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Livre.book Page 406 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
elle est plus importante. Cette affection est due à une anomalie
du transport du cuivre du compartiment intracellulaire, où
il s’accumule, vers les secteurs extracellulaires, en particulier
vers la cœruléoplasmine et vers la bile. Ce passage transmembranaire
est assuré par un transporteur membranaire ATPdépendant
de type P, situé à la face interne de la membrane
cellulaire et codé par le gène ATP7B [55] . Ce gène est localisé
au niveau du bras long du chromosome 13, en 13q14.3q21.1
[114] . Du fait de sa très grande taille, environ 80 kb,
l’étude d’haplotypes spécifiques d’anomalies géniques, à
l’aide de microsatellites et de polymorphismes (répétition de
paires de nucléotides CA), permet de rechercher plus facilement
l’existence de mutations [27] . Celles-ci sont nombreuses,
aboutissant à une absence de synthèse ou à la synthèse d’un
transporteur tronqué et/ou non fonctionnel [71] . Les différentes
formes que prend le transporteur muté permettent d’expliquer
la diversité des tableaux cliniques, en particulier quant à
l’âge d’apparition des désordres hépatiques et cérébraux. Les
mutations semblent différer selon l’origine géographique des
patients. En Europe, la mutation HIS1069GLN, la plus fréquente
(28 à 42 % selon les études), altère la configuration de
la protéine et provoque une accélération de sa dégradation. Il
semble exister un effet fondateur de cette mutation retrouvée
soit à l’état homozygote, soit à l’état hétérozygote dans la
population européenne. Compte tenu du grand nombre de
mutations existantes et du statut d’hétérozygote composite
des patients atteints, le diagnostic prénatal nécessite d’associer
une analyse de liaison génétique à une recherche directe
de mutation.
MALADIE
DE STEELE-RICHARDSON-OLSZEWSKI
La maladie de Steele-Richardson-Olszewski (MSRO), encore
dénommée paralysie supranucléaire progressive, réalise un
syndrome extrapyramidal associé à une paralysie supranucléaire
de la verticalité du regard. L’évolution, différente de
celle observée lors des syndromes parkinsoniens, se fait vers
la survenue d’un état démentiel et vers le décès en quelques
années. Quoique de nombreuses observations soient sporadiques,
la MSRO peut être familiale, transmise selon un mode
dominant autosomique. Le gène responsable a été identifié.
Ce gène MAPT (Microtubule-associated Protein Tau) est également
responsable d’autres affections neurodégénératives telles
que la maladie de Pick, une forme de démence pré-sénile,
ou une forme de maladie de Parkinson avec démence.
Aspects cliniques
La MSRO débute par l’apparition d’un syndrome extrapyramidal
avec un ralentissement des mouvements vers l’âge de
65 ans en moyenne, comme la maladie de Parkinson. Mais
elle en diffère par la rigidité axiale précoce, amenant le corps
en hyperextension, alors que le tremblement est peu important.
Les troubles de l’équilibre sont également sévères, aggravés
par la rigidité axiale et l’akinésie, et sont volontiers
sources de chutes fréquentes. Les plaintes à type de flou
visuel ou de véritables épisodes de diplopie sont précoces et
fréquentes. L’atteinte oculomotrice est caractéristique et réalise
une paralysie supranucléaire intéressant les mouvements
verticaux, qui sont difficiles à initier et dont l’amplitude est
limitée. L’atteinte affecte d’abord les mouvements dirigés
vers le bas, les saccades, puis les mouvements de poursuite.
406 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
En quelques mois, tous les mouvements verticaux puis horizontaux
deviennent limités. Mais l’amplitude de ces mouvements
verticaux est d’autant plus grande que la taille du
stimulus est importante, ce qui traduit une anomalie supranucléaire
[193] . Il s’associe au déficit oculomoteur une apraxie de
l’ouverture palpébrale [232] . Les troubles du langage sont
secondaires aux troubles moteurs, mais ils peuvent aussi
s’intégrer dans un tableau de fléchissement des fonctions
supérieures, aboutissant à une démence. Les patients ne
répondent pas aux traitements par la L-dopa et l’évolution se
fait vers le décès en quelques années. Une variabilité
d’expression clinique de la MSRO a été retrouvée au sein de
certaines fratries, les troubles de l’équilibre ou la démence
pouvant être plus ou moins au premier plan. Cette variabilité
phénotypique risque de faire sous-estimer la fréquence de
cette affection et de ses formes familiales. De plus, elle pose
des problèmes diagnostique et nosologique difficiles avec une
maladie de Parkinson associée à une démence. La maladie de
Parkinson avec démence est elle aussi associée à des mutations
survenant dans le gène MAPT, mais ces mutations sont
différentes de celles de la MSRO. De plus, sa symptomatologie
est proche de celle de la MSRO. Ces deux affections diffèrent
moins par les troubles ophtalmologiques — réalisant
l’une et l’autre une paralysie supranucléaire verticale — que
par l’aspect de la rigidité axiale : les patients parkinsoniens
sont courbés vers l’avant, alors que les patients porteurs de
MSRO restent droits. L’analyse histologique dans la MSRO
met en évidence des amas neurofibrillaires dans les neurones
sous-corticaux et dans les cellules gliales, ainsi que des territoires
de gliose sans plaque sénile, contrairement à la maladie
d’Alzheimer.
Génétique
La plupart des observations de MSRO sont sporadiques, mais
la fréquence des formes familiales est sans doute sous-estimée.
Cette affection neurodégénérative est transmise selon
un mode dominant autosomique à pénétrance incomplète,
quoique, dans une fratrie espagnole, la transmission évoque
un mode récessif autosomique. Un polymorphisme de répétition
dinucléotidique a été identifié dans l’intron 9 du gène
MAPT localisé en 17q21.1. Ce polymorphisme a été utilisé
pour confirmer l’association de différentes affections neurodégénératives,
dont la MSRO, avec ce gène MAPT [53] . Cinq
haplotypes différents, A0, A1, A2, A3 et A4, ont été définis
en fonction du nombre de répétition de dinucléotides. Les
patients porteurs de MSRO sont plus volontiers homozygotes
pour l’allèle A0 (génotype A0/A0), alors que celui-ci est moins
représenté dans la population saine. Deux haplotypes, H1 et
H2, couvrant l’ensemble du gène MAPT et recoupant les
haplotypes de l’intron 9 ont été identifiés. Une sur-représentation
de l’haplotype H1 réalisant le génotype H1/H1 a été
retrouvée chez les patients porteurs d’une MSRO [16] . En
revanche, le génotype H2/H2 n’a été retrouvé chez aucun
patient MSRO. Deux mutations du gène MAPT responsables
de MSRO ont été rapportées [177] .
Le gène MAPT code six isoformes de la protéine tau obtenues
par épissage alternatif. Cette protéine tau appartient à la
famille des microtubule-associated proteins qui participe à la
polymérisation des microtubules intracellulaires, en association
avec la tubuline. Ces isoformes diffèrent par le nombre
de répétitions d’un ensemble de 18 acides aminés dans la portion
carboxyterminale de la protéine qui assure la fixation de
la protéine tau aux microtubules. Dans les neurones sains, les