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Livre.book Page 388 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15 apparentés (parents, grands-parents, oncles et tantes, cousins…) retenus dans l’analyse et des critères pris en compte pour s’assurer de l’existence ou de l’absence de strabisme au sein de cette population [183] . Les microstrabismes et certains strabismes peu importants n’ayant pas nécessité de prise en charge particulière sont parfois négligés lors des enquêtes génétiques de ces différentes études, entraînant une sous-estimation de la fréquence des formes familiales. Une étude portant sur 63 familles fait état d’une concordance du type de déviation oculaire entre le proposant et les apparentés au premier degré dans 44,4 % des cas, alors qu’une discordance n’est retrouvée que dans 11,1 % des cas. La concordance n’était pas analysable dans les autres fratries (44,5 %) de cette étude [65] . La fréquence élevée des formes familiales de strabismes, tous types confondus, et des transmissions directes parent-enfant(s) — retrouvées dans un tiers des familles —, ainsi que l’existence de patients atteints sur plusieurs générations, ont fait évoquer une transmission dominante autosomique à pénétrance incomplète ou codominante avec un facteur récessif associé [65, 130, 183] . Ce mode de transmission n’est pas admis par tous les auteurs. Une transmission de type polygénique et multifactoriel est souvent évoquée [83, 119] . Le strabisme serait sous la dépendance de facteurs environnementaux et les facteurs génétiques ne seraient pas seuls responsables de sa survenue. Les études réalisées sur des cohortes de jumeaux, triplés ou quadruplés sont fondamentales. Elles confirment une plus grande concordance du strabisme chez les jumeaux monozygotes que chez les jumeaux dizygotes. Ainsi, une méta-analyse portant sur 206 paires de jumeaux monozygotes et 130 paires de jumeaux dizygotes retrouve une concordance à 73 % dans le premier groupe contre seulement 35 % dans le second [169] . Un tel résultat est en faveur du rôle essentiel du facteur génétique. Mais elle démontre aussi que des jumeaux monozygotes peuvent ne pas développer le même type de strabisme, ou qu’un seul des deux peut être strabique. Cette concordance incomplète peut s’interpréter de plusieurs manières. Elle constitue un argument en faveur de l’intervention de facteurs d’ordre non génétique dans le développement d’un strabisme, renforçant l’idée d’une transmission multifactorielle. Mais de telles observations de formes discordantes de strabismes chez des jumeaux monozygotes peuvent être observées dans le cadre d’une transmission dominante à pénétrance incomplète. Elles relèvent uniquement d’une différence de pénétrance chez des patients ayant un même patrimoine génétique. Parikh a récemment évoqué la possibilité d’une hétérogénéité génétique du strabisme lors d’une étude menée sur sept fratries rassemblant de trois à dix-neuf patients atteints sur deux à six générations [167] . Lors de cette étude, cet auteur a retrouvé un locus de susceptibilité génétique pour le strabisme en 7p22.1 dans une famille avec un lod score très positif (supérieur à 4,51). Or, aucune liaison génétique n’a pu être retrouvée au sein des six autres fratries de cette étude. Les facteurs ethniques constituent des sources de variations de la prévalence des strabismes ou de la fréquence des différentes formes de strabismes. Ainsi, il est observé une plus grande prévalence des strabismes chez les patients caucasiens que chez les patients africains ou afro-américains. L’ésotropie est plus fréquente chez les Caucasiens que chez les patients d’origine asiatique. Ces derniers développent plus volontiers une exotropie. Ces variations de prévalence des strabismes ont vraisemblablement une origine génétique, mais le facteur génétique peut intervenir de manière indirecte sur le strabisme. Ainsi, la différence de déviation oculaire 388 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE observée entre les Caucasiens et les Asiatiques peut être secondaire à la différence de réfraction existant entre ces populations, elle-même génétiquement déterminée. La myopie, très souvent corrélée au strabisme divergent, est extrêmement fréquente en Corée. Contrairement à ce qui avait été évoqué, une plus grande fréquence du strabisme chez les femmes n’a pas été confirmée lors d’études d’autres cohortes — sex-ratio de 0,49 [65] . STRABISMES ESSENTIELS Il est fondamental de pouvoir constituer des groupes homogènes de patients. Or, les définitions et les critères utilisés pour regrouper les patients ne sont pas identiques d’une étude à l’autre, ce qui rend difficile toute comparaison des résultats. Cependant, tous les travaux s’accordent à reconnaître qu’il faut séparer les ésotropies des exotropies. S’il existe des arguments en faveur de l’existence d’un facteur héréditaire dans l’un et l’autre de ces deux groupes, la fréquence des cas familiaux y est très différente [65, 183, 234] . Les ésotropies constituent un ensemble de strabismes cliniquement très variés quant à l’âge de survenue ou le caractère accommodatif. C’est la raison pour laquelle, dans la plupart des études, plusieurs sous-groupes d’ésotropies sont constitués et analysés séparément. Mais il n’existe aucun consensus concernant les dénominations (strabismes congénitaux, strabismes simples, strabismes accommodatifs, strabismes avec amblyopie, strabismes anisométropiques…) et les définitions de ces sousgroupes [65, 234] . Le diagnostic de strabisme accommodatif est généralement retenu lorsque le port de la correction optique permet d’obtenir une disparition complète ou une diminution notable de l’angle de la déviation oculaire et devant un rapport AC/A élevé. Mais les critères réfractifs, avec une hypermétropie supérieure à + 3 dioptries, ou les critères de variabilité de l’angle à type d’incomitance loin-près ou d’intermittence sont parfois également utilisés [6] . En revanche, les critères retenus pour définir les strabismes congénitaux sont généralement univoques [130] . Enfin, les patients porteurs de microtropie ou de strabismes monoculaires sont généralement exclus des travaux concernant l’hérédité du strabisme, aussi bien en tant que proposant que dans la recherche d’apparentés [169] . Les conséquences de ces exclusions souvent involontaires sur le calcul de la fréquence des strabismes familiaux ont déjà été évoquées. Ésotropies Depuis plus d’un siècle, en dehors d’observations isolées, comportant néanmoins parfois plusieurs fratries, de très nombreuses études ont été consacrées à la recherche des modes de transmission et des facteurs génétiques associés aux ésotropies, quelles que soient leurs caractéristiques cliniques [6, 65, 83, 128, 130, 183, 234] . L’incidence des formes familiales varie de 13 à 65,4 % lors des ésotropies, toutes formes confondues, et cette différence peut s’expliquer par le degré des apparentés pris en compte dans l’étude. La fréquence de l’hérédité diminue en suivant une courbe de probabilité d’haplotype commun entre les parents ou la fratrie et les cousins germains (troisième degré) [183] . Cependant, on connaît des familles au sein desquelles un apparenté atteint n’est retrouvé qu’au troisième degré, alors que les apparentés du premier et deuxième degrés sont indemnes. De telles fratries pourraient en imposer pour une forme non familiale si la recherche était limitée aux parents les plus proches. Lors d’une étude portant sur 181 familles, dont 114 au sein desquel-
Livre.book Page 389 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15 les on retrouvait plus de deux patients strabiques, 44,7 % des apparentés atteints se situaient au-delà du deuxième degré [65] . En revanche, aucune différence significative n’a pu être mise en évidence entre les différents types de strabismes convergents [65] . Cependant, la fréquence des formes familiales est généralement variable en fonction du type d’ésotropie considéré [65, 234] . Ziakas a observé un pourcentage significativement plus élevé d’apparentés du premier degré strabiques en présence d’une ésotropie accommodative chez le proposant (26,1 %) que d’une ésotropie congénitale (14,9 %) ou d’une ésotropie anisométropique (12,1 %) [234] . Mais la différence n’atteint plus le seuil de la significativité lorsque l’étude porte sur les apparentés des deuxième ou troisième degrés. Des résultats identiques sont signalés à plusieurs reprises [128] . Il n’y a, à ce jour, aucun consensus quant au mode de transmission des ésotropies simples ou accommodatives [119] . Les caractéristiques des transmissions retrouvées sur différents arbres généalogiques sont volontiers en faveur d’un mode dominant autosomique. On en veut pour preuve le nombre important de transmissions entre apparentés du premier degré, avec des transmissions père-fils et un pourcentage égal d’hommes et de femmes atteints. Cependant, une transmission de type polygénique, pouvant relever de deux gènes ou plus, et/ou multifactorielle ne peut pas être écartée [119] . Enfin, un locus de susceptibilité pour le strabisme a été retrouvé dans une famille atteinte d’ésotropie sur le chromosome 7, en 7p22.1 [167] . Quoique les caractéristiques de la transmission soient en faveur d’une dominance à pénétrance incomplète, l’analyse des haplotypes au sein de cette famille ne peut éliminer ni une transmission récessive autosomique ni une semi-dominance. Enfin, parmi les facteurs environnementaux, interviennent les troubles de la réfaction. Leur rôle, plus particulièrement celui de l’hypermétropie moyenne (jusqu’à + 3,75 dioptries) ou forte (au-delà de + 3,75 dioptries), est diversement apprécié. Une hypermétropie moyenne est physiologiquement observée chez les jeunes enfants. Les patients dont l’hypermétropie est supérieure à + 3,5 dioptries à l’âge d’un an ont un risque particulièrement important de développer un strabisme convergent [5] . De plus, l’existence d’une hypermétropie associée à un antécédent familial de strabisme augmente le risque de développer une ésotropie avec un odd ratio à 6,7 [6] . Le risque d’ésotropie est également important lorsque la réfraction n’évolue pas vers l’emmétropisation avant l’âge de 4 ans [207] . Les enfants génétiquement prédisposés à développer un strabisme ne répondraient pas au stimulus que constitue une vision floue et, de ce fait, n’auraient pas une accommodation normale. La transmission de l’hypermétropie est génétiquement déterminée, soit dominante autosomique soit polygénique. Il serait donc intéressant de prendre en compte la valeur du rapport AC/A également impliqué dans le développement des strabismes partiellement accommodatifs. Ce rapport semble également transmis selon les lois de l’hérédité, en raison de la grande concordance de sa valeur chez des jumeaux monozygotes. Les ésotropies congénitales doivent être considérées à part. Les facteurs génétiques jouent un rôle certain, comme la fréquence des formes familiales déjà évoquée tend à le prouver. Mais le rôle de facteurs environnementaux a été également bien documenté. La prématurité est un facteur fréquemment associé aux ésotropies congénitales, alors que la notion d’antécédents familiaux favorise les ésotropies accommodatives [128] . Le pourcentage de prématurité dans les ésotropies congénitales varie de 2 à 17 %. Exotropies Le mode de transmission de l’exotropie pourrait être dominant autosomique. Toutefois, le rôle de la réfaction dans le développement d’un strabisme divergent et le mode de transmission de ce trouble réfractif sont des paramètres essentiels. On observe volontiers une myopie ou une évolution vers la myopie chez un enfant porteur d’une exotropie [5] . De plus, l’exotropie est volontiers associée à la présence d’une myopie au sein de la famille, que le proposant soit lui-même myope ou non [127] . Or, la myopie est généralement transmise selon un mode dominant autosomique ou polygénique (cf. chapitre 8). STRABISMES ASSOCIÉS À DES ANOMALIES GÉNÉRALES Un strabisme est fréquemment observé au cours de nombreux syndromes polymalformatifs ou de pathologies dégénératives ou métaboliques. La présence du strabisme est alors la conséquence d’un trouble du développement craniofacial ou neurologique. Ces strabismes symptomatiques peuvent également être secondaires à des désordres neurologiques évolutifs, quelle qu’en soit l’origine. S’ils n’ont parfois aucune caractéristique clinique qui les différencie des strabismes essentiels, ils s’accompagnent volontiers de paralysie ou de parésie oculomotrice d’origine nucléaire ou supranucléaire. Le mode de transmission de ces strabismes symptomatiques est celui des affections auxquels ils sont associés, en sachant que la plupart des affections métaboliques sont généralement transmises selon un mode récessif autosomique. Les différentes étiologies de ces strabismes symptomatiques sont résumées dans le tableau 27-I. Les craniosténoses constituent une cause habituelle des strabismes orbitaires en raison des malpositions musculaires qu’elles entraînent. La classification clinique des craniosténoses repose sur la fermeture prématurée d’une ou de plusieurs sutures. À côté des formes simples, plusieurs syndromes complexes ont été décrits (tableau 27-II). Le retentissement cérébral est d’autant plus important que la fermeture de la suture limite les possibilités d’expansion de la boîte crânienne comme dans l’oxycéphalie et dans l’acrocéphalosyndactilie d’Apert. Lorsque la craniosténose s’accompagne d’hypertension intracrânienne, celle-ci peut se compliquer d’atrophie optique. La déformation crânienne retentit sur la forme et l’orientation des orbites ainsi que sur leur écartement, expliquant l’hypertélorisme et la fréquence des strabismes. Outre leur hétérogénéité phénotypique, les craniosténoses se caractérisent également par une hétérogénéité génétique. Des anomalies génétiques ont été retrouvées dans cinq gènes différents : le gène MSX2, le gène TWIST et les gènes des récepteurs du FGF de type 1, 2 et 3 [106] (tableau 27-III). Ces quatre derniers gènes sont impliqués dans la réponse des cellules au Fibroblast Growth Factor. Des mutations différentes survenant dans un même gène peuvent être responsables de plusieurs tableaux cliniques différents, comme dans la maladie de Crouzon ou l’acrocéphalosyndactilie d’Apert. Le rôle d’un âge paternel élevé a été évoqué dans la survenue de mutations de novo responsables de ces craniosténoses, ellesmêmes corrélées à des perturbations des mécanismes de réparation de l’ADN des spermatozoïdes [79] . STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 389
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