Καρδιολογική Γνώμη (2012) 7(2):119-126Η μεταγευματική ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων ωςπιθανός μηχανισμός ανάπτυξης της αθηρωματικής πλάκαςΑναστασία Μικελλίδη, Τζώρτζης ΝομικόςΤμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας Διατροφής, Χαροκόπειο ΠανεπιστήμιοΛέξεις ευρετηρίου:Μεταγευματικήυπεργλυκαιμία,Mεταγευματικήυπερλιπιδαιμία,Aιμοπετάλια,Aθηρογένεση,ΠαράγονταςΕνεργοποίησηςΑιμοπεταλίων (PAF)Τα αιμοπετάλια αποτελούν κύτταρα που κατέχουν κομβικό ρόλο στη δημιουργία της αθηροσκλήρωσηςαφού όταν ενεργοποιηθούν αλληλεπιδρούν με το αγγειακό ενδοθήλιο και τα λευκοκύτταρα εκκρίνονταςπλήθος βιοδραστικών μεσολαβητών που ενισχύουν το φαινόμενο της αθηρογένεσης. Κατανάλωσηγευμάτων υψηλού ενεργειακού περιεχομένου οδηγούν σε υπερβολικές αυξήσεις γλυκόζηςκαι λιποειδών στο αίμα, των οποίων ο μεταγευματικός μεταβολισμός επάγει οξειδωτικό στρες. Τομεταγευματικά επαγόμενο οξειδωτικό στρες επάγει φλεγμονώδη απόκριση, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία,και ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, τα οποία συμμετέχουν ενεργά στην διαδικασία τηςαθηρογένεσης και την ανάπτυξη της αθηρωματικής πλάκας, μέσω των μεσολαβητών που εκκρίνουνκαι την προσκόλληση τους στο ενδοθήλιο και στα λευκοκύτταρα. Ο Παράγοντας Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίων,μόριο κλειδί για τη δημιουργία της αθηροσκλήρωσης, πιθανόν να παράγεται κατά τομεταγευματικό στάδιο, καθώς οι συνθήκες που επικρατούν, ευνοούν το σχηματισμό του από πληθώρακυττάρων, και να προάγει την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων μέσω της παρεμπόδισης της φυσιολογικήςανασταλτικής δράσης της ινσουλίνης στα αιμοπετάλια. Δεδομένου ότι ο σύγχρονος δυτικόςτρόπος διατροφής, περιλαμβάνει συχνά γεύματα με μεγάλο θερμιδικό περιεχόμενο που επάγουν τηνκαθημερινή μεταγευματική ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και αυτά με τη σειρά τους την ενεργοποίησητων μηχανισμών αθηρογένεσης είναι απαραίτητο να διευκρινιστούν οι μηχανισμοί αυτοί καιστη συνέχεια τα διατροφικά χαρακτηριστικά των γευμάτων τα οποία θα μπορούσαν να διατηρήσουντη μεταγευματική ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων σε χαμηλά επίπεδα.ΕισαγωγήΤα αιμοπετάλια είναι μικρά, διαμέτρου 2-5 μm, ακανόνιστουσχήματος, απύρηνα κυτταρικά θραύσματα, τα οποίαπαράγονται στο μυελό των οστών μετά από την διάσπασητων μεγακαρυωκυττάρων. Διαδραματίζουν κεντρικό ρόλοστην επίσχεση μίας αιμορραγίας, αφενός συμβάλλονταςενεργά στο σχηματισμό του θρόμβου αφετέρου συμμετέχονταςστην πήξη του αίματος. Περά από την φυσιολογικότους ρόλο στην αιμόσταση, τα αιμοπετάλια συμμετέχουνενεργά στην έναρξη της αθηρoγένεσης, στην εξέλιξη τηςαθηρωματικής πλάκας και στον σχηματισμό θρόμβου κατάτην ρήξη της αθηρωματικής πλάκας με συνέπεια την εμβολήκαι την πρόκληση ισχαιμικών επεισοδίων 1-5 .Η κατανάλωση γευμάτων υψηλού θερμιδικού περιεχομέ-* Διεύθυνση Επικοινωνίας: Τζώρτζης Νομικός, Τμήμα Επιστήμης ΔιαιτολογίαςΔιατροφής, Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο, Ελ. Βενιζέλου 70,ΚαλλιθέαE-mail: tnomikos@hua.grνου και υψηλών συγκεντρώσεων σε επεξεργασμένους υδατάνθρακεςκαι λιποειδή, είναι δυνατόν να οδηγήσει σε παροδικέςυπερβολικές αυξήσεις των ενεργειακών υποστρωμάτων(γλυκόζη, τριακυλογλυκερόλες, ελεύθερα λιπαράοξέα), τα οποία κατά τον μεταβολισμό τους επάγουν τοσχηματισμό υπερβολικών ποσοτήτων ελευθέρων ριζών. Τοεπαγόμενο, από το μεταγευματικό μεταβολισμό, οξειδωτικόστρες διεγείρει ένα καταρράκτη βιοχημικών αντιδράσεωνστην κυκλοφορία που οδηγούν στην φλεγμονή, στην αγγειακήδυσλειτουργία και διαταραχές στο σύστημα πήξης 6,7 .Το 1979 ο Zilversmith συνέδεσε τη αθηροσκλήρωση με τημεταγευματική κατάσταση και από τότε αρκετές είναι οι μελέτεςοι οποίες κατάφεραν να συσχετίσουν την μεταγευματικήκατάσταση με δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, διαταραχέςστο σύστημα πήξης, την εμφάνιση οξειδωτικούστρες και φλεγμονής 8,9 . Επιπλέον, ο μεταγευματικός μεταβολισμός,τόσο σε συνθήκες υπεργλυκαιμίας όσο και υπερλιπιδαιμίας,συσχετίσθηκε άμεσα με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο10-12 . Μέρος της ερμηνείας των παραπάνω παρατηρήσεωναποτελεί και η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων κάτω
120 Α. Μικελλίδη, Τ. Νομικόςαπό τις συνθήκες που επικρατούν στην μεταγευματική κατάσταση,τα οποία με τη σειρά τους, μέσω του σχηματισμούαιμοπεταλιακών θρόμβων, της έκκρισης προφλεγμονωδώνμεσολαβητών αλλά και της σύνδεσης τους στο ενδοθήλιοκαι τα λευκοκύτταρα επάγουν μηχανισμούς που οδηγούν σεαθηρογένεση.Μεταγευματική ενεργοποίηση των αιμοπεταλίωνκαι αθηρογένεσηΣυμμετοχή των αιμοπεταλίων στο σχηματισμό της αθηρωματικήςπλάκαςΗ συμμετοχή των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων στοσχηματισμό θρόμβου σε παθολογικές καταστάσεις, όπως ηαθηροσκλήρωση είναι ένα γεγονός ευρύτατα μελετημένο.Ρήξη της αθηρωματικής πλάκας έχει ως αποτέλεσμα την έκθεσητου υποενδοθηλιακού κολλαγόνου τύπου Ι, στην κυκλοφορία,το οποίο διεγείρει την ενεργοποίηση και την προσκόλλησητων αιμοπεταλίων στο σημείο διάνοιξης της πλάκαςκαι την δημιουργία θρόμβου, ο οποίος μπορεί να έχειως αποτέλεσμα το έμφραγμα του μυοκαρδίου, τον αιφνίδιοθάνατο, το ισχαιμικό και το εγκεφαλικό επεισόδιο 4,5,13 .Πληθώρα πρόσφατων ερευνητικών δεδομένων καταδεικνύουνότι τα αιμοπετάλια είναι πιθανόν να διαδραματίζουνσημαντικό ρόλο τόσο στην έναρξη όσο και στην εξέλιξη τηςαθηροσκλήρωσης είτε μέσω αλληλεπίδρασης των ενεργοποιημένωναιμοπεταλίων με τα κύτταρα του ενδοθηλίου καιτα λευκοκύτταρα 14,15 , είτε μέσω απελευθέρωσης διαφόρωνμεσολαβητών, οι οποίοι έχει βρεθεί ότι προάγουν την φλεγμονή(μόρια προσκόλλησης, χυμοκίνες, πρωτεΐνες πήξης καιινωδόλυσης, αυξητικοί παράγοντες και μόρια τα οποία διεγείρουντο ανοσοποιητικό σύστημα) 16 .Ο τραυματισμός ενός αγγείου, ο οποίος έχει προκαλέσεικαταστροφή των ενδοθηλιακών κυττάρων, έχει ως αποτέλεσματην έκθεση, προς τον ενδοαγγειακό χώρο, πρωτεϊνώντου συνδετικού ιστού του υποενδοθηλιακού χώρουόπως το κολλαγόνο και ο ακινητοποιημένος σε αυτό vWF(παράγοντας von Willebrand). Η καταστροφή των ενδοθηλιακώνκυττάρων και η αποκάλυψη του υποενδοθηλιακούχώρου έχει ως αποτέλεσμα την προσκόλληση των αιμοπεταλίωνστον ακινητοποιημένο vWF, διαμέσου του υποδοχέαGPIb/IX/V 17 και στο κολλαγόνο, διαμέσου του υποδοχέαGPVI 18-20 . Η σύνδεση των αιμοπεταλίων στο κολλαγόνοπροκαλεί την ενεργοποίηση τους και την μετέπειτα έκκρισηαπό τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια και άλλων παραγόντωνενεργοποίησης, πέραν του κολλαγόνου όπως η θρομβίνη,το θρομβοξάνιο Α2 (ΤxΑ 2 ), το ADP και ο Παράγοντας ΕνεργοποίησηςΑιμοπεταλίων (Platelet Activating Factor, ΡAF) 21 .Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, προκαλεί αλλαγή στηνδιαμόρφωση του υποδοχέα GPIIb/IIIa στον οποίο προσδένεταιτο ινωδογόνο μέσω του οποίου προσκολλώνται νέαενεργοποιημένα αιμοπετάλια, με τελικό αποτέλεσμα το σχηματισμόενός αιμοπεταλιακού θρόμβου μέσα στο αγγείο 22,23 .Παράλληλα, στην περιοχή του ενδοθηλίου όπου βρίσκονταιπροσκολλημένα τα αιμοπετάλια απαντώνται υψηλές συγκεντρώσειςενεργοποιητικών παραγόντων των αιμοπεταλίων,όπως το κολλαγόνο, η θρομβίνη, το ADP και ο PAF, ενώ εμφανίζονταισε χαμηλά επίπεδα προστατευτικοί ρυθμιστικοί παράγοντες,όπως το ΝΟ και η προστακυκλίνη (PGI2). Επιπλέονο PAF, ο οποίος βρίσκεται στη μεμβράνη των ενδοθηλιακώνκυττάρων 24 , υπό αυτές τις συνθήκες, ενεργοποιεί και προκαλείτην συσσώρευση των αιμοπεταλίων 25 , ενώ διεγείρει την μετάφρασηήδη αποθηκευμένων mRNA των αιμοπεταλίων προςσχηματισμό και έκκριση διαφόρων αυξητικών παραγόντων,χυμοκινών και κυτταροκινών. Συγκεκριμένα υπό την επίδρασητου PAF, τα αιμοπετάλια σχηματίζουν και εκκρίνουν την κυτταροκίνηIL-1, η οποία μπορεί να οδηγήσει στην ενεργοποίησητων λευκοκυττάρων και των ενδοθηλιακών κυττάρων 26,27 . Τοαποτέλεσμα της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων είναι η ενίσχυσητων επιπέδων των προφλεγμονωδών διαμεσολαβητώνκαι η αποκοκκίωση τους, επάγοντας έτσι μοριακές αλλαγέςκαι ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων, ενώ παράλληλαδιεγείρουν την ενεργοποίηση και την στρατολόγηση τωνμονοκυττάρων στο κυτταρικό τοίχωμα, ένα στάδιο το οποίοαποτελεί κλειδί στην δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας.Τα μονοκύτταρα τα οποία συναθροίζονται στο σημείο, αλληλεπιδρούνμε τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια μέσω της γλυκοπρωτεΐνηςπρόσδεσης της Ρ-σελεκτίνης-1 (PSGL-1) και τουCD11b/CD18 των μονοκυττάρων με την Ρ-σελεκτίνη και τοGPIb-IX-V αντίστοιχα των αιμοπεταλίων. Οι αλληλεπιδράσειςτων μονοκυττάρων με τα αιμοπετάλια προάγουν την περαιτέρωενεργοποίηση τους και την παραγωγή διαφόρων μεσολαβητών,όπως δραστικών μορφών οξυγόνου, του αιμοπεταλιακούαυξητικού παράγοντας (PDGF), χημειοτακτικών πρωτεϊνώντων μονοκυττάρων και κυτταροκινών. Οι μεσολαβητέςαυτοί ενισχύουν περαιτέρω την παρατηρούμενη διέγερση καισυνεισφέρουν στην μετανάστευση και στον πολλαπλασιασμότων μονοκυττάρων και των λείων μυϊκών κυττάρων προάγονταςτον σχηματισμό του αθηρώματος 28,29 .Υπό φυσιολογικές συνθήκες, μη τραυματισμένο και μηενεργοποιημένο ενδοθήλιο, δεν αλληλεπιδρά με τα αιμοπετάλια,ενώ ρυθμίζει την ενεργοποίηση τους μέσω έκκρισηςαναστολέων ενεργοποίησης τους όπως η προστακυκλίνη(PGI2) και το NO 30 . Τα τελευταία χρόνια, έχει γίνει κατανοητόότι δεν είναι απαραίτητη η διάρρηξη και ο τραυματισμόςτου ενδοθηλίου των αγγείων, για να παρατηρηθεί αλληλεπίδρασητου με τα αιμοπετάλια. Πληθώρα μελετών σεπειραματόζωα υποστηρίζουν ότι η αθηροσκλήρωση αποτελείμία φλεγμονώδη διαδικασία στην οποία ενεργή συμμετοχήφαίνεται να έχουν τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια, τόσοκατά την έναρξη όσο και κατά την εξέλιξη της 15,31,32 . Μελέτεςπου έγιναν σε ποντίκια έδειξαν ότι η προσκόλληση των αιμοπεταλίωνσε μη τραυματισμένο αλλά ενεργοποιημένο ενδοθήλιοπροκαλεί προσκόλληση παρόμοια με την προσκόλλησήτων αιμοπεταλίων σε τραυματισμένο αγγείο και περιλαμβάνειτην ενεργοποίηση και την συσσώρευση των αιμοπεταλίων,τον σχηματισμό του αιμοπεταλιακού θρόμβου και