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Livre.book Page 396 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15 cales sont secondaires à la brièveté des muscles droit interne et droit externe, avec un mécanisme de glissement de ces muscles horizontaux au-dessus ou en dessous du globe. Elles sont également provoquées par la cocontraction des muscles verticaux lors des mouvements d’adduction. Une anisométropie est volontiers observée lors du SSDT. Elle est responsable de la survenue d’amblyopies dont la fréquence est évaluée à 48 % [49] . En l’absence d’anisométropie, l’acuité visuelle de chaque œil est normale, de même que la vision binoculaire. Le traitement chirurgical n’est indiqué que lorsque l’attitude vicieuse de la tête devient gênante ou en cas de déviation strabique en position primaire. L’association d’un SSDT avec des pathologies telles que le syndrome de Rubinstein-Taiby ou le syndrome de De Morsier est vraisemblablement fortuite [8] . La fréquence d’anomalies générales chez les patients porteurs de SSDT (surdité, anomalies squelettiques, paralysie de nerfs crâniens) est de l’ordre de 50 %. Il n’est pas exclu que ces anomalies soient secondaires à des troubles du développement liés à des mécanismes génétiques voisins de ceux responsables du SSDT. Fréquence et physiopathogénie Épidémiologie La fréquence du SSDT est mal connue. Une étude récente estime à 0,1 % sa prévalence dans la population générale. Il représente de 1 à 5 % de tous les cas de strabismes [14] . La majorité des SSDT correspond à des cas sporadiques ou à des formes non génétiques. Les formes familiales, transmises selon un mode dominant autosomique, représentent de 8 à 10 % des observations de SSDT [87] . La fréquence des strabismes chez les apparentés de patients porteurs de SSDT est comprise entre 17,5 et 22 %. Enfin, celle des anomalies neurologiques ou squelettiques observée chez les apparentés du premier degré de patients porteurs de SSDT apparemment idiopathiques est de 46 %. Physiopathogénie L’existence d’une fibrose du muscle droit externe éventuellement associée à des anomalies d’insertion de ce muscle a été le premier mécanisme évoqué pour expliquer la survenue du SSDT. Toutefois, les études électromyographiques ont démontré, d’une part, le caractère fonctionnel du muscle droit latéral et, d’autre part, des cocontractions de ce muscle lors des mouvements d’adduction. De plus, une étude anatomopathologique réalisée chez deux patients a confirmé que le muscle droit latéral fibreux présente des zones saines au point d’arrivée de rameaux nerveux aberrants provenant de la branche inférieure du nerf moteur oculaire commun. Il est maintenant admis que le SSDT est d’origine neurogène, par agénésie ou, plus probablement, par anomalie de développement du noyau du nerf abducens (moteur oculaire externe). Le SSDT rejoint ainsi le cadre des fibroses congénitales des muscles extraoculaires secondaires à une anomalie de développement des noyaux des autres nerfs oculomoteurs, en particulier de celui du nerf moteur oculaire commun [70] . Cette absence du noyau du nerf abducens (moteur oculaire externe) a été confirmée au cours d’études post mortem [137] . Les études in vivo réalisées en imagerie par résonance magnétique ont abouti à des conclusions identiques [165] . L’agénésie du noyau du nerf abducens entraîne une absence de développement du tronc du nerf abducens et cette dernière s’avère responsable des anomalies musculaires constatées. En revanche, le nerf 396 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE moteur oculaire commun peut envoyer des rameaux aberrants vers le muscle droit latéral, autorisant son développement très partiel. Génétique L’analyse du caryotype de patients porteurs d’un SSDT associé à d’autres malformations générales ou à des déficits neurologiques pouvant entrer dans le cadre de syndromes de type gènes contigus, a permis de mettre en évidence des délétions ou des duplications au niveau des chromosomes 4, 8 et 22 [165] . Une délétion de novo a été trouvée dans la région 4q27-31 chez un patient porteur d’un ptosis bilatéral, d’un SSDT de type I et d’un retard mental modéré [44] . Cependant, cette localisation n’a pas pu être confirmée au sein d’autres familles porteuses d’un SSDT familial et aucune autre étude n’a à ce jour apporté de nouveaux arguments permettant de penser qu’un gène du SSDT soit localisé au niveau du chromosome 4. Une trisomie 22 complète ou partielle avec un caryotype 47,XX ou 46,XY/47,XY a été retrouvée chez plusieurs patients porteurs d’un SSDT. Ces caryotypes traduisent la présence d’un chromosome 22 surnuméraire dans le premier cas, ou d’un fragment submétamérique de chromosome 22 dans 12 à 99 % des cellules dans le second cas. Les patients porteurs d’un SSDT associé à une trisomie 22 manifestent très souvent d’autres anomalies ophtalmologiques ou générales, qu’il s’agisse d’un cat eye syndrome, d’une tétralogie de Fallot, d’une surdité, d’un retard mental, d’une dysmorphie faciale, d’une agénésie rénale ou d’autres anomalies urogénitales, ou d’anomalies cutanées péri-auriculaires. Or le syndrome de Di Georges et le cat eye syndrome caractérisé par la présence d’un colobome irien et d’une anomalie d’orientation des fentes palpébrales ainsi que par des anomalies périauriculaires, anales et éventuellement génito-urinaires, sont associés à une trisomie 22. Il existe donc un chevauchement des manifestations cliniques observées lors des différents syndromes dus à une trisomie 22 complète ou partielle. Un marqueur surnuméraire bi-satellite provenant plus spécifiquement des régions 22pter-q11 et une microdélétion en 22q11 ont été retrouvés chez des patients porteurs de SSDT. Deux patients atteints d’un SSDT associé à syndrome branchio-oto-rénal et à un retard mental dans le cadre d’un syndrome de gènes contigus portaient une délétion de la région 8q12.2-q21.2 pour l’un d’eux et une insertion/délétion, aboutissant à la délétion de la région 8q13-q21.2, insérée en 6q25 pour l’autre [37, 224] . À l’aide de techniques de PCR et de l’utilisation de contig de Yac, le chevauchement de ces accidents chromosomiques a été localisé en 8q13, définissant une première localisation du gène du SSDT. La localisation de ce gène, DURS1, a pu être réduite à une taille inférieure à 1 cM grâce à l’étude de deux enfants porteurs d’une translocation de type t(6;8)(q26;q13) ou d’une délétion du gène EYA1 du syndrome branchio-oto-rénal, localisé en 8q13.3 [38, 186] . De plus, il a pu être montré que la translocation t(6;8)(q26;q13) aboutit à l’interruption d’un gène carboxy-peptidase entre le premier et le second exon. Ce gène constitue donc un bon gène candidat [135, 176] . Un second gène du SSDT, dénommé DURS2, a été localisé au niveau de la bande 2q31 au sein d’une grande famille mexicaine chez laquelle le SSDT offrait une grande variabilité phénotypique [14, 49] . L’intervalle contenant ce gène a été réduit à une distance de 8,8 cM, entre les marqueurs D2S326 et D2S364, après étude d’une seconde famille américaine très
Livre.book Page 397 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15 informative. Plusieurs gènes candidats ont été retrouvés au sein de cet intervalle, dont les gènes HOXD1, D3 et D4. Ces derniers font partie de la famille des gènes HOX, contrôleurs du développement s’exprimant très précocement et régulant la morphogenèse et la division cellulaire chez l’animal. La suppression des gènes murins homologues des gènes humains HOXD1, D3 et D4, a confirmé leur importance dans le développement de la tête et des régions cérébrales postérieures [39] . Aucune mutation n’a pu actuellement être mise en évidence au niveau de l’un ou l’autre de ces gènes [14] . L’expression de ces gènes HOX est régulée par les rétinoïdes, en particulier le tout-trans et le 9-cis-acide rétinoïque. Il existe dans les régions 3’ et/ou 5’ des gènes hox murins, des systèmes de régulation de l’expression par les rétinoïdes. La suppression de ces séquences régulatrices aboutit à un tableau clinique identique à celui obtenu par la suppression du gène hox lui-même, avec une anomalie de développement des nerfs crâniens. Il n’est pas impossible que de telles régions existent également chez l’homme et qu’une anomalie à leur niveau s’avère responsable d’un SSDT [14] . Syndrome d’Okihiro Symptomatologie Encore dénommé Duane-Radial Ray syndrome, ce syndrome, décrit en 1975 par Temtamy, doit être étudié à part dans le cadre du SSDT. En effet, il s’agit d’une entité clinique particulière qui associe un SSDT à une surdité et à une dysplasie du radius [205] . D’autres anomalies musculaires et osseuses ont également été rapportées au cours de ce syndrome, portant principalement sur les membres supérieurs et leur racine. L’hypoplasie de l’éminence thénar semble être l’anomalie associée la plus constante au sein des différentes fratries décrites dans la littérature [93] . Les autres malformations décrites sont une absence de pouce ou des anomalies des vertèbres cervicales. Génétique Le syndrome d’Okihiro est transmis selon un mode dominant autosomique. Au moins un gène responsable de ce syndrome a été identifié en 2002 [9] . Diverses mutations ont été retrouvées dans le gène SALL4, localisé sur le chromosome 20 en 20q13.13-q13.2. Compte tenu du rôle des gènes de la famille Sall dans le développement des territoires cérébraux postérieurs chez l’animal, le gène SALL4 jouerait un rôle important dans la mise en place du noyau du nerf moteur oculaire externe [9] . SYNDROME DE BROWN Le syndrome de Brown, rapporté à la fibrose de la gaine du muscle oblique supérieur, peut être congénital ou apparaître secondairement, en particulier à la suite d’un traumatisme. Dans sa forme congénitale, ce syndrome entre dans le cadre des syndromes de restriction puisque les mouvements d’élévation ou d’abaissement actifs et passifs du globe en adduction sont limités. Lorsqu’il est congénital, le syndrome de Brown est le plus souvent sporadique, ce qui n’implique pas qu’il ne puisse pas être d’origine génétique. Ainsi, quelques rares observations font état de formes familiales de ce syndrome [98] . Symptomatologie Le syndrome de Brown peut être permanent ou simplement intermittent, y compris lorsqu’il est congénital. Son existence est évoquée devant une paralysie généralement unilatérale et d’intensité variable du muscle oblique supérieur et une impotence du muscle oblique inférieur homolatéral. En revanche, la motilité de l’œil n’est pas limitée dans les autres directions du regard. Ces anomalies oculomotrices permettent d’expliquer une éventuelle hypotropie de l’œil ipsilatéral ainsi qu’un syndrome « V ». L’attitude en torticolis est caractéristique, tête penchée sur l’épaule homolatérale. La fente palpébrale peut présenter un rétrécissement lors des mouvements d’adduction. D’autres anomalies de développement des nerfs crâniens ont été rapportées en association avec ce syndrome. Fréquence et physiopathogénie Épidémiologie La fréquence du syndrome de Brown est évaluée à 2 % des strabismes. L’atteinte oculomotrice est unilatérale dans 90 % des cas en moyenne, et il ne semble pas exister de côté préférentiel pour celle-ci (fig. 27-4). Dès les premières descriptions de ce syndrome, Brown avait différencié les formes congénitales et stables des formes tardives, dont la symptomatologie est variable. Cette classification ne préjuge pas du caractère génétique ou acquis de cette anomalie puisqu’un syndrome de Brown unilatéral apparu à l’âge de 12 ou 13 ans a été rapporté chez trois des quatre enfants d’une famille non consanguine [98] . Quoique d’apparition tardive, le syndrome de Brown observé au sein de cette fratrie correspond vraisemblablement à une forme héréditaire. Fig. 27-4 – Jeune fille porteuse d’un syndrome de Brown du côté droit. Il existe une limitation des mouvements verticaux de l’œil droit lorsque ce dernier est en adduction avec, en particulier, une nette impotence de l’élévation. (Collection de J.-L. Dufier.) Physiopathogénie Initialement, Brown avait expliqué les formes congénitales de ce syndrome par la présence d’une fibrose musculaire ou d’une anomalie de longueur de la gaine du tendon du muscle oblique supérieur. Ses mécanismes physiopathogéniques ont été révisés : il serait la conséquence d’une anomalie de coulissement du tendon du muscle oblique supérieur au niveau de sa poulie, que la cause de ce blocage soit située au STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 397
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