institut für kernchemie universität mainz jahresbericht 2009

Synthese von bifunktionellen DO2A-Derivaten zur multivalenten
Kopplung von Targeting-Vektoren
C. Burchardt 1 , P. J. Riss 2 , J. A. Peters 3 , F. Rösch 1
1 Institut für Kernchemie, Johannes Gutenberg-Universität, D-55128 Mainz, Germany
2 The Wolfson Brain Imaging Center, Addenbrooke´s Hospital, CB2 0QQ, United Kingdom
3 Department of Biotechnology, Technische Universität Delft, 2628 BL Delft, Niederlande
Einleitung: Ein Trend in der radiopharmazeutischen
Chemie ist das Verknüpfen eines bifunktionellen
Chelators (BFC) mit mehreren Targeting-Vektoren.
Dadurch wird die intramolekulare Konzentration an
Targeting-Vektor pro Chelator erhöht, was sich in einer
erhöhten Affinität zum Target auswirkt. [1] Das Prinzip
zwei Targeting-Vektoren an einen BFC zu koppeln fand
bereits Anwendung in Arbeiten der Arbeitsgruppe Rösch
[2], allerdings war die Synthese der Derivate sehr
aufwendig.
Ziel dieser Arbeit war es daher, vielseitig verwendbare,
einfach zu synthetisierende Chelatoren für die
multivalente Kopplung von Targeting-Vektoren herzustellen.
Zu diesem Zweck wurden ein bis-NCS-DO2A-
Derivat zur Kopplung an primäre Amine, sowie ein bismaleimid-DO2A-Derivat
zur Kopplung an Thiole,
synthetisiert.
O 2N
H 2N
H 2N
SCN
O
O
O O
N
O O
N
HO O
HO O
N
N
N
N HN
NH N
N
N
N
(1)
N
(2)
N
(3)
N
(4)
N
N
O
(5)
N
O
N
O
N
O
O
O
O
OH
OH
O
NO 2
NH 2
NH 2
NCS
a)
Br
73 %
b) Fe/CH 3COOH
d)
62 %
c) TFA
95 %
S
Cl Cl
75 %
NO 2
Abbildung 1. Syntheseschema des kopplungsfähigen bis-
NCS-Chelators 5.
Experimentelles: Ausgehend von DO2A wurden die
beiden verbleibenden Amidfunktionen mit p-Nitro-
- B1 -
benzylbromid in Acetonitril bei 65 °C alkyliert. Anschließend
wurden die Nitrogruppen mittels Eisen/Essigsäure
zum bis-p-Benzylamin 3 reduziert. Nach Abspaltung
der tert.-Butyl-Schutzgruppen mittels TFA, konnte das
gewünschte Produkt 5 nach Umsetzung von 4 mit
Thiophosgen erhalten werden.
H 2N
O
O
O
O
N
N
O O
N
O O
N
HO O
N
N
N
N
N
(3)
N
(6)
N
(7)
N
O
N
O
N
O
O
O
OH
NH 2
O
N
O
O
N
O
a)
O
O
N
82 %
b) TFA
71 %
Abbildung 2. Syntheseschema des kopplungsfähigen Maleimid-
Chelators 7.
Außerdem wurde ausgehend vom bis-p-Benzylamin 3 das
bis-Maleimid-Derivat 6 hergestellt. Nach der Entschützung
mit TFA konnte auch hier das gewünschte, kopplungsfähige
Produkt erhalten werden.
Ergebnisse: Die Synthese der kopplungsfähigen Chelatoren
gelang in guten Ausbeuten. Nun soll ihre Markierbarkeit
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mit Ga getestet und die Stabilität der entstandenen
Komplexe überprüft werden. Anschließend sollten durch
Kopplung an Biomoleküle wie Glukosamin oder Cysteinhaltige
Peptide Markierungsvorläufer für die Anwendung
als PET-Tracer hergestellt werden.
Literatur:
[1] W. Liu et al.; Angew Chem Int Ed 48, (2009), 7346.
[2] C. Burchardt et al.; Bioorg Med Chem Lett, 19, (2009), 3498.
Danksagung:
Diese Arbeit wurde unterstützt von der EU durch die COST
Action D38.
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