vsao Journal Nr. 6 - Dezember 2022

Perspektiven
Aktuelles aus der Immunologie:
Immuntherapie zur Behandlung von Sarkomen
Neue Therapien
und ihre Grenzen
Die neueren Formen der Immuntherapie gelten als vielversprechende
Waffe im Kampf gegen einzelne Tumorarten. Was die Sarkome angeht,
ist der Erfolg momentan trotz intensiver Forschung noch eher bescheiden.
Selbst wenn derzeit nur eine Minderheit der Sarkompatienten
von der Immuntherapie profitieren kann, sollte das nicht davon abhalten,
in diese Richtung weiterzugehen.
Dr. med. Armelle Dufresne MD PhD, Centre Leon Berard Lyon
Die Entwicklung der Immuntherapie,
darunter Immuncheckpoint-Inhibitoren
(ICI),
die PD1/PD-L1 und CTLA-4
blockieren, und die adoptiven Zelltherapien,
haben völlig neue Möglichkeiten in
der Krebsbehandlung geschaffen, die eine
erstaunliche Aktivität bei zahlreichen soliden
und hämatologischen Malignomen
aufweisen. Sarkome, eine seltene und heterogene
Gruppe von über 150 verschiedenen
Knochen- und Weichteilkrebsarten,
gelten seit langem als sensitiv gegenüber
Immunerkennung. In diesem Zusammenhang
wurden in den letzten fünf Jahren
zahlreiche klinische Studien durchgeführt,
um die Wirksamkeit der Immuntherapie
bei Weichteilsarkomen und Knochensarkomen
zu erforschen. Die ersten
klinischen Studien, in denen ICI als Mono-
oder Kombinationstherapie bei nicht
ausgewählten Sarkomen bewertet wurden,
waren mit Gesamtansprechraten von
10 bis 20 Prozent enttäuschend. Die pivotale
Phase-2-Studie mit Pembrolizumab
bei Knochen- und Weichteilsarkomen
zeigte ein Ansprechen bei 4 von 10 Patienten
mit einem plenomorphen undifferenzierten
Sarkom und bei 2 von 10 Patienten
mit einem entdifferenzierten Liposarkom.
Eine minimale Aktivität wurde bei
Synovialosarkomen, Leiomyosarkomen
und Knochensarkomen beobachtet. Kurz
darauf bestätigte eine Phase-II-Studie, in
der Nivolumab mit einer Kombination
aus Ipilimumab und Nivolumab verglichen
wurde, die niedrigen Ansprechraten
mit Nivolumab allein. Allerdings erreichten
6 von 38 Patienten, die mit der Kombination
aus Ipilimumab und Nivolumab
behandelt wurden, ein objektives Ansprechen,
dies jedoch auf Kosten einer höheren
Toxizität. Diese bescheidene Wirksamkeit
lässt sich dadurch erklären, dass
die meisten Sarkome eine geringe Immuninfiltration
und eine geringe oder durch
Translokationen verursachte Tumormutationslast
aufweisen, was das Vorhandensein
von Neoantigenen, die für die
Aktivierung der Immunantworten nützlich
sind, einschränken kann.
Um dieses Hindernis zu umgehen, fokussiert
sich die aktuelle klinische Forschung
auf drei verschiedene strategische
Ausrichtungen:
Kombination von Therapien
Mehrere klinische Studien evaluieren die
Kombination von ICI mit anderen Krebstherapien.
Es geht darum, die Produktion
von Neoantigenen durch Krebsbehandlungen,
die einen sogenannten «immunogenen»
Zelltod auslösen, zu stimulieren.
Als Beispiele seien hier Chemotherapien
(Anthrazykline, wirksam für Sarkome),
Strahlentherapie, Tyrosinkinaseinhibitoren
erwähnt. Letztere haben häufig eine
antiangiogene Wirkung und sind in der
Lage, die Mikroumgebung des Tumors zu
verändern, was auch die Wirksamkeit der
Immuntherapie steigern kann. Derzeit
laufen mehrere Kombinationsstudien. Einige
davon in der neoadjuvanten Phase
der Sarkombehandlung: Durch die biologische
Analyse von Operationspräparaten,
die diesen Behandlungen unterzogen
wurden, kann man viel über die Mechanismen
der Wirksamkeit und Resistenz
gegenüber der Immuntherapie erfahren.
Adoptive Zelltherapie
Einer der grundlegenden Immunmechanismen,
der die Aktivität der Immuntherapie
bei Sarkomen einschränkt, hängt
mit dem Mangel an Neoantigenen oder
deren geringer Erkennung durch das Immunsystem
zusammen. Adoptive Zelltherapien
versuchen diesen Schritt zu umgehen,
indem nach der Verabreichung einer
lymphodepletierenden Chemotherapie
eine grosse Menge autologer T-Zellen injiziert
wird, die aus dem Primärtumor oder
aus dem peripheren Blut des Patienten gewonnen
wurden und spezifisch auf ein
Tumorantigen abzielen. Zu den adoptiven
Zellprodukten können T-Zell-Rezeptoren,
chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapien
(CAR), tumorinfiltrierende Lymphozyten
(TIL) und natürliche Killerzellen (NK) ge-
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6/22 vsao /asmac Journal