Demenciák diagnózisa és kezelése

Demenciák diagnózisa és kezeléseNagy FerencÁOK Neurológiai KlinikaPécs 2008

A demenciák népegészségügyi jelentőségeEpidemiológia:– USA cc. 4 millió súlyos demens1-5 millió enyhe-közepes– Prevalencia növekedése:65- évi 5-7%75- évi15-20%85- évi 25-50%50%A következő 3 évtizedben a 85 év felettiek száma megduplázódik.Költség: 40 Mrd-ról ról 100 Mrd dollárra /év növekszik– 200.000 dollár/beteg.A 65 év felettiek 10%-a demens80 év felettiek 20%-a súlyosan demensMagyarország: ≅ 200.000000 fő demensUSA: a demensek 50-6060% Alzheimer kóros– Magyarországon: 30-4040%

– Alzheimer 50-70 %– Vascularis: alig több mint 20%Átfedés: Az Alzheimeresek 30 %-a vaszkuláris demens is.– Lewy testes betegség: közel 20%– Az összes többi kb. 10 %A DSM IV-TR klasszifikációja:– AD– VD– Demencia az alábbiak miatt:HIV betegség,fejtrauma,Parkinson-kór, kór,Pick,HuntingtonCreutzfeld-JakobDemencia valamilyen általános megbetegedés miatt (specifikálni kell az okot)Kémia szer okozta perzisztáló demenciaMultiplex etiológia

Differential Diagnosis of DementiaVascular dementiasMulti-infarct infarct dementiaBinswanger’s diseaseVascular dementiasand ADOther dementiasFrontal lobe dementiaCreutzfeldt-Jakob diseaseCorticobasal degenerationProgressive supranuclear palsyMany othersDementia with Lewy bodiesParkinson’s diseaseDiffuse Lewy body diseaseLewy body variant of ADADAD and dementiawith Lewy bodies5% 10% 65% 5% 7% 8%Small GW, et al. JAMA. 1997;278:1363-1371; American Psychiatric Association. Am J Psychiatry.1997;154(suppl):1-39; Morris JC. Clin Geriatr Med. 1994;10:257-276.3

A demenciák diagnosztikus ismérveiDSM-IV.Összetett kognitív deficit:EmlékezetzavarEgy, vagy több tünet:• Aphasia• Apraxia• Agnosia• Executiv működések zavaraSzociális működészavarKimutatható, vagy feltételezhető ok

Kísérő tünetek lehetnek:személyiségváltozás,agitáció,gátlástalanságapátia,pszichózis,alvászavar,Parkinsonizmus,(DLB,CBD,PSP,MSA-c,p,a,FTD,VD)epilepszia,delírium

– Recurrent seizures in patients with dementia: Frequency, seizure types,and treatment outcome.– Rao SC, Dove G, Cascino GD, Petersen RC.– Department of Neurology, Mayo Clinic, Rochester, MN 55905, USA.– OBJECTIVE: Patients with a primary neurodegenerative disorder associated withcognitive impairment are at increased risk for epilepsy. The goal of the presentstudy was to characterize seizure type(s), etiological diagnosis of dementia,electroencephalogram (EEG) and imaging findings, and response to antiepilepticdrug (AED) therapy in these individuals. METHODS: A retrospective study wasperformed identifying patients in the Mayo Alzheimer Disease Patient Registry(ADPR) and Alzheimer Disease Research Center (ADRC) who were classified ashaving dementia and epilepsy from 1986 to 2006. Multiple clinical parameterswere extracted from patient charts and evaluated to characterize the primaryneurodegenerative disorder and seizure outcomes. RESULTS: Sixty-three three of the1738 ADPR and ADRC patients (3.6%) had epilepsy. . Twenty-four of the 63patients were excluded because of insufficient information regarding theirepilepsy. The remaining 39 patients were analyzed. Twenty-eight eight of the 63patients (72%) experienced complex partial seizures. . Head MRI wasperformed in 35 patients (90%). Fourteen patients (36%) had MRI-identifiedstructural lesions that included remote stroke and prior intracerebral hemorrhage.EEGs were obtained in 29 patients (74%). Fifteen patients (38%) hadepileptiform discharges. Overall, it was found that 79% had an excellentresponse to AED therapy. Approximately one-third of the patients had dose-related side effects from an AED. CONCLUSION: The present study indicatedthat most individuals with the comorbidity of epilepsy and dementia havecomplex partial seizures that may be adequately controlled on AED therapy.The long-term effect of seizure activity on the neurodegenerative disorder isunknown.

A demenciák tüneteiKognitív kórtünetek– Emlékezetzavar– Aphasia– Apraxia– Agnosia– Executiv működésekNem-kognitív kórtünetek– Affectív zavarok– Hallucinációk– Téveszmék– Indítékzavarok– Agitáció– Agresszivitás– Személyiségváltozás– Neurológiai tünetek:JárászavarInkontinenciaExtrapyramidaliszavarok

A demencia-szindrómák osztályozása1. Életkor: senilis2. Súlyosság:senilis – presenilisGDS (Global Deterioration Scale) stage 13. Agyi struktúrák:corticalissubcorticaliskevert4. Primer-szekunder:5. Kimenetel: reverzibilis6. Neuropathológiai eltérések:stage 1-7szekunder: cerebrális v. szisztémás okreverzibilis-irreverzibilisirreverzibilistaupathiák, α-synucleinopathiák, trinukl

Nagyobb agyi régiók zavaraiFrontális pszichoszindrómák– Mediális: apathia, motiváció– Dorsolaterális:– Orbitofrontális:(=lebeny-szindrómák)apathia, motiváció-, spontaneitás csökkenés, akinetikus mutizmusDorsolaterális: perseveratio, konkretizáció, echolalia, executiv zavarokOrbitofrontális: személyiségváltozás, gátlástalanság, mória, impulzivitás,irritabilitás, gátlástalanságParietális lebenyi tünetek (domináns-subdomináns)– Amnesztikus aphasia, agraphia, alexia, apraxia, acalculia, autotopagnosia,jobb-bal bal tévesztés, anosognosia, téragnosia stb.Temporális kórtünetek:– Szenzoros aphasia, kérgi süketség, amusia, akusztikus, vizuálisérzékcsalódások, hyperoralitás, hypersexualitásOccipitális– Alexia (agraphia nélkül), prosopagnosia, színagnosia, kérgi vakság

Corticalis és subcorticalis demenciákCorticalisSubcorticalisPszichomotoros tempó +/- +++Agnosia, apraxia, aphasia +++ +Exekutiv funkciók zavara +/- +++Visuospatialis készség +++ +Számolás +++ +/-Perseveratio +/- ++Információfeldolgozás - ++MemóriazavarmegőrzésfelidézésCélképzet / erőfeszítés +++ -

A DEMENCIÁK DIAGNOSZTIKÁJA 1.Anamnézis, heteroanamnézisszemélyiségváltozás, nem-kognitiv tünetek!!Pszichopatológiai tünetek feltárásaFizikális vizsgálatCorticalis vizsgálatok:Frontális lebeny: fogalomalkotás, differenciálás, közmondás-értelmezés, aktivitás, indíték, személyiségváltozásTemporális lebeny: memória, afáziaParietális lebeny: saját testen tájékozódás, számolás, térbelitájékozódás, irás, apraxia, agnosiák, anosognosia

A demenciák diagnosztikája 2.Klinikai tesztekMini-Mental Mental State vizsgálat: (5 perc)– kognitív tünetek, 30 pont– Módosított MMS: 100 pont (+ szógördülékenység, fogalomalkotás, testrész)Órarajzolási teszt:– praxis, gnózis, térészlelés, sebesség, stratégia– 4 és 10 pontos értékelésMini-Cog: : órarajzolási teszt + 3 szó megjegyzéseADAS-CogHachinski-skálaskálaBPRSHamilton DSCIBIC PlusBehave-ADCornell depressziós skála demenseknek

A demenciák diagnosztikája 3.Laboratóriumi vizsgálatok:– elektrolitok, CN, creatinin, májműködés, vérkép, We, pajzsmirigyfunkciók– HIV, B12, gyógyszerszintekLiquor vizsgálat = nem standard– KIR infectio gyanúja– Fiatal beteg– Immunsupressio– KIR vasculitis– Onkológiai betegségNeurovaszkuláris vizsgálatok:– Carotis Doppler– Szemfenéki erek

A demenciák diagnosztikája 4.1. Neuroradiológiai (képalkotó) eljárások: CT, MRI– Diffúz-lobáris-gócos eltérés– Szürke–fehérállomány– Liquor-terek mérete– Volumetria– Diagnózis = strukturális eltérések + klinikai kép– Atrophia, leuko-araiosis– Hosszmetszeti követés2. Elektrofiziológiai vizsgálatok: EEG– Háttértevékenység diffúz változása: lassulás, dezorganizáció– Gócos eltérések– Paroxysmalis eltérések– Periodikus eltérésekFunkcionális neuroradiológia: SPECT, PET, fMRI– Neuronális anyagcsere ⇒ vérátáramlás változás

A demenciák tünettani differenciál-diagnosztikájatünetkezdettudatzavarÉberségi szintDemenciakrónikuskésői stádiumépDelíriumakutvezető tünetfluktuálreverzibilitás -/++++kórokkrónikusheveny

A leggyakoribb primer demenciákdifferenciáldiagnózisaJellegzetességAlzheimer-kórLewy testesdemenciaFTDprevalencia ö.d. 40-60%p.d. 20% p.d. 20% ?familiaritás 10% ? 50%nemeknő>férfiférfi>nő=lefolyás progresszív (4-9 év) progresszív (3-8 év) progresszív (8 év)kezdeti kognitív zavar +++++/-memóriazavarfigyelemzavartünethullámzás - +++ -parkinsonismusritkán, rigorparkinsonismus,antipszichotikum !!ritkán, rigorepilepsziagyakoriritkaritkaPszichés tünetkésőbb, gyakorikorán, gyakorikorán,személyiségvált.neuropatológiaSP, NFTLBAspecifikus

A demenciák kórok szerintiosztályozása 2.Prion betegségek:Scrapie, Mink, BSECreutzfeldt-Jakob betegségkuru,familiáris fatalis insomnia,Gerstmann-Sträussler-Schenker- betegség

A demenciák kórok szerintiosztályozása 3.Szekunder demenciák:1. Cerebrovascularis betegségek:MID, lacunaris infarctusok, Binswanger-kór stb.2. Craniocerebralis traumák:Dementia pugilistica3. Agyi térfoglaló betegségek:Tumor, abscessus3. KIR gyulladások:AIDS, neurosyphylis, encephalitisek, meningitiszek

Örökletes kórképek– Down-kór– AnyagcserezavarokEgyéb betegségek– Demyelinisatiok– Epilepsia– Autoimmun kórképek (SLE, autoimmun vasculitis)– Hydrocephalus (NPH)Hiánybetegségek:• Wernicke-Korsakow syndr., B-12 hiány, Pellagra stb.Metabolikus-endokrinendokrin zavarok:• Hypo- Hyperthyreosis, dializis, májbetegségKrónikus gyulladásos, autoimmun betegségek:• pl. SLE intracerebrális ebrális vasculitissel

Az Alzheimer kór1901. A. Alzheimer 51 éves nőbeteg (plaques, tangles)A demenciák 60-70 %-át okozza4. leggyakoribb halálok (US)3. legköltségesebb betegség:– Direkt: 100 Mrd dollár (US)– Gondozói költség: 18.000 dollár/év (8-10 éves lefolyás!!!)Prevalencia az életkorral nő– 65 év felett 5 évente duplázódikKorai felismerését számos tényező nehezíti– Későn kerülnek orvoshoz– Kevesen kapnak megfelelő kezeléstA közeljövőben hatékony terápiás lehetőségek válnak elérhetővé

Az AD diagnózisaNational Institute of Neurologic and Communicative Disorders andStroke – Alzheimer’s Disease and Related Disorders AssociationBiztos AD:(NINCDS-ARDA)– Teljesülnek a valószínű AD kritériumai– Hisztopatológiai bizonyítékValószínű AD:– Progresszív, összetett kognitív deficit– 40-90 év közötti kezdet– Más demenciát okozó betegség kizárhatóLehetséges AD:– Demencia szindróma– Atípusos kezdet, tüneti kép, és progresszió– Ismeretlen etiológia, más demenciát okozó komorbid betegség klinikaijelentősége csekélyValószerűtlen AD:– Demencia szindróma akut kezdettel, a betegség kezdetén is fokálisneurológiai kórjelek, konvulziók, járászavar

1.2.3.4.Az Alzheimer demencia fázisaiemlékezetkihagyás, személyiségváltozás (érdektelenség,szociális visszahúzódás, kreativitás csökkenés), enyhe kognitívzavarkorai szakaszban észrevehető feledékenység és koncentráció-zavar, mint az emlékezetzavar részei, csökken a tanulásiképesség, hiányossá válik az időbeni tájékozódás képességeközépsúlyos szakaszban az emlékezés, beszédkészség,mozgásügyesség együttes zavara lép fel, illetve számolásiképtelenség, nyugtalanság, kóros mozgászavar-tünetekjellemzik a beteg állapotát, és a logikai és absztrakciósképesség súlyos zavarasúlyos szakaszban a beteg a múlt ködében él, hozzátartozóitnem ismeri meg, környezetében nem tud tájékozódni, vegetatívműködését nem képes kontrolálni, 24 órás ápolásra szorul

Neuroimaging ChangesCharacteristic of Alzheimer’s DiseaseCourtesy of Gary Small, MD, University of California, Los Angeles, Department of Psychiatry andDepartment of Molecular and Medical Pharmacology.PCP-2

Az Alzheimer-kór kockázati tényezőiBiztosLehetségesKérdésesProtektívéletkorcsaládi halmozódásapolipoprotein-ε4 allél (50%)magas anyai életkor születéskornői nem,alacsony iskolai végzettségkoponyatrauma,korábbi depresszió, krónikus stresszMCIpajzsmirigy-betegségvascularis kockázati tényezőkivóvíz aluminium-tartalmaalkoholfogyasztásstresszmagas iskolai végzettség,dohányzás,ösztrogenek, gyulladásgátlók szedésefizikai, szociális aktivitástáplálkozás, vitaminok

Prevalence of Alzheimer’s Disease70Alzheimer’s Disease (%)605040302010065 70 75 80 85 90Age (years)Adapted from Hebert LE, et al. JAMA. 1995;273:1354-1359.PCP-1

Genetikai rizikófaktorokKorai AD (5-10%)– 1. kr. Presenilin-2: γ-szekretázt kódolja – Aβtermelést növeli– 14. kr. Presenilin-1: γ-szekretázt kódolja – Aβtermelést növeli– 21. kr. APP: : APP és Aβ termelést növeliKésői AD (90-95%) 95%)– 19. kr. APOEAz e4 növeli, e2, e3 csökkenti az AD rizikóját– 10 kr. IDE: insuline-degrading enzyme növeliaz AD rizikóját

Az Alzheimer kór feltételezett patomechanizmusaiAmyloid plakkok:– APP-ből hasítással képződő, kóros, aggregálódó béta-amyloid amyloid protein,Neurofibrilláris degeneráció (NFT):– Kóros tau protein aggregációAcetilkolin neurotranszmitter eltérések:– a cholinerg deficit a patológia egyik elfogadott alapjaApolipoprotein (APOE) epszilon4 allél:– előfordulása rizikótényezőOxidativ– mechanizmusok, szabadgyök képződésGyulladásos, immunfolyamatok:– mikroglia aktiváció– Non-streoid gyulladáscsökkentők szedéseÖsztrogén:– védő szerep?Pszichoszociális: edukáció

Triggerek:– Genetikai mutációk– Rizikó faktorok– Ismeretlen tényezőkKóros fehérje aggregáció:Az AD kialakulása– Neuritic plaque képződés (EC β-amyloid depozíció)– NFT képződés – cytosceleton destabilizációNeurotoxicitás:– Kezdetben a hippokampuszban, entorhinális cortex, basalisforebarain– Később a cortex más régióiban– Glutamate mediálta excitotoxicitásGyulladásos folyamatok:– Aβ felhalmozódásra adott reakció – fokozódó atrófiaKolinerg deficitKlinikai tünetek

Az Alzheimer demencia kolinerg hipotéziseBizonyítékok:1. A kolinerg rendszer szerepet játszik a tanulásés a memória folyamatában2. Kolinerg szer adása javítja az emlékezet éstanulási zavart3. Antikolinergszerekmemóriazavart okoznakfigyelemés4. Posztmortemvizsgálatok: a kolinergrendszer károsodásakorrelálaz Alzheimerdemencia súlyosságával

AchEI:Az AD kezelési lehetőségeia piacon levő és fejlesztés alatt álló szerek– Tacrine– Donepezil– Rivastigmin– Galantamin– stb.Kolinerg ágensekNMDA receptor agonisták– memantineAnti-oxidánsok:– E-vitamin– Selegilin– Oestrogen– Ginko biloba

AD kezelési lehetőségei 2.• NSAIA• Aβ okozta gyulladás csökkentése• Statinok• Cholesterol-szint szint csökkentés• Aβ és APOE4 termelés csöökentése?• Gyulladáscsökkentő hatás• Anti-amiloid immunoterápia• Immunrendszer stimulációja az Aβ eltávolítására• Szekretáz inhibítorok• Gamma és béta: Aβ42 képződés gátlása• Szelektív Aβ csökkentő szerek• tarenflurabil• Anti-amiloid aggregtárok:• AzAz Aβ fibrillizációját és depizicióját gátolják• NGF:• Támogatják a neuronok növekedését, reparációját, stimulálják a NGFfelszabadulását

Lancet Neurol. 2008 Jul;7(7):575.Lancet Neurol. 2008 Jun;7(6):468-9.– Efficacy and safety of tarenflurbil in mild to moderateAlzheimer's disease: a randomised phase II trial.– Wilcock GK, Black SE, Hendrix SB, Zavitz KH, Swabb EA,Laughlin MA; Tarenflurbil Phase II Study investigators.Patients with mild AD in the 800 mg tarenflurbil grouphad lower rates of decline than did those in the placebogroup in activities of daily living (ADCS-ADL ADL difference inslope 3.98 [95% CI 0.33 to 7.62] points per year, effectsize [reduction from placebo decline rate] 46.4%,In patients with moderate AD, 800 mg tarenflurbil twiceper day had no significant effects on ADCS-ADL ADL andADAS-cog and had a negative effect on CDR-sb (-52%,Cohen's d -1.08; p=0.003). The

A kolinészteráz gátlókJelenleg a leghatékonyabb terápiás lehetőséget jelentik azAlzheimer-kórkezelésébenTünetjavító hatás (kognitív deficitet csökkentik)Progresszió-lassításA nem-kognitívtüneteket is enyhítikA demens beteget ápolók terheit csökkentikAz Alzheimer-kórmellett más demenciákban is hatékonyak (pl.DLB, VD)

Nem csak gyógyszer!A demens beteg „pszichoterápiája”– Emocionálisan orientált terápiák– Stimulus orientált intervenciók– Magatartás orientált terápiák– Kognitív deficitek csökkentése– Memória tréning– Realitás orientált tréningHozzátartozók „kezelése”– Pszichológiai– Edukativ– Támogató rendszer erősítése

FTD tünettana Perseverációk (verbális, motoros)Echolalia - echopraxia Lassú beszéd, szótalálási nehézség, motoros afázia,szemantikus memória károsodása ---- mutizmus Liberációs jelek EPS Absztrakt gondolkodás, szó-gördülékenység, motoroskivitelezés zavarai Kényszeresség Gátlástalanság Eufória (30%) – depresszió Pszichózis: téveszmék, hallucinációk Klüver-Bucy szindróma

1892 PickPick betegség– Tau tartalmú testek, felfújt Pick sejtekKlinikai különbségek az AD-tól:– Korábbi betegségkezdet (40-60 év)– Memóriazavar később– Beszédzavar korábban– Vizuospatialis készségek később– Exekutív zavar korábban– Viselkedés korábbanbehavioural variant frontotemporal dementia (bvFTD),progressive nonfluent aphasia (PNFA),progressive aphasia (PLA)semantic dementia (SMD).

Vaszkuláris demenciák (VD)Második leggyakoribb demencia típus (25%)Kortikális és szubkortikális régiók cerebrovaszkuláriskárosodása– Thrombotikus (leggyakoribb)Agyi erek ateromatózus plakkjai– Embolikus (30%)Szív és a carotisok ateromatózisa– Lakunáris (20%)Kis szubkortikális erek elzáródásai– HemorrhagiásAneurysma ruptura, Hipertónia, antikoaguláltakRizikófaktorok:– Ateroszklerózis, Hipertónia, DM, Hiperlipidémia, Arritmiák, dohányzás

VDStroke után 25-30 %Bal oldali infarktusok jelentősége nagyobbMID: 50-100 cm 3Osztályozás:– Típus:Nagyér károsodás (a.c. anterior, posterior, media)Kiserek károsodása: kis stroke-ok akkumulációja– Lokalizáció:Kortikális: lebeny szindrómákSzubkortikális VD: Binswanger-kór, CADASIL– Időbeni lefolyás:Akutszubakut

VD diagnosztikus kritériumaiDSM-IV-TRA. Demencia szindróma általános kritériumaiB. A kognitív deficit miatt a korábbi szociális, foglalkozásifunkciókban károsodásC. Fokális neurológiai kórjelek, tünetek és leletek, amikcerebrovaszkuláris etiológiátra utalnakNINDS-ARIEN(National Institute of Neurologic Disorders and Stroke –Association International pour la Recherche et l’Enseignementen NeurosciencesDiagnostic Criteria for the Diagnosis of Vascular Demencia)– Definitív VD– Valószínű VD– Lehetséges VD– Valószerűtlen

VD diagnózisaHachinski Ischemic scale (≤ 7 pont)Agyi képalkotó vizsgálatok– Nagy infarktusok– Interpretációs nehézség:atrófia, kamratágulat, szubkortikális léziók,fehérállományi károsodásokJelentős átfedés az AD-val

VD kezeléseMagas rizikójú beteg: stroke prevencióMásodlagos prevenció– 2X magasabb az 5 éves mortalitása mint azAD-nakNeuroprotektív szerek: ginko biloba, nicergoline,nootrop szerekAchE inhibitorokGlutamate receptor antagonisták

Differential Diagnosis of DementiaVascular dementiasMulti-infarct infarct dementiaBinswanger’s diseaseVascular dementiasand ADOther dementiasFrontal lobe dementiaCreutzfeldt-Jakob diseaseCorticobasal degenerationProgressive supranuclear palsyMany othersDementia with Lewy bodiesParkinson’s diseaseDiffuse Lewy body diseaseLewy body variant of ADADAD and dementiawith Lewy bodies5% 10% 65% 5% 7% 8%Small GW, et al. JAMA. 1997;278:1363-1371; American Psychiatric Association. Am J Psychiatry.1997;154(suppl):1-39; Morris JC. Clin Geriatr Med. 1994;10:257-276.3