vsao Journal Nr. 6 - Dezember 2022

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Fokus Lichtschalter für Zellen Einzelne Zellen gezielt ansteuern und Prozesse auslösen – und das ohne invasive Techniken? Die Optogenetik macht es möglich. Dank ihr können zelluläre Aktivitäten durch Licht gesteuert werden. Wenn auch der Weg bis zu einer breiten Anwendung in der Humanmedizin noch lang ist, erste Erfolge sind da. Dr. Johannes Oppermann, Enrico Peter, Rodrigo Gaston Fernandez Lahore, Prof. Dr. Peter Hegemann, Experimental Biophysics, Humboldt Universität zu Berlin Bild: Wikipedia, Dartmouth Electron Microscope Facility, Dartmouth College 30 6/22 vsao /asmac Journal
Fokus Spricht man über Optogenetik muss man eigentlich bei Algen beginnen. Genauer gesagt bei der einzelligen Grünalge Chlamydomonas reinhardtii. Dieser kleine Organismus ist in der Lage, seine Schwimmrichtung in Abhängigkeit von der Intensität und Richtung des einfallenden Lichts zu ändern. So werden stets möglichst optimale Bedingungen für die Photosynthese gewährleistet. Direkt von der Alge abgeleitete, lichtinduzierte und schnelle Ströme wurden bereits Anfang der 1990er Jahre als Grundlage dieses Verhaltens identifiziert und deuteten darauf hin, dass Lichtwahrnehmung und passive Ionenleitung in einem Protein vereint sind [1]. Die Identifizierung dieses Moleküls, das seither als Kanalrhodopsin (engl.: Channelrhodopsin) bekannt ist, benötigte zwar weitere zehn Jahre Arbeit [2, 3], markiert aber einen Grundstein für das rasante Wachstum der Optogenetik. Genisolierung virale Infektion in vitro Was ist Optogenetik? In der Optogenetik werden Gene lichtaktivierbarer Proteine (in diesem Kontext auch «optogenetische Werkzeuge» genannt) in Zellen eingebracht. Diese Proteine können daraufhin genutzt werden, um gezielt Prozesse in der Zelle zu manipulieren, ein Konzept, das schon von Francis Crick vorgeschlagen wurde [4]. Da sich Licht präzise in Raum und Zeit steuern lässt, kann man auch die optogenetisch anvisierten zellulären Prozesse mit ähnlich hoher Genauigkeit kontrollieren. Mittlerweile gibt es eine grosse Vielfalt optogenetischer Werkzeuge. Das Meistverwendete ist aber immer noch das Kationen-leitende Kanalrhodopsin aus der Alge C. reinhardtii. Die lichtaktivierte, passive Leitung von Ionen macht es zum idealen Auslöser elektrischer Signale, zum Beispiel in Neuronen oder Myokardiozyten. Die so initiierte Depolarisation des Gewebes reicht in der Regel aus, um Aktionspotentiale zu induzieren. Und es gibt weitere Vorteile: Oft lassen sich optogenetische Werkzeuge gezielt und ohne Toxizität in verschiedene Gewebearten einbringen. Zudem bietet Licht die Möglichkeit, den untersuchten Vorgang nicht invasiv zu steuern und zu untersuchen. Optogenetik ist daher nicht nur für Experimente in kultivierten Zelllinien vorteilhaft, sondern bietet sich besonders für In-vivo-Experimente an, die häufig in Mäusen, Würmern, Fliegen und Zebrafischen durchgeführt werden. Forschung und Anwendung Das Prinzip der Optogenetik wurde erstmals im Jahr 2002 im Labor von Gero Miesenböck angewendet. Mittels dreier Proteine aus der Sehkaskade der Taufliege konnte die Aktivität kultivierter Neuronen gesteuert werden [5]. Dies wurde wenig später durch die Verwendung des Kanalrhodopsins [6, 7] jedoch drastisch vereinfacht und sorgte für die zügige Verbreitung der Optogenetik, um grundlegende Forschungsfragen zunächst in der Neurobiologie zu verfolgen und zu beantworten. Hierdurch hat sich eine fruchtbare Kooperation verschiedener wissenschaftlicher Disziplinen ergeben. Im Bestreben, das Kanalrhodopsin auf molekularer in vivo Anregung Unterdrückung Verhalten In der Optogenetik werden Gene lichtaktivierbarer Proteine aus mikrobiellen Organismen (hier eine Grünalge) mittels Viren in erregbare Zellen wie zum Beispiel Neuronen eingebracht. Dies ermöglicht die Anregung oder Unterdrückung von Aktionspotentialen in vitro und das Studium des daraus resultierenden Verhaltens in vivo. t V Ebene zu verstehen, modifizieren Biophysiker gezielt Eigenschaften des Proteins. Viele der so entwickelten Kanalrhodopsin-Varianten werden wiederum von Neurobiologen für immer detailliertere Fragestellungen als optogenetische Werkzeuge genutzt. In den letzten Jahren haben Bioinformatiker zudem vermehrt Metagenom-Datenbanken durchsucht, um bisher unbekannte optogenetische Werkzeuge aufzuspüren. Der bisher grösste Meilenstein ist in dieser Hinsicht sicherlich die Entdeckung Kalium-leitender Kanalrhodopsine [8]. Diese erlauben, im Gegensatz zum stimulierenden Kanalrhodopsin aus C. reinhardtii, eine dem natürlichen (tierischen) System nachempfundene und effiziente Unterdrückung neuronaler Aktionspotentiale. Neben den Neurowissenschaften findet die Optogenetik mittlerweile auch in vielen weiteren Forschungsgebieten Anwendung [9], und dank der Durchbrüche in der Grundlagenforschung bietet sie auch Potential als therapeutisches Werkzeug. Neben einem optogenetischen Defibrillator [10] und einem optischen Cochlea-Implantat [11] ist es besonders erwähnenswert, dass es vor Kurzem gelungen ist, einem durch Retinitis pigmentosa erblindeten Menschen zu rudimentärem Sehen zu verhelfen [12]. Ein Blick in die Zukunft Als Therapie wäre die Optogenetik klassischen Methoden der Neuromodulation theoretisch um einiges voraus. Die Verwendung elektrischer oder magnetischer Stimulation, besonders wenn sie nicht invasiv erfolgt, erlaubt nur eine minimale räumliche Kontrolle, da alle Zellen im erzeugten Feld stimuliert werden [13–15]. Optogenetische Therapien dagegen ermöglichen eine Zelltyp-spezifische und sogar subzelluläre Kontrolle [16]. So liessen sich zum Beispiel zuverlässig Kanalopathien [17] behandeln. Aber auch die Therapie neurodegenerativer Erkrankungen könnte erleichtert werden und sogar eine Kombination mit Psychotherapien ähnlich den konventionellen Hirnstimulationsverfahren wäre vorstellbar [18]. Es gibt jedoch bedeutende Hürden für die Anwendung optogenetischer Werkzeuge im menschlichen System [19]. Zuallererst bedarf es einer sicheren Gentherapie-Methode, die zielgerichtet die Gene der lichtsensitiven Proteine in den Zielzellen, aber nicht in deren Genom integriert. Gentherapie ist bereits für einige wenige monogenetische Erkrankungen in der EU zugelassen [20]. Jedoch entwickelt sich vsao /asmac Journal 6/22 31
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