplastische Anämie<br />
Immunthrombozytopenien
Erkrankungen<br />
Idiosynkratische Bluterkrankungen seit 9/2000<br />
�� akute Agranulozytose<br />
�� aplastische Anämie (<strong>in</strong>cl. pure red cell aplasia, aplasia,<br />
PNH)<br />
�� immunhämolytische Anämie<br />
�� TTP / HUS<br />
�� Immunthrombozytopenie<br />
�� Hepar<strong>in</strong>-<strong>in</strong>duzierte<br />
Hepar<strong>in</strong> <strong>in</strong>duzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ 2<br />
Akute Hepatitis (seit 10/2002)<br />
Akute Pankreatitis (seit 10/2002)<br />
Ansatz auf alle seltenen schwerwiegenden Erkrankungen ausweitbar !
Berl<strong>in</strong>er Fall-Kontroll<br />
Fall Kontroll Surveillance: Surveillance:<br />
Methodik<br />
�� Erhebung von Pat. mit „Zielerkrankungen“ unabhängig von <strong>der</strong> Exposition<br />
�� idiopathische und Arzneimittel-<strong>in</strong>duzierte<br />
Arzneimittel <strong>in</strong>duzierte Fälle<br />
�� Patienten<strong>in</strong>terview: ausführliche Anamnese aller Arzneimittel und breite<br />
Erhebung möglicher Risikofaktoren<br />
�� Ausführliche mediz<strong>in</strong>ische Dokumentation (Arzt) zur Fallvalidierung<br />
�� Standardisiertes Kausalitätsassessment (WHO) für Fallpatienten<br />
FAKOS
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� Kl<strong>in</strong>ikstandort (N=54)<br />
* Hämatologische Praxis (N=15)<br />
# Labore<strong>in</strong>richtung (N=25)<br />
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FAKOS<br />
54 Berl<strong>in</strong>er Kl<strong>in</strong>iken<br />
> 200 kl<strong>in</strong>. Abteilungen<br />
3,5 Mill. E<strong>in</strong>wohner<br />
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Aplastische Anämie<br />
Sep 2006<br />
Hepatitis<br />
TTP/HUS<br />
Fallpatienten nach Krankheit<br />
N=37<br />
Agranulozytose<br />
Pankreatitis<br />
N=39<br />
N=80<br />
N=65<br />
N=51<br />
N=101<br />
IHA<br />
N=226<br />
Fallpatienten: N=855<br />
Kontrollen: N=740<br />
ITP<br />
+<br />
HIT-II<br />
N=256<br />
Responserate Fälle: 89%<br />
Responserate Kontr.: 83%
Kausalitätsassessment (Signalgenerierung)<br />
PVZ FAKOS
August 2006<br />
Anteil arzneimittelassoziierter Erkrankungen<br />
proportion of<br />
drug related<br />
blood dyscrasias<br />
AGR AA IHA ITP TTP/HUS<br />
97%<br />
(83%-100%)<br />
suspected drugs atovaquone<br />
carbamazep<strong>in</strong>e<br />
clozap<strong>in</strong>e (5x)<br />
diclofenac<br />
dipyrone (4x)<br />
gentamic<strong>in</strong><br />
<strong>in</strong>terferon-alfa<br />
methotrexate<br />
m<strong>in</strong>ocycl<strong>in</strong>e<br />
mirtazap<strong>in</strong>e<br />
peraz<strong>in</strong>e<br />
phenyto<strong>in</strong><br />
propylthiouracil<br />
roxithromyc<strong>in</strong><br />
sulfamethoxazole/trimethoprim<br />
sulfasalaz<strong>in</strong>e<br />
(3x)<br />
thiamazole (4x)<br />
21%<br />
(6%-46%)<br />
allopur<strong>in</strong>ol<br />
peg<strong>in</strong>terferon<br />
alfa-2a<br />
pentoxyfyll<strong>in</strong>e<br />
phenobarbital<br />
26%<br />
(12%-45%)<br />
ceftriaxone<br />
(2x)<br />
diclofenac (3x)<br />
fludarab<strong>in</strong>e<br />
penicill<strong>in</strong><br />
rofecoxib<br />
25%<br />
(16%-36%)<br />
abciximab (3x)<br />
amlodip<strong>in</strong>e<br />
acetyl salicylic<br />
acid (3x)<br />
cobalam<strong>in</strong><br />
diclofenac<br />
lis<strong>in</strong>opril<br />
loratad<strong>in</strong>e<br />
meropenem<br />
mezlocill<strong>in</strong><br />
olmesartan<br />
pantoprazole<br />
propranolol<br />
tirofiban (3x)<br />
xipamide<br />
20%<br />
(3%-53%)<br />
candesartan<br />
clopidogrel<br />
An<strong>der</strong>sohn et al., Am J Hematol 2004
Mai 2005<br />
100%<br />
90%<br />
80%<br />
70%<br />
60%<br />
50%<br />
40%<br />
30%<br />
20%<br />
10%<br />
0%<br />
63<br />
7<br />
30<br />
Signalgenerierung: Abgleich mit<br />
Fach<strong>in</strong>formationen<br />
60<br />
28<br />
12<br />
38<br />
43<br />
50<br />
31<br />
19 19<br />
ITP Agra IHA AA TTP/HUS<br />
22<br />
56<br />
22<br />
„relativ e<strong>in</strong>deutige Angabe“<br />
„abgeschwächte Angabe“<br />
Ke<strong>in</strong>e Angabe<br />
% -Angaben<br />
*orientiert an den Wirkstoffen<br />
<strong>in</strong> UAW-Meldungen
Risikoquantifizierung und Untersuchung von RF<br />
- „allgeme<strong>in</strong>“<br />
-pharmakogenetisch
Risiko für ambulant entwickelte Agranulozytose*<br />
Arzneimittel<br />
ASS Schmerzmittel<br />
Thyreostatika<br />
Metamizol<br />
Paracetamol<br />
Clozap<strong>in</strong><br />
Makrolid-Antibiotika<br />
Makrolid Antibiotika<br />
Rohe<br />
OR<br />
4,6<br />
15,6<br />
23,7<br />
7,0<br />
78,6<br />
44,3<br />
95% KI<br />
(1,2-13,8) (1,2 13,8)<br />
(4,1-58,8) (4,1 58,8)<br />
(7,0-88,5) (7,0 88,5)<br />
(2,1-20,6) (2,1 20,6)<br />
(12,2->999)<br />
(12,2 >999)<br />
(5,5-910,2)<br />
(5,5 910,2)<br />
Adj. Adj †<br />
OR<br />
4,9<br />
21,8<br />
31,9<br />
3,6<br />
191,0<br />
42,6<br />
95% KI<br />
(0,9-19,8) (0,9 19,8)<br />
(4,2-101,9)<br />
(4,2 101,9)<br />
(8,3-132,7)<br />
(8,3 132,7)<br />
(0,7-15,2) (0,7 15,2)<br />
(27,4->999)<br />
(27,4 >999)<br />
(2,2->999) (2,2 >999)<br />
*ambulant entwickelte akute Agranulozytose N=37; Kontrollen N=504<br />
† adjustiert für Alter, Geschlecht, an<strong>der</strong>e Arzneimittel
Risikofaktoren für thromboembolische (TE)<br />
Komplikationen bei HIT Typ II<br />
Risikofaktor<br />
Weibliches Geschlecht<br />
Raucher<br />
Immobilisation<br />
Frühere tiefe Be<strong>in</strong>venthrombose<br />
Frühere arterielle Thrombose<br />
HIT mit TE: N= 33 HIT ohne TE: N=106<br />
Multivariate OR *<br />
2.66 (1.00-7.48)<br />
(1.00 7.48)<br />
2.82 (1.07-7.70)<br />
(1.07 7.70)<br />
5.34 (1.39-35.56)<br />
(1.39 35.56)<br />
2.68 (1.00-7.27)<br />
(1.00 7.27)<br />
11.06 (1.20-246.68)<br />
(1.20 246.68)<br />
*adjustiert für alle Faktoren, die Entry-Kriterium 0.1 <strong>in</strong> Forward Selektion <strong>in</strong> log. Regression erfüllten
Metamizol-<strong>in</strong>d<br />
Metamizol <strong>in</strong>d. . Agranulozytose und Polymorphismen im<br />
ABCB1-Gen ABCB1 Gen <strong>in</strong> Exon 26 (3435 C>T)<br />
�� ABCB1-Gen ABCB1 Gen kodiert für Arzneimittel- Arzneimittel und Fremdstofftransporter gGp<br />
� 3435T assoziiert mit verm<strong>in</strong><strong>der</strong>ter p-Glykoprote<strong>in</strong>-Funktion<br />
Exon 26<br />
cDNA 3435<br />
C/C<br />
C/T<br />
T/T<br />
*Woolf-Haldane Korrektur<br />
Metamizol-<strong>in</strong>d<br />
Metamizol <strong>in</strong>d. .<br />
Agranulozytose<br />
(N=22)<br />
0<br />
14 (63.6%)<br />
8 (36.4%)<br />
Kontrollen<br />
(N=387)<br />
75 (19.4%)<br />
196 (50.7%)<br />
116 (30.0%)<br />
OR<br />
1<br />
11.1 (1.1-110.5)*<br />
(1.1 110.5)*<br />
11.0 (1.1-111.5)*<br />
(1.1 111.5)*<br />
P=0.04<br />
Je<strong>der</strong> Pat. mit Metamizol-<strong>in</strong>d. Agranulozytose hatte m<strong>in</strong>d. 1 mut. Allel (C �T)
Zusammenfassung<br />
PVZ und PE Datenbank komplementäre Instrumente:<br />
�� PVZ wichtige Instrumente für Signalgenerierung ? PE Datenbank<br />
�� Inzidenzschätzung<br />
Inzidenzsch tzung aus PVZ mit Unsicherheiten behaftet<br />
�� „Rangfolge Rangfolge“ für r UAW-Risiko UAW Risiko zwischen Arzneimitteln überpr berprüfungsbed fungsbedürftig rftig<br />
? pharmakoepidemiologische Datenbank<br />
�� Adjustierte Risikoschätzung Risikosch tzung <strong>in</strong> Berl<strong>in</strong>er PVZ pr<strong>in</strong>zipiell möglich m glich<br />
�� nur für f r begrenzte Zahl von Erkrankungen<br />
�� erst nach längerer l ngerer Erhebungszeit<br />
�� Manche Erkrankungen s<strong>in</strong>d <strong>in</strong> PE-Datenbanken PE Datenbanken schwer zu validieren: validieren<br />
�� idiosynkratische Hämatotoxizit matotoxizität, , long QT etc.<br />
? PVZ<br />
In Ergänzung zu PVZ dr<strong>in</strong>gen<strong>der</strong> Bedarf für PE Datenbank <strong>in</strong> <strong>Deutschland</strong> !
Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !
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