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Livre.book Page 408 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15 III – APRAXIES OCULOMOTRICES ET ANOMALIES OCULOMOTRICES APPARENTÉES Une apraxie oculomotrice constitue la principale manifestation de l’apraxie congénitale de Cogan, au cours de laquelle seule la motilité oculaire horizontale est altérée. Cette même anomalie oculomotrice ou des anomalies oculomotrices peu différentes s’observent également dans des affections telles que l’ataxie-télangiectasie de Denise Louis-Bar, le syndrome de Joubert et l’hypoplasie vermienne isolée, la chorée de Huntington ou la maladie de Gaucher. APRAXIE CONGÉNITALE OCULOMOTRICE DE COGAN L’apraxie oculomotrice de Cogan (AOMC) est une anomalie congénitale et idiopathique, caractérisée par une anomalie de l’initiation des saccades volontaires horizontales s’améliorant avec l’âge. Quoique les formes sporadiques soient les plus fréquentes, un gène responsable de formes héréditaires serait localisé sur le bras long du chromosome 2, en 2q13, à proximité du gène NPHP1, responsable de la néphronophtise [23] . Symptomatologie et diagnostic Au cours de l’AOMC, seules les saccades volontaires horizontales sont perturbées. En revanche, les saccades réflexes et les phases rapides des nystagmus sont préservées, de même que les mouvements de poursuite. L’AOMC est une affection congénitale dont les manifestations ne deviennent évidentes que lorsque les bébés sont capables de maintenir leur tête et d’en contrôler les mouvements. En effet, les patients vont développer une stratégie visuelle reposant sur la réalisation de clignements palpébraux, afin de perdre la fixation initiale, suivis d’un mouvement brusque de la tête dirigé vers la cible périphérique qu’ils souhaitent fixer mais en la dépassant. Lors de ce mouvement céphalique rapide d’acquisition de la cible, les yeux effectuent un mouvement de contraversion du fait de la persistance du réflexe vestibulo-oculaire (phénomène des « yeux de poupée »). Puis, lorsque la fixation est assurée, la tête et les yeux reviennent en position primaire tout en continuant à fixer l’objet souhaité. Le mouvement céphalique ne serait pas uniquement un mécanisme de compensation mais il pourrait s’intégrer dans des syncinésies oculocéphaliques facilitant l’initiation des saccades. Ces manifestations ont tendance à s’atténuer dans le temps et elles ne sont presque plus perceptibles dès l’adolescence, hormis lors de situations de stress ou de fatigue [175] . L’AOMC est généralement isolée. Néanmoins, l’existence d’un retard des acquisitions ou de troubles de l’élocution est parfois signalée. Il est possible d’observer des malformations cérébrales à type d’agénésie du corps calleux, de porencéphalie, de syndrome de Dandy-Walker ou d’hypoplasie vermienne [91] . Cette dernière malformation est intéressante du point de vue de la nosologie et de la compréhension des mécanismes physiopathogéniques à l’origine de l’AOMC. Au sein d’une même fratrie, certains patients porteurs d’une AOMC peuvent présenter une hypoplasie vermienne alors que le cervelet apparaît normal chez d’autres [91] . Mais les anomalies cérébelleuses peuvent être purement histologiques ou biochimiques [91] . 408 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE Génétique La plupart des AOMC sont sporadiques. Néanmoins, avant d’éliminer une forme familiale, il faut rechercher de très discrètes anomalies des saccades horizontales chez les parents, puisque les manifestations cliniques vont devenir imperceptibles avec l’âge [175] . Les formes familiales d’AOMC rapportées dans la littérature sont peu nombreuses et présentent parfois quelques particularités intéressantes pour l’étude de la transmission génétique. Dans deux familles, les enfants porteurs d’AOMC sont des jumeaux monozygotes [188] . Une consanguinité au premier degré a été retrouvée dans deux fratries différentes [86] . Une transmission d’un père à ses quatre enfants (un garçon et trois filles dont des jumelles) dans une fratrie et une transmission d’un père à sa fille dans une autre ont été rapportées [96, 175] . La structure de ces différentes fratries ne permet pas de porter de conclusion quant au mode de transmission de l’AOMC. Une transmission dominante autosomique est plausible devant l’existence de transmissions père-fils et de patients atteints sur deux générations au moins [96, 175] . Cependant, aucun de ces différents éléments ne constitue un argument déterminant du fait du très faible nombre de générations concernées. Il n’est donc pas possible d’éliminer une transmission récessive autosomique avec pseudodominance, en faveur de laquelle il faut retenir l’existence d’une consanguinité au sein de certaines fratries et le grand nombre de patients atteints dans une même génération [86] . Aucun gène de l’AOMC n’est identifié. Une localisation, encore incertaine, a été proposée au niveau du bras long du chromosome 2 dans la région 2q13. L’association d’une AOMC à une néphronophtise, rapportée par Betz chez deux enfants, ne semble pas fortuite et pourrait entrer dans le cadre des syndromes de gènes contigus [23] . Une délétion dans la région du gène de la néphronophtise NPHP1, localisé en 2q13, a été retrouvée chez ces deux enfants. Chez un enfant, cette large délétion concerne les deux chromosomes, alors que chez le second enfant, la délétion ne touche qu’un chromosome mais une mutation ponctuelle dans le gène de la néphronophtise est retrouvée sur le second chromosome. Cependant, Takano évoque que le gène NPHP1 puisse jouer un rôle important dans le développement du tissu rénal, mais aussi du tronc cérébral et du cervelet [203] . Toutefois, aucune mutation de ce gène NPHP1 n’a encore été décrite à ce jour au cours de l’AOMC. HYPOPLASIE VERMIENNE L’hypoplasie vermienne est caractérisée par l’existence d’un syndrome cérébelleux présent dès la naissance et strictement non évolutif, associant des troubles moteurs, une ataxie motrice des membres et du tronc ou une dysmétrie. Les troubles oculomoteurs associent un nystagmus vertical ou horizontal à une ataxie optique perturbant les mouvements oculaires horizontaux et verticaux — contrairement à ce qui est observé lors de l’AOMC. Le développement intellectuel est normal. Aucune anomalie systémique n’est retrouvée, ce qui permet de différencier cette affection du syndrome de
Livre.book Page 409 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15 Joubert ou de la néphronophtise [203] . Les examens neuroradiologiques confirment l’existence d’une atrophie cérébelleuse prédominant dans la région vermienne et retrouvent parfois une augmentation des sillons des hémisphères cérébelleux ou un « signe de la molaire » [34] . Celui-ci traduit l’existence d’une hypoplasie vermienne aboutissant à un élargissement de l’espace interpédonculaire associé à des anomalies de la jonction ponto-mésencéphalique. Cet aspect radiologique n’est pas propre à l’hypoplasie vermienne isolée. Il est systématiquement retrouvé lors du syndrome de Joubert et il peut l’être au cours de l’apraxie oculomotrice de Cogan et de la néphronophtise [203] . Les nombreuses observations d’hypoplasie vermienne familiale publiées permettent d’évoquer une transmission dominante autosomique, avec cependant un excès de filles atteintes. La localisation du gène de l’hypoplasie vermienne n’est pas connue. SYNDROME DE JOUBERT Le syndrome de Joubert est caractérisé par l’existence d’une hypoplasie vermienne associée à des manifestations générales et à des anomalies neuroradiologiques très évocatrices. Les patients sont volontiers porteurs d’une dysmorphie avec un front proéminent, des oreilles bas situées, une implantation haute des sourcils et un épicanthus. L’atteinte générale est marquée par une tachypnée en période néonatale, un retard des acquisitions et du développement psychomoteur, une hypotonie, une ataxie. Un retard mental, parfois profond, est quasi constant. Les manifestations ophtalmologiques sévères, responsables d’une cécité ou d’une profonde malvoyance, peuvent associer une dystrophie rétinienne atypique ou pouvant en imposer pour une amaurose congénitale de Leber, un colobome choriorétinien ou du nerf optique et des troubles de la motilité oculaire horizontale et verticale à type d’apraxie optique, de nystagmus de type see-saw ou d’abolition de la poursuite. La neuro-imagerie confirme la présence de malformations importantes au niveau de la fosse postérieure, à type d’hypoplasie ou d’aplasie vermienne, d’élargissement de l’espace interpédonculaire et d’anomalies de la jonction ponto-mésencéphalique avec des pédoncules cérébelleux supérieurs épaissis. Ces malformations réalisent le classique « signe de la molaire » sur les coupes axiales de l’IRM (fig. 27-14). Il peut s’y associer une malformation de Dandy-Walker et une agénésie du corps calleux. Les examens neuroradiologiques objectivent également des anomalies des noyaux du tronc cérébral, qui peuvent être hypoplasiques ou fragmentés, ce qui explique les troubles respiratoires et oculomoteurs. Le syndrome de Joubert est transmis selon un mode récessif autosomique. Plusieurs gènes responsables de ce syndrome ont été localisés ou identifiés. Le premier gène a été localisé en 1999 au sein de quatre familles consanguines sur le bras long du chromosome 9 en 9q34.3. Il est associé à un syndrome de Joubert typique nommé JBTS1. Natacci a évoqué l’existence d’un deuxième gène localisé en 17p11.2, chez un enfant également atteint d’un syndrome de Smith-Magenis. L’étude chromosomique a mis en évidence une délétion dans cette région du bras court du chromosome 17 [150] . Toutefois, aucune liaison génétique n’a pu être retrouvée chez plus de vingt et un patients atteints d’un syndrome de Joubert non lié au chromosome 9 [25] . Récemment, un troisième gène, nommé AHI1, et responsable d’un syndrome de Joubert appelé JBTS3, a été identifié sur le bras long du chromo- Fig. 27-14 – « Signe de la molaire » sur une coupe axiale d’IRM passant par la jonction ponto-mésencéphalique, chez un enfant porteur d’un syndrome de Joubert. Cette coupe permet d’observer l’épaississement des pédoncules cérébelleux supérieurs et l’atrophie vermienne. (Collection de J.-L. Dufier.) some 6, en 6q23.3. Ce gène, qui possède un domaine SH3 et des sites de liaison SH3 et qui code une protéine dénommée joubertine, est particulièrement exprimé dans les neurones qui formeront les pédoncules cérébelleux supérieurs [61] . Un quatrième gène responsable d’un syndrome cérébello-oculorénal, CORS2 ou JBTS2, a été localisé en 2003 sur le bras court du chromosome 11, en 11p12-q13.3 [108] . Ce syndrome est considéré comme une variante du syndrome de Joubert, puisque sa présentation clinique en est peu différente et qu’est retrouvée la caractéristique « image en molaire » au cours des examens neuroradiologiques. En revanche, ce syndrome s’accompagne d’anomalies rénales peu sévères à type de dysplasie kystique ou de néphronophtise [218] . Aucune mutation n’a pu être retrouvée dans les gènes candidats localisés sur cette région du chromosome 11 et qui ont été testés jusqu’à présent [25] . Enfin, des mutations dans le gène de la néphronophtyse, NPHP1, localisé en 2q13, ont été retrouvées chez plusieurs enfants porteurs soit d’un syndrome de Joubert peu sévère soit d’un tableau évocateur d’un syndrome de Joubert associé à des anomalies systémiques, en particulier hépatiques. Ce gène de la néphronophtise code la néphrocystine, une protéine signal comportant un domaine SH3, qui pourrait jouer un rôle important dans le développement du tissu rénal, mais aussi du tronc cérébral et du cervelet [203] . MALADIE OU CHORÉE DE HUNTINGTON La maladie de Huntington (MH) est une affection dégénérative du système central dont la fréquence est de l’ordre de 0,7 pour 10 000 individus. Cette affection lentement progressive débute exceptionnellement avant l’âge de vingt ans. Elle se manifeste par la survenue de mouvements choréiques et par une démence de plus en plus marquée. Le décès survient après une évolution de dix-sept ans en moyenne. Cependant, on observe une grande variabilité phénotypique de la MH. Les manifestations oculaires portent essentiellement sur l’oculomotricité. Les saccades horizontales deviennent précocement hypométriques et ralenties, avec une difficulté d’ini- STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 409
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