HERRAMIENTAS Y ENFOQUESPara distinguirlo <strong>de</strong>l aclaramiento renal, se suele hablarpor ejemplo <strong>de</strong> aclaramiento total, metabólico o sanguíneo(plasmático).El aclaramiento intrínseco es la capacidad que poseen las enzimasendógenas <strong>de</strong> transformar una sustancia, y se expresa tambiénen volumen por unidad <strong>de</strong> tiempo. Si el aclaramiento intrínseco<strong>de</strong> un órgano es muy inferior al flujo sanguíneo, se dice que elmetabolismo está limitado por la capacidad. A la inversa, si elaclaramiento intrínseco es muy superior al flujo sanguíneo, sedice que el metabolismo está limitado por el flujo.ExcreciónLa excreción es la salida <strong>de</strong>l organismo <strong>de</strong> una sustancia y <strong>de</strong> susproductos <strong>de</strong> biotransformación.Excreción en la orina y la bilis. El principal órgano excretor es elriñón. Algunas sustancias, especialmente los ácidos <strong>de</strong> alto pesomolecular, se excretan con la bilis. Una fracción <strong>de</strong> las sustanciasbiliares excretadas pue<strong>de</strong> reabsorberse en el intestino. Esteproceso, <strong>de</strong>nominadocirculación enterohepática, es habitual en lassustancias conjugadas tras la hidrólisis intestinal <strong>de</strong>l conjugado.Otras rutas <strong>de</strong> excreción. Algunas sustancias, como los disolventesorgánicos y productos <strong>de</strong> <strong>de</strong>scomposición como la acetona, sonlo suficientemente volátiles para que una fracción consi<strong>de</strong>rablepueda excretarse en el aire espirado <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> la inhalación.Pequeñas moléculas hidrosolubles y también liposolubles sesegregan fácilmente al feto a través <strong>de</strong> la placenta yalalecheenlos mamíferos. Para la madre, la lactancia pue<strong>de</strong> ser una rutaexcretora cuantitativamente importante en el caso <strong>de</strong> sustanciasliposolubles persistentes. Los hijos pue<strong>de</strong>n estar expuestos secundariamentea través <strong>de</strong> la madre durante el embarazo y durantela lactancia. Los compuestos hidrosolubles pue<strong>de</strong>n excretarsehasta cierto punto en el sudor y la saliva, pero estas rutas son engeneral <strong>de</strong> escasa importancia. No obstante, como se produce yse traga un gran volumen <strong>de</strong> saliva, la excreción por esta víapue<strong>de</strong> contribuir a la reabsorción <strong>de</strong>l compuesto. Algunosmetales como el mercurio se excretan uniéndose <strong>de</strong> manerapermanente a los grupos sulfhidrilo <strong>de</strong> la queratina presente enel pelo.Mo<strong>de</strong>los toxicocinéticosLos mo<strong>de</strong>los matemáticos son instrumentos importantes paraenten<strong>de</strong>r y <strong>de</strong>scribir la captación y disposición <strong>de</strong> sustanciasextrañas. Estos mo<strong>de</strong>los son en su mayoría compartimentales, es<strong>de</strong>cir, representan al organismo dividido en uno o más compartimentos.Un compartimento es un volumen química y físicamenteteórico en el que se supone que la sustancia se distribuye <strong>de</strong>manera homogénea e instantánea. Los mo<strong>de</strong>los sencillos pue<strong>de</strong>nexpresarse como una suma <strong>de</strong> términos exponenciales, mientrasque los más complicados exigen efectuar procedimientos numéricosen or<strong>de</strong>nador para resolverlos. Los mo<strong>de</strong>los pue<strong>de</strong>n subdividirseen dos categorías: <strong>de</strong>scriptivos y fisiológicos.En los mo<strong>de</strong>los <strong>de</strong>scriptivos, el ajuste a los datos medidos serealiza modificando los valores numéricos <strong>de</strong> los parámetros <strong>de</strong>lmo<strong>de</strong>lo o incluso la propia estructura <strong>de</strong> éste. La estructura <strong>de</strong>lmo<strong>de</strong>lo normalmente tiene poco que ver con la estructura <strong>de</strong>lorganismo. Las ventajas <strong>de</strong>l enfoque <strong>de</strong>scriptivo son que serealizan pocos supuestos y que no se necesitan datos adicionales.Un inconveniente es que no son <strong>de</strong>masiado útiles para efectuarextrapolaciones.Los mo<strong>de</strong>los fisiológicos se construyen a partir <strong>de</strong> datos fisiológicosy anatómicos y otros datos in<strong>de</strong>pendientes. Después elmo<strong>de</strong>lo se <strong>de</strong>pura y se valida mediante su comparación condatos experimentales. Una ventaja <strong>de</strong> los mo<strong>de</strong>los fisiológicos esque pue<strong>de</strong>n utilizarse para realizar extrapolaciones. Porejemplo, pue<strong>de</strong> pre<strong>de</strong>cirse la influencia <strong>de</strong> la actividad física enla captación y disposición <strong>de</strong> sustancias inhaladas a partir <strong>de</strong>ajustes fisiológicos conocidos <strong>de</strong> la ventilación y el gastocardíaco. Un inconveniente es que requieren una gran cantidad<strong>de</strong> datos in<strong>de</strong>pendientes.BiotransformaciónLa biotransformación es un proceso que lleva a una conversiónmetabólica <strong>de</strong> los compuestos extraños (xenobióticos) presentesen el organismo. Suele <strong>de</strong>nominarse también metabolismo <strong>de</strong>xenobióticos. Por regla general, el metabolismo convierte losxenobióticos liposolubles en gran<strong>de</strong>s metabolitos hidrosolublesque pue<strong>de</strong>n excretarse con facilidad.La biotransformación se realiza principalmente en el hígado.Todos los xenobióticos captados en el intestino son transportadosal hígado por un único vaso sanguíneo (la vena porta).Cuando se capta en pequeñas cantida<strong>de</strong>s, una sustancia extrañapue<strong>de</strong> metabolizarse completamente en el hígado antes <strong>de</strong> llegara la circulación general y a otros órganos (efecto <strong>de</strong> primerpaso). Los xenobióticos inhalados se distribuyen por la circulacióngeneral hasta llegar al hígado. En ese caso sólo se metabolizaen el hígado una fracción <strong>de</strong> la dosis antes <strong>de</strong> llegar a otrosórganos.Las células hepáticas contienen diversas enzimas que oxidanlos xenobióticos. Por lo general, esa oxidación activa elcompuesto —lo hace más reactivo que la molécula precursora.En la mayoría <strong>de</strong> los casos, el metabolito oxidado vuelve a sermetabolizado por otras enzimas en una segunda fase. Esasenzimas conjugan el metabolito con un sustrato endógeno, <strong>de</strong>manera que la molécula se hace más gran<strong>de</strong> y más polar, lo cualfacilita la excreción.También en otros órganos como el pulmón y el riñón hayenzimas que metabolizan los xenobióticos. En esos órganospue<strong>de</strong>n <strong>de</strong>sempeñar funciones específicas y cualitativamenteimportantes en el metabolismo <strong>de</strong> <strong>de</strong>terminados xenobióticos. Aveces metabolitos formados en un órgano se metabolizan aúnmás en otro. También pue<strong>de</strong>n participar en la biotransformaciónlas bacterias intestinales.Los metabolitos <strong>de</strong> xenobióticos pue<strong>de</strong>n excretarse por losriñones o a través <strong>de</strong> la bilis. Pue<strong>de</strong>n exhalarse también a través<strong>de</strong> los pulmones, o unirse a moléculas endógenas <strong>de</strong>l organismo.Entre biotransformación y toxicidad hay una relacióncompleja. Pue<strong>de</strong> enten<strong>de</strong>rse la biotransformación como unproceso necesario para la supervivencia. Protege al organismo<strong>de</strong> la toxicidad impidiendo que se acumulen en él sustanciasnocivas. Sin embargo, en ese proceso pue<strong>de</strong>n formarse, comoproductos intermedios, metabolitos reactivos que son potencialmentenocivos. Este fenómeno se <strong>de</strong>nomina activación metabólica.De esta manera, la biotransformación pue<strong>de</strong> tambiéninducir toxicidad. Metabolitos intermedios oxidados que no seconjugan pue<strong>de</strong>n unirse a estructuras celulares y dañarlas.Cuando por ejemplo un metabolito <strong>de</strong> xenobiótico se une alADN pue<strong>de</strong> inducirse una mutación (véase “Toxicología genética”).Si el sistema <strong>de</strong> biotransformación está sobrecargado,pue<strong>de</strong> producirse una <strong>de</strong>strucción masiva <strong>de</strong> proteínas esencialeso <strong>de</strong> membranas lipídicas. Y ello pue<strong>de</strong> <strong>de</strong>sembocar en muertecelular (véase “Lesión celular y muerte celular”).Metabolismo es una palabra que suele utilizarse indistintamentecon biotransformación. Indica las reacciones químicas <strong>de</strong><strong>de</strong>scomposición o síntesis que se producen en el cuerpo gracias ala acción catalizadora <strong>de</strong> las enzimas. En el organismo se metabolizanlos nutrientes proce<strong>de</strong>ntes <strong>de</strong> los alimentos, loscompuestos endógenos y los xenobióticos.Se habla <strong>de</strong> activación metabólica cuando un compuesto menosreactivo se convierte en una molécula más reactiva. Este fenómenose da generalmente durante las reacciones <strong>de</strong> la Fase 1.<strong>33.</strong> TOXICOLOGIAENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO <strong>33.</strong>7 DEFINICIONES Y CONCEPTOS <strong>33.</strong>7
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