trastornos de la función plaquetaria - World Federation of Hemophilia

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4 Trastornos de la función plaquetariaLos gránulos densos contienen adenosín trifosfato(ATP) y adenosín difosfato (ADP) no metabólicos,serotonina y calcio. Los gránulos alfa contienen proteínasadhesivas como fibrinógeno, fibrinectina, factorvon Willebrand (FVW), trombospondina y vitronectina.Los gránulos alfa también contienen sustancias quefomentan el crecimiento, como factor de crecimientoderivado de plaquetas (FCDP), factor plaquetario 4y factor transformador de crecimiento. Los factoresde la coagulación, entre ellos factor V, cininógenode alto peso molecular, factor XI y activador plasminógenoinhibidor-1, también se encuentranpresentes en los gránulos alfa.La cuarta zona es la zona de membranas, queincluye el sistema tubular denso. Es aquí donde seconcentra el calcio, importante para desencadenareventos contráctiles. Esta zona también incluye lossistemas enzimáticos para la síntesis de prostaglandina.El papel de las plaquetas en la hemostasiaEn un estado fisiológico normal, las plaquetas circulansin adherirse al endotelio vascular sano. Cuando hayalteraciones en la integridad del endotelio vascularo en la fuerza de cizallamiento del flujo sanguíneo,las plaquetas se “activan”. La activación de las plaquetasdesempeña un papel esencial en las respuestas tantobenignas como patológicas a lesiones vasculares yformación de trombos. El proceso de transformaciónde plaquetas inactivas en un tapón plaquetario bienformado ocurre a lo largo de un continuum, peropuede dividirse en tres etapas: (1) adhesión, (2)agregación y (3) secreción.La siguiente sección presenta un panorama generalde dichas etapas.Adhesión plaquetariaCuando ocurre una lesión en la pared de un vaso,quedan expuestos productos subendoteliales (porejemplo, colágeno, FVW, fibronectina y laminina). ElFVW facilita la adhesión inicial al unirse al complejoglicoproteínico (GP) Ib/IX/V, particularmente enpresencia de fuertes fuerzas de cizallamiento. Estasinteracciones permiten que la velocidad de circulaciónde las plaquetas disminuya lo suficiente para quetengan lugar otras interacciones de unión en otrospares receptor-ligando, lo que produce una adhesiónestática. En particular, la interacción inicial entrecolágeno y GPVI induce un cambio conformacional(activación) en las integrinas de las plaquetas GPIIb/IIIay GPIa/IIa. El FVW y el colágeno forman sólidasuniones con GPIIb/IIIA y GPIa/IIa respectivamente,anclando a las plaquetas en su lugar. El reclutamientode otras plaquetas ocurre por medio de una interacciónplaqueta-plaqueta que es mediada principalmente através del fibrinógeno y su receptor, GPIIb/IIIa.Los pacientes que padecen el síndrome de Bernard-Soulier y trombastenia de Glanzmann presentanuna adhesión plaquetaria deficiente debido a laexpresión disminuida o ausente de los receptores dela glicoproteína que participan en el proceso deadhesión plaquetaria: los receptores GPIb/IX/V yGPIIIb/IIIa, respectivamente.Agregación y secreción plaquetariasAl activarse, las plaquetas sufren cambios morfológicos.La forma de las plaquetas cambia de un disco a unaesfera puntiaguda con múltiples extensionespseudopodiales. La membrana plaquetaria se reacomoda,dejando expuestos fosfolípidos de carga negativaque facilitan la interacción con las proteínas de lacoagulación para formar los complejos de tenasa yprotrombinasa. El contenido de los gránulos plaquetarioses secretado a través del sistema canalicularconectado a la superficie, y ADP, fibrinógeno y factorV aparecen en la superficie de las plaquetas y en elmedio inmediato que las rodea. Se secreta FCDP, locual conduce a la proliferación de músculo liso. Lasecreción repetida de FCDP provocada por episodiosrecurrentes de activación plaquetaria incrementa laproliferación de músculo liso y puede dar inicio aateroesclerosis. El factor 3 plaquetario también seexpresa después de la activación plaquetaria. Puedendesprenderse pequeños pedazos de la plaqueta paraformar micropartículas circulantes. Las interaccionesplaqueta–agonista dan lugar a la producción o liberaciónde diversas moléculas mensajeras intracelulares quefacilitan estas reacciones.Procesos bioquímicos que tienen lugar en laagregación y secreción plaquetariasConforme se reclutan las plaquetas hacia el árealesionada del vaso sanguíneo, éstas son activadaspor una gama de agonistas entre los que se cuentanADP, trombina y tromboxanos, los cuales interactúancon receptores transmembrana. La estimulación delos receptores da lugar a interacciones de proteína Gque permiten la activación de enzimas que participanen vías metabólicas celulares, en particular la fosfatidilinositol3-quinasa y la fosfolipasa C. La activación
Trastornos de la función plaquetaria 5de la vía metabólica provoca la elevación del calciocitoplásmico y la fosforilación de proteínas de sustrato,lo cual genera cambios en el citoesqueleto, permitiendoel cambio de forma y la dispersión de las plaquetas,la liberación de contenidos granulares alfa y densos,la estimulación de la fosfolipasa A2 y la liberaciónde TXA2, la inducción de una superficie procoagulante,y la activación de los receptores GPIIb/IIIa. Losdetalles bioquímicos de estas reacciones se ilustranen la figura 3.Se ha descrito un grupo diferente y poco común detrastornos de transducción de la señal plaquetaria,entre ellos defectos en los receptores agonistas paraTXA2, ADP y colágeno; las proteínas G de la membrana;y las enzimas de la vía de la prostaglandina, ciclooxigenasay TXA2 sintetasa (figura 4). También hansido bien descritos trastornos de los gránulos dealmacenamiento plaquetarios e incluyen deficienciade gránulos densos, deficiencia de gránulos alfa, ydeficiencia combinada de gránulos densos y alfa(figura 4).ResumenLa contribución de las plaquetas a la hemostasia estribaen la formación del tapón hemostático primario, lasecreción de sustancias importantes para el reclutamientoadicional de plaquetas, la provisión de unasuperficie para que proceda la coagulación, la liberaciónde promotores de reparación endotelial, y la restauraciónde la arquitectura vascular normal. La interrupción decualquiera de los eventos y procesos bioquímicos arribadescritos puede dar lugar a una disfunción plaquetariaque puede ser heredada o adquirida.Características clínicas de los defectosplaquetariosEl diagnóstico inicial de un trastorno de la funciónplaquetaria se basa en la cuidadosa evaluación dehallazgos clínicos y un historial médico detallado,incluyendo historial familiar. El análisis del historialmédico puede establecer si el trastorno es hereditarioo adquirido. Las manifestaciones hemorrágicastípicas de los trastornos de la función plaquetariaincluyen:• Lesiones inexplicable o extensas, en particular larelacionadas con hematomas en tejidos blandos• Epistaxis, especialmente con duración mayor a 30minutos o que provoca anemia u hospitalizaciones• Menorragia, particularmente si está presentedesde la menarquía• Hemorragia gingival• Hemorragia durante el parto• Hemorragia posterior a procedimientos invasores(e. g., extracción dental, amigdalectomía, adenoidectomía)Raras veces se ha informado también de hemorragiagastrointestinal, hematoma visceral, hemartrosis yhemorragia intracerebral, aunque estos síntomashemorrágicos se observan más comúnmente entrastornos de la coagulación hereditarios o adquiridos.En los trastornos de la función plaquetaria hereditarios,las hemorragias por lo general se presentan desde lainfancia, aunque esto podría ser variable y exacerbadopor condiciones que sobrecargan la hemostasia. Entrastornos hemorrágicos adquiridos, el cuadro clínicoestá dominado por la enfermedad subyacente; confrecuencia, estos trastornos están relacionados condefectos hemostáticos múltiples, tales como trombocitopeniao importantes anormalidades de lacoagulación. En la mayoría de los casos, un historialy un examen médico revelarán la etiología de ladisfunción plaquetaria (e. g., un historial de medicación,diagnóstico de trastornos mieloproliferativos,presencia de cataratas o defectos del oído en trastornosdel MYH-9, albinismo oculocutáneo en pacientes consíndrome de Hermansky-Pudlak, y articulacioneshiperextensibles en el caso del síndrome de Ehlers-Danlos).Evaluación de laboratorioNo existe una prueba de “detección” de predicciónconfiable para la disfunción plaquetaria. En la figura 5se muestra un método de pruebas diagnósticas paraevaluar un historial de hemorragias clínicamenteimportantes en ausencia de un trastorno subyacenteidentificable. Dado que las plaquetas se activanfácilmente, se recomienda que las muestras seextraigan ya sea en jeringas o en tubos al vacío. Elanticoagulante preferido es citrato de sodio al 3.2%,que actúa quelando los iones de calcio (Ca++). Serecomienda una proporción de sangre/citrato de9:1; una concentración de citrato mayor sobrequelaráel Ca++ y subsecuentemente interferirá con posterioresestudios de la función plaquetaria. Las muestrasdeben mantenerse a temperatura ambiente (20-25° C)durante su transporte y almacenamiento. Los tubosdeben transportarse en posición vertical y debe tenersecuidado de no agitar o sacudir las muestras; por
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