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NEUROPATHIES OPTIQUES
ET NEURO- OPHTALMOLOGIE
En dehors des neuropathies optiques qui ont été évoquées
dans les chapitres précédents, de nombreuses affections
neuro-ophtalmologiques, au premier rang desquelles les
pathologies oculomotrices, peuvent avoir une origine génétique.
Cette composante génétique est largement suspectée
depuis de nombreuses années en ce qui concerne les strabismes,
bien qu’aucun gène n’ait encore été retrouvé. En revanche,
plusieurs gènes responsables de myasthénies, de
myopathies ou de syndromes de restriction ont été localisés
et/ou identifiés, ce qui permet d’envisager un dépistage pré-
CHAPITRE 27
STRABISME, MYOPATHIES,
NEURO- OPHTALMOLOGIE
C. ORSSAUD
natal ou chez des patients à risque. De plus, le rôle du produit
de certains de ces gènes commence à être connu. Ces
connaissances ont permis de développer un traitement adapté
dans la maladie de Gaucher, souvent responsable de paralysies
supranucléaires. D’autres développements de ces
connaissances devraient suivre, en particulier dans la myopathie
de Duchenne. Il ne faut néanmoins pas oublier le pourcentage
important des formes sporadiques de ces anomalies
oculomotrices le plus fréquemment rencontrées, telles que le
syndrome de Stilling-Duane-Türk ou le syndrome de Brown.
I – STRABISMES ET SYNDROMES DE RESTRICTION
Le caractère génétique des strabismes essentiels est suspecté
depuis plus d’un siècle et a donné lieu à de nombreux travaux
[128, 234] . Cependant, aucune des études réalisées n’a permis
d’affirmer de manière définitive le mode selon lequel ces
pathologies ségrègent au sein des différentes fratries [135] .
Certaines études de ségrégations tendent à prouver que la
transmission est de type multifactoriel [83] . En effet, la part de
facteurs tels que la réfraction, elle-même sous la dépendance
de facteurs génétiques, mais aussi de facteurs environnementaux
tels que des troubles gestationnels, influent sur l’apparition
de ces deux pathologies [6, 128, 234] . La notion d’hétérogénéité
génétique des strabismes a été renforcée par une étude de
Parikh [167] . Enfin, on observe des strabismes symptomatiques
au cours de différents syndromes polymalformatifs ou dans le
cadre de pathologies multisystémiques. Le mode de transmission
est alors celui de ces affections. Les syndromes de restriction
ou de fibrose congénitale des muscles oculomoteurs sont
des anomalies non évolutives aboutissant à une limitation des
mouvements actifs et passifs du globe oculaire. La classification
en cinq types établie par Brown a été révisée. Le
syndrome de Stilling-Duane-Türk et celui de Brown sont
considérés comme des entités séparées [135] . Le strabismus fixus,
le syndrome de rétraction verticale et la fibrose congénitale du
muscle droit inférieur sont regroupés au sein du « syndrome de
fibrose congénitale des muscles extraoculaires », désigné par
l’acronyme CFEOM. L’hétérogénéité phénotypique de ces différents
syndromes de restriction est corrélée à une hétérogénéité
génotypique [182] .
GÉNÉTIQUE DES STRABISMES
CONCOMITANTS
De très nombreuses données concernant le caractère génétique
du strabisme ont été publiées depuis que Parinaud, en
1899, a constaté que certaines formes de strabismes essentiels
avaient un caractère héréditaire. Des travaux ultérieurs ont
démontré une plus grande prévalence des strabismes dans les
fratries d’enfants atteints que dans la population générale.
Crone retrouve une incidence du strabisme de 3 % dans la
population générale, mais de 13 % parmi les apparentés
d’enfants strabiques [56] . Le risque pour le frère ou la sœur
d’un enfant strabique de développer un strabisme est plus faible
lorsque les parents sont eux-mêmes indemnes de strabisme.
Cependant, la fréquence du strabisme essentiel, toutes
formes confondues, chez des apparentés d’un patient strabique,
varie de 4 à 65,4 % dans les différentes études portant
sur des ensembles de population d’enfants strabiques avec
analyse de la fratrie [56, 65] . Cette fréquence est influencée par
de nombreux facteurs. Elle dépend de l’importance relative de
la forme de strabisme étudiée au sein de la population retenue.
Maumenee retrouve une faible fréquence des formes
familiales (15,8 %), mais elle n’a pris en compte que des
enfants porteurs de strabismes congénitaux [130] ; or, l’incidence
des formes familiales serait plus faible dans cette forme
de strabisme que dans les exotropies intermittentes ou les
ésotropies accommodatives [128, 234] . La fréquence des formes
familiales dans ces différentes études dépend également des
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 387

Livre.book Page 388 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
apparentés (parents, grands-parents, oncles et tantes, cousins…)
retenus dans l’analyse et des critères pris en compte
pour s’assurer de l’existence ou de l’absence de strabisme au
sein de cette population [183] . Les microstrabismes et certains
strabismes peu importants n’ayant pas nécessité de prise en
charge particulière sont parfois négligés lors des enquêtes
génétiques de ces différentes études, entraînant une sous-estimation
de la fréquence des formes familiales.
Une étude portant sur 63 familles fait état d’une concordance
du type de déviation oculaire entre le proposant et les
apparentés au premier degré dans 44,4 % des cas, alors
qu’une discordance n’est retrouvée que dans 11,1 % des cas.
La concordance n’était pas analysable dans les autres fratries
(44,5 %) de cette étude [65] . La fréquence élevée des formes
familiales de strabismes, tous types confondus, et des transmissions
directes parent-enfant(s) — retrouvées dans un tiers
des familles —, ainsi que l’existence de patients atteints sur
plusieurs générations, ont fait évoquer une transmission
dominante autosomique à pénétrance incomplète ou codominante
avec un facteur récessif associé [65, 130, 183] . Ce mode de
transmission n’est pas admis par tous les auteurs. Une transmission
de type polygénique et multifactoriel est souvent
évoquée [83, 119] . Le strabisme serait sous la dépendance de facteurs
environnementaux et les facteurs génétiques ne seraient
pas seuls responsables de sa survenue. Les études réalisées
sur des cohortes de jumeaux, triplés ou quadruplés sont
fondamentales. Elles confirment une plus grande concordance
du strabisme chez les jumeaux monozygotes que
chez les jumeaux dizygotes. Ainsi, une méta-analyse portant
sur 206 paires de jumeaux monozygotes et 130 paires
de jumeaux dizygotes retrouve une concordance à 73 % dans
le premier groupe contre seulement 35 % dans le second [169] .
Un tel résultat est en faveur du rôle essentiel du facteur génétique.
Mais elle démontre aussi que des jumeaux monozygotes
peuvent ne pas développer le même type de strabisme, ou
qu’un seul des deux peut être strabique. Cette concordance
incomplète peut s’interpréter de plusieurs manières. Elle constitue
un argument en faveur de l’intervention de facteurs
d’ordre non génétique dans le développement d’un strabisme,
renforçant l’idée d’une transmission multifactorielle. Mais de
telles observations de formes discordantes de strabismes chez
des jumeaux monozygotes peuvent être observées dans le
cadre d’une transmission dominante à pénétrance incomplète.
Elles relèvent uniquement d’une différence de pénétrance
chez des patients ayant un même patrimoine
génétique. Parikh a récemment évoqué la possibilité d’une
hétérogénéité génétique du strabisme lors d’une étude menée
sur sept fratries rassemblant de trois à dix-neuf patients
atteints sur deux à six générations [167] . Lors de cette étude, cet
auteur a retrouvé un locus de susceptibilité génétique pour le
strabisme en 7p22.1 dans une famille avec un lod score très
positif (supérieur à 4,51). Or, aucune liaison génétique n’a pu
être retrouvée au sein des six autres fratries de cette étude.
Les facteurs ethniques constituent des sources de variations
de la prévalence des strabismes ou de la fréquence des
différentes formes de strabismes. Ainsi, il est observé une
plus grande prévalence des strabismes chez les patients caucasiens
que chez les patients africains ou afro-américains.
L’ésotropie est plus fréquente chez les Caucasiens que chez
les patients d’origine asiatique. Ces derniers développent plus
volontiers une exotropie. Ces variations de prévalence des
strabismes ont vraisemblablement une origine génétique,
mais le facteur génétique peut intervenir de manière indirecte
sur le strabisme. Ainsi, la différence de déviation oculaire
388 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
observée entre les Caucasiens et les Asiatiques peut être
secondaire à la différence de réfraction existant entre ces
populations, elle-même génétiquement déterminée. La myopie,
très souvent corrélée au strabisme divergent, est extrêmement
fréquente en Corée. Contrairement à ce qui avait été
évoqué, une plus grande fréquence du strabisme chez les
femmes n’a pas été confirmée lors d’études d’autres cohortes
— sex-ratio de 0,49 [65] .
STRABISMES ESSENTIELS
Il est fondamental de pouvoir constituer des groupes homogènes
de patients. Or, les définitions et les critères utilisés
pour regrouper les patients ne sont pas identiques d’une
étude à l’autre, ce qui rend difficile toute comparaison des
résultats. Cependant, tous les travaux s’accordent à reconnaître
qu’il faut séparer les ésotropies des exotropies. S’il existe
des arguments en faveur de l’existence d’un facteur héréditaire
dans l’un et l’autre de ces deux groupes, la fréquence des
cas familiaux y est très différente [65, 183, 234] . Les ésotropies
constituent un ensemble de strabismes cliniquement très
variés quant à l’âge de survenue ou le caractère accommodatif.
C’est la raison pour laquelle, dans la plupart des études,
plusieurs sous-groupes d’ésotropies sont constitués et analysés
séparément. Mais il n’existe aucun consensus concernant
les dénominations (strabismes congénitaux, strabismes simples,
strabismes accommodatifs, strabismes avec amblyopie,
strabismes anisométropiques…) et les définitions de ces sousgroupes
[65, 234] . Le diagnostic de strabisme accommodatif est
généralement retenu lorsque le port de la correction optique
permet d’obtenir une disparition complète ou une diminution
notable de l’angle de la déviation oculaire et devant un
rapport AC/A élevé. Mais les critères réfractifs, avec une
hypermétropie supérieure à + 3 dioptries, ou les critères de
variabilité de l’angle à type d’incomitance loin-près ou
d’intermittence sont parfois également utilisés [6] . En revanche,
les critères retenus pour définir les strabismes congénitaux
sont généralement univoques [130] . Enfin, les patients
porteurs de microtropie ou de strabismes monoculaires sont
généralement exclus des travaux concernant l’hérédité du
strabisme, aussi bien en tant que proposant que dans la
recherche d’apparentés [169] . Les conséquences de ces exclusions
souvent involontaires sur le calcul de la fréquence des
strabismes familiaux ont déjà été évoquées.
Ésotropies
Depuis plus d’un siècle, en dehors d’observations isolées, comportant
néanmoins parfois plusieurs fratries, de très nombreuses
études ont été consacrées à la recherche des modes de transmission
et des facteurs génétiques associés aux ésotropies, quelles
que soient leurs caractéristiques cliniques [6, 65, 83, 128, 130, 183, 234] .
L’incidence des formes familiales varie de 13 à 65,4 % lors des
ésotropies, toutes formes confondues, et cette différence peut
s’expliquer par le degré des apparentés pris en compte dans
l’étude. La fréquence de l’hérédité diminue en suivant une
courbe de probabilité d’haplotype commun entre les parents ou
la fratrie et les cousins germains (troisième degré) [183] . Cependant,
on connaît des familles au sein desquelles un apparenté
atteint n’est retrouvé qu’au troisième degré, alors que les apparentés
du premier et deuxième degrés sont indemnes. De telles
fratries pourraient en imposer pour une forme non familiale si
la recherche était limitée aux parents les plus proches. Lors
d’une étude portant sur 181 familles, dont 114 au sein desquel-

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les on retrouvait plus de deux patients strabiques, 44,7 % des
apparentés atteints se situaient au-delà du deuxième degré [65] .
En revanche, aucune différence significative n’a pu être mise en
évidence entre les différents types de strabismes convergents
[65] . Cependant, la fréquence des formes familiales est généralement
variable en fonction du type d’ésotropie considéré [65, 234] .
Ziakas a observé un pourcentage significativement plus élevé
d’apparentés du premier degré strabiques en présence d’une
ésotropie accommodative chez le proposant (26,1 %) que d’une
ésotropie congénitale (14,9 %) ou d’une ésotropie anisométropique
(12,1 %) [234] . Mais la différence n’atteint plus le seuil de la
significativité lorsque l’étude porte sur les apparentés des
deuxième ou troisième degrés. Des résultats identiques sont
signalés à plusieurs reprises [128] .
Il n’y a, à ce jour, aucun consensus quant au mode de
transmission des ésotropies simples ou accommodatives [119] .
Les caractéristiques des transmissions retrouvées sur différents
arbres généalogiques sont volontiers en faveur d’un
mode dominant autosomique. On en veut pour preuve le
nombre important de transmissions entre apparentés du premier
degré, avec des transmissions père-fils et un pourcentage
égal d’hommes et de femmes atteints. Cependant, une transmission
de type polygénique, pouvant relever de deux gènes
ou plus, et/ou multifactorielle ne peut pas être écartée [119] .
Enfin, un locus de susceptibilité pour le strabisme a été
retrouvé dans une famille atteinte d’ésotropie sur le chromosome
7, en 7p22.1 [167] . Quoique les caractéristiques de la
transmission soient en faveur d’une dominance à pénétrance
incomplète, l’analyse des haplotypes au sein de cette famille
ne peut éliminer ni une transmission récessive autosomique
ni une semi-dominance. Enfin, parmi les facteurs environnementaux,
interviennent les troubles de la réfaction. Leur rôle,
plus particulièrement celui de l’hypermétropie moyenne
(jusqu’à + 3,75 dioptries) ou forte (au-delà de + 3,75 dioptries),
est diversement apprécié. Une hypermétropie moyenne
est physiologiquement observée chez les jeunes enfants. Les
patients dont l’hypermétropie est supérieure à + 3,5 dioptries
à l’âge d’un an ont un risque particulièrement important de
développer un strabisme convergent [5] . De plus, l’existence
d’une hypermétropie associée à un antécédent familial de
strabisme augmente le risque de développer une ésotropie
avec un odd ratio à 6,7 [6] . Le risque d’ésotropie est également
important lorsque la réfraction n’évolue pas vers l’emmétropisation
avant l’âge de 4 ans [207] . Les enfants génétiquement
prédisposés à développer un strabisme ne répondraient pas
au stimulus que constitue une vision floue et, de ce fait,
n’auraient pas une accommodation normale. La transmission
de l’hypermétropie est génétiquement déterminée, soit dominante
autosomique soit polygénique. Il serait donc intéressant
de prendre en compte la valeur du rapport AC/A
également impliqué dans le développement des strabismes
partiellement accommodatifs. Ce rapport semble également
transmis selon les lois de l’hérédité, en raison de la grande
concordance de sa valeur chez des jumeaux monozygotes.
Les ésotropies congénitales doivent être considérées à part.
Les facteurs génétiques jouent un rôle certain, comme la fréquence
des formes familiales déjà évoquée tend à le prouver.
Mais le rôle de facteurs environnementaux a été également
bien documenté. La prématurité est un facteur fréquemment
associé aux ésotropies congénitales, alors que la notion
d’antécédents familiaux favorise les ésotropies accommodatives
[128] . Le pourcentage de prématurité dans les ésotropies
congénitales varie de 2 à 17 %.
Exotropies
Le mode de transmission de l’exotropie pourrait être dominant
autosomique. Toutefois, le rôle de la réfaction dans le développement
d’un strabisme divergent et le mode de transmission de
ce trouble réfractif sont des paramètres essentiels. On observe
volontiers une myopie ou une évolution vers la myopie chez un
enfant porteur d’une exotropie [5] . De plus, l’exotropie est volontiers
associée à la présence d’une myopie au sein de la famille,
que le proposant soit lui-même myope ou non [127] . Or, la myopie
est généralement transmise selon un mode dominant autosomique
ou polygénique (cf. chapitre 8).
STRABISMES ASSOCIÉS
À DES ANOMALIES GÉNÉRALES
Un strabisme est fréquemment observé au cours de nombreux
syndromes polymalformatifs ou de pathologies dégénératives
ou métaboliques. La présence du strabisme est alors
la conséquence d’un trouble du développement craniofacial
ou neurologique. Ces strabismes symptomatiques peuvent
également être secondaires à des désordres neurologiques
évolutifs, quelle qu’en soit l’origine. S’ils n’ont parfois aucune
caractéristique clinique qui les différencie des strabismes
essentiels, ils s’accompagnent volontiers de paralysie ou de
parésie oculomotrice d’origine nucléaire ou supranucléaire. Le
mode de transmission de ces strabismes symptomatiques est
celui des affections auxquels ils sont associés, en sachant que
la plupart des affections métaboliques sont généralement
transmises selon un mode récessif autosomique. Les différentes
étiologies de ces strabismes symptomatiques sont résumées
dans le tableau 27-I.
Les craniosténoses constituent une cause habituelle des
strabismes orbitaires en raison des malpositions musculaires
qu’elles entraînent. La classification clinique des craniosténoses
repose sur la fermeture prématurée d’une ou de plusieurs
sutures. À côté des formes simples, plusieurs syndromes
complexes ont été décrits (tableau 27-II). Le retentissement
cérébral est d’autant plus important que la fermeture de la
suture limite les possibilités d’expansion de la boîte crânienne
comme dans l’oxycéphalie et dans l’acrocéphalosyndactilie
d’Apert. Lorsque la craniosténose s’accompagne d’hypertension
intracrânienne, celle-ci peut se compliquer d’atrophie
optique. La déformation crânienne retentit sur la forme et
l’orientation des orbites ainsi que sur leur écartement, expliquant
l’hypertélorisme et la fréquence des strabismes. Outre
leur hétérogénéité phénotypique, les craniosténoses se caractérisent
également par une hétérogénéité génétique. Des anomalies
génétiques ont été retrouvées dans cinq gènes
différents : le gène MSX2, le gène TWIST et les gènes des
récepteurs du FGF de type 1, 2 et 3 [106] (tableau 27-III). Ces
quatre derniers gènes sont impliqués dans la réponse des cellules
au Fibroblast Growth Factor. Des mutations différentes
survenant dans un même gène peuvent être responsables de
plusieurs tableaux cliniques différents, comme dans la maladie
de Crouzon ou l’acrocéphalosyndactilie d’Apert. Le rôle
d’un âge paternel élevé a été évoqué dans la survenue de
mutations de novo responsables de ces craniosténoses, ellesmêmes
corrélées à des perturbations des mécanismes de
réparation de l’ADN des spermatozoïdes [79] .
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 389

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TABLEAU 27-I
Localisation génétique et mode de transmission des principales causes de strabisme symptomatique.
Syndrome Localisation chromosomique Gène Mode de transmission
CFEOM1 12p11.2-q12 KIF21A DA ; (RA ?)
CFEOM2 11q13 ARIX RA
CFEOM3 16q24.2-q24.3 DA
Stilling-Duane-Türk 8q13 ; 2q31 ; 22q DA
Brown ?
Mœbius 13q12.2-q13 ; 3q21-q22 ; 10q21.3-q22.1 ; 1p22 DA ; RA ; RLX
Ophtalmoplégie externe progressive del ADNmt Mitochondrial
Kearns-Sayre del ADNmt Mitochondrial
Leigh 9q34.3 SURF-1 RA
AMBLYOPIE
Les bases génétiques de l’amblyopie fonctionnelle sont
encore mal connues. Celle-ci est bien souvent secondaire à un
trouble rétractif, à un nystagmus congénital ou à un strabisme.
Or, le caractère génétique de ces différents facteurs
amblyogènes est clairement établi. Cependant, dans certaines
fratries, l’amblyopie apparaît isolée et une composante héréditaire
semble pouvoir être affirmée.
Les facteurs neurobiologiques jouent un rôle certain dans
le développement du cortex et dans les mécanismes de plasticité
cérébrale. Ainsi, des neurotrophines, le NGF (nerve growth
factor) présent dans le cortex visuel des mammifères, ou le
BDNF (brain-derived neurotrophic factor), pourraient avoir un
390 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
Xp22.2-p22.1 CPDH, E 1α RLX
Sous-unité unité 5
du complexe I
NDUFS7
NDUFV1
NDUFS4
5p15 flavoprotéine
Waardenburg 2q37.3 DA
Joubert 9q34.3 JTS1 RA
11p12-q13.3 CORS2
11p11.2
X fragile Xq27.3 RLX
Cornelia de Lange 3q26.3 DA
Cri du chat 5p DA
Franceschetti 5q32-q33.2 DA
Cat eye Tétrasomie 22 partielle DA
Down Trisomie 21
Patau Trisomie 13-15
DA : dominant autosomique ; RA : récessif autosomique ; RLX : récessif lié au chromosome X.
Mitochondrial
effet protecteur vis-à-vis d’une amblyopie par déprivation [76] .
Ces données suggèrent que ces molécules puissent avoir également
un rôle de remodelage du système visuel en développement,
dépendant de l’activité neuronale [107] . Or, les cellules
rétiniennes présentent une activité électrique spontanée bien
avant la naissance objectivée par des trains d’ondes dont
l’organisation est précise. De même, il a été démontré que
l’inactivation du récepteur aux neurotrophines p75NTR chez
la souris diminue de façon plus ou moins marquée les projections
géniculo-striées [133] . Les récepteurs au glutamate de type
NMDA, impliqués dans la potentialisation à long terme (longterm
potentialisation), ou des facteurs de transcription de type
cAMP/Ca 2+ response element-binding protein participent également
aux mécanismes de plasticité cérébrale [107, 143] . Mais ces
RA

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TABLEAU 27-II
Caractéristiques cliniques et mode de transmission des craniosténoses.
Syndrome
de Crouzon
Sutures
Bicoronale
et sagittale
Parfois
lambdoïde
Complications
neurologiques
HTIC
Hydrocéphalie
Syndrome de Pfeiffer Diffuse HTIC
Hydrocéphalie
Syndrome
de Crouzon
et acanthosis nigricans
Acrocéphalosyndactilie
d’Apert (type 1)
Syndrome
de Saethre-Chotzen, ou
acrocéphalosyndactilie
de type III
Coronale
et sagittale
Parfois
lambdoïde
HTIC
Arnold Chiari
Sténose de
l’orifice jugulaire
Diffus HTIC possible
Hydrocéphalie
Retard mental
Unicoronale
Rarement
bicoronale
Métopique
différentes molécules semblent être aussi impliquées dans
l’embryogenèse cérébrale. Ainsi, l’absence de récepteur NR1
au NMDA stimule le développement de projections callosales
vers les aires visuelles chez la souris. De nombreuses substances
participent à la mise en place de la voie rétino-géniculostriée
ou à l’embryogenèse du cortex visuel et commencent à
être bien connues : la netrine-1 impliquée dans le guidage des
cônes de croissance des axones, les sémaphorines, en particulier
Sema3A et Sema5A, ou les éphrines, facteurs diffusibles
présentant également un rôle inhibiteur dans la guidance axonale
[163] . Il faut également souligner le rôle de ZIF268, dont
l’activité est modulée par l’activité rétinienne. La multiplicité
Autres
anomalies
Complication
ophtalmologique
Hypoplasie maxillaire AO par HTIC
Exorbitisme et
luxation du globe
Hypertélorisme
Anomalies auditives
Sténose trachéale
Ptosis
Exorbitisme
Hypertélorisme
Acanthosis nigricans AO par HTIC
Exorbitisme et
luxation du globe
Hypertélorisme
Syndactilie totale
ou partielle
Anomalies des
vertèbres cervicales
Syndactylie
(4 e -5 e doigts)
Anomalies auditives
Anomalies des
vertèbres cervicales
Hypertélorisme
Exorbitisme
AO par HTIC
Hypertélorisme
Obliquité
antimongoloïde
Blépharophimosis
de ces différents facteurs, qui constituent autant de candidats
au développement d’une amblyopie, et la difficulté de leur
analyse in vivo chez l’homme, ne permettent pas pour l’instant
de préciser les mécanismes physiopathogéniques et
génétiques de l’amblyopie.
HYPERTHERMIE MALIGNE
Fréquence
du strabisme
36 %
Xt > Et
Présent
Fréquence
inconnue
36 %
Xt > Et
Transmission
DA
Sporadique
(âge paternel
élevé)
DA
Sporadique
(âge paternel
élevé)
DA
Sporadique
52 % DA
Sporadique
(âge paternel
élevé)
Présent
Fréquence
inconnue
Scaphocéphalie Sagittale Rares 22 %
Xt > Et
Plagiocéphalie Unicoronale Orbite agrandie
Ascension du globe
oculaire
Brachycéphalie Bicoronale HTIC Exophtalmie
Hypertélorisme
Obliquité
antimongoloïde
Oxycéphalie Multiples
Crâne en « pain
de sucre »
53 %
Hypertropie
et hyperaction
de l’OS
DA
Sporadique
DA RA (?)
Sporadique
DA
Sporadique
38 % DA
Sporadique
HTIC AO par HTIC 28 % DA RA (?)
Sporadique
Trigonocéphalie Métopique Hypertélorisme
Paroi orbitaire
interne verticalisée
18 %
Xt > Et
HTIC : Hypertension intracrânienne ; AO : Atrophie optique ; DA : Dominant autosomique ; RA : Récessif autosomique.
AD
Sporadique
Si la prise en charge thérapeutique du strabisme et les différentes
techniques chirurgicales n’ont pas à apparaître dans ce
chapitre, en revanche, l’hyperthermie maligne, génétique-
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 391

Livre.book Page 392 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
TABLEAU 27-III
Gènes impliqués dans les craniosténoses.
Localisation Craniosténose Type d’anomalie génétique
MSX2 5q34-q35 Turbrachycéphalie (type Boston) Mutation (Pro148His)
TWIST 7p21 Syndrome de Saethre-Chotzen Mutations responsables de perte de fonction
RFGF 1 8p11.2-p11.1 Syndrome de Pfeiffer Une mutation (gain de fonction)
RFGF 2 10q26 Maladie de Crouzon
Syndrome de Pfeiffer
ment déterminée, doit y être traitée car elle constitue la complication
peropératoire gravissime d’une intervention de
strabisme sous une anesthésie générale utilisant des produits
halogénés.
Rien ne permet de laisser présager un tel accident. C’est la
raison pour laquelle des enfants d’une même fratrie ne doivent
jamais être anesthésiés le même jour, ou à tout le moins
avant que le précédent n’ait été totalement réveillé sans incident.
Sa fréquence est d’un pour 10 000 à un pour 8 500 [66] .
Cet accident nécessite dans un premier temps d’injecter du
Dentrolène avant une prise en charge en réanimation. Celui-ci,
qui a été préconisé par voie orale en prévention, agit en interférant
avec le relargage de calcium à partir du réticulum sarcoplasmique.
Il permet ainsi de diminuer le couplage entre
l’excitation nerveuse à la surface de la fibre musculaire et la
contraction de celle-ci qui intervient par relargage de calcium
dans le cytoplasme.
L’hyperthermie maligne est due à un désordre du contrôle
du relargage du calcium au niveau des fibres musculaires qui
aboutit à ce niveau à une hyperexcitabilité et à une augmentation
du métabolisme. Cette affection est transmise selon un
mode dominant autosomique à pénétrance variable. Plusieurs
gènes ou loci ont été identifiés comme étant génétiquement
liés à cette affection. Robinson estime que le risque de présenter
une poussée d’hyperthermie maligne serait sous la
dépendance et l’interaction de plusieurs de ces gènes [187] ,
mais le gène le plus important et le plus fréquemment altéré
en Europe est celui du canal calcique du réticulum sarcoplasmique,
encore dénommé récepteur de la ryanodine, localisé
en 19q13.1. Plus de trente mutations et une délétion dans ce
gène ont été rapportées, responsables d’une diminution du
seuil de contractibilité musculaire et de la sensibilité à la
caféine et aux halogènes volatils [66] . Ce canal calcique situé
au niveau de la membrane du réticulum sarcoplasmique intervient
dans les phénomènes d’amplification du signal calcique.
Le calcium, pénétrant dans la cellule par les canaux calciques
de type L voltage-dépendants, interagit avec quatre à six
récepteurs/canaux du réticulum sarcoplasmique pour produire
un influx. Une liaison génétique a été retrouvée avec
cinq autres loci ou gènes codant des protéines impliquées
dans le contrôle du calcium dans les fibres musculaires ou
392 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
Plusieurs mutations communes entre Crouzon
et Pfeiffer, délétions et insertions
Syndrome d’Apert Mutation Ser252Trp, Ser252Phe et Pro253Arg
Syndrome de Saethre-Chotzen Insertion
Délétion (codons 269 et 270)
Craniosténose unicoronale Délétions
RFGF 3 4p16.3 Maladie de Crouzon avec anomalie cutanée Mutation (Ala391Glu)
dans le couplage excitation-contraction [40] . Citons le gène de
la sous-unité 1α du canal calcique de type L voltage-dépendant
(1q32) et celui de la sous-unité δ/α2 du canal calcique
voltage-dépendant (7q21-q22) et les loci 3q13.1, 5p et
17q11.2-q24. En ce sens, l’hyperthermie maligne apparaît
comme une affection entrant dans le vaste cadre des canalopathies.
Le test permettant un diagnostic des sujets à risque dans
une fratrie nécessite de disposer de fragments de tissus musculaires
du patient, qui sont soumis à un test de contraction
in vitro à l’aide de caféine ou d’halothane. Des discordances
dans les résultats de ce test permettent de penser qu’il dépend
des mutations causales. C’est la raison pour laquelle il est
proposé d’utiliser également la ryanodine, alcaloïde végétal,
et de pratiquer une recherche de mutation dans le gène du
récepteur de la ryanodine [185] . Le risque de cette pathologie
grave impose de ne pas anesthésier en même temps deux
enfants de la même fratrie, a fortiori des jumeaux.
GÉNÉTIQUE DES SYNDROMES
DE RESTRICTION
Les trois formes de syndromes de restriction seront successivement
envisagées : les syndromes de fibrose congénitale des
muscles oculomoteurs, le syndrome de Stilling-Duane-Türk
et le syndrome de Brown.
SYNDROMES DE FIBROSE CONGÉNITALE
DES MUSCLES OCULOMOTEURS
L’apport de la génétique a permis d’individualiser trois formes
de fibrose congénitale des muscles oculomoteurs
(CFEOM, Congenital Fibrosis of the ExtraOcular Muscles), dont
les gènes sont localisés sur des chromosomes différents. Le
gène du CFEOM de type 1 (CFEOM1), transmis le plus souvent
selon le mode dominant autosomique, est localisé au
niveau de la région centromérique du chromosome 12 alors
que le gène du CFEOM de type 3 (CFEOM3), transmis selon
le même mode, est localisé sur le bras long du chromo-

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some 16, en 16q24.2-q24.3 [63, 70] . Le CFEOM de type 2
(CFEOM2) résulte de mutations au sein du gène ARIX, localisé
sur le bras long du chromosome 11, en 11q13. Sa transmission
est récessive autosomique [148] .
CFEOM1
Symptomatologie
La symptomatologie de la forme classique du CFEOM
(CFEOM1) est très stéréotypée. Un ptosis congénital, dont
l’importance varie d’un sujet à l’autre au sein d’une même fratrie
et qui peut être asymétrique, et une limitation des mouvements
oculaires verticaux sont retrouvés chez tous les patients
(fig. 27-1) [123] . Au repos, les yeux sont déviés en hypotropie
[194] . Ils ne peuvent pas dépasser la ligne horizontale tant
lors des mouvements volontaires qu’au cours du test de duction
forcée [70, 123] . Les mouvements horizontaux peuvent être
totalement bloqués ou, à l’inverse, d’amplitude normale mais
uniquement réalisés dans l’hémichamp inférieur [70] . Les strabismes
horizontaux à type d’ésotropie ou d’exotropie sont fréquents
et peuvent se majorer ou diminuer lors des efforts de
verticalisation des globes [70, 194] . Le ptosis et la limitation des
mouvements oculomoteurs verticaux obligent le patient à
adopter une position compensatrice de la tête, menton relevé
et éventuellement tête tournée dans le sens de la déviation
horizontale [123] . Cette atteinte oculomotrice congénitale est
isolée et non évolutive. La motilité intrinsèque est normale.
Des troubles de la réfraction à type d’astigmatisme sont souvent
rapportés. En raison de la présence de ces différentes
anomalies, le risque d’amblyopie est élevé, nécessitant une
rééducation adaptée précoce [123] . Un traitement chirurgical
peut être proposé pour réduire la position vicieuse de la tête,
le ptosis et améliorer l’alignement des yeux [123] .
Il était généralement admis que la symptomatologie du
CFEOM1 était uniforme, mais la localisation du gène dans la
région centromérique du chromosome 12 a permis de
démontrer l’existence d’une hétérogénéité phénotypique au
sein de certaines fratries. Ainsi, dans une même famille certains
patients sont porteurs d’anomalies oculomotrices évoquant
un CFEOM de type 3 (CFEOM3).
Physiopathogénie
L’origine de ce syndrome semble être neurogène et non myogène
[69] . L’examen anatomopathologique d’un patient atteint
Fig. 27-1 – Patient porteur d’une ophtalmoplégie associée à un ptosis
dans le cadre d’un syndrome de fibrose congénitale des muscles
oculomoteurs (CFEOM). Les yeux sont en exotropie modérée et ne
peuvent pas dépasser la ligne horizontale. (Collection de J.-L. Dufier.)
de CFEOM1 a révélé une anomalie de différenciation de la
portion supérieure des noyaux des nerfs moteurs oculaires
communs, destinée aux muscles releveur de la paupière supérieure
et droit supérieur [153] . Les anomalies musculaires observées
seraient secondaires à une absence d’innervation.
Plusieurs observations de syncinésie d’innervation ou d’innervation
aberrante au cours du CFEOM1 sont également en
faveur de l’hypothèse d’une anomalie du développement des
nerfs crâniens. Ainsi, chez une enfant de neuf mois atteinte
de CFEOM, la stimulation des dents ou de la gencive supérieure
droite entraînait une élévation de l’œil droit, évoquant
une innervation anormale du muscle droit supérieur par un
rameau issu du nerf trijumeau [80] . Un syndrome de Marcus
Gunn unilatéral a été rapporté chez une enfant dont le ptosis
était bilatéral dans le cadre d’une CFEOM [72] . Une cocontraction
anormale des muscles horizontaux ou des mouvements
de convergence ont été rapportés lors des efforts d’élévation
ou d’abaissement des globes [72, 194] . Une anomalie de développement
de certains nerfs crâniens est également retrouvée au
cours d’autres anomalies oculomotrices congénitales, dont
le syndrome de Stilling-Duane-Türk ou le syndrome de
Mœbius, dont les mécanismes physiopathogéniques se rapprochent
ainsi de ceux du CFEOM1. Rappelons le rôle joué
par les crêtes neurales et les rhombomères dans le développement
du rhombencéphale et des nerfs crâniens.
Génétique
La prévalence du syndrome de fibrose des muscles extraoculaires,
quelle que soit sa forme, est estimée à un pour 230 000
dans le Wessex. Le CFEOM1 est observé dans toutes les
régions du globe [70, 194] . Le mode de transmission dominant
autosomique est habituel puisque le sex-ratio est égal à 1, la
consanguinité est toujours absente au sein des familles et des
transmissions père-fils ont été observées sur plus de trois
générations [123, 194] . La pénétrance est dite complète, bien que
de rares observations de pénétrance incomplète aient été
rapportées [24, 70, 194] . Cependant, le mode de transmission du
CFEOM1 pourrait être hétérogène [194, 211] . En effet, un
CFEOM est transmis selon un mode récessif autosomique au
sein d’une famille consanguine présentant une probable
liaison génétique avec la région incluant le gène du
CFEOM1 [211] . Toutefois, la structure de cette famille, ne comportant
qu’un petit nombre de membres, ne permet pas d’éliminer
la présence d’un second gène du CFEOM2, de
transmission récessive autosomique, sur le chromosome 12.
Le CFEOM1 est dû à l’existence de mutations dans le gène
KIF21A, localisé au niveau du bras long du chromosome 12 à
proximité du centromère. Ce grand gène de 38 exons qui
code une kinésine, s’exprime dans l’embryon murin au
jour 10,5, ce qui correspond à la cinquième semaine chez
l’embryon humain. Cette période correspond à celle où le
système oculomoteur se met en place. Les kinésines sont,
avec les dynéines, des protéines responsables du transport
intracellulaire associé aux microtubules. Dans les neurones,
les kinésines sont impliquées dans le transport antérograde. À
ce jour, six mutations faux-sens différentes ont été retrouvées,
dont quatre dans plusieurs fratries. Ces mutations aboutissent
à des modifications d’acides aminés hautement
conservés et situés pour la plupart au niveau d’un repliement
en hélice α de la protéine. Il est probable que ces mutations
aient un effet négatif sur les interactions que la protéine établit
avec d’autres facteurs non identifiés. Ainsi, ces mutations
pourraient altérer le transport d’éléments essentiels au développement
des axones ou de leur terminaison synaptique.
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 393

Livre.book Page 394 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
CFEOM3
Symptomatologie
La variabilité phénotypique au sein d’une même fratrie est un
élément diagnostique du CFEOM3 [63] . Les manifestations
oculomotrices retrouvées chez certains patients sont identiques
à celles rapportées lors du CFEOM1. Le ptosis est
minime ou absent chez d’autres patients pour lesquels on
n’observe ni déviation oculaire ni position anormale de la
tête. Mais l’étude de la motilité oculaire confirme une limitation
portant principalement sur l’élévation, parfois infraclinique
et nécessitant une exploration au coordimètre. Il est
admis que pour évoquer un CFEOM3, il est nécessaire qu’au
moins un patient atteint de la fratrie ne présente pas un
tableau évocateur de CFEOM1, soit du fait de l’absence de
ptosis soit du fait de l’absence de déviation inférieure des globes
oculaires en position de repos. Cependant, en étudiant
onze familles dont les caractéristiques cliniques et la transmission
génétique sont parfaitement concordantes avec un
CFEOM1, Engle a montré que la présentation clinique et le
mode de pénétrance ne sont pas suffisants pour différencier
les CFEOM de type 1 de ceux de type 3 [70] . En effet, une
liaison génétique avec le gène du CFEOM1 n’a été retenue
que pour deux familles et a été exclue ou considérée comme
improbable pour deux autres familles. Une liaison génétique
avec le gène du CFEOM3 est simplement possible au sein de
trois familles.
Les examens tomodensitométriques pratiqués chez des
patients atteints de CFEOM3 permettent de penser que ses
mécanismes physiopathogéniques seraient identiques à ceux
évoqués pour le CFEOM1 [63, 122] .
Génétique
Le gène du CFEOM3 a d’abord été localisé au niveau de la
portion terminale du bras long du chromosome 16 (16qter)
par Doherty qui a testé 162 marqueurs répartis sur l’ensemble
du génome humain [63] . À l’aide de 22 marqueurs répartis sur
ce fragment du chromosome 16 et de l’analyse des événements
de recombinaison au sein d’une fratrie, cette localisation
a été affinée. Le gène est situé dans une région de
5,6 cM, ou 3,7 Mb, limitée par les marqueurs D16S486 et
D16S671 et correspondant à la région cytogénétique 16q24.2q24.3.
Aucun des vingt gènes localisés dans ou à proximité de
cette région n’a pu être retenu comme gène candidat compte
tenu de la physiopathogénie probable du CFEOM3. La désignation,
parmi eux, d’un gène candidat pourrait être facilitée
par l’analyse des profils d’expression. En effet, certains transcrits
de cette région ne sont retrouvés que dans des librairies
d’expression (tag sequences) de système nerveux central de
l’enfant ; le ou les gènes correspondants pourraient constituer
le ou les candidats. Mais, avant d’envisager d’entreprendre
une approche de type gène candidat, il serait souhaitable de
réduire encore la taille de cette région [63] .
CFEOM2
Symptomatologie
Le CFEOM2 a été décrit en 1998 à partir de l’étude de trois
familles consanguines d’origine saoudienne puis au sein d’une
fratrie d’origine turque [148, 227] . Ce syndrome de restriction est
caractérisé par un ptosis bilatéral très marqué et une ophtalmoplégie
congénitale non évolutive et totale. Tous les mou-
394 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
vements oculaires sont absents, en dehors de l’abduction qui
demeure très limitée. Les globes oculaires sont bloqués en
exodéviation de plus de 50 dioptries prismatiques, à laquelle
peut s’associer une déviation verticale unilatérale à type
d’hypertropie plus que d’hypotropie. Le test de duction forcée
confirme le syndrome de restriction. Cependant, une
variabilité clinique est possible (fig. 27-2). Les globes oculaires
peuvent être fixés en position orthophorique ou atteints de
façon asymétrique, laissant persister des mouvements de verticalité.
Le ptosis est généralement amblyogène et la vision
binoculaire absente. De plus, des anomalies des muscles
intrinsèques de l’œil ont été observées chez les patients les
plus âgés sous forme d’un trouble du jeu pupillaire. Les
pupilles sont bloquées en myosis ou peu réactives à la
lumière et aux collyres myotiques.
Les mécanismes physiopathogéniques du CFEOM2 sont
peu différents de ceux évoqués pour le CFEOM1 et le syndrome
de Mœbius. Le CFEOM2 serait lié à une anomalie de
développement de l’ensemble des complexes nucléaires formant
les noyaux des nerfs moteurs oculaires communs et trochléaires
[227] . Il existe donc une implication des cellules des
crêtes neurales et des rhombomères. Ainsi, cette anomalie de
développement ne laisserait subsister que l’innervation du
muscle droit latéral, issue du noyau protubérantiel du nerf
abducens (moteur oculaire externe).
Fig. 27-2 – Syndrome de fibrose congénitale des muscles oculomoteurs
(CFEOM) très asymétrique. L’œil gauche de ce patient ne peut dépasser
la ligne horizontale et reste en exotropie. (Collection de J.-L. Dufier.)
Génétique
Le CFEOM2 est transmis selon un mode récessif autosomique.
Ce syndrome est dû à la présence de trois mutations au
niveau du gène ARIX (PHOX2A), localisé en 11q13 [148] . Chacune
de ces mutations est associée à un haplotype différent
retrouvé au sein des trois familles saoudiennes et de la
famille d’origine turque. Deux des mutations ont été retrouvées
respectivement à la jonction intron-exon 1 et exon 3intron
de ce gène. Elles pourraient l’une et l’autre aboutir soit
à la synthèse d’un ARN messager incomplet et/ou instable,
soit à la synthèse d’une protéine tronquée et non fonctionnelle.
La troisième mutation dans l’exon 1 entraîne la substitution
d’un acide aminé hautement conservé entre les
espèces au niveau de l’un des sous-domaines de ce gène
(domaine brachyury-like). Le gène Arix (Phox2a) murin a un
rôle essentiel dans le développement et la survie des neurones
adrénergiques ainsi que dans la détermination du phéno-

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type des récepteurs adrénergiques. Il joue également un rôle
dans le développement et la survie de neurones du tronc
cérébral, en particulier dans la mise en place des motoneurones
des noyaux du nerf moteur oculaire commun et du nerf
trochléaire [168] . Le knock-out du gène Arix (Phox2a) chez la
souris ou la mutation du gène Arix du poisson zèbre aboutit
à l’absence de ces deux noyaux oculomoteurs, mais aussi du
locus coeruleus et de plusieurs autres nerfs crâniens [168] . Les
souris Arix –/– sont incapables de se nourrir et meurent à la
naissance. Les anomalies observées au niveau des noyaux
oculomoteurs chez ces souris de génotype Arix –/– sont en
conformité avec les mécanismes physiopathogéniques évoqués
chez l’homme dans le cadre du CFEOM2. Mais les
mutations du gène ARIX ne sont pas responsables chez
l’homme d’un phénotype aussi sévère que celui constaté
chez l’animal. Les raisons de cette différence ne sont pas élucidées.
On évoque l’existence de mécanismes de compensation
à partir de gènes voisins, tels que le gène PMX2B
(PHOX2B) qui possède une grande homologie avec le gène
ARIX, ou une dissociation entre le rôle de ce gène dans la
mise en place des noyaux oculomoteurs et le développement
des autres structures du tronc cérébral [148] .
SYNDROME DE STILLING-DUANE-TÜRK
Le syndrome de Stilling-Duane-Türk (SSDT) est l’un des syndromes
de fibrose congénitale des muscles oculomoteurs les
plus fréquents. Ce syndrome est d’origine neurogène, mais
les modifications musculaires induites par l’absence de nerf
abducens (moteur oculaire externe) permettent de comprendre
la survenue les manifestations cliniques [69] . Bien que
généralement sporadique ou non héréditaire, une forme familiale
du SSDT est possible. La transmission de cette dernière
s’effectue selon un mode dominant autosomique. Ce syndrome
est génétiquement hétérogène puisque deux gènes
différents ont été localisés, l’un sur le bras long du chromosome
8, l’autre sur le bras long du chromosome 2. Enfin,
d’autres localisations ont été évoquées, en particulier au
niveau des chromosomes 4 et 22.
Symptomatologie
L’existence du SSDT a été suspectée par Stilling dès 1887 puis
par Türk en 1899 ; il n’a été décrit par Duane qu’en 1905.
Dans la littérature anglo-saxonne, ce syndrome n’est connu
que sous le nom de ce dernier auteur. Ce syndrome, présent
dès la naissance, est généralement unilatéral, mais des cas
bilatéraux ont été rapportés dans 10 à 57 % des observations.
En revanche, le pourcentage de 96 % d’atteinte bilatérale
retrouvé par Chung au sein d’une seule famille correspondrait
à un caractère phénotypique propre à celle-ci [49] . Des formes
unilatérales et bilatérales peuvent coexister au sein d’une
même fratrie lors de SSDT familiaux. Dans les formes unilatérales,
l’œil gauche est plus volontiers atteint avec un ratio
de 4/1.
Dans sa forme classique, ou de type I, le SSDT est caractérisé
par une absence, ou du moins un déficit très sévère,
d’abduction d’un œil. La limitation des mouvements d’adduction
de l’œil ipsilatéral est peu importante et doit être recherchée
avec soin. Enfin, ces mouvements d’adduction
entraînent une rétraction du globe qui présente un mouvement
antéropostérieur, en raison de la brièveté des muscles
horizontaux et de la cocontraction des muscles verticaux. Il
s’y associe un rétrécissement de la fente palpébrale, secondaire
à l’énophtalmie provoquée par la rétraction du globe
(fig. 27-3). À l’inverse, un discret élargissement de la fente
palpébrale peut être noté lors des mouvements d’abduction,
sans doute du fait d’une protrusion du globe par mise en jeu
des muscles obliques, ayant fonction d’abducteur, et s’insérant
en avant de l’équateur. Il existe volontiers une discrète
ésotropie en position primaire dans la forme de type I. En
revanche, l’angle de déviation diminue lorsque les yeux se
portent du côté opposé à l’œil présentant la limitation
d’abduction. C’est la raison pour laquelle on observe volontiers
chez ces patients une minime attitude vicieuse de la tête
qui est tournée du côté pathologique. Un torticolis sévère est
plus rare. Néanmoins, Chung a rapporté d’authentiques strabismes
chez plus de 75 % des patients [49] . Des déviations verticales,
en élévation plus qu’en abaissement, ont également
été décrites lors des efforts d’adduction. Ces déviations verti-
a b
c
Fig. 27-3 – Syndrome de Stilling-Duane-Türk de l’œil gauche.
a. En position primaire, cet enfant est orthophorique. Mais, il existe un
discret rétrécissement de la fente palpébrale gauche. b. Lorsque
le regard est dirigé vers la gauche, l’abduction de l’œil gauche est
impossible. Il ne dépasse pas la ligne médiane. c. Lorsque cet enfant
regarde vers la droite, l’œil gauche peut se porter en adduction,
mais il s’y associe un rétrécissement de la fente palpébrale gauche
et une rétraction du globe oculaire gauche avec énophtalmie.
(Collection de J.-L. Dufier.)
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 395

Livre.book Page 396 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
cales sont secondaires à la brièveté des muscles droit interne
et droit externe, avec un mécanisme de glissement de ces
muscles horizontaux au-dessus ou en dessous du globe. Elles
sont également provoquées par la cocontraction des muscles
verticaux lors des mouvements d’adduction. Une anisométropie
est volontiers observée lors du SSDT. Elle est responsable
de la survenue d’amblyopies dont la fréquence est évaluée à
48 % [49] . En l’absence d’anisométropie, l’acuité visuelle de
chaque œil est normale, de même que la vision binoculaire.
Le traitement chirurgical n’est indiqué que lorsque l’attitude
vicieuse de la tête devient gênante ou en cas de déviation
strabique en position primaire.
L’association d’un SSDT avec des pathologies telles que le
syndrome de Rubinstein-Taiby ou le syndrome de De Morsier
est vraisemblablement fortuite [8] . La fréquence d’anomalies
générales chez les patients porteurs de SSDT (surdité,
anomalies squelettiques, paralysie de nerfs crâniens) est de
l’ordre de 50 %. Il n’est pas exclu que ces anomalies soient
secondaires à des troubles du développement liés à des mécanismes
génétiques voisins de ceux responsables du SSDT.
Fréquence et physiopathogénie
Épidémiologie
La fréquence du SSDT est mal connue. Une étude récente
estime à 0,1 % sa prévalence dans la population générale. Il
représente de 1 à 5 % de tous les cas de strabismes [14] .
La majorité des SSDT correspond à des cas sporadiques ou
à des formes non génétiques. Les formes familiales, transmises
selon un mode dominant autosomique, représentent de 8
à 10 % des observations de SSDT [87] . La fréquence des strabismes
chez les apparentés de patients porteurs de SSDT est
comprise entre 17,5 et 22 %. Enfin, celle des anomalies neurologiques
ou squelettiques observée chez les apparentés du
premier degré de patients porteurs de SSDT apparemment
idiopathiques est de 46 %.
Physiopathogénie
L’existence d’une fibrose du muscle droit externe éventuellement
associée à des anomalies d’insertion de ce muscle a été
le premier mécanisme évoqué pour expliquer la survenue du
SSDT. Toutefois, les études électromyographiques ont
démontré, d’une part, le caractère fonctionnel du muscle droit
latéral et, d’autre part, des cocontractions de ce muscle lors
des mouvements d’adduction. De plus, une étude anatomopathologique
réalisée chez deux patients a confirmé que le
muscle droit latéral fibreux présente des zones saines au
point d’arrivée de rameaux nerveux aberrants provenant de la
branche inférieure du nerf moteur oculaire commun. Il est
maintenant admis que le SSDT est d’origine neurogène, par
agénésie ou, plus probablement, par anomalie de développement
du noyau du nerf abducens (moteur oculaire externe).
Le SSDT rejoint ainsi le cadre des fibroses congénitales des
muscles extraoculaires secondaires à une anomalie de développement
des noyaux des autres nerfs oculomoteurs, en particulier
de celui du nerf moteur oculaire commun [70] . Cette
absence du noyau du nerf abducens (moteur oculaire externe)
a été confirmée au cours d’études post mortem [137] . Les études
in vivo réalisées en imagerie par résonance magnétique ont
abouti à des conclusions identiques [165] . L’agénésie du noyau
du nerf abducens entraîne une absence de développement du
tronc du nerf abducens et cette dernière s’avère responsable
des anomalies musculaires constatées. En revanche, le nerf
396 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
moteur oculaire commun peut envoyer des rameaux aberrants
vers le muscle droit latéral, autorisant son développement
très partiel.
Génétique
L’analyse du caryotype de patients porteurs d’un SSDT associé
à d’autres malformations générales ou à des déficits neurologiques
pouvant entrer dans le cadre de syndromes de type
gènes contigus, a permis de mettre en évidence des délétions ou
des duplications au niveau des chromosomes 4, 8 et 22 [165] .
Une délétion de novo a été trouvée dans la région 4q27-31
chez un patient porteur d’un ptosis bilatéral, d’un SSDT de
type I et d’un retard mental modéré [44] . Cependant, cette localisation
n’a pas pu être confirmée au sein d’autres familles
porteuses d’un SSDT familial et aucune autre étude n’a à ce
jour apporté de nouveaux arguments permettant de penser
qu’un gène du SSDT soit localisé au niveau du chromosome
4.
Une trisomie 22 complète ou partielle avec un caryotype
47,XX ou 46,XY/47,XY a été retrouvée chez plusieurs
patients porteurs d’un SSDT. Ces caryotypes traduisent la
présence d’un chromosome 22 surnuméraire dans le premier
cas, ou d’un fragment submétamérique de chromosome 22
dans 12 à 99 % des cellules dans le second cas. Les patients
porteurs d’un SSDT associé à une trisomie 22 manifestent
très souvent d’autres anomalies ophtalmologiques ou générales,
qu’il s’agisse d’un cat eye syndrome, d’une tétralogie de Fallot,
d’une surdité, d’un retard mental, d’une dysmorphie
faciale, d’une agénésie rénale ou d’autres anomalies urogénitales,
ou d’anomalies cutanées péri-auriculaires. Or le syndrome
de Di Georges et le cat eye syndrome caractérisé par la
présence d’un colobome irien et d’une anomalie d’orientation
des fentes palpébrales ainsi que par des anomalies périauriculaires,
anales et éventuellement génito-urinaires, sont
associés à une trisomie 22. Il existe donc un chevauchement
des manifestations cliniques observées lors des différents
syndromes dus à une trisomie 22 complète ou partielle. Un
marqueur surnuméraire bi-satellite provenant plus spécifiquement
des régions 22pter-q11 et une microdélétion en 22q11
ont été retrouvés chez des patients porteurs de SSDT.
Deux patients atteints d’un SSDT associé à syndrome
branchio-oto-rénal et à un retard mental dans le cadre d’un
syndrome de gènes contigus portaient une délétion de la
région 8q12.2-q21.2 pour l’un d’eux et une insertion/délétion,
aboutissant à la délétion de la région 8q13-q21.2, insérée en
6q25 pour l’autre [37, 224] . À l’aide de techniques de PCR et de
l’utilisation de contig de Yac, le chevauchement de ces accidents
chromosomiques a été localisé en 8q13, définissant une
première localisation du gène du SSDT. La localisation de ce
gène, DURS1, a pu être réduite à une taille inférieure à 1 cM
grâce à l’étude de deux enfants porteurs d’une translocation
de type t(6;8)(q26;q13) ou d’une délétion du gène EYA1 du
syndrome branchio-oto-rénal, localisé en 8q13.3 [38, 186] . De
plus, il a pu être montré que la translocation t(6;8)(q26;q13)
aboutit à l’interruption d’un gène carboxy-peptidase entre le
premier et le second exon. Ce gène constitue donc un bon
gène candidat [135, 176] .
Un second gène du SSDT, dénommé DURS2, a été localisé
au niveau de la bande 2q31 au sein d’une grande famille
mexicaine chez laquelle le SSDT offrait une grande variabilité
phénotypique [14, 49] . L’intervalle contenant ce gène a été réduit
à une distance de 8,8 cM, entre les marqueurs D2S326 et
D2S364, après étude d’une seconde famille américaine très

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informative. Plusieurs gènes candidats ont été retrouvés au
sein de cet intervalle, dont les gènes HOXD1, D3 et D4. Ces
derniers font partie de la famille des gènes HOX, contrôleurs
du développement s’exprimant très précocement et régulant
la morphogenèse et la division cellulaire chez l’animal. La
suppression des gènes murins homologues des gènes
humains HOXD1, D3 et D4, a confirmé leur importance dans
le développement de la tête et des régions cérébrales postérieures
[39] . Aucune mutation n’a pu actuellement être mise en
évidence au niveau de l’un ou l’autre de ces gènes [14] .
L’expression de ces gènes HOX est régulée par les rétinoïdes,
en particulier le tout-trans et le 9-cis-acide rétinoïque. Il existe
dans les régions 3’ et/ou 5’ des gènes hox murins, des systèmes
de régulation de l’expression par les rétinoïdes. La suppression
de ces séquences régulatrices aboutit à un tableau
clinique identique à celui obtenu par la suppression du gène
hox lui-même, avec une anomalie de développement des nerfs
crâniens. Il n’est pas impossible que de telles régions existent
également chez l’homme et qu’une anomalie à leur niveau
s’avère responsable d’un SSDT [14] .
Syndrome d’Okihiro
Symptomatologie
Encore dénommé Duane-Radial Ray syndrome, ce syndrome,
décrit en 1975 par Temtamy, doit être étudié à part dans le
cadre du SSDT. En effet, il s’agit d’une entité clinique particulière
qui associe un SSDT à une surdité et à une dysplasie du
radius [205] . D’autres anomalies musculaires et osseuses ont
également été rapportées au cours de ce syndrome, portant
principalement sur les membres supérieurs et leur racine.
L’hypoplasie de l’éminence thénar semble être l’anomalie
associée la plus constante au sein des différentes fratries
décrites dans la littérature [93] . Les autres malformations décrites
sont une absence de pouce ou des anomalies des vertèbres
cervicales.
Génétique
Le syndrome d’Okihiro est transmis selon un mode dominant
autosomique. Au moins un gène responsable de ce syndrome
a été identifié en 2002 [9] . Diverses mutations ont été retrouvées
dans le gène SALL4, localisé sur le chromosome 20 en
20q13.13-q13.2.
Compte tenu du rôle des gènes de la famille Sall dans le
développement des territoires cérébraux postérieurs chez
l’animal, le gène SALL4 jouerait un rôle important dans la
mise en place du noyau du nerf moteur oculaire externe [9] .
SYNDROME DE BROWN
Le syndrome de Brown, rapporté à la fibrose de la gaine du
muscle oblique supérieur, peut être congénital ou apparaître
secondairement, en particulier à la suite d’un traumatisme.
Dans sa forme congénitale, ce syndrome entre dans le cadre
des syndromes de restriction puisque les mouvements d’élévation
ou d’abaissement actifs et passifs du globe en adduction
sont limités. Lorsqu’il est congénital, le syndrome de
Brown est le plus souvent sporadique, ce qui n’implique pas
qu’il ne puisse pas être d’origine génétique. Ainsi, quelques
rares observations font état de formes familiales de ce syndrome
[98] .
Symptomatologie
Le syndrome de Brown peut être permanent ou simplement
intermittent, y compris lorsqu’il est congénital. Son existence
est évoquée devant une paralysie généralement unilatérale
et d’intensité variable du muscle oblique supérieur et
une impotence du muscle oblique inférieur homolatéral. En
revanche, la motilité de l’œil n’est pas limitée dans les
autres directions du regard. Ces anomalies oculomotrices
permettent d’expliquer une éventuelle hypotropie de l’œil
ipsilatéral ainsi qu’un syndrome « V ». L’attitude en torticolis
est caractéristique, tête penchée sur l’épaule homolatérale.
La fente palpébrale peut présenter un rétrécissement
lors des mouvements d’adduction. D’autres anomalies de
développement des nerfs crâniens ont été rapportées en
association avec ce syndrome.
Fréquence et physiopathogénie
Épidémiologie
La fréquence du syndrome de Brown est évaluée à 2 % des
strabismes. L’atteinte oculomotrice est unilatérale dans 90 %
des cas en moyenne, et il ne semble pas exister de côté préférentiel
pour celle-ci (fig. 27-4). Dès les premières descriptions
de ce syndrome, Brown avait différencié les formes congénitales
et stables des formes tardives, dont la symptomatologie
est variable. Cette classification ne préjuge pas du
caractère génétique ou acquis de cette anomalie puisqu’un
syndrome de Brown unilatéral apparu à l’âge de 12 ou 13 ans
a été rapporté chez trois des quatre enfants d’une famille non
consanguine [98] . Quoique d’apparition tardive, le syndrome
de Brown observé au sein de cette fratrie correspond vraisemblablement
à une forme héréditaire.
Fig. 27-4 – Jeune fille porteuse d’un syndrome de Brown du côté droit.
Il existe une limitation des mouvements verticaux de l’œil droit lorsque
ce dernier est en adduction avec, en particulier, une nette impotence
de l’élévation. (Collection de J.-L. Dufier.)
Physiopathogénie
Initialement, Brown avait expliqué les formes congénitales
de ce syndrome par la présence d’une fibrose musculaire ou
d’une anomalie de longueur de la gaine du tendon du muscle
oblique supérieur. Ses mécanismes physiopathogéniques
ont été révisés : il serait la conséquence d’une anomalie de
coulissement du tendon du muscle oblique supérieur au
niveau de sa poulie, que la cause de ce blocage soit située au
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 397

Livre.book Page 398 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
niveau de la trochlée ou du tendon lui-même. Néanmoins,
aucune anomalie de la région trochléaire n’a pu être objectivée
à ce jour chez les patients atteints d’un syndrome de
Brown congénital. En revanche, à la différence du syndrome
de Stilling-Duane-Türk et des syndromes de fibrose congénitale
des muscles oculomoteurs (CFEOM), aucune anomalie
du développement des nerfs oculomoteurs n’a été
retrouvée au cours de ce syndrome et il n’est pas encore
possible de trancher entre une origine neurogène, myogène
ou tendineuse [98] .
PTOSIS
398 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
Génétique
Historiquement, le syndrome de Brown était considéré
comme non génétique. Néanmoins, la publication de fratries
au sein desquelles l’existence d’un syndrome de Brown sur
une ou deux générations ou chez des jumeaux monozygotes
conduit à mettre cette notion en doute. Du fait du petit nombre
de familles dans lesquelles le syndrome de Brown est
manifestement héréditaire, il n’est pas possible de préciser un
mode de transmission spécifique et il est probable qu’une
hétérogénéité génétique soit encore une fois retrouvée [98] .
II – GÉNÉTIQUE DES PARALYSIES OCULOMOTRICES
PARALYSIES OCULOMOTRICES
NUCLÉAIRES
Les ptosis peuvent être classés en fonction de leur présentation,
isolée ou symptomatique, et de leur caractère héréditaire
ou non. La fréquence des formes héréditaires est difficile
à apprécier. Aberfeld considère qu’elle avoisine 75 %, mais
que 96 % des ptosis seraient « génétiques » [3] . Les ptosis
héréditaires ne s’observent pas uniquement dans le cadre des
formes congénitales isolées. En effet, les ptosis acquis peuvent
également relever d’affections ayant une origine génétique.
C’est le cas du ptosis symptomatique de la myasthénie,
mais aussi lors des cytopathies mitochondriales ou des affections
musculaires dégénératives.
Ptosis congénitaux isolés
Les ptosis congénitaux isolés sont non évolutifs, bilatéraux ou
unilatéraux. Pour sa part, McMullan estime que les formes
dites unilatérales correspondent en fait à des formes très asymétriques
de ptosis bilatéraux [131] .
Symptomatologie
Sans vouloir détailler la symptomatologie du ptosis congénital
isolé, il convient d’en rappeler quelques éléments importants,
en particulier l’effacement du pli palpébral supérieur et la
contraction compensatrice du muscle frontal. Au repos, il faut
rechercher une asymétrie ou une anomalie de taille des orbites
pouvant orienter vers un blépharophimosis (cf. chapitre 7) et
une éventuelle compensation du ptosis par une contraction du
muscle frontal. Le risque amblyogène, qui influe sur les indications
thérapeutiques, s’évalue en appréciant l’empiétement de
la paupière supérieure sur l’axe pupillaire. Le tonus du muscle
releveur de la paupière supérieure est bien mesuré par l’amplitude
d’excursion palpébrale. Enfin, il faut insister sur l’importance
de certains signes associés : présence ou absence d’un
signe de Charles Bell, anomalie de la sensibilité cornéenne
dont il faut tenir compte lors d’un éventuel traitement chirurgical,
existence d’un strabisme ou d’une ophtalmoplégie et,
surtout, d’une limitation de l’élévation. Ces associations orientent
soit vers une paralysie congénitale du nerf moteur ocu-
laire commun, soit vers l’un des différents syndromes de
fibrose des muscles oculomoteurs, soit enfin vers une cytopathie
mitochondriale. Enfin, les mouvements de succion ou de
diduction mandibulaire objectivent le phénomène de Marcus
Gunn, syncinésie trigémino-palpébrale, généralement unilatérale
se caractérisant par une élévation plus ou moins marquée
de la paupière et traduisant une innervation aberrante du muscle
releveur de la paupière supérieure par un rameau du
contingent moteur du nerf trijumeau (fig. 27-5).
Physiopathogénie
Les mécanismes physiopathogéniques responsables du ptosis
congénital isolé ne sont pas tous connus. Des anomalies du
muscle releveur de la paupière supérieure ont été observées
depuis de nombreuses années ; mais elles ne correspondent
pas à une dystrophie puisque ce ptosis n’est pas évolutif. Il
existerait une anomalie de migration neuronale lors de
l’embryogenèse ou une anomalie de développement du muscle,
peu différent de ce qui est observé lors des syndromes de
fibrose des muscles oculomoteurs [17] .
Génétique
Le ptosis congénital isolé peut être transmis selon deux
modes : dominant autosomique à pénétrance incomplète ou
dominant lié au chromosome X [131] . L’existence du caractère
héréditaire de certains ptosis congénitaux isolés est connue
depuis le début du XX e siècle. Briggs avait déjà évoqué une
transmission dominante autosomique à pénétrance incomplète
ou à expressivité variable en 1919 après analyse d’une
famille américaine comportant des membres atteints de ptosis
congénital unilatéral isolé sur six générations. Cohen a calculé
la pénétrance au sein d’une grande famille comportant
des patients porteurs d’un ptosis uni- ou bilatéral et a estimé
cette fréquence à 60 % [51] . Engle a entrepris d’étudier les événements
de recombinaison au sein de cette même fratrie. Il a
ainsi déterminé l’existence, au niveau du bras court du chromosome
1 en 1p32-p34.1, d’une région de 2,8 cM ségrégeant
avec le ptosis. Cette région est bordée par les marqueurs
D1S447/2733 et D1S1616 et est associée au gène PTOS1.
Aucun gène candidat n’a été retrouvé dans cette région. Le
syndrome muscle-œil-système nerveux est également localisé
dans cette même région 1p32-p34.1 [54] . Ce syndrome est cliniquement
peu différent du syndrome de Walker-Warburg

Livre.book Page 399 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
a b
Fig. 27-5 – Ptosis congénital gauche associé à une syncinésie trigémino-palpébrale réalisant le phénomène de Marcus Gunn. a. Au repos, le ptosis gauche
est très marqué, la paupière supérieure atteint l’axe optique. b. Lors des mouvements de succion, la paupière supérieure gauche se relève et les fentes
palpébrales sont symétriques. (Collection de J.-L. Dufier.)
puisqu’il est défini par l’existence d’un retard mental très
sévère, d’une hydrocéphalie, d’anomalies oculaires à type de
myopie forte, de glaucome congénital, de pâleur papillaire et
d’anomalies rétiniennes et d’une dystrophie musculaire.
Cependant, aucune atteinte du muscle releveur de la paupière
supérieure n’est rapportée dans le cadre de cette dystrophie
musculaire, ni aucun ptosis. Ce syndrome est lié à la présence
de mutations au sein du gène de la protéine O-mannose-β-
1,2-N-acétylglucosaminyltransférase. Cette dernière intervient
dans la seconde étape de la synthèse du O-manosylglycane,
jouant un rôle important dans la migration neuronale.
L’hétérogénéité génétique du ptosis congénital isolé est
suggérée par la connaissance d’un locus différent de la localisation
1p32-p34.1. McMullan a décrit l’existence d’une translocation
équilibrée t(1;8)(p34.3;q21.12) apparue de novo chez
un patient porteur d’un ptosis [132] . La localisation précise des
points de cassure sur les chromosomes 1 et 8 a été obtenue
en utilisant les techniques d’hybridation in situ par fluorescence,
de PCR et d’amplification de sites marqués. Le point
de cassure sur le chromosome 1 est situé à distance du locus
1p32-p34.1 tel qu’il a été défini par Engle. De plus, cette cassure
n’affecte aucune séquence codante sur ce chromosome.
En revanche, le point de cassure localisé sur le chromosome
8, en 8q21.12, altère le gène humain ZFH-4, homologue
du gène murin zfh-4. Celui-ci code une protéine possédant un
homéodomaine à doigt de zinc qui est un facteur de transcription
exprimé dans le muscle et le système nerveux [132] .
McMullan évoque la possibilité qu’un second gène responsable
de ptosis congénital isolé soit situé à ce locus et propose
le gène ZFH-4 comme gène candidat. Toutefois, aucune
mutation n’a été retrouvée dans ce gène chez aucun patient
porteur de ptosis congénitaux [132] .
Le ptosis congénital isolé peut être également transmis selon
un mode dominant lié au chromosome X [131] . Une liaison
génétique a pu être mise en évidence avec le chromosome X
au sein d’une fratrie de 94 membres répartis sur cinq générations
dont 21 patients (6 hommes et 15 femmes) étaient porteurs
d’un ptosis bilatéral. Le caractère dominant de la
transmission liée au chromosome X est confirmé par l’absence
de transmission père-fils et par l’atteinte systématique de toutes
les filles d’hommes atteints. Ce gène PTOS2 est localisé
dans la région Xq24-q27.1 [132] . Il n’existe actuellement aucun
gène candidat dans cette région.
Ptosis associés
Les ptosis peuvent être associés à des anomalies neurologiques
ou orbitaires secondaires à un trouble du développement,
comme dans le blépharophimosis — qui associe des
anomalies de l’orbite et des paupières — ou dans le syndrome
de Saethre-Chotzen. Ce syndrome, secondaire à des
mutations dans le gène TWIST, comporte une craniosténose
de type plagiocéphalie, un blépharophimosis et des syndactylies.
Le ptosis peut en être la manifestation essentielle. Il faut
également citer les ptosis symptomatiques des syndromes de
fibrose congénitale des muscles oculomoteurs, d’une paralysie
congénitale du nerf moteur oculaire commun ou du syndrome
myasthénique. Ces ptosis associés peuvent également
constituer le premier signe d’une pathologie générale, héréditaire
ou non. Tel est le cas des ptosis d’origine myasthénique,
des ptosis révélateurs d’une dysthyroïdie, d’une myopathie
mitochondriale, qu’il s’agisse d’une ophtalmoplégie externe
progressive ou d’un syndrome de Kearns-Sayre. Ces affections
sont l’objet du chapitre 28.
PARALYSIE CONGÉNITALE
DU NERF TROCHLÉAIRE (PATHÉTIQUE)
Les paralysies congénitales du nerf trochléaire (IV) ne sont
pas exceptionnelles. Elles constituent les plus fréquentes des
paralysies des nerfs oculomoteurs et représentent plus de la
moitié des paralysies du IV chez l’enfant. Il a été décrit des
paralysies du IV d’origine héréditaire.
Symptomatologie
La symptomatologie de la paralysie congénitale du IV est
relativement standardisée. Cette paralysie n’entraîne aucune
diplopie tant qu’elle est bien compensée. Néanmoins, elle
s’accompagne d’une attitude en torticolis caractéristique, le
menton abaissé et la tête penchée sur l’épaule opposée au
muscle paralysé. Cette position de la tête permet de compenser
la déviation verticale du globe. L’examen retrouve
l’hypoaction du muscle oblique supérieur paralysé, l’hyperaction
du muscle oblique inférieur homolatéral, l’hypoaction du
muscle droit supérieur controlatéral et la possible hyperaction
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 399

Livre.book Page 400 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
du muscle droit inférieur controlatéral (fig. 27-6). L’examen
au coordimètre objective la persistance d’une vision binoculaire
dans une grande partie du champ visuel. Cette particularité
est liée à l’augmentation significative de la fusion
verticale qui peut atteindre 30 dioptries prismatiques. Néanmoins,
une neutralisation intermittente peut apparaître dans
les directions du regard où existe une incomitance. Cette
paralysie du IV est longtemps compensée et souvent méconnue.
L’apparition d’une décompensation, qui peut survenir
tardivement, parfois à l’âge adulte, se traduit par la survenue
d’une diplopie souvent interprétée comme une vision trouble.
Mais, il n’existe pas de cyclotorsion au test de Lancaster.
Fig. 27-6 – Paralysie congénitale du nerf trochléaire droit se traduisant
par une hypoaction du muscle oblique supérieur droit et une hyperaction
du muscle oblique inférieur droit. (Collection de J.-L. Dufier.)
Génétique
Les paralysies du IV représentent de 29 à 67 % des paralysies
congénitales de l’enfant selon les séries [29] . La majorité de ces
paralysies sont sporadiques. Néanmoins, huit familles ont été
rapportées au sein desquelles existent des paralysies familiales
du IV, ce qui évoque une possible transmission génétique
[29, 92] . Dans quatre de ces huit familles, la paralysie unilatérale
du IV n’est retrouvée qu’au niveau d’une seule
génération, affectant alors deux enfants, garçons ou filles.
Dans trois autres familles, la transmission se fait d’une génération
à l’autre, deux fois entre une mère et sa fille et une fois
entre un père et sa fille. Chez ces six patients, l’atteinte est
également unilatérale. Enfin, Botelho a rapporté une famille
dans laquelle une paralysie du IV est retrouvée chez cinq des
dix patients de la fratrie sur trois générations. Quatre hommes
sont atteints d’une forme bilatérale alors que l’on observe une
forme unilatérale chez la seule femme atteinte. Un mode de
transmission dominant autosomique est suggéré par un sexratio
égal à 1, l’absence de consanguinité et des transmissions
père-fils sur plusieurs générations. Il n’existe à ce jour aucune
localisation pour le gène de cette paralysie ni de gène candidat.
Récemment, une mutation a été retrouvée au niveau de
l’exon 1 du gène ARIX chez quatre membres d’une même
famille présentant une paralysie congénitale du IV [100] .
PARALYSIE CONGÉNITALE DU NERF MOTEUR
OCULAIRE COMMUN ET DU NERF ABDUCENS
(MOTEUR OCULAIRE EXTERNE)
Aucune observation ne permet d’affirmer l’existence d’une
paralysie congénitale du nerf moteur oculaire commun (III) ou
400 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
du nerf abducens (nerf moteur oculaire externe ou VI) génétiquement
déterminée. Cependant, des ptosis isolés retrouvés
dès la naissance ont été rapportés comme pouvant correspondre
à des paralysies du III limitées au muscle releveur de la
paupière supérieure. En l’absence d’autres arguments en
faveur de cette origine, il semble qu’il faille classer ces anomalies
du jeu palpébral parmi les ptosis congénitaux isolés.
SYNDROME DE MŒBIUS
Le syndrome de Mœbius est défini par une diplégie faciale
associée à un trouble de l’horizontalité du regard avec paralysie
bilatérale de l’abduction. Des atteintes d’autres nerfs crâniens
et des malformations musculo-squelettiques peuvent
s’observer. Considéré généralement comme sporadique, le
syndrome de Mœbius peut être familial et plusieurs gènes
responsables de ce syndrome ont été localisés.
Symptomatologie
Le syndrome de Mœbius associe une paralysie congénitale et
non évolutive de différents nerfs crâniens. McDermot considère
que le terme de syndrome de Mœbius devrait être
réservé à l’association d’une atteinte des sixième et septième
paires crâniennes et d’anomalies faciales ou squelettiques [121] .
La diplégie faciale est constante et souvent symétrique
(fig. 27-7). Cependant, Kremer a décrit une famille au sein de
laquelle la paralysie faciale est asymétrique chez presque tous
les patients porteurs du syndrome de Mœbius et le déficit
moteur d’intensité variable en fonction des branches du nerf
facial [115] . Malheureusement, les anomalies oculomotrices
retrouvées au sein de cette fratrie ne sont pas clairement précisées,
et le diagnostic de paralysie faciale congénitale pourrait
également être évoqué. Cette diplégie faciale est
responsable de troubles de la succion, d’un défaut d’occlusion
palpébrale plus ou moins sévère, d’une kératite ponctuée
superficielle, d’un épiphora et parfois d’un syndrome des
« larmes de crocodile » par anomalie de réinnervation des
glandes lacrymales. La paralysie complète et bilatérale de
l’abduction est due à l’atteinte des nerfs abducens (oculomo-
Fig. 27-7 – Jeune garçon porteur d’un syndrome de Mœbius avec une
diplégie faciale, se traduisant par un visage atone, une disparition des
sillons naso-géniens et des rides du front et un ptosis bilatéral. Les yeux
sont en ésotropie du fait d’une paralysie bilatérale des nerfs moteurs
oculaires communs. (Collection de J.-L. Dufier.)

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teurs externes) ou de leurs noyaux, avec préservation partielle
de l’adduction de chaque œil. Un déficit plus ou moins marqué
de l’horizontalité du regard, ne laissant persister que des
mouvements incomplets de convergence des deux yeux, peut
s’associer à la paralysie des nerfs abducens. En revanche, la
verticalité du regard est généralement préservée, et la persistance
d’un signe de Charles Bell limite la kératite à la partie
inférieure des deux cornées. La présence d’une ésotropie,
d’une amblyopie unilatérale et d’une altération de la vision
binoculaire n’est pas exceptionnelle. Certains auteurs, tels
que Kremer, considèrent que les anomalies oculomotrices ne
sont pas indispensables pour parler de syndrome de Mœbius,
ce qui n’est pas sans poser des problèmes nosologiques vis-àvis
de la paralysie faciale congénitale [115] .
D’autres nerfs crâniens peuvent être non fonctionnels,
principalement les nerfs grand hypoglosse, trochléaires
(pathétiques), trijumeaux, auditifs et glossopharyngiens. Des
malformations associées de la région faciale (microglossie,
micrognatisme, anomalies de la mâchoire ou d’implantation
des oreilles, télécanthus ou épicanthus) ou des membres
(syndactilie, brachydactilie, déformation des phalanges, anomalies
costales, contractures musculaires) sont également
décrites lors de ce syndrome [115] . Un retard mental est noté
chez 10 % environ des patients [115] . Une atrophie diffuse du
tronc cérébral ou localisée aux nerfs crâniens paralysés ainsi
que des calcifications dans la portion dorsale de la protubérance
peuvent être retrouvées en IRM [73] .
L’association d’un syndrome de Mœbius à un hypogonadisme
par hyposécrétion d’hormone gonadotrophique est
vraisemblablement fortuite puisqu’une hyposécrétion d’hormone
gonadotrophique par défaut de sécrétion de GnRH
d’origine hypothalamique a été décrite lors de multiples
lésions du système nerveux central [30] . Néanmoins, un gène
dénommé WDR10, codant une protéine produite au niveau
des testicules et dans la région de la tige pituitaire et pouvant
être impliquée dans l’hypogonadisme, a été retrouvé en 3q21,
l’une des localisations primaires du syndrome de Mœbius [84] .
L’association d’une anomalie de Poland (aplasie unilatérale
d’un muscle grand pectoral) ou d’un syndrome de Poland
(aplasie unilatérale d’un muscle grand pectoral et malformations
ipsilatérales de la main) à un syndrome de Mœbius réalise
le syndrome de Poland-Mœbius (fig. 27-8 et 27-9) [112] . La
réalité de ce syndrome reste controversée, quoiqu’une même
localisation génique au niveau du chromosome 1 ait été proposée
par Nishikawa pour ces deux syndromes [152] . Le syndrome
de Carey-Fineman-Ziter serait une variante du
syndrome de Poland-Mœbius, associant à un syndrome de
Mœbius une hypoplasie bilatérale du muscle grand pectoral,
une dysmorphie et une parésie des extrémités [18] .
La prise en charge du syndrome de Mœbius repose tout
d’abord sur la prévention des complications cornéennes dues
à la diplégie faciale. Une intervention chirurgicale portant sur
les muscles horizontaux peut corriger un éventuel strabisme
associé mais rarement réduire les conséquences de la paralysie
bilatérale de l’abduction. La prise en charge maxillo-faciale
nécessite de corriger initialement les malformations de la
mâchoire avant d’envisager d’effectuer des transpositions
musculaires (muscle temporal) ou nerveuses (nerf grand
hypoglosse…).
Physiopathogénie
La physiopathogénie du syndrome de Mœbius reste mal
connue et n’est sans doute pas univoque. Certains aspects
anatomopathologiques permettent d’évoquer une origine
génétique ou vasculaire. Ainsi, Verzijl définit deux catégories
de syndrome de Mœbius [223] . La première catégorie correspond
histologiquement à une agénésie ou hypoplasie des
noyaux des nerfs crâniens en relation avec un trouble de la
Fig. 27-8 – Jeune garçon porteur d’un syndrome de Poland-Mœbius.
a. Il existe une ésotropie ainsi qu’une paralysie faciale bilatérale mais
asymétrique, plus marquée à droite. b. Il est retrouvé chez ce même
patient une anomalie de la main avec une aplasie et malformation
des doigts. (Collection de J.-L. Dufier.)
Fig. 27-9 – Dans le cadre du syndrome de Poland-Mœbius, les
anomalies de la main peuvent être beaucoup plus sévères, comme chez
cet enfant ayant une une aplasie presque complète de tous les doigts.
(Collection de J.-L. Dufier.)
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 401
a
b

Livre.book Page 402 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
migration des cellules de la crête neurale d’origine génétique,
encore que le rôle de facteurs épigénétiques ne puisse être
exclu. Dans la seconde catégorie, les études anatomopathologiques
retrouvent des lésions considérées comme ischémiques,
l’ischémie pouvant être d’origine génétique ou
épigénétique. Le développement du rhombencéphale, plus
particulièrement du tronc cérébral, est sous la dépendance de
la migration de cellules dérivées des crêtes neurales, d’une
part, et provient des rhombomères, d’autre part. Ceux-ci sont
particulièrement impliqués dans la mise en place des noyaux
des nerfs oculomoteurs ainsi que du nerf facial. Un accident
vasculaire précoce, entre la quatrième et la huitième semaine
de vie embryonnaire, par régression ou obstruction du système
vasculaire embryonnaire, peut être responsable d’une
anomalie de développement soit des nerfs crâniens, soit du
membre supérieur, soit encore du muscle pectoral dans le
syndrome de Poland. L’importance respective des facteurs
génétique et épigénétique reste imprécise. L’inadéquation de
la vascularisation embryonnaire pourrait être de nature génétique.
Lipson a retrouvé huit incidents lors de la grossesse
chez quinze patients porteurs d’un syndrome de Mœbius :
intoxication alcoolique, menace d’avortement prématuré,
choc électrique ou rupture prématurée des membranes [118] .
Génétique
Le syndrome de Mœbius est habituellement sporadique, mais
il existe néanmoins d’authentiques formes familiales, plus fréquentes
dans les formes associées à une surdité, une ophtalmoplégie
complète ou des troubles neurologiques à type de
contracture [115, 121, 223] . Le syndrome de Mœbius peut être
transmis selon trois modes différents : dominant autosomique,
récessif autosomique ou récessif lié au chromosome X.
Dans la forme dominante autosomique, la pénétrance est
comprise entre 60 % et 95 % [115, 223] . Au moins trois gènes
différents, MBS1, MBS2 et MBS3 ont été rattachés à ce syndrome.
Deux d’entre eux, MSB2 et MSB3, l’ont été à des formes
atypiques de syndromes de Mœbius, les anomalies
oculomotrices étant minimes ou mal définies, ce qui pose un
problème nosologique avec la paralysie faciale congénitale.
Enfin, il n’est pas impossible qu’un quatrième gène puisse
exister [152] .
L’existence d’une translocation entre les chromosomes 1 et
13 t(1;13)(p34;q13) chez tous les patients porteurs d’un syndrome
de Mœbius au sein d’une même famille et la présence
d’une délétion de novo localisée au niveau du bras long du
chromosome 13, del(13)(q12.2), chez une fille atteinte d’un
syndrome de Mœbius avec paralysie faciale unilatérale,
paralysie bilatérale des nerfs moteurs oculaires externes et
paralysie dans le territoire du nerf grand hypoglosse, ont
permis de localiser un premier gène MBS1 dans la région
13q12.2-q13 [199, 235] . Une translocation multiple t(7;8;11;13)
chez un autre patient a confirmé cette localisation [28] .
Cependant, la présence d’un gène sur le chromosome 1 en
1p22 ne peut être éliminée devant des translocations
(t(1;13)(p34;q13), t(1;11)(p22;p13) et t(1;2)(p22.2;q21.1))
retrouvées chez des patients porteurs de syndromes de
Mœbius ou Poland-Mœbius familiaux [135, 152] .
Une analyse de liaison a été réalisée au sein d’une grande
famille hollandaise dont trente et un membres sont porteurs
d’un syndrome de Mœbius atypique posant un problème
nosologique avec une paralysie faciale congénitale. Les anomalies
ophtalmologiques observées au sein de cette fratrie
402 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
sont peu spécifiques. Cette étude de liaison a permis de localiser
le gène MBS2 rattaché à ce syndrome de Mœbius atypique
sur le bras long du chromosome 3 [115] . Par analyse du lod
score et d’événements de recombinaison chez différents
patients, l’intervalle dans lequel ce gène est localisé a été
réduit à une distance de 10 cM dans la région 3q21-22. La
stratégie des gènes candidats a été utilisée pour identifier le
gène MBS2, en testant au moins vingt-cinq gènes dont celui
du syndrome blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus et celui
de la neuropathie de Charcot-Marie-Tooth de type IIB, localisés
dans cette même région, mais aucune mutation dans ces
gènes n’a pu être retrouvée. Il en est de même en ce qui
concerne le gène SOX14, homologue humain d’un gène de la
souris et du poulet impliqué dans le développement cérébral
et de la moelle, localisé en 3q23 [228] . De même, aucune mutation
n’a été retrouvée dans le gène GATA2, de la famille de
facteurs de transcription GATA, ni dans le gène PGT codant
un transporteur des prostaglandines, tous deux localisés dans
cette région.
Un quatrième gène a été localisé sur le bras long du chromosome
10 dans la région 21.3-22.1 au sein d’une grande
famille, rapportée par Verzijl, dont certains membres sont
porteurs d’un syndrome de Mœbius atypique. Ce dernier
pose les mêmes problèmes nosologiques avec la paralysie
faciale congénitale que ceux évoqués pour le gène MSB2 [223] .
La pénétrance du syndrome de Mœbius lié à MBS3 est calculée
à 60 %. Le gène Early Growth Response 2, situé dans cet
intervalle, pourrait être un bon gène candidat du syndrome
de Mœbius. En effet, la suppression de l’équivalent murin de
ce gène chez la souris, Krox-20, aboutit à la disparition des
rhombomères 3 et 5 au cours du développement. Mais,
aucune mutation n’a pu y être retrouvée chez les patients
atteints de syndrome de Mœbius.
SCLÉROSE EN PLAQUES
La sclérose en plaques (SEP) peut être responsable de manifestations
neuro-ophtalmologiques diverses, au premier rang
desquelles se placent la neuropathie optique rétrobulbaire et
les paralysies oculomotrices d’origine nucléaire ou supranucléaire
(ophtalmoplégie internucléaire). L’existence de facteurs
héréditaires ou de formes familiales de SEP est restée longtemps
controversée. Différents arguments ont été avancés en
faveur de l’une ou l’autre de ces hypothèses. Le risque de
développer une SEP est plus élevé chez les apparentés de
patients atteints que dans la population générale et certaines
séries font état de cas familiaux. De plus, différents haplotypes
ou allèles du système majeur d’histocompatibilité de
classe II seraient retrouvés avec une plus grande fréquence
chez des patients porteurs de SEP, du moins dans la population
européenne. Il s’agit de l’haplotype HLA DRB1 (et des
haplotypes associés HLA DRB1*1501, HLA DQB1*0602
[DR2] et HLA DRB5*0101). Si ces données constituent des
arguments en faveur du rôle de facteurs génétiques, ils ne permettent
pas d’exclure la participation de facteurs environnementaux.
L’existence d’une répartition géographique
inhomogène de la SEP plaiderait en faveur de causes non
génétiques (virales, alimentaires…). Une étude canadienne a
récemment démontré que le risque de développer une SEP
n’est pas plus élevé pour les personnes vivant avec un patient
porteur de SEP que dans la population générale et que le risque
pour leurs demi-frères et demi-sœurs est environ moitié
moindre que celui des frères et sœurs. Ces résultats consti-

Livre.book Page 403 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
tuent des arguments forts en faveur de facteurs polygéniques.
Il est actuellement admis que de nombreux facteurs génétiquement
déterminés, comme les haplotypes du système
majeur d’histocompatibilité de type II ou la Myelin Basic Protein
(MBP), interagissent ensemble, sans qu’aucun d’entre eux
ne soit prépondérant [19, 85] .
Le rôle du système majeur d’histocompatibilité de classe II
est diversement interprété. Il est admis que l’haplotype HLA
DRB1 joue un rôle certain pour provoquer la survenue d’une
SEP dans la population européenne ; toutefois, il n’est pas
encore clairement établi si cet haplotype agit par lui-même ou
si d’autres facteurs ou gènes voisins sont impliqués. Des facteurs
associés en déséquilibre de liaison important avec cet
haplotype HLA DRB1 (tels que l’haplotype DQB1*0602),
pourraient être responsables de la survenue d’une SEP. Barcellos
a retrouvé une fréquence très élevée (64 %) de l’haplotype
DR2 dans les cas familiaux de SEP. Il semble que le risque de
développer une SEP soit plus important et que celle-ci soit
plus sévère chez les patients homozygotes pour l’haplotype
DR2 [19] . Ce dernier serait également associé à des formes
débutant par des névrites optiques et/ou des atteintes spinales.
D’autres haplotypes pourraient également être en cause
dans les familles non liées à DR2 : l’haplotype HLA DR13
(DRB*1302) serait associé à des SEP peu évolutives.
Le rôle des lymphocytes T est bien établi, puisque ces cellules
répondent à un antigène dérivé de la myéline, la MBP. Il
a été observé une modification des lymphocytes T avant le
déclenchement d’une SEP et une activation des lymphocytes
T dirigés contre la MBP chez les malades comparés à des
témoins sains [88] . Enfin, leur rôle a été clairement démontré
lors de l’encéphalite expérimentale auto-immune chez l’animal.
Le gène du récepteur des lymphocytes T constitue donc
un candidat comme facteur de risque génétique.
Des anomalies ont été recherchées dans le gène de la protéine
CD45 localisé sur le chromosome 1 en 1q31-q32, qui
apparaissait comme un excellent gène candidat des facteurs
génétiques de la SEP. En effet, la protéine CD45, exprimée
dans les cellules lymphocytaires et les cellules progénitrices
sanguines, est impliquée dans les réactions immunologiques.
De plus, des lymphocytes activés CD45 + sont retrouvés dans
le liquide céphalorachidien lors des poussées de la maladie et
leur taux constitue un marqueur de l’activité de la SEP. Une
mutation a été retrouvée dans le gène de CD45 chez quatre
patients [139] . Les études ultérieures n’ont cependant pas permis
de confirmer l’implication de cette mutation dans de
grandes séries de patients.
Le gène de la MBP constitue également un candidat
comme facteur génétique de la SEP. Cette protéine existe
sous plusieurs allèles, déterminés par le nombre variable de
répétitions en tandem (TGGA) n présent. Le nombre de répétitions
pourrait être important dans la détermination du risque
de développer une SEP. Mais son action serait modulée par
d’autres facteurs tels que le système d’histocompatibilité de
type II [85] .
Enfin, le rôle de l’apolipoprotéine E (APOE), dont le gène
est situé sur le chromosome 19p13.2, a été évoqué comme
facteur de risque génétiquement déterminé. Les patients porteurs
de l’allèle APOE4 présenteraient une SEP d’évolution
plus sévère que ceux porteurs de l’allèle APOE2. Ces différences
seraient la conséquence des capacités des allèles de
l’APOE à assurer un fonctionnement neuronal correct et à
réparer les anomalies neuronales [43] .
Des liaisons génétiques ont été retrouvées avec un grand
nombre de loci, mais sans qu’aucune confirmation n’ait pu
être apportée lors de l’étude d’autres séries. De plus, en
dehors des gènes du système majeur d’histocompatibilité,
plusieurs de ces loci ne sont pas associés à des gènes connus.
PORPHYRIE AIGUË INTERMITTENTE
La porphyrie aiguë intermittente peut être responsable d’accidents
aigus caractérisés par la survenue de douleurs abdominales
et de troubles neurologiques ou rénaux. Les accidents
neurologiques réalisent principalement des neuropathies
motrices, mais des accidents globaux ou focaux peuvent être
observés. Des complications neuro-ophtalmologiques sévères
à type de paralysie oculomotrice tronculaire ou nucléaire,
mais aussi de cécité corticale, par infarcissement cérébral lors
des épisodes aigus, ou de neuropathie par vasospasme ont été
rapportées. Ces épisodes aigus rares chez l’enfant sont favorisés
par des prises médicamenteuses ou des modifications hormonales.
Des règles hygiéno-diététiques permettent d’éviter
ces crises aiguës et d’améliorer le pronostic vital.
Cette affection, transmise selon un mode dominant autosomique,
est due à un déficit en porphobilinogène désaminase,
enzyme codée par un gène localisé en 11q23.3. Cette
enzyme dont le taux est réduit d’environ 50 % intervient
dans la formation de l’uroporphyrinogène de type I. Elle
s’exprime dans les cellules hépatiques, les hématies, les fibroblastes
et les cellules amniotiques. La présence de cette
enzyme dans le liquide amniotique permet un diagnostic
anténatal de la porphyrie aiguë intermittente.
Les autres types de porphyries sont également responsables
d’atteintes ophtalmologiques cornéennes, sclérales, palpébrales
ou conjonctivales.
PARALYSIES OCULOMOTRICES
SUPRANUCLÉAIRES
SYNDROME DE LEIGH
Le génome mitochondrial ne code que treize protéines de la
chaîne respiratoire. Les autres protéines impliquées dans la
respiration cellulaire sont codées par le génome nucléaire.
C’est la raison pour laquelle le syndrome de Leigh, dû à un
déficit énergétique cellulaire, peut être transmis soit selon le
mode récessif autosomique ou selon le mode lié au chromosome
X, traduisant une atteinte du génome nucléaire, soit
selon un mode maternel caractéristique des atteintes de
l’ADN mitochondrial (cf. chapitre 28) [60] .
Symptomatologie
Ce syndrome, d’abord dénommé « encéphalomyopathie
nécrosante subaiguë », a été décrit en 1951 par Denis Leigh
qui avait constaté la présence de foyers de nécrose et de prolifération
capillaire cérébrale chez un garçon décédé à l’âge de
8 mois. Les manifestations cliniques débutent très tôt au
cours de la vie, souvent dans les premières semaines, et aboutissent
au décès après une évolution de quelques mois.
Cependant, des formes à début tardif ou d’évolution plus
lente, compatibles avec une survie prolongée ne sont pas
exceptionnelles [146, 204] . Les anomalies oculomotrices apparaissent
parfois très précocement et sont au premier plan. Il s’agit
de strabisme, d’apraxie oculomotrice, de paralysies horizontales
du regard, d’ophtalmoplégies internucléaires, de lenteur
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 403

Livre.book Page 404 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
des saccades ou de secousses nystagmiques des yeux et de la
tête, pouvant en imposer pour un spasmus nutans. Le syndrome
de Leigh peut également se manifester par un tableau
neurologique et général évocateur, au sein duquel s’intègrent
les troubles oculomoteurs. Ce tableau général associe des
vomissements diffus, une perte de poids, des anomalies respiratoires,
une cardiomyopathie, des troubles de la conscience,
des crises comitiales, un retard psychomoteur, une ataxie
cérébelleuse et un syndrome pyramidal. À un stade plus tardif,
peut s’observer une atrophie optique, témoignant d’une
progression des foyers de nécrose à la substance blanche
cérébrale.
Le diagnostic de syndrome de Leigh repose sur la mise en
évidence du dysfonctionnement de la chaîne respiratoire. Le
rapport lactate/pyruvate dans le sang et, surtout, dans le
liquide céphalorachidien est anormalement élevé. Les anomalies
neuroradiologiques sont très évocatrices quoique non
spécifiques. Elles traduisent une atteinte de la substance grise,
particulièrement au niveau des ganglions de la base, mais
s’étendant également aux pédoncules cérébraux et à la région
de l’aqueduc de Sylvius. En IRM, elles se manifestent par une
diminution de signal lors des séquences en T1 et d’hypersignaux
lors des séquences en T2 [45, 146, 151] . À un stade plus tardif,
les examens neuroradiologiques mettent également en
évidence des anomalies de la substance blanche. Des lésions
focales de démyélinisation, de gliose, de nécrose parfois
spongiforme et des proliférations capillaires sont retrouvées
histologiquement.
Génétique
Le syndrome de Leigh est lié à un déficit de la production
énergétique cellulaire. Il peut être dû à l’existence de mutations
affectant soit le génome nucléaire, soit le génome mitochondrial.
Les mitochondries sont les principales sources
énergétiques cellulaires ; le contrôle de leur structure et de
leur activité, ainsi que l’organisation de la chaîne respiratoire
sont sous la dépendance conjointe des génomes mitochondrial
et nucléaire.
Trois modes de transmission ont été rapportés, chacun
d’eux étant caractéristique d’un ou plusieurs gènes mutés,
dont dépendraient l’âge de début et le mode évolutif de ce
syndrome [60, 180] . Ainsi, le syndrome de Leigh peut être transmis
selon un mode récessif lié au chromosome X en cas de
mutation dans le gène de la sous-unité E 1α du complexe de la
pyruvate déshydrogénase (CPDH). La transmission s’effectue
selon un mode récessif autosomique lorsque la mutation
porte sur le complexe IV de la chaîne respiratoire, en particulier
en présence d’une mutation du gène SURF-1 [209] . Enfin,
elle est de type maternel en cas de mutation du génome mitochondrial
[60] .
La première mutation du génome nucléaire a été mise en
évidence dans la sous-unité E α du CPDH, complexe constitué
de trois sous-unités, E 1, E 2 et E 3 , après qu’une transmission liée
au chromosome X du syndrome de Leigh eut été évoquée
[129] . Le gène de cette sous-unité E α est localisé au niveau
du bras court du chromosome X, en Xp22.2-p22.1. Plusieurs
mutations ponctuelles ont été décrites, pouvant être responsables
d’une diminution d’affinité de la sous-unité E α pour son
substrat, la thiamine pyrophosphate, ce qui confirme le caractère
hétérogène des mutations au sein de cette sous-unité
E α [125, 147] . Des mutations ont également été rapportées dans la
sous-unité E 3 de la CPDH [82] .
404 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
Plusieurs mutations ont été mises en évidence au niveau
du gène de la flavoprotéine, sous-unité de la succinate déshydrogénase,
ou complexe II de la chaîne respiratoire, localisé
en 5p15 et dont un pseudogène est localisé en 3q29 [166, 219] . Le
caractère délétère de ces mutations sur l’activité de ce
complexe II a pu être confirmé : elles entraînent soit le
remplacement d’une arginine chargée positivement par un
tryptophane neutre ou la transformation en leucine d’une
méthionine au niveau du codon d’initiation de lecture [166] .
Un déficit de l’activité de la cytochrome c oxydase (COX),
ou complexe IV, est également associé au syndrome de
Leigh [60, 180] . Cette COX est composée de treize sous-unités,
dont les trois principales sont codées par le génome mitochondrial
et les autres par le génome nucléaire. Dans le syndrome
de Leigh, son déficit est souvent d’origine nucléaire,
comme Tiranti a pu le démontrer à l’aide de cultures de fibroblastes
hybrides constitués, d’une part, du cytoplasme de
fibroblastes sains injecté dans des fibroblastes provenant d’un
patient porteur du syndrome de Leigh et débarrassés de leur
ADNmt, et, d’autre part, des cellules saines fusionnées avec
des cellules issues du même patient [208] . Dans le premier
groupe, les cellules hybrides ne présentent aucune activité
COX, alors que celle-ci est retrouvée dans le second groupe.
Grâce à cette même technique de fusion cellulaire, il a été
possible d’une part de rétablir un phénotype COX + chez sept
patients présentant un déficit d’activité de la COX et d’autre
part de déterminer la localisation du gène responsable du
déficit en COX sur le chromosome 9. Par analyse de liaison
génétique, étude d’accidents de recombinaison et transfert de
chromosomes dans des cellules, un intervalle de 4,5 cM
contenant ce gène a été déterminé, correspondant à la bande
chromosomique 9q34 [233] . La taille de cet intervalle a permis
l’utilisation de la méthode des gènes candidats, aboutissant à
l’identification du gène SURF-1 [157, 233] . Ce gène est l’homologue
humain du gène de levure Shy-1. À l’état normal, la protéine
SURF-1 pénètre dans la mitochondrie et participe à
l’assemblage de la COX à partir de ces différents sous-complexes
précurseurs [209] . En son absence, les quatre premières
sous-unités de la COX ne peuvent être réunies [209] . En revanche,
le rôle de cette protéine sur la synthèse des différentes
sous-unités de la COX n’est pas élucidé. Plus de trente mutations
différentes du gène SURF-1 ont été rapportées chez
quarante patients. Ces mutations sont responsables de la synthèse
d’une protéine tronquée et/ou d’une perte de fonction
de la protéine [171] . Cependant, ces mutations ne rendent
compte que de 75 % des observations de syndrome de Leigh
par déficit en COX [209] . D’autres sous-unités de la COX peuvent
présenter des altérations, telles que la sous-unité III. Une
insertion d’une cytosine au nucléotide 9537 de cette sousunité
est responsable d’un décalage du cadre de lecture aboutissant
à la création d’un codon stop et à la synthèse d’une
protéine tronquée. Dans une forme particulière du syndrome
de Leigh, dite de type Saguenay-Lac Saint Jean, le déficit
d’activité de la COX est lié à une mutation du gène LRPPRC,
localisé sur le chromosome 2 en 2p21-p16 [140] .
Deux mutations différentes à l’état hétérozygote dans le
gène de la sous-unité NDUFS8 ont été mises en évidence
chez un jeune garçon présentant un syndrome de Leigh avec
déficit d’activité du complexe I de la chaîne respiratoire.
D’autres mutations ont par la suite été retrouvées dans les
gènes d’origine nucléaire d’autres sous-unités du complexe I,
les sous-unités NDUFS7, NDUFV1 et NDUFS4 [22, 172] . Des
mutations ont également été retrouvées dans le gène d’origine
mitochondriale de la sous-unité 5 du complexe I [45, 204] .

Livre.book Page 405 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
Enfin, une mutation a été découverte dans un gène
nucléaire d’une sous-unité du complexe III (BCS1L) de la
chaîne respiratoire et une autre dans celui de l’ATP6 d’origine
mitochondriale. Un déficit fonctionnel en coenzyme Q, un
transporteur d’électrons des complexes I et II au complexe III
de la chaîne respiratoire, a également été rapporté chez un
enfant porteur d’un syndrome de Leigh associé à des troubles
hépatique et pancréatique.
MALADIE DE WILSON
La maladie de Wilson (MW) est définie par une accumulation
de cuivre dans le foie, le système nerveux central, le rein et
l’œil [71] . Les manifestations cliniques sont parfois précoces —
avant l’âge de dix ans —, mais l’évolution est le plus souvent
lente et les manifestations hépatique ou neurologique peuvent
n’apparaître qu’après 55 ans. L’atteinte hépatique se
manifeste par une cirrhose à gros foie. Elle peut aboutir à une
hépatite fulminante chez l’adulte jeune. Les manifestations
neurologiques traduisent l’atteinte des noyaux gris centraux.
Les patients développent des troubles extrapyramidaux avec
tremblement, dysarthrie et rigidité, ataxie et mouvements
choréo-athétosiques (fig. 27-10). Il peut également être noté
une tubulopathie, une anémie hémolytique, des troubles du
rythme cardiaque ou des douleurs articulaires.
L’anneau de Kayser-Fleischer, par dépôts de cuivre en périphérie
de la cornée, est très évocateur de MW, mais inconstant
et souvent incomplet, n’étant présent que chez un tiers
des patients environ (fig. 27-11). Une cataracte en « fleur de
tournesol » est également caractéristique mais peu fréquente.
Une infiltration choriorétinienne péripapillaire est possible
(fig. 27-12).
Les manifestations neuro-ophtalmologiques témoignant de
l’atteinte des structures oculomotrices, associent des paralysies
de fonction à type de paralysie du regard volontaire vertical
puis horizontal, une atteinte de la convergence et de
l’accommodation et une apraxie d’ouverture des paupières.
Fig. 27-10 – Jeune homme atteint d’une maladie de Wilson. Rictus
particulier secondaire à des mouvements choréo-athétosiques du visage,
témoins des manifestations neurologiques. (Collection de J.-L. Dufier.)
Fig. 27-11 – Dépôts de cuivre en périphérie cornéenne, aboutissant à la
formation d’un anneau de Kayser-Fleischer. Cet anneau est ici incomplet,
limité à la portion supérieure de la cornée. (Collection de J.-L. Dufier.)
Fig. 27-12 – Infiltration choriorétinienne verdâtre en anneau
péripapillaire au cours d’une maladie de Wilson.
(Collection de J.-L. Dufier.)
Le traitement des manifestations neurologiques et hépatiques
repose sur deux chélateurs du cuivre : le sulfate de zinc
et la D-pénicillamine. Cependant, l’utilisation de cette dernière
reste controversée car elle pourrait aggraver les manifestations
neurologiques. Sous traitement, l’anneau de Kayser-
Fleischer se fragmente puis disparaît progressivement mais
incomplètement et constitue un bon test de surveillance thérapeutique.
La transplantation hépatique constitue une alternative
intéressante en cas d’atteinte hépatique sévère. Enfin,
un traitement préventif chez des patients porteurs de mutations
à l’état homozygote semble réduire l’évolution de la
maladie vers des manifestations symptomatiques [230] .
La MW est transmise selon le mode récessif autosomique.
Dans la population générale, la fréquence d’une mutation à
l’état hétérozygote est évaluée à 1,1 % et la prévalence de la
MW est estimée à 0,3 pour 10 000, hormis en Sardaigne où
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 405

Livre.book Page 406 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
elle est plus importante. Cette affection est due à une anomalie
du transport du cuivre du compartiment intracellulaire, où
il s’accumule, vers les secteurs extracellulaires, en particulier
vers la cœruléoplasmine et vers la bile. Ce passage transmembranaire
est assuré par un transporteur membranaire ATPdépendant
de type P, situé à la face interne de la membrane
cellulaire et codé par le gène ATP7B [55] . Ce gène est localisé
au niveau du bras long du chromosome 13, en 13q14.3q21.1
[114] . Du fait de sa très grande taille, environ 80 kb,
l’étude d’haplotypes spécifiques d’anomalies géniques, à
l’aide de microsatellites et de polymorphismes (répétition de
paires de nucléotides CA), permet de rechercher plus facilement
l’existence de mutations [27] . Celles-ci sont nombreuses,
aboutissant à une absence de synthèse ou à la synthèse d’un
transporteur tronqué et/ou non fonctionnel [71] . Les différentes
formes que prend le transporteur muté permettent d’expliquer
la diversité des tableaux cliniques, en particulier quant à
l’âge d’apparition des désordres hépatiques et cérébraux. Les
mutations semblent différer selon l’origine géographique des
patients. En Europe, la mutation HIS1069GLN, la plus fréquente
(28 à 42 % selon les études), altère la configuration de
la protéine et provoque une accélération de sa dégradation. Il
semble exister un effet fondateur de cette mutation retrouvée
soit à l’état homozygote, soit à l’état hétérozygote dans la
population européenne. Compte tenu du grand nombre de
mutations existantes et du statut d’hétérozygote composite
des patients atteints, le diagnostic prénatal nécessite d’associer
une analyse de liaison génétique à une recherche directe
de mutation.
MALADIE
DE STEELE-RICHARDSON-OLSZEWSKI
La maladie de Steele-Richardson-Olszewski (MSRO), encore
dénommée paralysie supranucléaire progressive, réalise un
syndrome extrapyramidal associé à une paralysie supranucléaire
de la verticalité du regard. L’évolution, différente de
celle observée lors des syndromes parkinsoniens, se fait vers
la survenue d’un état démentiel et vers le décès en quelques
années. Quoique de nombreuses observations soient sporadiques,
la MSRO peut être familiale, transmise selon un mode
dominant autosomique. Le gène responsable a été identifié.
Ce gène MAPT (Microtubule-associated Protein Tau) est également
responsable d’autres affections neurodégénératives telles
que la maladie de Pick, une forme de démence pré-sénile,
ou une forme de maladie de Parkinson avec démence.
Aspects cliniques
La MSRO débute par l’apparition d’un syndrome extrapyramidal
avec un ralentissement des mouvements vers l’âge de
65 ans en moyenne, comme la maladie de Parkinson. Mais
elle en diffère par la rigidité axiale précoce, amenant le corps
en hyperextension, alors que le tremblement est peu important.
Les troubles de l’équilibre sont également sévères, aggravés
par la rigidité axiale et l’akinésie, et sont volontiers
sources de chutes fréquentes. Les plaintes à type de flou
visuel ou de véritables épisodes de diplopie sont précoces et
fréquentes. L’atteinte oculomotrice est caractéristique et réalise
une paralysie supranucléaire intéressant les mouvements
verticaux, qui sont difficiles à initier et dont l’amplitude est
limitée. L’atteinte affecte d’abord les mouvements dirigés
vers le bas, les saccades, puis les mouvements de poursuite.
406 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
En quelques mois, tous les mouvements verticaux puis horizontaux
deviennent limités. Mais l’amplitude de ces mouvements
verticaux est d’autant plus grande que la taille du
stimulus est importante, ce qui traduit une anomalie supranucléaire
[193] . Il s’associe au déficit oculomoteur une apraxie de
l’ouverture palpébrale [232] . Les troubles du langage sont
secondaires aux troubles moteurs, mais ils peuvent aussi
s’intégrer dans un tableau de fléchissement des fonctions
supérieures, aboutissant à une démence. Les patients ne
répondent pas aux traitements par la L-dopa et l’évolution se
fait vers le décès en quelques années. Une variabilité
d’expression clinique de la MSRO a été retrouvée au sein de
certaines fratries, les troubles de l’équilibre ou la démence
pouvant être plus ou moins au premier plan. Cette variabilité
phénotypique risque de faire sous-estimer la fréquence de
cette affection et de ses formes familiales. De plus, elle pose
des problèmes diagnostique et nosologique difficiles avec une
maladie de Parkinson associée à une démence. La maladie de
Parkinson avec démence est elle aussi associée à des mutations
survenant dans le gène MAPT, mais ces mutations sont
différentes de celles de la MSRO. De plus, sa symptomatologie
est proche de celle de la MSRO. Ces deux affections diffèrent
moins par les troubles ophtalmologiques — réalisant
l’une et l’autre une paralysie supranucléaire verticale — que
par l’aspect de la rigidité axiale : les patients parkinsoniens
sont courbés vers l’avant, alors que les patients porteurs de
MSRO restent droits. L’analyse histologique dans la MSRO
met en évidence des amas neurofibrillaires dans les neurones
sous-corticaux et dans les cellules gliales, ainsi que des territoires
de gliose sans plaque sénile, contrairement à la maladie
d’Alzheimer.
Génétique
La plupart des observations de MSRO sont sporadiques, mais
la fréquence des formes familiales est sans doute sous-estimée.
Cette affection neurodégénérative est transmise selon
un mode dominant autosomique à pénétrance incomplète,
quoique, dans une fratrie espagnole, la transmission évoque
un mode récessif autosomique. Un polymorphisme de répétition
dinucléotidique a été identifié dans l’intron 9 du gène
MAPT localisé en 17q21.1. Ce polymorphisme a été utilisé
pour confirmer l’association de différentes affections neurodégénératives,
dont la MSRO, avec ce gène MAPT [53] . Cinq
haplotypes différents, A0, A1, A2, A3 et A4, ont été définis
en fonction du nombre de répétition de dinucléotides. Les
patients porteurs de MSRO sont plus volontiers homozygotes
pour l’allèle A0 (génotype A0/A0), alors que celui-ci est moins
représenté dans la population saine. Deux haplotypes, H1 et
H2, couvrant l’ensemble du gène MAPT et recoupant les
haplotypes de l’intron 9 ont été identifiés. Une sur-représentation
de l’haplotype H1 réalisant le génotype H1/H1 a été
retrouvée chez les patients porteurs d’une MSRO [16] . En
revanche, le génotype H2/H2 n’a été retrouvé chez aucun
patient MSRO. Deux mutations du gène MAPT responsables
de MSRO ont été rapportées [177] .
Le gène MAPT code six isoformes de la protéine tau obtenues
par épissage alternatif. Cette protéine tau appartient à la
famille des microtubule-associated proteins qui participe à la
polymérisation des microtubules intracellulaires, en association
avec la tubuline. Ces isoformes diffèrent par le nombre
de répétitions d’un ensemble de 18 acides aminés dans la portion
carboxyterminale de la protéine qui assure la fixation de
la protéine tau aux microtubules. Dans les neurones sains, les

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isoformes à trois ou quatre répétitions de cet ensemble de
18 acides aminés sont présentes en quantité égale. Mais le
profil biochimique de cette « tauopathie » résulte en l’accumulation
anormale et prépondérante d’isoformes tau avec
quatre motifs répétés. Quoique ces deux isoformes aient la
même capacité de polymérisation des microtubules, celle à
quatre répétitions les stabilise plus fortement. Il en résulterait
une altération de la dynamique de ces microtubules. Une augmentation
du taux de l’isoforme à quatre répétitions est responsable
d’une démence et d’une mort cellulaire. Un
équilibre correct entre isoformes à trois ou quatre répétitions
nécessite une intégrité de l’exon 10 et de l’intron 10 [141] . L’une
des mutations de la MSRO se trouve dans l’intron 10. La
seconde mutation altérerait la capacité de la protéine tau à
initier l’assemblage des microtubules, mais non la quantité de
microtubules formés [177] .
MALADIE DE NIEMANN-PICK
La maladie de Niemann-Pick (MNP) est une sphingomyélinose,
sous-catégorie des sphingolipidoses, caractérisée par
une accumulation de sphingomyéline dans le réticulum
endoplasmique et de cholestérol dans les organelles intracellulaires.
Selon l’âge d’apparition et la symptomatologie prédominante,
cinq formes de MNP ont été cliniquement
isolées. Les anomalies oculomotrices s’observent uniquement
dans la MNP de type C, encore dénommée syndrome
DAF (Downgaze palsy, Ataxia-athetosis, Foamy macrophages).
Celle-ci correspond à la forme chronique avec neuropathie,
encore qualifiée de juvénile subaiguë. Elle rassemble plusieurs
phénotypes selon l’âge d’apparition. La forme infantile
apparaît précocement entre 2 et 4 ans et évolue vers une
régression des acquisitions alors que surviennent des troubles
neurologiques à type d’ataxie et de crises comitiales.
Ces troubles neurologiques s’associent à une paralysie supranucléaire.
Celle-ci se manifeste initialement par une paralysie
du regard volontaire vertical vers le bas. Secondairement, la
motilité oculaire horizontale est altérée par atteinte des centres
de commande ponto-mésencéphaliques. Les réflexes
vestibulo-oculaires sont préservés. L’atteinte viscérale est
moins marquée qu’au cours des formes précédentes. Le
décès survient entre 5 et 15 ans. Des formes plus tardives,
pouvant survenir à l’adolescence ou à l’âge adulte, donnent
des manifestations cliniques identiques mais d’évolution très
lentement progressive. Cette MNP de type C est due dans
95 % des cas à la présence de mutations dans le gène NPC1
localisé en 18q11-q12 [41] . Ce gène code une glycoprotéine
comportant treize domaines transmembranaires, principalement
localisée au niveau du cerveau dans les cellules gliales
proches des terminaisons synaptiques [220] . Cette protéine
participe au transport intracellulaire du cholestérol vers la
membrane cellulaire ou vers le réticulum endoplasmique. Les
5 % restants sont dus à une mutation dans le gène NPC2
localisé en 14q24.3, qui code une protéine lysosomale pouvant
se lier au cholestérol. Ainsi, la physiopathogénie de la
forme C de la NMP apparaît liée, d’une part, à une anomalie
de transport ou de stockage du cholestérol libre au sein de la
cellule aboutissant à une réduction de l’activité de la sphingomyélinase
lysosomale, et, d’autre part, à des accumulations
de microfibrilles intraneuronales, identiques à celles
retrouvées dans la maladie d’Alzheimer, mais sans dépôt
amyloïde. La forme D de MNP correspond à une variante de
la MNP de type C, particulièrement fréquente en Nouvelle
Écosse du fait d’un effet fondateur. Les manifestations dues
à la surcharge seraient plus précoces que dans la MNP de
type C.
La MNP de type A correspond à la forme infantile de
début précoce, au cours des six premiers mois. Il est noté
chez les nourrissons une hépatosplénomégalie avec ictère,
des troubles neurologiques sévères avec retard mental et
retard des acquisitions. Les manifestations ophtalmologiques
associent une tache rouge cerise, des opacités cornéennes et
des anomalies cristalliniennes [225] . Cependant, l’atteinte
maculaire peut être limitée à un halo [201] . Le décès survient
vers l’âge de trois ans. Cette forme est due à des mutations
dans le gène de la sphingomyéline phosphodiestérase-1, localisé
en 11p15.4-p15.1, qui code la sphingomyélinase. Ces
mutations font perdre son activité catalytique à la protéine
qui clive la sphingomyéline en phosphorylcholine et céramide.
La MNP de type B est une forme viscérale pure, sans
atteinte neurologique. L’atteinte ophtalmologique est souvent
limitée à un halo maculaire, sans tache rouge cerise (fig. 27-13).
Cependant, cette dernière a été rapportée à plusieurs reprises
chez des enfants porteurs d’une authentique MNP de type
B [214] . Les manifestations hépatiques et spléniques sont identiques
à celles observées lors de la forme A. D’autres anomalies
viscérales, pulmonaires, vasculaires sont susceptibles de
survenir chez ces patients atteignant l’âge adulte. Les mutations
affectent également le gène de la sphingomyéline phosphodiestérase-1,
mais la protéine synthétisée garde une
activité enzymatique réduite suffisante pour éviter l’apparition
des troubles neurologiques.
Le diagnostic prénatal se fait par détermination de l’activité
sphingomyélinase sur les villosités choriales ou à partir
des cellules du liquide amniotique dans les types A et B. Pour
le type C, le diagnostic prénatal repose sur la recherche
d’anomalies cellulaires évocatrices. Il est possible de retrouver
une proportion importante d’hétérozygotes dans les familles
mais le dépistage des hétérozygotes est encore imparfait.
Fig. 27-13 – Chez un enfant porteur d’une maladie de Niemann-Pick
de type B, l’examen du fond d’œil objective un halo maculaire avec tache
rouge cerise. (Collection de J.-L. Dufier.)
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 407

Livre.book Page 408 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
III – APRAXIES OCULOMOTRICES ET ANOMALIES OCULOMOTRICES APPARENTÉES
Une apraxie oculomotrice constitue la principale manifestation
de l’apraxie congénitale de Cogan, au cours de laquelle
seule la motilité oculaire horizontale est altérée. Cette même
anomalie oculomotrice ou des anomalies oculomotrices peu
différentes s’observent également dans des affections telles
que l’ataxie-télangiectasie de Denise Louis-Bar, le syndrome
de Joubert et l’hypoplasie vermienne isolée, la chorée de
Huntington ou la maladie de Gaucher.
APRAXIE CONGÉNITALE
OCULOMOTRICE DE COGAN
L’apraxie oculomotrice de Cogan (AOMC) est une anomalie
congénitale et idiopathique, caractérisée par une anomalie de
l’initiation des saccades volontaires horizontales s’améliorant
avec l’âge. Quoique les formes sporadiques soient les plus
fréquentes, un gène responsable de formes héréditaires serait
localisé sur le bras long du chromosome 2, en 2q13, à proximité
du gène NPHP1, responsable de la néphronophtise [23] .
Symptomatologie et diagnostic
Au cours de l’AOMC, seules les saccades volontaires horizontales
sont perturbées. En revanche, les saccades réflexes et
les phases rapides des nystagmus sont préservées, de même
que les mouvements de poursuite. L’AOMC est une affection
congénitale dont les manifestations ne deviennent évidentes
que lorsque les bébés sont capables de maintenir leur tête et
d’en contrôler les mouvements. En effet, les patients vont
développer une stratégie visuelle reposant sur la réalisation de
clignements palpébraux, afin de perdre la fixation initiale, suivis
d’un mouvement brusque de la tête dirigé vers la cible
périphérique qu’ils souhaitent fixer mais en la dépassant. Lors
de ce mouvement céphalique rapide d’acquisition de la cible,
les yeux effectuent un mouvement de contraversion du fait
de la persistance du réflexe vestibulo-oculaire (phénomène
des « yeux de poupée »). Puis, lorsque la fixation est assurée,
la tête et les yeux reviennent en position primaire tout en
continuant à fixer l’objet souhaité. Le mouvement céphalique
ne serait pas uniquement un mécanisme de compensation
mais il pourrait s’intégrer dans des syncinésies oculocéphaliques
facilitant l’initiation des saccades. Ces manifestations
ont tendance à s’atténuer dans le temps et elles ne sont presque
plus perceptibles dès l’adolescence, hormis lors de situations
de stress ou de fatigue [175] . L’AOMC est généralement
isolée. Néanmoins, l’existence d’un retard des acquisitions ou
de troubles de l’élocution est parfois signalée. Il est possible
d’observer des malformations cérébrales à type d’agénésie du
corps calleux, de porencéphalie, de syndrome de Dandy-Walker
ou d’hypoplasie vermienne [91] . Cette dernière malformation
est intéressante du point de vue de la nosologie et de la
compréhension des mécanismes physiopathogéniques à
l’origine de l’AOMC. Au sein d’une même fratrie, certains
patients porteurs d’une AOMC peuvent présenter une hypoplasie
vermienne alors que le cervelet apparaît normal chez
d’autres [91] . Mais les anomalies cérébelleuses peuvent être
purement histologiques ou biochimiques [91] .
408 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
Génétique
La plupart des AOMC sont sporadiques. Néanmoins, avant
d’éliminer une forme familiale, il faut rechercher de très discrètes
anomalies des saccades horizontales chez les parents,
puisque les manifestations cliniques vont devenir imperceptibles
avec l’âge [175] . Les formes familiales d’AOMC rapportées
dans la littérature sont peu nombreuses et présentent parfois
quelques particularités intéressantes pour l’étude de la transmission
génétique. Dans deux familles, les enfants porteurs
d’AOMC sont des jumeaux monozygotes [188] . Une consanguinité
au premier degré a été retrouvée dans deux fratries
différentes [86] . Une transmission d’un père à ses quatre
enfants (un garçon et trois filles dont des jumelles) dans une
fratrie et une transmission d’un père à sa fille dans une autre
ont été rapportées [96, 175] . La structure de ces différentes fratries
ne permet pas de porter de conclusion quant au mode de
transmission de l’AOMC. Une transmission dominante autosomique
est plausible devant l’existence de transmissions
père-fils et de patients atteints sur deux générations au
moins [96, 175] . Cependant, aucun de ces différents éléments ne
constitue un argument déterminant du fait du très faible
nombre de générations concernées. Il n’est donc pas possible
d’éliminer une transmission récessive autosomique avec
pseudodominance, en faveur de laquelle il faut retenir l’existence
d’une consanguinité au sein de certaines fratries et le
grand nombre de patients atteints dans une même génération
[86] .
Aucun gène de l’AOMC n’est identifié. Une localisation,
encore incertaine, a été proposée au niveau du bras long du
chromosome 2 dans la région 2q13. L’association d’une
AOMC à une néphronophtise, rapportée par Betz chez deux
enfants, ne semble pas fortuite et pourrait entrer dans le cadre
des syndromes de gènes contigus [23] . Une délétion dans la
région du gène de la néphronophtise NPHP1, localisé en
2q13, a été retrouvée chez ces deux enfants. Chez un enfant,
cette large délétion concerne les deux chromosomes, alors
que chez le second enfant, la délétion ne touche qu’un chromosome
mais une mutation ponctuelle dans le gène de la
néphronophtise est retrouvée sur le second chromosome.
Cependant, Takano évoque que le gène NPHP1 puisse jouer
un rôle important dans le développement du tissu rénal, mais
aussi du tronc cérébral et du cervelet [203] . Toutefois, aucune
mutation de ce gène NPHP1 n’a encore été décrite à ce jour
au cours de l’AOMC.
HYPOPLASIE VERMIENNE
L’hypoplasie vermienne est caractérisée par l’existence d’un
syndrome cérébelleux présent dès la naissance et strictement
non évolutif, associant des troubles moteurs, une ataxie
motrice des membres et du tronc ou une dysmétrie. Les troubles
oculomoteurs associent un nystagmus vertical ou horizontal
à une ataxie optique perturbant les mouvements
oculaires horizontaux et verticaux — contrairement à ce qui
est observé lors de l’AOMC. Le développement intellectuel
est normal. Aucune anomalie systémique n’est retrouvée, ce
qui permet de différencier cette affection du syndrome de

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Joubert ou de la néphronophtise [203] . Les examens neuroradiologiques
confirment l’existence d’une atrophie cérébelleuse
prédominant dans la région vermienne et retrouvent
parfois une augmentation des sillons des hémisphères cérébelleux
ou un « signe de la molaire » [34] . Celui-ci traduit l’existence
d’une hypoplasie vermienne aboutissant à un
élargissement de l’espace interpédonculaire associé à des anomalies
de la jonction ponto-mésencéphalique. Cet aspect
radiologique n’est pas propre à l’hypoplasie vermienne isolée.
Il est systématiquement retrouvé lors du syndrome de Joubert
et il peut l’être au cours de l’apraxie oculomotrice de Cogan
et de la néphronophtise [203] . Les nombreuses observations
d’hypoplasie vermienne familiale publiées permettent d’évoquer
une transmission dominante autosomique, avec cependant
un excès de filles atteintes. La localisation du gène de
l’hypoplasie vermienne n’est pas connue.
SYNDROME DE JOUBERT
Le syndrome de Joubert est caractérisé par l’existence
d’une hypoplasie vermienne associée à des manifestations
générales et à des anomalies neuroradiologiques très évocatrices.
Les patients sont volontiers porteurs d’une dysmorphie
avec un front proéminent, des oreilles bas situées, une
implantation haute des sourcils et un épicanthus. L’atteinte
générale est marquée par une tachypnée en période néonatale,
un retard des acquisitions et du développement psychomoteur,
une hypotonie, une ataxie. Un retard mental, parfois
profond, est quasi constant. Les manifestations ophtalmologiques
sévères, responsables d’une cécité ou d’une profonde
malvoyance, peuvent associer une dystrophie rétinienne atypique
ou pouvant en imposer pour une amaurose congénitale
de Leber, un colobome choriorétinien ou du nerf optique et
des troubles de la motilité oculaire horizontale et verticale à
type d’apraxie optique, de nystagmus de type see-saw ou
d’abolition de la poursuite. La neuro-imagerie confirme la
présence de malformations importantes au niveau de la fosse
postérieure, à type d’hypoplasie ou d’aplasie vermienne,
d’élargissement de l’espace interpédonculaire et d’anomalies
de la jonction ponto-mésencéphalique avec des pédoncules
cérébelleux supérieurs épaissis. Ces malformations réalisent
le classique « signe de la molaire » sur les coupes axiales de
l’IRM (fig. 27-14). Il peut s’y associer une malformation de
Dandy-Walker et une agénésie du corps calleux. Les examens
neuroradiologiques objectivent également des anomalies des
noyaux du tronc cérébral, qui peuvent être hypoplasiques ou
fragmentés, ce qui explique les troubles respiratoires et oculomoteurs.
Le syndrome de Joubert est transmis selon un mode
récessif autosomique. Plusieurs gènes responsables de ce syndrome
ont été localisés ou identifiés. Le premier gène a été
localisé en 1999 au sein de quatre familles consanguines sur le
bras long du chromosome 9 en 9q34.3. Il est associé à un syndrome
de Joubert typique nommé JBTS1. Natacci a évoqué
l’existence d’un deuxième gène localisé en 17p11.2, chez un
enfant également atteint d’un syndrome de Smith-Magenis.
L’étude chromosomique a mis en évidence une délétion dans
cette région du bras court du chromosome 17 [150] . Toutefois,
aucune liaison génétique n’a pu être retrouvée chez plus de
vingt et un patients atteints d’un syndrome de Joubert non lié
au chromosome 9 [25] . Récemment, un troisième gène,
nommé AHI1, et responsable d’un syndrome de Joubert
appelé JBTS3, a été identifié sur le bras long du chromo-
Fig. 27-14 – « Signe de la molaire » sur une coupe axiale d’IRM passant
par la jonction ponto-mésencéphalique, chez un enfant porteur d’un
syndrome de Joubert. Cette coupe permet d’observer l’épaississement
des pédoncules cérébelleux supérieurs et l’atrophie vermienne. (Collection
de J.-L. Dufier.)
some 6, en 6q23.3. Ce gène, qui possède un domaine SH3 et
des sites de liaison SH3 et qui code une protéine dénommée
joubertine, est particulièrement exprimé dans les neurones
qui formeront les pédoncules cérébelleux supérieurs [61] . Un
quatrième gène responsable d’un syndrome cérébello-oculorénal,
CORS2 ou JBTS2, a été localisé en 2003 sur le bras
court du chromosome 11, en 11p12-q13.3 [108] . Ce syndrome
est considéré comme une variante du syndrome de Joubert,
puisque sa présentation clinique en est peu différente et
qu’est retrouvée la caractéristique « image en molaire » au
cours des examens neuroradiologiques. En revanche, ce syndrome
s’accompagne d’anomalies rénales peu sévères à type
de dysplasie kystique ou de néphronophtise [218] . Aucune
mutation n’a pu être retrouvée dans les gènes candidats localisés
sur cette région du chromosome 11 et qui ont été testés
jusqu’à présent [25] . Enfin, des mutations dans le gène de la
néphronophtyse, NPHP1, localisé en 2q13, ont été retrouvées
chez plusieurs enfants porteurs soit d’un syndrome de Joubert
peu sévère soit d’un tableau évocateur d’un syndrome de
Joubert associé à des anomalies systémiques, en particulier
hépatiques. Ce gène de la néphronophtise code la néphrocystine,
une protéine signal comportant un domaine SH3, qui
pourrait jouer un rôle important dans le développement du
tissu rénal, mais aussi du tronc cérébral et du cervelet [203] .
MALADIE OU CHORÉE DE HUNTINGTON
La maladie de Huntington (MH) est une affection dégénérative
du système central dont la fréquence est de l’ordre de
0,7 pour 10 000 individus. Cette affection lentement progressive
débute exceptionnellement avant l’âge de vingt ans. Elle
se manifeste par la survenue de mouvements choréiques et
par une démence de plus en plus marquée. Le décès survient
après une évolution de dix-sept ans en moyenne. Cependant,
on observe une grande variabilité phénotypique de la MH.
Les manifestations oculaires portent essentiellement sur
l’oculomotricité. Les saccades horizontales deviennent précocement
hypométriques et ralenties, avec une difficulté d’ini-
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 409

Livre.book Page 410 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
tiation des saccades volontaires réalisant une apraxie du
regard peu différente de celle observée lors de l’AOMC [229] .
L’instabilité de la fixation et la distractibilité du regard sont
responsables de saccades réflexes involontaires. Ces anomalies
oculomotrices sont interprétées comme la conséquence
de lésions fronto-caudées. À un stade plus avancé de la maladie,
l’atteinte oculomotrice porte également sur les saccades
verticales et sur la poursuite.
La MH est transmise selon un mode dominant autosomique
avec pénétrance complète. Le gène de la MH, nommé
IT15 (Important Transcript 15) a été localisé sur le bras court du
chromosome 4 en 4p16.3 en 1989, puis identifié en 1993. Il
comporte un polymorphisme par un nombre de répétitions
variable de triplets de nucléotides CAG localisés dans sa
séquence codante. Cette augmentation de triplets CAG aboutit
à une augmentation de motifs polyglutamates au niveau
de la protéine codée par ce gène. Le nombre de répétitions,
inférieur à 30 chez les sujets sains, est supérieur à 38 chez les
patients atteints de MH. Les patients porteurs de 36 à 40 triplets
peuvent rester asymptomatiques [189] . Le nombre de triplets
peut s’accroître de génération en génération, de manière
plus importante lorsque la transmission est paternelle. Le risque
de passer au-delà de la barrière des 38 triplets est plus
grand en cas de MH dans la fratrie [213] . Cette différence pourrait
être sous la dépendance de facteurs liés aux chromosomes
X ou Y, ou due à une sélection négative des ovocytes
porteurs d’un grand nombre de triplets. De plus, Trottier a
noté l’existence d’une corrélation négative entre le nombre de
répétitions et l’âge d’apparition des symptômes [213] . Cette
augmentation du nombre des répétitions permet de comprendre
le phénomène d’anticipation, la MH apparaissant de plus
en plus tôt de génération en génération ; mais elle rend également
plus difficile le conseil génétique puisqu’un enfant
atteint peut naître d’un père ayant un nombre de triplets
intermédiaire. La taille de l’allèle « sain » influence également
l’âge d’apparition de la maladie [62] . La recherche directe de
l’expansion des triplets CAG par PCR et électrophorèse sur
gel d’agarose permet de confirmer le diagnostic en l’absence
d’antécédents familiaux. En revanche, le diagnostic présymptomatique
ne doit être envisagé que chez un patient à risque
cliniquement indemne et désireux de ce test. Le diagnostic
prénatal est possible si l’un des parents est porteur du gène
muté et a donc lui-même réalisé le test diagnostique. Le gène
IT15 code une protéine ubiquitaire dénommée huntingtine,
n’appartenant à aucune famille protéique connue [213] . La MH
serait la conséquence du déclenchement de signaux pro-apoptotiques.
La liaison d’une protéine dénommée Huntingtin-
Interacting Protein-1 (HIP1) au fragment aminoterminal de
l’huntingtine serait perturbée du fait de l’élongation des
motifs polyglutamates. Cette HIP1 en excès formerait un
hétérodimère pro-apoptotique avec l’HIP1 protein-interactor.
Par ailleurs, le fragment aminoterminal de l’huntingtine se
clive au sein des neurones et devient intranucléaire. Ce fragment
interagit alors avec des facteurs transcriptionnels intranucléaires
et réprime la synthèse de la protéine P53. Enfin,
Zuccato a mis en évidence le rôle de l’huntingtine pour réprimer
le neuron-restrictive silencer element, en piégeant son activateur
au niveau cytoplasmique, et pour induire la synthèse
d’un facteur de croissance, le BDNF, nécessaire au trophisme
des neurones [236] . Ces différents mécanismes, non opposés,
permettent d’approcher la physiopathogénie de la MH.
Trois pour cent environ des patients dont la symptomatologie
est identique à celle de la MH n’ont pas d’anomalie du
nombre des triplets CAG au niveau du gène IT15 et sont por-
410 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
teurs d’une phénocopie de la MH. La Huntington disease-like 2
est due à une augmentation du nombre de triplets CAG au
niveau d’un des exons du gène JPH3, localisé en 16q24.3 et
codant une protéine dénommée junctophiline-3 [95] . Cette
protéine de la famille des junctophilines est un élément des
complexes assurant la jonction entre le réticulum endoplasmique
et la membrane cellulaire au niveau des cellules
excitables et utilisant des canaux calciques. Deux autres phénocopies
de la MH, respectivement Huntington disease-like 1 et
Huntington disease-like 3, ont été rapportées. La première est
due à la présence d’une insertion dans le gène PrNP de la protéine
PrP (prion), localisée au niveau de la portion terminale
du bras court du chromosome 20 (20pter-p12). Le gène Huntington
disease-like 3 est localisé au niveau du chromosome 4,
en 4p15.3.
ATAXIE-TÉLANGIECTASIE
DE DENISE LOUIS-BAR
L’ataxie-télangiectasie de Denise Louis-Bar est une affection
récessive autosomique qui associe des désordres oculomoteurs
et des télangiectasies conjonctivales à des troubles neurologiques,
un déficit immunitaire et une susceptibilité
particulière aux tumeurs malignes. Une sensibilité particulière
de la chromatine aux radiations ionisantes et l’augmentation
des cassures de l’ADN sont également importantes pour le
diagnostic et la constitution de sous-groupes de cette maladie.
Chez les patients homozygotes, l’ataxie cérébelleuse,
d’apparition précoce et progressive par dégénérescence des
cellules de Purkinje, s’associe à une neuropathie périphérique
dont témoignent l’abolition des réflexes tendineux et la fonte
musculaire, un syndrome extrapyramidal, des mouvements
choréo-athétosiques et un retard mental très inconstant.
L’apraxie oculomotrice est peu différente de celle observée
dans le syndrome de Cogan (cf. supra), quoique le défaut
d’initiation des saccades concerne également les saccades verticales
et s’associe à des anomalies de la poursuite et, parfois,
à un nystagmus (fig. 27-15). Un strabisme est retrouvé chez
plus de 30 % des patients. Ces anomalies oculomotrices précèdent
l’apparition des télangiectasies conjonctivales, quasi
constantes à partir de 3 ou 5 ans dans l’aire d’ouverture des
fentes palpébrales (fig. 27-16). Elles peuvent atteindre la face.
Le déficit immunitaire est dû à une diminution de synthèse
des IgA et des IgG et, à un moindre degré, des IgM et des IgE,
avec une diminution du nombre des plasmocytes. Il explique
la susceptibilité particulière de ces enfants aux infections,
principalement des voies aériennes supérieures et bronchiques,
avec formation de bronchectasies. Le risque de développer
une leucémie lymphoïde de type T, un lymphome malin
de type B ou une tumeur maligne solide est accru chez les
homozygotes atteints. Les porteurs hétérozygotes auraient
aussi un risque accru de développer une tumeur maligne, en
particulier du sein chez la femme, soit par susceptibilité aux
toxiques et/ou aux radiations ionisantes, soit par perte de
l’allèle sain dans une lignée de cellules somatiques réalisant
un mécanisme identique à la perte d’un gène suppresseur de
cancer. Ces données sont très controversées. Le diagnostic
peut être porté devant l’augmentation de l’α-fœtoprotéine et
la diminution des immunoglobulines dans le sang. L’augmentation
de la susceptibilité d’une cellule lymphocytaire aux
radiations ionisantes et l’augmentation de lésions de la chromatine
constituent les tests les plus fiables quoique difficiles
à réaliser.

Livre.book Page 411 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
a b
c
Fig. 27-16 – Multiples télangiectasies conjonctivales dans la fente
d’ouverture palpébrale chez un enfant atteint d’ataxie-télangiectasie
de Denise Louis-Bar. (Collection de J.-L. Dufier.)
Le gène ATM de l’ataxie-télangiectasie est localisé sur le
chromosome 11, en 11q23.3 ; il comporte 66 exons. Il code
une sérine/thréonine protéine kinase, principalement localisée
dans le noyau et impliquée dans la régulation du cycle cellu-
Fig. 27-15 – Ataxie-télangiectasie de Denise Louis-Bar chez un
jeune garçon. Lors des saccades horizontales volontaires, cet enfant
réalise un mouvement de contraversion oculaire. Noter la présence
de télangiectasies conjonctivales bilatérales dans la fente d’ouverture
palpébrale. a. Lors d’une saccade dirigée vers la droite, cet enfant
effectue un mouvement de la tête qui dépasse la cible et s’associe à
un phénomène des « yeux de poupée ». b. Puis, ses yeux commencent
à se recentrer alors que la tête revient vers la cible. c. La tête
et les yeux sont centrés sur la cible. (Collection de J.-L. Dufier.)
laire et dans la détection et l’induction de la réparation des
cassures des brins d’ADN [13] . Cette protéine kinase possède
un domaine phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K). Plusieurs
mutations ont été mises en évidence dans la région codant ce
domaine hautement conservé entre les espèces, responsables
de la synthèse de protéines tronquées ou de l’absence de protéine.
Elles affectent le contrôle du cycle cellulaire et de la
réparation des brins d’ADN puisque ce domaine PI3K régule
la phosphorylation du p53 en réponse à certaines agressions
contre l’ADN, comme une irradiation [191] . Cette absence de
phosphorylation permettrait d’expliquer la survenue de certaines
tumeurs, en particulier hématologiques. De plus, la
protéine Atm est impliquée dans le déclenchement de l’apoptose
des neurones dont le patrimoine génétique est altéré, en
interaction avec p53 et la protéine Bax [46] . Ses mutations
expliqueraient une diminution de l’apoptose lors du développement
cérébral, source de lésions neurologiques précoces. La
protéine Atm possède plusieurs autres domaines, dont le site
de liaison c-Abl, le motif leucine-zipper et la région de liaison
avec la β-adaptine. Atm interagit avec de nombreuses protéines
nucléaires également impliquées dans la réparation de
l’ADN, telles que le complexe MRE11/RAD50/NBS1, activé
en présence d’une rupture des deux brins de l’ADN et sous
dépendance de la phosphorylation de la protéine Nbs1 par la
protéine Atm. Quoique cette affection soit récessive autosomique,
les variations du phénotype en réponse à une irradiation
dépendent du type de mutations, dont certaines peuvent
avoir un effet négatif pseudodominant [192] .
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 411

Livre.book Page 412 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
APRAXIE OCULOMOTRICE
AVEC ATAXIE
Cette entité a été décrite par Aicardi en 1988. Les anomalies
neurologiques et ophtalmologiques sont peu différentes de
celles observées lors du syndrome d’ataxie-télangiectasie,
mais celles-ci ne s’accompagnent d’aucun déficit immunitaire.
En revanche, il peut exister une hypoalbuminémie. Cette
affection apparaît dans l’enfance — âge moyen de sept ans
environ. Les manifestations choréiques sont précoces et
s’atténuent avec le temps. Il existe néanmoins une hétérogénéité
phénotypique corrélée à la nature des mutations géniques.
Les autres anomalies neurologiques sont un syndrome
cérébelleux avec atrophie du cervelet en IRM, une neuropathie
périphérique. Le retard mental est souvent rapporté, mais
semble inconstant. L’apraxie optique s’accompagne de mouvements
de la tête dans de nombreux cas, comme dans
l’apraxie de Cogan ou l’ataxie-télangiectasie. En revanche,
chez ces patients, il n’est pas noté de télangiectasies conjonctivales.
Ce syndrome, transmis selon un mode récessif autosomique,
est secondaire à la présence d’anomalies dans le gène de
l’aprataxine (APTX) localisé en 9p13.3 [141] . Par épissage alternatif,
ce gène code deux isoformes de cette protéine ubiquitaire
appartenant à la famille des « triades histidines » et qui
possède également un motif en doigt de zinc liant l’ADN.
Cette protéine possède une activité d’hydroxylation et de
réparation de cassures des brins d’ADN [142] .
SYNDROMES MYASTHÉNIQUES
Les myasthénies constituent un ensemble de maladies affectant
la transmission synaptique au niveau de la jonction neuromusculaire.
Leur caractéristique clinique est l’existence
d’une faiblesse musculaire variable et progressive au cours de
la journée, qui prend l’aspect d’une fatigabilité. La jonction
neuromusculaire est une structure complexe, constituée de
nombreuses protéines dont les différents gènes peuvent être
porteurs d’anomalies génétiques. Une classification fondée sur
ces mécanismes physiopathogéniques a permis d’établir plusieurs
sous-groupes au sein des syndromes myasthéniques.
Ceux-ci répondent à au moins deux modes de transmission
génétique, dominant autosomique et récessif autosomique.
CLASSIFICATION
Il faut différencier les myasthénies néonatales, congénitales,
infantiles et les formes de l’adulte.
L’origine exacte des myasthénies néonatales n’est pas totalement
élucidée. S’il est évoqué un passage transplacentaire
d’anticorps maternels anti-récepteurs à l’acétylcholine (Ac-
ARACh) vers le fœtus lors de la grossesse, ce mécanisme ne
permet pas d’expliquer toutes les myasthénies néonatales. En
effet, des Ac-ARACh sont retrouvés chez la plupart des
412 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
IV – MYOPATHIES
MALADIE DE GAUCHER
La maladie de Gaucher entre dans le cadre des sphingolipidoses.
Il s’agit d’une cérébrosidose liée à un déficit en β-glucocérébrosidase.
Ce déficit enzymatique aboutit à une
accumulation de glucocérébroside dans les différents tissus de
l’organisme. Le diagnostic repose sur le dosage de l’activité de
la β-glucocérébrosidase dans les leucocytes circulants. Il
existe trois types de maladie de Gaucher. Le type I ne comporte
aucune atteinte neurologique. Le type II réalise une
atteinte sévère avec des troubles neurologiques précoces et
un décès avant l’âge d’1 an. Le type III associe des troubles
hématologiques, hépatiques, osseux et pulmonaires précoces
pouvant aboutir à une hypertension artérielle pulmonaire, des
troubles neurologiques (ataxie, paraplégie, démence, comitialité)
et neuro-ophtalmologiques à type d’apraxie oculomotrice
verticale et horizontale. Un traitement par enzymologie
recombinante est actuellement disponible et permet de normaliser
les paramètres hépatique et hématologique et de
ralentir l’évolution des troubles neurologiques. Cette maladie
à transmission récessive autosomique est due à la présence de
mutations dans le gène de la β-glucocérébrosidase, localisé
sur le chromosome 1, en 1q21. Un diagnostic prénatal peut
être réalisé, soit par mesure de l’activité enzymatique des villosités
choriales à 10-12 semaines d’aménorrhée ou des cellules
amniotiques en culture vers 16 semaines d’aménorrhée,
soit par biologie moléculaire — mais il est alors rendu complexe
par la présence d’un pseudogène de la β-glucocérébrosidase,
proche du gène transcrit, à très forte homologie
nucléotidique. Il n’est proposé que dans les cas de maladie de
Gaucher de type II ou III.
enfants nés de mères myasthéniques alors que seule la moitié
de ces enfants développe des manifestations cliniques notables.
De plus, des enfants dont la symptomatologie est caractéristique
peuvent naître de mères en rémission ou chez
lesquelles les Ac-ARACh ne sont plus décelables. Enfin, le risque
d’avoir un deuxième enfant atteint d’une myasthénie
néonatale est plus élevé quand un premier enfant a lui-même
été atteint. Une susceptibilité particulière, éventuellement
fondée sur un facteur HLA, ou d’origine génétique a été évoquée
mais non prouvée.
Les myasthénies congénitales héréditaires sont parfois difficiles
à différencier des formes infantiles avec lesquelles elles
partagent le même âge de début des manifestations. Il ne
s’agit pas de pathologies auto-immunes et il n’est jamais
retrouvé d’Ac-ARACh. Elles résultent de l’atteinte de l’une
des différentes étapes de la transmission synaptique au
niveau de la jonction neuromusculaire. La dépolarisation nerveuse
entraîne la fusion de vésicules d’acétylcholine avec la
membrane présynaptique et la libération de ce neurotransmetteur.
Une partie de l’acétylcholine se lie aux récepteurs à
l’acétylcholine (RACh). Cette fixation de l’acétylcholine à son
récepteur ouvre un canal cationique passif au sein du récepteur
pour une durée d’environ 2 ms. La dépolarisation induite
génère un potentiel d’action qui provoque la contraction musculaire.
Le reste de l’acétylcholine libérée est dégradé par
l’acétylcholinestérase avant d’atteindre les RACh, permettant

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de réguler la transmission synaptique. Selon le mécanisme
physiopathogénique, la réponse des traitements anticholinestérasiques
est variable.
Une classification internationale sépare les myasthénies
congénitales en trois groupes :
– le groupe I, de transmission récessive autosomique, est
lui-même divisé en quatre sous-groupes : Ia, myasthénie
congénitale familiale ; Ib, myasthénie des ceintures ; Ic, myasthénie
congénitale par déficit en acétylcholinestérase ; Id,
myasthénie congénitale par anomalie des récepteurs de l’acétylcholine
;
– le groupe II correspond aux myasthénies congénitales
postsynaptiques dominantes autosomiques dites « à canal
lent » par mutations dans les gènes des différentes sous-unités
du récepteur nicotinique à l’acétylcholine. Ces myasthénies
congénitales entrent dans le cadre des canalopathies. Les
mutations sont responsables d’anomalies structurelles au
niveau du canal cationique qui altèrent le passage ionique
transmembranaire au sein du RACh ;
– les cas sporadiques forment le groupe III.
Outre l’âge de début, les myasthénies infantiles diffèrent
des myasthénies de l’adulte par la fréquence et la sévérité
des manifestations ophtalmologiques. Des Ac-ARACh sont
volontiers retrouvés lors de ces myasthénies auto-immunes,
souvent associées à d’autres pathologies partageant la même
déviation du système immunitaire [215] . Les myasthénies
infantiles et de l’adulte sont exceptionnellement familiales
[116] .
ASPECTS CLINIQUES
Nous ne reviendrons pas sur la variabilité de la faiblesse musculaire
au cours de la journée, en fonction du degré de fatigue
du patient. Cette fatigabilité est mise à profit dans les différents
tests diagnostiques.
Manifestations cliniques
de la myasthénie néonatale
Elles apparaissent précocement, parfois avant la naissance
sous forme d’hydramnios ou de diminution des mouvements
fœtaux, ou lors des trois premiers jours de vie. Elles peuvent
rapidement mettre en jeu le pronostic vital par détresse respiratoire
[57] . Les troubles oculomoteurs sont peu fréquents,
observés uniquement dans environ 15 % des cas dans cette
forme dominée par les difficultés à la succion, une hypotonie
ou une diplégie faciale. Cette myasthénie régresse en une
semaine à deux mois, temps nécessaire pour que les anticorps
d’origine maternelle soient éliminés.
Premiers signes de la myasthénie
congénitale
Ces signes sont retrouvés avant l’âge de 2 ans dans 42 % des
observations et avant l’âge de 20 ans dans 60 % des cas [35] .
Néanmoins, l’apparition d’une myasthénie dès la naissance
ou dans les premières années de vie oriente vers cette forme
de myasthénie. Chez l’enfant, la symptomatologie de la
myasthénie congénitale est peu différente de celle de la myasthénie
juvénile. Les manifestations ophtalmologiques, parésie
oculomotrice, ptosis et strabisme, sont relativement constants
(fig. 27-17). Mullaney insiste sur l’existence de formes de gravités
différentes et souligne que les troubles oculomoteurs
sont au premier plan lors de formes de gravité moyenne [145] .
L’évolution de la symptomatologie peut se faire vers l’amélioration
avec l’âge, mais elle est variable en fonction du gène
muté et du type de mutation.
Fig. 27-17 – Présence d’un ptosis bilatéral chez un jeune garçon atteint
d’une myasthénie congénitale. (Collection de J.-L. Dufier.)
Myasthénie auto-immune
L’atteinte de la musculature respiratoire y est souvent au premier
plan chez l’enfant comme chez l’adulte et fait toute la
gravité de l’affection. Les manifestations neuro-ophtalmologiques
sont fréquentes, observées chez 85 à 96 % des patients
à un moment quelconque de l’évolution. Elles réalisent des
parésies oculomotrices, inaugurales dans près de la moitié des
cas, impliquant principalement les muscles droit interne, droit
inférieur, oblique supérieur ou de releveur de la paupière
supérieure, ce qui entraîne diplopie et ptosis. L’atteinte de
l’orbiculaire des paupières est rare. En revanche, la musculature
intrinsèque n’est jamais affectée puisque les neuromédiateurs
en jeu sont différents. Le ptosis, retrouvé chez plus de
90 % des enfants myasthéniques, peut parfois s’accompagner
d’une rétraction de la paupière supérieure controlatérale en
raison de la loi de Hering [111] . Il faut signaler l’importance des
strabismes, retrouvés dans plus de 85 % des cas au cours des
myasthénies de l’enfant. Il s’agit le plus souvent d’exotropies,
parfois combinées avec des strabismes verticaux [111] . La variabilité
dans le temps de ces strabismes permet d’orienter le
diagnostic. Les manifestations neuro-ophtalmologiques restent
plus souvent isolées chez l’enfant (35 % de formes oculaires
pures pour Mullaney) que chez l’adulte (10 % de
formes oculaires pures) [145] . S’il doit y avoir généralisation,
celle-ci survient le plus souvent au cours des deux premières
années. La myasthénie auto-immune intéresse également les
muscles des ceintures, de la face et du cou ou du carrefour
oropharyngé. Des régressions spontanées ont été rapportées
après deux ans d’évolution avec une fréquence variant entre
10 et 35 % selon l’âge des patients et les séries [145] . Agius a
proposé une classification en trois groupes des myasthénies
auto-immunes, en fonction de la cible principale des autoanticorps
: récepteurs à l’acétylcholine, récepteurs à l’acétylcholine
et protéine myocardique titine, kinase musculaire [7] .
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 413

Livre.book Page 414 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
GÉNÉTIQUE
Les nombreuses formes de myasthénie congénitale sont
secondaires à des mutations dans différents gènes et suivent
plusieurs modes de transmission.
Myasthénie congénitale de type I
Les quatre formes de myasthénie congénitale de type I sont
toujours transmises selon un mode récessif autosomique.
Type Ia
Un premier gène de la myasthénie congénitale de type Ia,
FIMG1, a été localisé en 1997 par Christodoulou dans la
région télomérique du bras court du chromosome 17, au
niveau de la bande 17p13 [47] . Le gène de la synaptobrévine-2,
localisé par Zoraqi dans la région télomérique du bras court
du chromosome 17, est un gène candidat de cette myasthénie
FIMG1. Il code une protéine dont la fonction reste encore mal
connue, mais qui serait impliquée dans la libération de l’acétylcholine
(ACh) dans la fente synaptique, à une étape encore
non précisée. Cette protéine réalise des complexes avec
d’autres protéines, la syntaxine et la synaptotagmine d’une
part, la synaptophysine d’autre part, qui fusionnent avec des
complexes similaires de la membrane synaptique.
La myasthénie congénitale Ia par mutation du gène CHAT
(FIMG2), décrite pour la première fois en 2001 chez cinq nouveau-nés
non apparentés, apparaît dès la naissance. Elle se
caractérise par la survenue d’épisodes aigus de faiblesse musculaire,
de paralysies bulbaires et de déficits respiratoires survenant
à la suite d’efforts ou lors de poussées de fièvre.
L’évolution de ces épisodes aigus peut être fatale. Au repos et
en dehors de poussées, les enregistrements électromyographiques
et l’enregistrement des potentiels de plaque postsynaptique
sont normaux. En revanche, ces potentiels sont diminués
après cinq minutes de stimulation évoquant un défaut de
resynthèse ou de stockage vésiculaire de l’ACh. Ces observations
ont permis d’identifier deux gènes candidats, le gène
VACHT permettant le transport de l’ACh dans ses vésicules
de stockage, et le gène CHAT (choline acétyltransférase),
localisé sur le chromosome 10q11.2. Celui-ci code la protéine
permettant la synthèse de l’ACh à partir de l’acétyl-coenzyme
A et de la choline au niveau des synapses cholinergiques.
Les mutations de l’homologue du gène CHAT chez le
ver Caenorhabditis elegans aboutissent à un déficit de la synthèse
d’ACh. Ce déficit est responsable de troubles de la
motilité de l’animal. Ohno a retrouvé dix mutations récessives
du gène CHAT chez ces cinq nouveau-nés, causant soit
l’absence de la protéine soit la synthèse d’une protéine à
l’activité catalytique réduite [159] .
Type Ib
La myasthénie congénitale Ib, dite « des ceintures », de transmission
récessive autosomique est particulière par sa localisation
limitée aux ceintures sans aucune manifestation
ophtalmologique. Aucun gène n’a encore été localisé.
Type Ic
La myasthénie congénitale Ic par déficit en acétylcholinestérase
(AChE) au niveau de la jonction neuromusculaire a été
décrite dès 1977 et est probablement la seconde cause de
myasthénie congénitale. Les manifestations myasthéniques
414 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
sévères sont présentes dès la naissance et s’aggravent lors des
efforts, aboutissant parfois au décès. Elles ne répondent pas
aux traitements par les AChE. L’AChE existe sous deux formes
dans le muscle humain : une forme homomérique globuleuse
libre et une forme hétéromérique fixée à la membrane
synaptique. Cette forme enzymatique asymétrique est constituée
d’un à trois tétramères et d’une queue, dont la structure
proche de celle du collagène permet son ancrage à la
membrane synaptique [158] . Lors de cette forme Ic de myasthénie
congénitale, les tétramères sont présents, permettant
d’exclure une mutation du gène codant leur synthèse. Plus de
quinze mutations récessives ont été retrouvées dans le gène
ColQ comportant dix-neuf exons et 71 618 paires de bases,
localisé au niveau du bras court du chromosome 3, en 3p24.2.
Ce gène code le système d’ancrage des tétramères [64] . Ces
mutations aboutissent à l’absence de forme hétéromérique
d’AChE et à son impossibilité de se fixer à la lame basale de
la jonction neuromusculaire. Il existe un effet fondateur de la
mutation G240X dans des familles palestiniennes [158] .
Type Id
L’existence d’une myasthénie congénitale Id par anomalie des
RACh a été évoquée chez des patients atteints d’une myasthénie
congénitale postsynaptique sans mutation dans les
gènes codant les différentes sous-unités du RACh. Il existe
deux phénotypes distincts de cette myasthénie Id [35] . Le premier,
sévère, parfois léthal, apparaît très précocement. Les
manifestations peuvent être présentes dès avant la naissance
avec une diminution des mouvements fœtaux intra-utérins,
ou observées dans la période néonatale. Elles sont toujours
évidentes avant l’âge d’un an, marquées par une atteinte ophtalmologique,
ptosis ou strabisme volontiers divergent, et une
fatigabilité des membres. Des épisodes d’apnée et des crises
aiguës d’insuffisance respiratoire sont fréquents, surtout lors
des épisodes infectieux. Ce syndrome myasthénique précoce
peut s’améliorer vers l’âge de six ans. À l’inverse, un second
phénotype au cours duquel les manifestations myasthéniques
sont tardives, débute à l’adolescence ou l’âge adulte, sans
trouble respiratoire ni bulbaire. Le ptosis est fréquent. Des
mutations ont été retrouvées dans le gène de la rapsyne
(receptor-associated protein of synapses) localisé sur le bras court
du chromosome 11, en 11p11.2-p11.1, et qui constitue un
excellent gène candidat [67, 160] . La rapsyne joue un rôle essentiel
dans l’ancrage du RACh à la membrane postsynaptique et
est hautement conservée entre les espèces. La mutation fauxsens
N88K paraît constante, puisqu’elle est retrouvée chez
tous les patients présentant une myasthénie congénitale de
type Id, soit à l’état homozygote, soit à l’état hétérozygote
composite associée à une autre mutation.
Myasthénies congénitales par mutation
dans les gènes des différentes sous-unités
du RACh nicotinique
Cette catégorie regroupe des affections dont le cadre est plus
large que celui du type II de la classification internationale
(« canal lent »). Ces myasthénies entrent dans le cadre d’affections
maintenant regroupées sous le terme de canalopathies.
Les différentes mutations aboutissent à différentes anomalies
structurelles du canal cationique et à une altération du transport
ionique transmembranaire lors de l’activation du RACh.
À ce jour, plus de cinquante mutations différentes ont été
décrites et élucidées dans les gènes des sous-unités α, β, δ

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ou ε du RACh. Ces différentes mutations ponctuelles ou délétions
affectent autant les domaines transmembranaires que
les domaines intra- ou extracellulaires du RACh nicotinique
et perturbent la transmission synaptique. Certaines de ces
mutations ponctuelles ou délétions augmentent l’affinité de
l’ACh pour son récepteur, aboutissant à une augmentation de
la durée d’ouverture du canal cationique au sein du récepteur
(slow-channel myasthenic syndrome). À l’inverse, les autres
mutations diminuent la vitesse d’ouverture du canal
cationique et accélèrent sa fermeture (fast-channel myasthenic
syndrome). Il en résulte une diminution des potentiels postsynaptiques
et une réduction du taux de canaux ouverts lors
d’une stimulation. Enfin, ces mutations peuvent altérer le site
pentamérique de liaison du RACh. L’anomalie fonctionnelle
des RACh peut cependant être compensée par une augmentation
du nombre de plaques postsynaptiques sur lesquelles ils
sont fixés et/ou une augmentation de la quantité d’ACh libérée
à chaque stimulation. Enfin, lorsque l’anomalie génétique
affecte la sous-unité ε, une persistance de la sous-unité γ
réduit les conséquences phénotypiques. En effet, chez le
fœtus, les RACh musculaires sont constitués de cinq sousunités
(deux sous-unités de type α et une sous-unité respectivement
de type β, γ ou δ). La sous-unité γ est normalement
remplacée par la sous-unité de type ε durant les deux
semaines suivant la naissance. Les myasthénies slow-channel
sont transmises selon un mode dominant autosomique,
quoiqu’une transmission récessive autosomique soit possible
lorsque la mutation porte sur la sous-unité ε du RACh. Les
mutations responsables d’un fast-channel myasthenic syndrome
ou d’un déficit d’expression du RACh sont transmises selon
un mode récessif autosomique [196] .
Gène de la sous-unité α du RACh nicotinique
La myasthénie congénitale et « à canal lent » par mutation
dans le gène de la sous-unité α peut se révéler dès l’enfance ;
elle est alors sévère [197] . Bien souvent, elle débute à l’adolescence
et s’aggrave à l’occasion des grossesses chez la femme.
Le gène de la sous-unité α du RACh a été localisé sur le bras
long du chromosome 2 en 2q24-q31. Ce gène comporte onze
exons et code une protéine de 482 acides aminés. Par épissage
alternatif, la sous-unité α du RACh existe sous deux isoformes
P3A– et P3A+, cette dernière résultant de l’insertion
d’un exon supplémentaire, P3A, compris entre les exons 3
et 4. Ces deux isoformes sont retrouvées en proportions égales
dans le tissu musculaire humain. L’isoforme P3A– n’est
exprimée que dans le muscle, alors que la seconde l’est également
dans le cerveau, le cœur, le rein, le poumon et le thymus.
L’effet de certaines mutations sur l’activité du RACh a
été étudié. La mutation N217K augmente l’affinité du RACh
pour l’ACh et la mutation G153S entraîne une diminution du
taux de dissociation entre l’ACh et son RACh. Ces mutations
maintiennent le canal cationique transmembranaire en position
ouverte ou augmentent sa fréquence d’ouverture, aboutissant
à un blocage de la transmission synaptique. À
l’inverse, la mutation V285I est responsable d’un ralentissement
de la vitesse d’ouverture du canal cationique et de sa
fermeture prématurée [226] . Les mutations S269I et V132L
affectent chacune un domaine extracellulaire du RACh impliqué
dans la fixation de l’ACh, tel que la boucle cystéine. La
mutation V132L réduit d’un facteur 30 à 48 la capacité de
fixation d’une première ou d’une seconde molécule d’ACh
sur son RACh, mais seulement d’un facteur 2 l’ouverture du
canal [197] . Un remodelage de la membrane postsynaptique
permet de compenser les conséquences de cette mutation sur
la transmission neuromusculaire.
Gène de la sous-unité β 1 du RACh nicotinique
Le phénotype associé à une mutation dans le gène de la sousunité
β 1 est marqué par l’apparition précoce de manifestations
myasthéniques affectant la musculature oculomotrice,
faciale et des membres. L’évolution se fait vers une aggravation
progressive, sans rémission à l’adolescence. Le gène de
treize exons de la sous-unité β 1 du RACh a été localisé sur le
bras court du chromosome 17, au niveau de la bande
17p13.1 [21] . La mutation affectant le codon 263 est responsable
d’une myasthénie « à canal lent » et du phénotype le plus
sévère puisqu’elle multiplie par huit le temps d’ouverture du
canal cationique et est responsable d’un remodelage de la
membrane postsynaptique. Les délétions dans l’exon 3 et
dans l’exon 8 sont responsables de myasthénies congénitales
récessives autosomiques. Elles entraînent respectivement une
perte d’interaction entre les sous-unités β 1 et δ du RACh et
une anomalie de la surface pentamérique du RACh, ce qui
aboutit à une diminution de fixation de l’ACh [178] .
Gène de la sous-unité δ du RACh nicotinique
L’existence d’une mutation dans le gène de la sous-unité δ du
RACh nicotinique est toujours responsable d’un phénotype
sévère, débutant parfois avant la naissance, avec une réduction
des mouvements fœtaux et une ankylose articulaire à la
naissance. Chez l’enfant ou l’adolescent, l’évolution peut
imposer un déplacement en fauteuil roulant ou causer une
réduction de la capacité respiratoire, pouvant atteindre 25 %,
dont les complications peuvent être mortelles. L’atteinte ophtalmologique,
qu’il s’agisse de ptosis ou de parésies oculomotrices,
est fréquente. Le gène de la sous-unité δ a été d’abord
localisé sur le bras long du chromosome 2 en 2q33-q34. Cette
localisation est cependant contestée, le gène étant probablement
en position plus distale, au-delà de la bande q36, éventuellement
en 2q37.1. Au moins quatre mutations et une
microdélétion ont été rapportées au niveau de ce gène de
quatorze exons et 9 477 paires de bases [33] . Brownlow et
Gomez ont rapporté des mutations récessives (S268P et
E59K) responsables d’un syndrome myasthénique congénital
« à canal rapide » [33] . Les autres mutations sont responsables
de myasthénies « à canal lent » [196] .
Gène de la sous-unité ε du RACh nicotinique
Les myasthénies « à canal lent » par mutation du gène de la
sous-unité ε du RACh nicotinique peuvent être transmises
selon un mode récessif autosomique ou dominant autosomique.
Le phénotype de ces myasthénies congénitales « à canal
lent » est caractérisé par un début précoce, dès la période néonatale
ou du moins durant la première année de vie, avec une
atteinte sévère marquée par des épisodes de détresse respiratoire
et la nécessité de se déplacer en fauteuil roulant dès
l’enfance chez un tiers des patients. L’atteinte ophtalmologique,
à type de ptosis et de parésies oculomotrices progressives
et fluctuantes, est constante [4] . D’autres phénotypes ont
été rapportés, avec un début plus tardif, jusqu’à 34 ans, une
aggravation dans l’enfance et l’adolescence ou, à l’inverse,
une rémission vers 10 ans [136] . Le gène de la sous-unité ε, qui
code une protéine de 473 acides aminés et pour un peptide
signal de 20 acides aminés, est localisé sur le chromosome 17,
à 5 cM du gène de la sous-unité β 1 , probablement en 17p13.2.
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 415

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Les mutations de la sous-unité ε sont volontiers responsables
d’une diminution du nombre de récepteurs postsynaptiques
ou de leur perte de fonction [4, 136] . Il est admis que ces anomalies
sont en partie compensées par une persistance de
l’expression de la sous-unité γ. Elles peuvent également être
responsables de syndromes myasthéniques « à canal lent ».
Myasthénies auto-immunes familiales
L’existence de myasthénies auto-immunes familiales a été
bien étudiée. Les atteintes sont principalement retrouvées
chez des frères et sœurs, les transmissions parents-enfants
étant plus rares. Cependant, le taux de consanguinité est également
très faible, ce qui n’est pas en faveur d’une transmission
récessive autosomique. Ces myasthénies auto-immunes
familiales ne répondent à aucune forme de transmission mendélienne.
Il est possible qu’il n’existe qu’une prédisposition
liée à l’auto-immunité, en particulier aux haplotypes du système
d’histocompatibilité HLA. En effet, l’association de la
myasthénie à d’autres maladies auto-immunes, troubles
thyroïdiens et thymomes, est fréquente. En outre, il a été
démontré une plus grande fréquence des haplotypes
HLA DR3-B8-A1 chez des patients atteints d’une myasthénie
auto-immune d’apparition précoce ou associée à une hyperplasie
thymique [77] . En revanche, l’haplotype HLA DR11 est
volontiers associé à la présence d’un thymome. Giraud évoque
l’existence d’une liaison entre le locus HLA D et un locus
qu’il nomme MYAS1 situé sur le chromosome 6 en
6p21.3 [77] . Lors de la myasthénie auto-immune, les auto-anticorps
sont dirigés contre les différentes sous-unités du RACh,
mais principalement contre les sous-unités α et ε. Le thymus
exprime des auto-anticorps contre ces différentes sous-unités,
de même que la sous-unité β 1, mais non la sous-unité δ.
L’apparition de ces auto-anticorps met en jeu de nombreux
systèmes : les cytokines de l’inflammation du groupe Tumor
Necrosis Factor ou la voie du complément.
MYOPATHIE DE DUCHENNE
La myopathie de Duchenne est une maladie essentiellement
musculaire, due à une mutation dans le gène DMD codant la
dystrophine. Les premiers signes de cette affection apparaissent
très précocement, avant l’âge de trois ans. L’atteinte porte
d’abord sur la musculature striée sous forme d’une faiblesse
musculaire responsable de troubles de la marche. Cette
atteinte de la musculature squelettique est d’évolution progressive
mais elle empêche tout déplacement autonome avant
l’âge de dix ans. Ce déficit musculaire contraste avec une
peusdo-hypertrophie musculaire qui résulte du remplacement
du tissu musculaire par un tissu fibreux et adipeux. Un retard
mental peut être observé, mais il ne semble pas corrélé à des
génotypes particuliers. L’atteinte musculaire peut également
concerner la musculature lisse. L’atteinte myocardique est
constante, survenant progressivement au cours de l’évolution
et pouvant aboutir à une défaillance cardiaque. D’autres signes
d’atteintes de la musculature lisse peuvent être observés, en
particulier au niveau digestif. L’atteinte ophtalmologique se
manifeste essentiellement sous la forme d’anomalies du système
scotopique à l’électrorétinogramme, avec une diminution
d’amplitude de l’onde b en condition scotopique alors
que l’onde a est normale et bien que les patients ne se plaignent
pas de cécité nocturne ni de trouble de l’adaptation à
l’obscurité. De plus, s’il n’est observé aucun déficit patent de
la motilité oculaire cliniquement, les enregistrements oculo-
416 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
moteurs mettent en évidence un ralentissement de la vitesse
des saccades, d’autant plus important que la cible à fixer est
plus excentrée [120] . Biochimiquement, il apparaît très tôt une
élévation de la créatine kinase dans le sang, témoignant de la
dégénérescence musculaire. La mort survient vers 20 ans, probablement
du fait de troubles de la régulation potassique.
Les symptômes de la dystrophie musculaire de Becker ne
diffèrent de ceux de la myopathie de Duchenne que par une
apparition plus tardive et un retentissement moindre. L’espérance
de vie est plus longue.
Cette myopathie est transmise selon un mode récessif lié
au chromosome X et affecte principalement les garçons.
Néanmoins, des femmes conductrices peuvent être expressives
et présenter des troubles cardiaques et musculaires, caractéristiques
de la myopathie de Duchenne. Cette présence de
manifestations phénotypiques caractéristiques mais modérées
chez des femmes proviendrait d’un biais dans le phénomène
d’inactivation d’un chromosome X. Le chromosome X inactivé
serait préférentiellement le chromosome porteur de
l’allèle normal chez les femmes symptomatiques alors que
chez les femmes conductrices phénotypiquement indemnes,
le phénomène d’inactivation survient de manière aléatoire.
Ainsi, il existe autant de chromosomes X porteurs de l’allèle
normal que de chromosomes X porteurs du gène muté qui
soient inactivés chez ces femmes conductrices phénotypiquement
indemnes.
Le gène DMD codant la dystrophine, de la famille des
spectrines, est localisé au niveau du bras court du chromosome
X au niveau de la bande Xp21.2. Ce gène possède plusieurs
promoteurs de lecture, chacun d’eux étant spécifique
d’un tissu : muscle, cerveau… La dystrophine peut donc être
retrouvée sous différentes isoformes, chacune étant spécifique
d’un tissu particulier. Les mutations retrouvées sont principalement
des délétions d’un ou plusieurs exons, mais aussi
des mutations ponctuelles ou des duplications. La détection
des grandes délétions peut être réalisée par PCR-multiplexes
avec un taux de sensibilité satisfaisant ou par étude des polymorphismes,
essentiellement des répétitions de séquences
dinucléotidiques. La détection des mutations ponctuelles
reste difficile. Les anomalies génétiques apparues de novo sont
plus fréquentes que ne le voudraient les lois de la génétique
chez ces patients. Cette fréquence anormale de mutations
apparues de novo pourrait résulter soit d’un taux plus important
de mutations masculines, soit de la présence d’une
mosaïque germinale chez les femmes conductrices.
La forme « musculaire » de la dystrophine se lie d’une part
à l’actine et d’autre part à des protéines et à des glycoprotéines,
l’ensemble formant le complexe dystrophine-glycoprotéine.
Les anomalies génétiques sévères peuvent être
responsables d’une absence ou d’un taux très faible de dystrophine,
aboutissant à la formation d’un complexe altéré et à
des anomalies structurelles du muscle, comme dans la myopathie
de Duchenne. Les anomalies génétiques moins sévères
sont compatibles avec la synthèse d’une dystrophine anormale,
responsable d’un phénotype moins grave, la myopathie
de Becker. Les altérations de la dystrophine et des complexes
qu’elle forme dans le muscle sont responsables d’anomalies
dans la concentration de calcium intracellulaire. L’absence
d’atteinte des muscles oculomoteurs serait le témoin de leur
aptitude à réguler leur concentration en calcium. Les isoformes
Dp71 et Dp260 de la dystrophine s’expriment respectivement
dans la membrane limitante interne et dans les cellules
de Müller de la rétine. Les anomalies électrophysiologiques
retrouvées au cours de la myopathie de Duchenne pourraient

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être la conséquence du rôle de protéine de structure et du rôle
de protéine signal de la dystrophine Dp71 et des glycoprotéines
associées à la dystrophine [50] . Une voie de recherche thérapeutique
actuelle consiste à réguler par thérapie génique
une protéine de structure, l’utrophine, dont l’action est voisine
de celle de la dystrophine, qui est capable de diminuer les
manifestations de cette myopathie chez l’animal.
MYOTONIE DE STEINERT
Le phénomène myotonique est caractéristique de cette affection
transmise selon un mode dominant autosomique. Il réalise
une lenteur à la décontraction musculaire associée à une
faiblesse et à une fonte musculaire (fig. 27-18). Tous les muscles
de l’organisme sont impliqués, tout particulièrement les
muscles striés : mains, face, pharynx et muscles oculomoteurs.
Une atteinte des muscles lisses est également possible
aux niveaux digestif et cardiaque. La myotonie de Steinert
débute entre 10 et 30 ans avec une aggravation lorsqu’elle est
transmise par la mère aboutissant parfois à des formes néonatales.
Les manifestations ophtalmologiques et neuro-ophtalmologiques
sont nombreuses : survenue précoce d’une cataracte
et troubles oculomoteurs infracliniques de nature myotonique
[162] . La cataracte est précoce et peut prendre deux aspects
différents. La cataracte de Vogt, la plus fréquente, associe des
petites opacités punctiformes blanchâtres à des cristaux avec
chatoiement polychrome du cortex antérieur et postérieur
(fig. 27-19). La cataracte de Fleisher est caractérisée par des opa-
Fig. 27-18 – La lenteur de décontraction des doigts est le témoin
du phénomène myotonique chez un patient porteur d’une maladie
de Steinert. Noter également l’existence d’un certain degré d’atrophie
musculaire. (Collection de J.-L. Dufier.)
Fig. 27-19 – Présence d’une cataracte de Vogt, caractérisée par
l’existence de multiples opacités avec chatoiement polychrome, chez un
patient porteur d’une maladie de Steinert. (Collection de J.-L. Dufier.)
cités polaires postérieures (fig. 27-20). Il a été rapporté une
hypotonie oculaire ainsi qu’une lenteur du jeu pupillaire
secondaire au phénomène myotonique [10] . Au niveau oculomoteur,
ce phénomène myotonique est responsable d’un ptosis
souvent sévère, avec diminution de l’action du muscle
releveur de la paupière supérieure, et d’une diminution de la
vitesse maximale des saccades, corrélée au nombre de répétitions
des triplets CTG au stade symptomatique [162] . L’atteinte
oculomotrice est moins marquée lors de saccades répétitives
par un mécanisme d’échauffement [222] . Enfin, il a été rapporté
des anomalies maculaires réticulées évolutives, cliniques et
électrophysiologiques, ainsi que des atrophies optiques
bilatérales, parfois uniquement décelables en PEV (fig. 27-
21) [75] .Une calvitie frontale, une azoospermie, une hypoacousie
et un discret retard mental sont également observés lors
de cette maladie (fig. 27-22).
La myotonie de Steinert est liée à l’augmentation du nombre
de triplets de nucléotides CTG dans le gène d’une protéine
kinase spécifique localisée sur le chromosome 19 en
19q13.2-q13.3 [181] . Le gène de la protéine kinase spécifique de
la maladie de Steinert comporte quinze exons et code une
protéine kinase avec un domaine catalytique et un domaine
hydrophobe spécifique, de localisation cytoplasmique, qui
s’exprime au niveau du muscle, du cœur et du cerveau [173] .
Les allèles mutés comportent une augmentation au-delà de 50
et, parfois, à plus de 2 000 répétitions de triplets nucléotidiques
CTG situées dans la région 3’ non traduite (3’ UTR),
alors que les individus normaux en comportent moins de 30.
Cette affection est dominante autosomique mais il existe une
aggravation, anciennement appelée phénomène d’« anticipation
», par expansion allélique, lorsque la transmission est
maternelle. La maladie apparaît d’autant plus tôt que le nombre
d’allèles est important. Les mécanismes par lesquels cette
augmentation du nombre de triplets non transcrits est responsable
de la maladie de Steinert restent imparfaitement élucidés.
La grande variabilité d’expression phénotypique et le
phénomène d’« anticipation » rendent le conseil génétique
Fig. 27-20 – Chez un autre patient atteint d’une maladie de Steinert,
l’examen cristallinien met en évidence des opacités polaires postérieures
en étoile caractéristiques de la cataracte de Fleischer.
(Collection de J.-L. Dufier.)
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 417

Livre.book Page 418 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
Fig. 27-21 – Opacités finement réticulées maculaires chez un patient
porteur d’une maladie de Steinert. (Collection de J.-L. Dufier.)
très délicat. Le diagnostic anténatal peut être réalisé sur biopsie
de trophoblaste à la douzième semaine d’aménorrhée. Le
diagnostic génétique préimplantatoire est une alternative au
NYSTAGMUS CONGÉNITAL
IDIOPATHIQUE
Le nystagmus congénital idiopathique (NCI) est une anomalie
de la statique oculaire caractérisée par la présence
d’oscillations des globes, apparaissant dès la naissance ou au
cours des trois premiers mois de la vie [1] . Ce NCI persiste
tout au long de la vie et une intervention peut être nécessaire
pour en réduire les conséquences sur la vision [81] . Tous les
modes de transmission peuvent être observés [36, 134] . Néanmoins,
aucune différence phénotypique n’a été retrouvée en
fonction du mode de transmission.
DÉFINITION ET SYMPTOMATOLOGIE
Définition et diagnostic différentiel
Le NCI est caractérisé par la survenue d’oscillations ou
secousses involontaires des globes oculaires, incontrôlables,
spontanées, bilatérales, conjuguées et synchrones. Celles-ci
persistent habituellement à la fermeture des yeux mais peuvent
diminuer de fréquence et d’intensité lors de tâches non
visuelles. Un examen ophtalmologique et un bilan électrophysiologique
sont indispensables afin d’éliminer un nystagmus
symptomatique d’une affection sous-jacente [1] . Il en est
de même des examens neuroradiologiques, toujours nécessai-
418 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
Fig. 27-22 – L’existence d’une calvitie d’apparition précoce constitue
une manifestation caractéristique de la maladie de Steinert.
(Collection de J.-L. Dufier.)
V – GÉNÉTIQUE DES MOUVEMENTS ANORMAUX
diagnostic prénatal, admis mais de réalisation difficile. Pour
cette raison, une thérapie prenant l’ARN pour cible pourrait
être envisagée [74] .
res pour éliminer une éventuelle atteinte du système nerveux
central.
Symptomatologie
Il n’y a pas de différences phénotypiques du NCI en fonction
du mode de transmission ou du gène altéré. Le bilan oculomotilographique
est parfois utile pour en préciser les caractéristiques.
Il est généralement congruent, d’amplitude
identique sur les deux yeux. Sa direction est parfois verticale
ou horizonto-rotatoire. Mais chez 95 % des patients, elle est
horizontale. Rarement pendulaire, le NCI se présente avant
tout comme un nystagmus à ressort. Les formes unidirectionnelles
sont plus rares que les formes bidirectionnelles au cours
desquelles le sens de la phase lente change avec la direction
de regard. Deux zones d’inversion peuvent coexister chez un
même patient. Dans la zone neutre ou zone d’inversion du
nystagmus, celui-ci s’atténue ou disparaît, entraînant une
amélioration de l’acuité visuelle que les patients cherchent à
utiliser. Les secousses nystagmiques induisent un glissement
continu des images devant la fovéa, perturbant la fonction
visuelle. Une corrélation a été mise en évidence entre la diminution
de l’acuité visuelle, la fréquence et l’amplitude des
secousses nystagmiques et la durée des périodes de fovéation.
Plus le temps de fovéation est augmenté, meilleure est l’acuité
visuelle. Celle-ci est habituellement mieux préservée au cours
du NCI qu’au cours des nystagmus sensoriels. Elle est habi-

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tuellement comprise entre 5/10 e et 10/10 e , avec une valeur
moyenne chiffrée à 8/10 e . L’acuité visuelle semble un peu plus
basse dans les formes dominantes autosomiques que dans les
formes liées au chromosome X [36, 109, 110] . Les patients ne perçoivent
pas d’oscillopsies au cours du NCI, sauf s’il apparaît
un nouveau trouble sensoriel tel qu’un strabisme.
Le traitement des NCI repose sur la correction des troubles
de la réfraction déterminés sous cycloplégie atropinique au
réfracteur automatique. Les lentilles de contact sont mieux
adaptées à leur correction que les lunettes qui induisent des
effets prismatiques lors des secousses nystagmiques. Néanmoins,
des prismes peuvent être préconisés pour recentrer la
zone neutre en position primaire lorsque cette dernière est
peu excentrée, et réduire le torticolis. Le sommet des prismes
doit être dirigé vers la zone neutre. Le Baclofen, qui inhibe la
libération du glutamate, pourrait améliorer l’acuité
visuelle [200] . En cas d’excentration importante de la zone neutre,
celle-ci peut être déplacée chirurgicalement en position
primaire à l’aide de résections et/ou raccourcissements des
quatre muscles horizontaux. Une récession importante des
quatre muscles droits horizontaux peut avoir un effet freinateur
sur l’intensité des secousses nystagmiques.
FRÉQUENCE ET PHYSIOPATHOGÉNIE
La fréquence du NCI est estimée à un pour 1 500 naissances
[36] . Le mode de transmission dominant lié au chromosome
X à pénétrance variable est vraisemblablement le plus
fréquent [36] .
Plusieurs hypothèses ont été proposées pour en expliquer
la physiopathogénie. Le NCI serait dû à une anomalie de
développement ou de maturation de la commande nerveuse
du système de fixation, sans qu’il soit possible de mettre en
évidence la moindre anomalie du système nerveux central.
On invoque aussi une instabilité de l’intégrateur cérébral responsable
de la stabilité du regard. Cependant, les mécanismes
de fixation semblent être robustes puisque les réflexes de
fixation sont de bonne qualité chez ces patients. De plus, la
fréquence et l’intensité du NCI peuvent être accentuées par
les efforts de fixation alors qu’elles diminuent lors de tâches
non visuelles. C’est la raison pour laquelle il a été suggéré
qu’il pourrait résulter d’une anomalie de connexion neuronale
entre le système de fixation et les systèmes cérébraux de stabilisation
oculaire. En fait, il n’a pas été possible d’établir une
corrélation entre les caractéristiques électrophysiologiques de
ce nystagmus congénital et un possible dysfonctionnement
du système oculomoteur.
GÉNÉTIQUE
Modes de transmission
Le NCI peut être transmis selon un mode récessif autosomique,
dominant autosomique, dominant lié au chromosome X
et récessif lié au chromosome X [36] . Dans les formes dominantes
liées au chromosome X, la pénétrance du NCI est
incomplète et varie de 29 à 54 % selon les études chez les
femmes conductrices obligatoires [110] .
Au moins quatre gènes pourraient être responsables du
NCI : le gène NYS2, localisé en 6p12, un deuxième gène
localisé sur le chromosome X au niveau du bras court en
Xp11.4-p11.3, un troisième gène également localisé sur le
chromosome X, mais au niveau de son bras long en Xq26-
q27, et un quatrième gène qui serait localisé au niveau du
bras court du chromosome 7 en 7p11 [36, 110, 113, 156] . Dans la littérature,
le terme NYS1 est utilisé pour définir le gène
Xp11.4-p11.3 ou le gène Xq26-q27 [36, 110] . Enfin, à ce jour,
aucun gène responsable de la transmission récessive autosomique
n’a été localisé.
Les différents loci
Grâce à une étude des polymorphismes de restriction de
l’ensemble du génome, le gène NYS2 associé à la forme de
transmission dominante autosomique a été localisé au niveau
du bras court du chromosome 6, en 6p12 [109] . Aucun candidat
n’y a été identifié.
Une étude réalisée dans une famille comportant douze
patients atteints et dix apparentés sains sur quatre générations
a retrouvé une liaison génétique avec le chromosome X
en Xp11.4. Les gènes de nombreuses pathologies ophtalmologiques
liées au chromosome X sont également localisés au
niveau de ce locus, en particulier celui de la cécité nocturne
congénitale stationnaire (CSNB1), de la dystrophie des cônes
(COD1), de l’atrophie optique liée au chromosome X (OPA2)
et d’une forme de rétinopathie pigmentaire (RP2). On ne sait
pas actuellement si le NCI est lié à une mutation spécifique
au niveau de l’un de ces gènes, ou s’il possède son propre
gène dans cette région du chromosome X.
Un troisième gène du NCI a été retrouvé au locus Xq26q27
dans différentes familles comportant des patients atteints
sur plusieurs générations [110] . Ce gène est situé à proximité du
gène de l’opsine des cônes aux moyennes et grandes longueurs
d’onde [110] . Cette proximité entre les deux gènes explique
probablement l’existence d’une deutéranomalie observée
chez cinq patients et chez treize apparentés non atteints au
sein de la même famille [134] . Plusieurs gènes candidats existent
dont celui de la protéine SLC25A14, ou brain mitochondrial
carrier protein-1. Il s’agit d’une protéine s’exprimant dans le
cerveau et intervenant dans les phénomènes de découplage
de la phosphorylation au sein des mitochondries. Un homologue
de ce gène (UPC4) est situé au niveau du bras court du
chromosome 6, à proximité du locus du gène du nystagmus
congénital dominant (NYS2). Néanmoins, aucune mutation
n’a pu être mise en évidence au niveau de ce gène chez quatre
patients issus de quatre familles différentes liées au locus
Xq26-q27 [109] . Aucune mutation des gènes CDR1 et SOX3 n’a
non plus été retrouvée.
Enfin, dans plusieurs familles, une liaison génétique au
chromosome 6 a pu être exclue alors que des transmissions
père-fils ont éliminé une transmission liée au chromosome X.
C’est la raison pour laquelle l’existence d’un quatrième gène a
été avancée [113, 156] . Dans une famille, une translocation équilibrée
entre les chromosomes 7 et 15, t(7p11;15q11), a été
identifiée, permettant d’incriminer l’un ou l’autre de ces chromosomes.
L’analyse d’une autre famille a exclu une liaison
génétique avec les loci 6p12 et 15q11 ; en revanche, elle a
confirmé l’existence d’une liaison avec le bras court du chromosome
7, en 7p11 [113] .
NYSTAGMUS SYMPTOMATIQUES
ET NON CONGÉNITAUX
Le nystagmus congénital idiopathique doit être distingué du
nystagmus congénital d’origine sensorielle dont le mode de
présentation est identique [1] . Ce dernier est associé à une
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 419

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déficience visuelle, elle-même volontiers d’origine génétique,
qu’il s’agisse de cataracte congénitale, d’aniridie avec hypoplasie
maculaire, des différentes formes d’albinisme, de dystrophies
rétiniennes précoces, comme l’amaurose congénitale
de Leber, de cécité nocturne congénitale stationnaire dans sa
forme liée au chromosome X, d’achromatopsie congénitale
ou de monochromatisme aux cônes bleus, d’atrophie optique
récessive ou de malformations papillaires, colobome ou
hypoplasie [1] . Il faut également éliminer une atteinte du système
nerveux central, quelle qu’en soit l’origine et qui peut se
manifester par un nystagmus pouvant en imposer pour un
nystagmus congénital idiopathique.
Il faut évoquer à part le nystagmus dit « précoce », apparaissant
dans l’enfance et qui est secondaire à des anomalies
cérébelleuses, probablement au niveau du floculus. Ce nystagmus
est volontiers associé à un strabisme. Il est transmis
selon le mode dominant autosomique et est lié au chromosome
13 [179] . Le gène responsable, dénommé NYS4, est localisé
sur le bras long du chromosome 13, en 13q31-q33.
MALADIE DE PELIZAEUS-MERZBACHER
Depuis sa description en 1885, trois formes de la maladie de
Pelizaeus-Merzbacher (MPM) dont la transmission est récessive
liée au chromosome X [184] ont été identifiées.
La forme I correspond à la forme la plus classique de cette
affection, débutant dans la prime enfance par l’apparition
d’un nystagmus particulier et d’un syndrome extrapyramidal.
Chez ces enfants, on observe un nystagmus pendulaire ellipsoïdal
associé à un nystagmus battant vers le haut et à un
dodelinement de la tête pouvant évoquer un spasmus nutans.
Il apparaît une perte des acquisitions aboutissant à un retard
mental, une ataxie et des signes cérébelleux, des mouvements
choréo-athétosiques et une spasticité. Tardivement, le nystagmus
peut s’atténuer ou disparaître alors qu’apparaît une
atrophie optique. Le décès survient à l’adolescence. La
deuxième forme est caractérisée par un début très précoce et
une évolution rapide aboutissant au décès dans l’enfance. La
troisième forme présente une évolution intermédiaire.
Le bilan IRM montre des anomalies de la myélinisation
sans anomalie de la substance blanche. Ce bilan est intéressant
pour la détection des femmes conductrices chez lesquelles
il met en évidence des hypersignaux de la substance
blanche périventriculaire [20] . Quelques rares cas de femmes
symptomatiques ont été rapportés.
Le gène responsable de cette affection a été localisé en
Xq22. Ce gène de sept exons code une protéine très conservée
entre les espèces, dénommée protéolipide protéine (PLP),
un constituant de la myéline dont il existe deux isoformes
(PLP1 et DM20). C’est la raison pour laquelle la myélinisation
est anormale. Les mutations ou autres anomalies de ce gène
peuvent être responsables d’un autre syndrome, la paraplégie
spastique liée au chromosome X. De multiples anomalies
génétiques ou chromosomiques ont été retrouvées chez des
patients porteurs de MPM au niveau de ce gène. Plusieurs
mutations ponctuelles ont été décrites, mais l’anomalie la
plus fréquente, retrouvée chez 60 à 70 % des enfants, est la
duplication du gène PLP, survenant souvent à la suite d’une
translocation. L’existence d’une délétion ne serait pas viable
sauf lorsqu’elle est de petite taille [99] . Il est admis que les
mutations sont responsables des formes les plus sévères de
MPM alors que les duplications du gène PLP ne donnent que
des formes classiques ou modérées.
420 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
La transmission est récessive liée au chromosome X. Le
taux de mutations retrouvé chez les mères est conforme à ce
qui est attendu dans ce mode de transmission. Mais, dans
plus de 90 % des cas, les mères sont conductrices de la duplication.
Ces anomalies géniques surviennent entre la génération
maternelle et grand-parentale avec un biais masculin [138] .
Elles proviennent dans la majorité des cas des cellules germinales
du grand-père maternel de l’enfant.
Certains patients présentent un tableau clinique identique
à celui de la MPM, mais dont la transmission est récessive
autosomique. Cette variante de la MPM est due à la présence
de mutations dans le gène GJA12, situé en 1q41-q42 et
codant une connexine (connexine 46.2) [216] . Cette protéine
retrouvée au niveau des gap-junctions, s’exprime particulièrement
au niveau des oligodendrocytes. Une autre variante de
la MPM serait transmise selon un mode récessif lié au chromosome
X, mais ne serait pas causée par des mutations dans
le gène de la PLP.
MALADIE D’ALEXANDER
La maladie d’Alexander est une maladie rare, secondaire à
une anomalie astrocytaire plutôt qu’à une leucodystrophie. Il
en existe trois formes, infantile, juvénile et adulte, selon l’âge
de début, caractérisées par des troubles neurologiques et
neuro-ophtalmologiques.
La forme infantile qui débute dès la première année associe
des manifestations neuro-ophtalmologiques à type d’atrophie
optique à un retard psychomoteur, des crises comitiales,
une hydrocéphalie et une macrocéphalie [126] . Le décès survient
en quelques mois. Dans les formes juvénile et adulte,
d’évolution plus lente et sans déficit intellectuel, les manifestations
neuro-ophtalmologiques s’intègrent dans le cadre de
dysfonctionnements bulbaires et pseudobulbaires : nystagmus
à ressort et nystagmus parétique, anomalie des mouvements
de poursuite et du nystagmus optocinétique, ptosis et
ondes carrées en électromotilographie [126] . On observe par
ailleurs une paralysie faciale et une atrophie linguale. Le diagnostic
de maladie d’Alexander — qui reposait sur la mise en
évidence de lésions de démyélinisation et de fibres de Rosenthal
dans les astrocytes sur des pièces de biopsie cérébrale —
peut être affirmé en IRM devant la présence d’au moins quatre
des cinq signes suivants : anomalies de la substance blanche
à prédominance frontale, présence d’hypersignaux
périventriculaires en T1 et d’hyposignaux en T2, anomalie de
signal des ganglions de la base, anomalie de signal du tronc
cérébral et anomalie du contraste entre les structures blanches
et grises. Le LCR met en évidence une augmentation des βcristallines.
Les fibres de Rosenthal renferment une grande
quantité de protéine fibrillaire gliale acide (PFGA), d’origine
astrocytaire [101] . Cette protéine entre dans la constitution de
filaments astrocytaires intracytoplasmiques et intervient dans
les phénomènes de myélinisation. Les patients atteints présentent
à l’état hétérozygote l’une des mutations dans le gène
(17q21) codant cette protéine, mais généralement apparues de
novo. Néanmoins, une transmission récessive ou dominante
autosomique avec mosaïque germinale est évoquée dans certaines
formes familiales. Un diagnostic prénatal, reposant sur
la recherche de mutations dans le gène de cette protéine, peut
être proposé à chaque nouvelle grossesse dans les familles de
patients atteints. Il semble que ces mutations soient responsables,
par gain de fonction, de l’accumulation de PFGA non
intégrées dans les filaments astrocytaires du cytoplasme et
auraient, de ce fait, un effet toxique.

Livre.book Page 421 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
VI – GÉNÉTIQUE DES ANOMALIES DU SYSTÈME NERVEUX
GANGLIOSIDOSES
Cet ensemble de maladies métaboliques entre dans le cadre
des sphingolipidoses. Selon le déficit enzymatique, l’accumulation
concerne soit la forme GM1 du ganglioside (gangliosidose
GM1), soit la forme GM2 (gangliosidose GM2). Les
gangliosidoses GM1 sont causées par un déficit en gangliosido-β-galactosidase.
Les gangliosidoses GM2 sont secondaires
à un déficit en β-hexosaminidase, enzyme dimérique
existant sous trois formes. La forme A est constituée d’une
sous-unité α et d’une sous-unité β alors que la forme B est
composée de deux sous-unités β [170] . La forme S correspond à
l’homodimère composé de deux sous-unités α. Il existe plusieurs
types de gangliosidoses, en fonction du gène muté et
de l’activité résiduelle de l’enzyme, ce qui conditionne l’âge
d’apparition de la symptomatologie.
GANGLIOSIDOSES GM2
Maladie de Tay-Sachs
La maladie de Tay-Sachs est une gangliosidose GM2 de
type 1, transmise selon un mode récessif autosomique. Cette
maladie métabolique rare aboutit à l’accumulation de ganglioside
GM2 au niveau des neurones, qui prennent un aspect
ballonisé lors des études histologiques post mortem. Cliniquement,
cette accumulation aboutit à des manifestations neurologiques
d’apparition très précoce, vers l’âge de deux ou trois
mois, avec une perte des acquisitions. La survenue d’une
réaction anormale aux bruits sous forme de sursauts excessifs
en extension — les clonies audiogènes —, est très caractéristique
et est observée dès le stade initial de la maladie. Il s’y
associe un syndrome pyramidal bilatéral, des convulsions et
un tableau de démence. Le décès survient vers l’âge de trois
ou quatre ans en moyenne [231] . Les manifestations ophtalmologiques
et neuro-ophtalmologiques sont constantes, aboutissant
précocement à la cécité (fig. 27-23). L’accumulation du
ganglioside GM2 blanchâtre au niveau des cellules ganglionnaires
permet d’expliquer la teinte anormalement blanc grisâ-
Fig. 27-23 – Enfant porteur d’une maladie de Tay-Sachs, responsable de
cécité. (Collection de J.-L. Dufier.)
tre de la région périfovéolaire qui tranche avec la coloration
normale rouge sombre de la région fovéolaire (fig. 27-24).
Cette région, dépourvue de cellules ganglionnaires, garde sa
coloration normale, donnant l’aspect de tache rouge cerise.
L’angiographie est le plus souvent normale, de même que
l’ERG. Enfin, ces enfants développent une atrophie optique.
Les études en IRM ont retrouvé la présence d’anomalies de
signal au niveau des noyaux gris centraux dès les premiers
stades de la maladie. À un stade avancé, il est en outre
observé une atrophie corticale importante associée à des anomalies
de signal de la substance blanche [144] .
La maladie de Tay-Sachs est due à un déficit en sousunité
α de la β-hexosaminidase A, enzyme lysosomale. Seule
cette forme hétérodimérique A, associée à un activateur
GM2, possède la capacité de dégrader le GM2 [231] . Ce déficit
est la conséquence de la présence de différentes mutations
dans le gène de la sous-unité α de la β-hexosaminidase A [164] .
Ce gène de quatorze exons est localisé sur le chromosome 15,
en 15q23-q24. Plus de 80 mutations ont été rapportées, tant
au niveau des exons que des introns, et sont responsables
d’une perte plus ou moins importante de l’activité de la sousunité
α de la β-hexosaminidase A. Les mutations associées à
la maladie de Tay-Sachs entraînent une absence presque
totale de l’activité de la sous-unité α de cette enzyme. Par
ailleurs, plusieurs de ces mutations sont plus volontiers
retrouvées dans la population ashkénaze polonaise, au sein
de laquelle cette maladie est particulièrement fréquente du
fait du fort taux de consanguinité.
Il est possible de mesurer l’activité de la β-hexosaminidase
A vis-à-vis de différents substrats (4-méthylumbelliféryl-β-D-
N-acétylglucosamine, ou 4MUG, et 4-méthylumbelliferyl-β-
D-N-acétylglucosamine-6-SO4, ou 4MUGS) à partir du sang.
Mais il est également possible de pratiquer une recherche de
Fig. 27-24 – Chez le même patient qu’à la figure 27-23, l’accumulation
du ganglioside GM2 au niveau des cellules ganglionnaires est
responsable de la teinte blanchâtre de la rétine, hormis au niveau
fovéolaire. La fovéa, dépourvue de cellules ganglionnaires, a pris, par
contraste un aspect de tache rouge cerise. (Collection de J.-L. Dufier.)
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 421

Livre.book Page 422 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
mutations, en particulier lors de dépistages prénataux, lorsque
l’anomalie génétique s’accompagne de la préservation d’une
certaine activité enzymatique.
Variants de la maladie de Tay-Sachs
Il faut citer le variant B1 de la maladie de Tay-Sachs, dont les
manifestations cliniques sont peu différentes de la forme classique.
L’activité de la β-hexosaminidase A est normale lors
des tests usuels vis-à-vis de substrats neutres (4MUG) alors
qu’elle est effondrée vis-à-vis de son substrat naturel ou d’un
substrat chargé négativement (4MUGS) [32] . Les mutations
modifieraient des acides aminés situés près du site de liaison
de la sous-unité α à son substrat, gênant ainsi la fixation du
substrat ou son hydrolyse.
Le variant AB de la maladie de Tay-Sachs correspond à
une déficience du gène de l’activateur GM2, dont le gène est
situé sur le bras long du chromosome 5. La présentation clinique
de cette forme est identique à celle de la maladie de Tay-
Sachs, tant au point de vue de l’âge de début qu’en ce qui
concerne les manifestations neurologiques, dont les clonies
audiogènes, qu’ophtalmologiques avec présence d’une tache
rouge cerise. L’activité de la β-hexosaminidase A et de la βhexosaminidase
B est normale.
Autres gangliosidoses GM2
La forme juvénile de la gangliosidose GM2, dite de type 3,
diffère de la maladie de Tay-Sachs par un âge d’apparition
plus tardif. Les premières manifestations neurologiques à
type d’ataxie cérébelleuse apparaissent après l’âge de 3 ans.
L’évolution se fait vers une régression des acquisitions et un
tableau de démence. Les manifestations ophtalmologiques, à
type d’atrophie optique ou de tache rouge cerise sont inconstantes
et tardives. Il en est de même de la cécité qui est tardive.
Le décès, parfois retardé au-delà de l’âge de 25 ans,
survient le plus souvent vers l’âge de 15 ans. Il n’existe pas de
véritable frontière entre cette forme et celle de l’adulte dont
l’âge d’apparition est plus tardif et dont l’évolution est plus
lente.
Les manifestations neurologiques de la forme de l’adulte
de la gangliosidose GM2 peuvent en imposer pour une atrophie
spinale puisque cette affection associe de façon variée
une ataxie cérébelleuse, des troubles de l’équilibre et des déficits
musculaires proximaux avec fasciculation, anomalies de
l’EMG et des CPK. En revanche, les troubles intellectuels
seraient moins marqués que dans la forme juvénile [102] . Enfin,
il est rapporté des troubles oculomoteurs à type d’ataxie,
d’ophtalmoplégie internucléaire ou de paralysie supranucléaire
[97] . En revanche, il n’existe ni cécité ni surcharge rétinienne.
Enfin, la surcharge en ganglioside peut concerner
d’autres tissus, comme en témoignent certaines descriptions
de biopsies de tissus digestifs [102] .
Les formes juvénile et de l’adulte de gangliosidose GM2
sont l’une et l’autre secondaires à la présence de mutations
dans le gène de la sous-unité α de la β-hexosaminidase A. Les
mutations retrouvées chez les patients ne sont responsables
que d’un déficit enzymatique partiel. Plus ce déficit est important,
plus les manifestations cliniques débutent précocement.
Maladie de Sandhoff
Cette gangliosidose GM2, encore dénommée variant 0, peut
également être considérée comme une cérébrosidose. Elle
422 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
existe sous plusieurs formes selon son âge d’apparition. Le
type 1 de la maladie de Sandhoff est cliniquement peu différent
de la maladie de Tay-Sachs. En effet, elle débute au
cours de la première année de vie et associe des troubles neurologiques
à type de déficit moteur progressif, de crises
convulsives, de détérioration mentale et de surdité, à des
troubles ophtalmologiques. La cécité est en effet constante au
cours de l’évolution de la maladie de Sandhoff et le fond
d’œil montre une tache rouge cerise maculaire chez ces
patients. Le décès survient entre 2 et 3 ans.
Ce tableau neurodégénératif est secondaire à une surcharge
neuronale en globosides et en ganglioside GM2 du fait d’un
déficit en β-hexosaminidase A (hétérodimère comportant une
sous-unité α et β) et β-hexosaminidase B (homodimère comportant
deux sous-unités β). En effet, les mutations responsables
de cette affection concernent le gène de la sous-unité β de
la β-hexosaminidase, localisé sur le chromosome 5, en 5q13.
Cette affection n’est pas l’apanage de la population ashkénaze.
Il existe également une forme juvénile (type 2) dont l’âge
d’apparition est plus tardif, entre 3 et 11 ans ; elle est compatible
avec une survie plus longue, jusqu’à l’âge adulte [154] . Les
manifestations cliniques sont principalement neurologiques, à
type d’ataxie cérébelleuse, de déficit musculaire proximal
progressif et de détérioration mentale. Les manifestations ophtalmologiques,
en particulier la tache rouge cerise, sont inconstamment
rapportées. Enfin, la forme adulte revêt surtout la
forme d’un déficit moteur évoquant une atteinte de la corne
antérieure de la moelle. Il n’existe ni détérioration ni cécité. Ces
deux formes de la maladie de Sandhoff sont dues à la présence
de mutations dans le gène de la sous-unité β de la β-hexosaminidase,
différentes de celles observées lors de la forme infantile.
GANGLIOSIDOSES GM1
La gangliosidose GM1, ou gangliosidose généralisée, est une
maladie métabolique transmise selon un mode récessif autosomique
qui existe sous trois formes (types 1, 2 et 3).
Cette pathologie est due à un déficit en gangliosido-β-galactosidase
et aboutit à une accumulation précoce de gangliosides
GM1 dans de nombreux tissus de l’organisme : tissu nerveux,
cardiaque, hépatique, splénique et rénal. C’est la raison pour
laquelle les premières manifestations de cette affection apparaissent
dès les premières semaines de vie. Les patients atteints
développent des troubles neurologiques à type d’hypotonie et
de détérioration mentale, d’hépatosplénomégalie et d’insuffisance
rénale. La présence d’une tache rouge cerise au niveau de
la macula est présente chez tous les patients selon Giugliani [78] .
Enfin, on reconnaît ces patients par leur faciès en gargouille
évocateur de maladie de Hurler et des anomalies cutanées à
type d’angiokératomes ou de mélanocytoses cutanée [89] . Le
décès survient avant la troisième année de vie dans cette forme
infantile (GM1 de type 1). Celle-ci est liée à un déficit des trois
isoformes A, B et C de la gangliosido-β-galactosidase qui clive
une molécule de galactose du GM1. De nombreuses mutations
du gène de cette enzyme, localisée sur le chromosome 3, en
3p21.33, ont été rapportées.
Il n’existe aucune manifestation viscérale au cours de la
forme juvénile de la GM1 (ou GM1 de type 2) dont les premières
manifestations neurologiques n’apparaissent que vers
l’âge de 2 ans et sont d’évolution très progressive. La dégradation
neurologique aboutit au décès vers l’âge de 10 ou 15 ans.
Le déficit enzymatique ne porte que sur les isoformes B et C
de la gangliosido-β-galactosidase. La GM1 de type 3, ou

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forme adulte de la GM1, débute tardivement, entre 10 et
20 ans et est d’évolution prolongée. Les patients porteurs de
cette forme de GM1 présentent des manifestations neurologiques
à type d’ataxie cérébelleuse, de mouvements anormaux
et de détérioration mentale, et des anomalies cutanées. Une
baisse d’acuité visuelle peut être observée. En revanche, la
rétine est indemne de toute lésion de surcharge.
SYNDROME D’AICARDI
Décrit en 1969 par Aicardi, ce syndrome, transmis selon un
mode dominant lié au chromosome X, est léthal chez le garçon.
Il n’est observé que chez les filles. Hopkins a rapporté le
seul cas masculin chez un garçon qui avait deux chromosomes
X du fait d’un syndrome de Klinefelter associé.
Les principales manifestations du syndrome d’Aicardi sont
neurologiques. Chez les filles atteintes, une comitialité à type
de spasmes en flexion apparaît dans les premières semaines de
vie, associée à un retard psychomoteur dont l’importance est
extrêmement variable. L’acquisition du langage et de la marche
est souvent impossible. Il existe une corrélation entre le
niveau de contrôle de la comitialité et la profondeur du retard
psychomoteur. Des tumeurs cérébrales, principalement des
papillomes des plexus choroïdes, ont été rapportées, parfois
associées à des tumeurs bénignes ou malignes extracérébrales
[212] . Plus d’un tiers des patients sont également porteurs
d’anomalies vertébrales ou costales. Les lacunes
choriorétiniennes arrondies « à l’emporte-pièce », pseudotoxoplasmiques,
surtout lorsqu’elles sont localisées dans la région
péripapillaire, constituent une manifestation ophtalmologique
quasi pathognomonique (fig. 27-25). L’EEG retrouve des anomalies
comitiales multifocales et asynchrones entre les deux
hémisphères survenant par bouffées (hypsarythmie). Les examens
neuroradiologiques retrouvent l’agénésie du corps calleux
complète chez 72 % des enfants, ou simplement partielle,
qui constitue l’un des signes cardinaux de ce syndrome
Fig. 27-25 – Présence de plusieurs lacunes choriorétiniennes « à
l’emporte-pièce » péripapillaires chez une fille porteuse d’un syndrome
d’Aicardi. Ces lacunes d’allure pseudotoxoplasmiques sont très
caractéristiques de ce syndrome. (Collection de J.-L. Dufier.)
(fig. 27-26). Ils mettent également en évidence des anomalies
de la gyration, des dilatations ventriculaires, des malformations
de Dandy-Walker, des kystes arachnoïdiens [174] .
La mise en évidence d’anomalies chromosomiques, en particulier
de translocations affectant la région 22 du bras court
du chromosome X, a permis de localiser le gène responsable
du syndrome d’Aicardi. Toutes les filles atteintes de ce syndrome
sont porteuses d’une mutation apparue de novo. La
présence d’une mutation dans la région p22 du chromosome
X est responsable des avortements du premier trimestre
chez le garçon. L’inactivation d’un chromosome X surviendrait
de manière aléatoire et ne toucherait pas de manière
préférentielle le chromosome X muté. Cette inactivation aléatoire
est paradoxale compte tenu du mode de transmission.
Hoag a proposé plusieurs hypothèses pour expliquer cette
discordance. Le produit du gène muté pourrait être léthal
chez les garçons et responsable du syndrome d’Aicardi chez
les filles hétérozygotes. Une autre hypothèse serait que la
mutation pourrait entraîner une anomalie d’inactivation du
chromosome X, en particulier dans cette région Xp22. En
effet, l’absence d’inactivation des gènes situés en Xp22 sur
l’un des deux chromosomes X a déjà été rapportée et n’est
pas léthale, mais responsable de troubles mentaux et physiques
sévères par surexpression des gènes. Dans un tel cas,
seules les filles sont atteintes [94] , tous les garçons étant phénotypiquement
sains.
DYSAUTONOMIE FAMILIALE
DE RILEY-DAY
Riley a décrit en 1949 une alacrymie congénitale de cause
inconnue. Elle n’a été rattachée à une anomalie du système
nerveux autonome que plusieurs années plus tard, ce qui a justifié
le terme de dysautonomie familiale. Cette dysautonomie
transmise selon un mode récessif autosomique est presque
exclusivement retrouvée chez des patients d’origine ashkénaze
[161] . Elle est due à la présence de mutations dans le gène
IKBKAP qui code une protéine associée à un complexe kinase.
Fig. 27-26 – Chez la même patiente qu’à la figure 27-25, le scanner
cérébral permet de confirmer l’agénésie du corps calleux.
(Collection de J.-L. Dufier.)
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 423

Livre.book Page 424 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
CLINIQUE
La dysautonomie familiale de Riley-Day entre dans le cadre
des neuropathies héréditaires sensitives et dysautonomiques
dont il existe cinq formes. Elle est encore dénommée HSAN3.
Elle aboutit à la dégénérescence sélective des nerfs sensitifs et
du système nerveux autonome (SNA). Elle se manifeste donc
par des manifestations générales traduisant l’absence de régulation
du SNA : troubles du rythme cardiaque, poussées
d’hypertension artérielle paroxystique, d’hypotension orthostatique,
troubles de la microcirculation, pouvant évoquer un
syndrome de Raynaud, et bouffées érythémateuses du
visage [210] . L’aréflexie tendineuse doit être rattachée à la neuropathie
sensorielle. Chez ces patients, une labilité émotionnelle
témoigne également du dysfonctionnement cérébral.
L’atteinte ophtalmologique est marquée par une absence de
sécrétion lacrymale, résultant du dysfonctionnement du SNA,
et par une anesthésie cornéenne secondaire à la dégénérescence
des nerfs sensitifs (fig. 27-27). Des neuropathies optiques
d’apparition tardive ont été rapportées [210] . Il a également
été décrit une perte des papilles linguales responsable de troubles
du goût et une cypho-scoliose sévère pouvant nécessiter
une prise en charge chirurgicale [210] . L’instillation conjonctivale
de chlorydrate de métacholine, provoquant un myosis, et
l’injection sous-cutanée d’histamine n’entraînant aucune réaction
cutanée, constituent deux tests pharmacologiques décisifs
pour le diagnostic. Le décès survient généralement brutalement
chez des adultes jeunes du fait d’accidents cardiovasculaires
ou de complications bronchopulmonaires liées aux
troubles de la déglutition. Les progrès thérapeutiques et de la
chirurgie permettent d’améliorer la survie.
Fig. 27-27 – Dysautonomie de Riley-Day. (Collection de J.-L. Dufier.)
GÉNÉTIQUE
L’origine ashkénaze fait partie des critères diagnostiques de la
dysautonomie familiale de Riley-Day, du fait de l’effet fondateur
d’une mutation au sein de cette population. Néanmoins,
cette affection peut s’observer en dehors de ce contexte ethnique
[117] . Blumenfeld a localisé le gène de cette affection au
niveau du bras long du chromosome 9. Les études ultérieures
réalisées à l’aide de marqueurs et d’analyses de polymorphisme
ont permis d’affiner la localisation du gène situé dans
la bande 9q31 [26] . Un haplotype retrouvé sur plus de 98,5 %
des chromosomes de patients atteints a été identifié dans cette
région. La méthode du gène candidat appliquée aux différents
gènes présents dans cette région a permis de retrouver deux
424 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
mutations dans le gène IKBKAP chez des patients porteurs
d’une dysautonomie familiale de Riley-Day [198] . Plus de 99 %
des allèles mutés portent la même mutation [198] . Celle-ci est
située dans l’intron 20 et aboutit, par anomalie d’épissage, à la
synthèse d’une protéine anormale au niveau du système nerveux
central. La seconde mutation, dans l’exon 19, altère le site
de phosphorylation de la protéine. Les mécanismes physiopathologiques
par lesquels les mutations aboutissent à la dégénérescence
nerveuse sont encore mal connus. Un diagnostic
prénatal est possible dans les familles à risque [68, 155] .
ANOMALIES CONGÉNITALES
DE LA PAPILLE OPTIQUE
Les anomalies congénitales de la papille apparaissent généralement
sporadiques. Une cause accidentelle, infectieuse ou
toxique est d’ailleurs fréquemment invoquée. Néanmoins, il a
été rapporté des formes génétiques de malformation papillaire,
quelle qu’en soit la présentation clinique, ce qui souligne
la nécessité d’examiner systématiquement les deux
parents et la fratrie à la recherche d’anomalies minimes de la
papille (cf. chapitre 4).
Les colobomes papillaires sont des anomalies généralement
bilatérales mais pouvant être asymétriques. Lorsqu’ils
ont une composante héréditaire, les colobomes des nerfs
optiques sont transmis selon un mode dominant autosomique
et sont dus à des mutations dans deux gènes de la famille
PAX (cf. chapitres 5 et 6). Les mutations du gène PAX2, localisé
sur le chromosome 10 à la limite des bandes q24.3 et
q25.1 (10q24.3-q25.1), sont responsables du syndrome oculorénal
associant, outre le colobome papillaire, une insuffisance
rénale progressive aboutissant à la mise en dialyse [12, 48] . Des
mutations du gène PAX6 ont également été retrouvées chez
des patients porteurs de colobomes papillaires et choriorétiniens,
de papilles « en fleur de liseron » (morming glory syndrome)
et même d’hypoplasie des nerfs optiques ou d’aplasie
des nerfs optiques [15] . La papille en « fleur de liseron » est
généralement unilatérale mais peut s’associer à un autre type
d’anomalie papillaire sur l’œil controlatéral. Elle résulterait
d’un défaut de maturation de la sclère dans sa portion postérieure
et de la partie adjacente des gaines du nerf optique,
mais sa pathogénie reste controversée. L’aplasie du nerf optique
est volontiers unilatérale. La papille apparaît alors
absente ou pâle ou encore excavée, suggérant fortement une
involution du nerf optique. L’absence de vascularisation rétinienne
d’une part et l’absence de tout nerf optique au sein de
l’orbite en IRM d’autre part confirment le diagnostic. Il est
rare que l’hypoplasie des nerfs optiques, — habituellement
bilatérale puisque l’atteinte unilatérale n’est notée que dans
7 % des cas — reste isolée sans qu’aucune anomalie cérébrale
ne puisse être mise en évidence. En effet, elle peut s’intégrer
dans le cadre du syndrome de De Morsier, dont l’origine
génétique est maintenant bien établie [59] . Sa présentation très
caractéristique sera abordée plus loin. L’implication du gène
PAX6 dans ces différentes anomalies papillaires est expliquée
par le rôle important que celui-ci joue durant la vie embryonnaire.
En effet, il s’exprime au niveau du système nerveux, de
la cupule optique et des cellules ganglionnaires, et participe à
la mise en place de ces différents éléments.
Si des anomalies cérébrales, en particulier de la ligne
médiane, sont fréquemment rapportées chez des patients porteurs
d’anomalies congénitales de la papille, celles-ci ne sont pas
constantes, à moins qu’elles ne dépassent les moyens actuels

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d’investigation. Quoi qu’il en soit, elles doivent être systématiquement
recherchées par un bilan neuro-radiologique (échographie
trans-fontanellaire, scanner, IRM cérébrale) et endocrinien.
SYNDROME DE DE MORSIER,
OU DYSPLASIE SEPTO-OPTIQUE
ASPECTS CLINIQUES
Le syndrome de De Morsier serait responsable de 30 % environ
des observations d’hypoplasies hypophysaires. L’hypoplasie
papillaire, parfois au premier plan du syndrome de De
Morsier chez un nourrisson au comportement de cécité ou de
trouble du développement visuel, doit amener à poursuivre le
bilan clinique à la recherche d’autres anomalies. Cette hypoplasie
papillaire est évoquée devant une papille de très petite taille
par diminution du nombre d’axones au niveau du nerf optique.
Elle est toujours bilatérale, mais son importance est variable,
plus ou moins marquée. C’est la raison pour laquelle son retentissement
sur la fonction visuelle n’est pas prévisible. Au maximum,
il peut être observé un nystagmus traduisant une
profonde malvoyance. L’altération de la vision est souvent
moins sévère et l’hypoplasie des nerfs optiques est découverte
lors du bilan d’un strabisme ou d’un comportement visuel
anormal chez un jeune enfant. Il faut insister sur la nécessité de
réaliser une rééducation de l’amblyopie organique associée
chez ces enfants. Dans les formes majeures, le diagnostic est
facile devant une papille de taille très réduite (fig. 27-28). En
revanche, le diagnostic est plus difficile dans les formes minimes,
segmentaires, avec une papille ovalaire, allongée verticalement
ou irrégulière. De plus, il arrive qu’une bande de sclère,
due à un arrêt de l’épithélium pigmenté à distance de la papille
hypoplasique, entoure cette petite papille lui donnant un
aspect en double anneau ou d’image « en cocarde », pouvant
laisser croire à tort que la papille a une surface normale. Le
bilan électrophysiologique redresse alors le diagnostic en
retrouvant une diminution d’amplitude des PEV. Le diagnostic
est confirmé en neuro-imagerie, qui objective la gracilité des
nerfs optiques. Ces examens permettent de retrouver des anomalies
cérébrales associées.
Les manifestations endocriniennes sont parfois au premier
plan. L’hypophyse peut être en position ectopique ou absente,
comme en témoignent les observations neuroradiologiques de
selle turcique vide. Les manifestations endocriniennes, caractérisées
par un déficit de la sécrétion hypophysaire plus ou
moins complet, trouvent leur origine dans un dysfonctionnement
hypothalamique. Ces déficits hypothalamo-hypophysaires
sont parfois sévères et leurs conséquences dramatiques :
lors d’épisodes infectieux, l’hypocorticosolémie induite par cet
hypopituitarisme, associé ou non à un diabète insipide et à des
anomalies de la thermorégulation, peut aboutir à un décès brutal.
L’atteinte hypophysaire peut entraîner une insuffisance
thyroïdienne due à un déficit en TSH, un déficit en hormone
de croissance et un déficit en hormone gonadotrophique. Une
atteinte dissociée est possible, avec des retentissements spécifiques
sur l’évolution de la croissance ou l’âge de la puberté [149] .
Les manifestations neurologiques sont souvent infracliniques
et les enfants atteints sont généralement totalement
asymptomatiques. Cependant, la neuro-imagerie permet de
retrouver l’agénésie du septum lucidum ou du corps calleux
(fig. 27-29) [195] . Des anomalies cérébelleuses ont également
été rapportées [31] .
Fig. 27-28 – Hypoplasie papillaire évidente chez un patient dont la
papille est de taille nettement inférieure à la normale.
(Collection de J.-L. Dufier.)
ASPECTS GÉNÉTIQUES
Mode de transmission
Les formes sporadiques du syndrome de De Morsier sont les
plus fréquentes, ce qui avait amené à réfuter l’existence de
formes familiales. Mais de rares observations de plusieurs
enfants atteints, garçons ou filles, nés de parents indemnes,
parfois consanguins, ont été rapportées. Une transmission
récessive autosomique a été évoquée sur ces données jusqu’à
ce que Thomas rapporte en 2001 l’existence de mutations
hétérozygotes dans le gène HESX1 au cours d’authentiques
syndromes de De Morsier, permettant d’évoquer une transmission
dominante autosomique à pénétrance variable [206] .
Gène du syndrome de De Morsier
Une première mutation faux-sens (Arg53Cys/R160C), présente
à l’état homozygote, a été identifiée dès 1998 dans le gène
Fig. 27-29 – L’examen neuroradiologique met en évidence une agénésie
du septum lucidum chez un enfant porteur d’une hypoplasie papillaire,
permettant de porter le diagnostic de syndrome de De Morsier.
(Collection de J.-L. Dufier.)
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 425

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HESX1 chez un frère et une sœur atteints d’un syndrome de De
Morsier et nés de parents consanguins [58] . Ce gène HESX1,
localisé en 3p21.2-p21.1 et possédant quatre exons, est l’homologue
du gène murin Hesx1. Ce dernier est un gène essentiel
dans la mise en place de l’encéphale puisqu’il s’exprime au
niveau de la poche de Rathke dont dérive l’antéhypophyse. Le
phénotype des souris porteuses d’une mutation au niveau de ce
gène est très peu différent de celui des patients porteurs d’un
syndrome de De Morsier. En effet, ces souris sont anophtalmes
ou microphtalmes. On retrouve une dysplasie hypophysaire,
des anomalies du septum lucidum et du corps calleux, ainsi que
des malformations de la portion antérieure du cerveau et de la
région hippocampique. Le rôle du gène HESX1/Hesx1 semble
donc essentiel dans la mise en place de cette région cérébrale.
La découverte de mutations dans ce gène HESX1 a permis de
démontrer une identité dans les mécanismes génétiques responsables
du syndrome de De Morsier ou des hypoplasies hypophysaires
isolées sans anomalie ophtalmologique ni de la ligne
médiane. Trois autres mutations faux-sens du gène HESX1 présentes
à l’état hétérozygote ont été associées à des hypoplasies
hypophysaires isolées peu sévères de pénétrance variable dans
la fratrie. Tajima a décrit une quatrième mutation associée à un
syndrome de De Morsier atypique puisqu’unilatéral gauche [202] .
Cette mutation (306/307insAG) est responsable d’un décalage
du cadre de lecture aboutissant à un codon stop et à la synthèse
d’une protéine tronquée.
La protéine HESX1 appartient à la famille des protéines Paired.
Du fait de la présence de son homéodomaine, elle est
capable de former un dimère au niveau d’un site de liaison spécifique
de l’ADN présentant des motifs TAAT [42] . Chez la souris,
la liaison de la protéine Hesx1 sur l’ADN aboutit à une
action répressive vis-à-vis de la protéine Prop1. Cette protéine
Prop1 est nécessaire à la prolifération et à la différenciation des
cellules de l’antéhypophyse. En effet, Hesx1 et Prop1 se fixent
sur le même site de liaison de l’ADN et — par un mécanisme
dit « de répression hétéromérique » — la protéine Hesx1 inhibe
l’activité de Prop1. Lorsque l’expression de Hesx1 diminue
dans le temps, la différenciation cellulaire de l’hypophyse sous
la dépendance de Prop1 s’accroît. La plupart des mutations du
gène HESX1 décrites dans le syndrome de De Morsier aboutissent
à la synthèse d’une protéine présentant une altération de
son homéodomaine. Il en résulte une moindre liaison ou une
impossibilité de liaison de cette protéine mutée à son site
ADN, diminuant ainsi son activité répressive sur la protéine
Prop1. À l’inverse, Cohen a décrit une délétion (g1684delG) qui
aboutit à la synthèse d’une protéine dont la fixation sur son
site de liaison ADN est accrue [52] . Cette protéine développe
une action répressive trop importante sur la protéine Prop1.
Certaines mutations observées lors des hypoplasies hypophysaires
isolées affectent le site répresseur de la protéine.
MICROCÉPHALIES PRIMITIVES
Les microcéphalies peuvent être primitives, lorsqu’elles sont
d’origine génétique, ou secondaires lorsqu’elles sont dues à
des causes toxiques, iatrogènes ou infectieuses. Les
microcéphalies primitives sont des malformations au cours
desquelles le périmètre crânien est inférieur à au moins trois
déviations standards de la valeur normale compte tenu de
l’âge du patient. Cette différence peut atteindre sept
déviations standards. Elles sont secondaires à un défaut de
développement cérébral dont la croissance conditionne
l’expansion de la boîte crânienne. Au cours des microcépha-
426 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
lies, le cerveau est de morphologie strictement normale mais
son volume est réduit. C’est la raison pour laquelle il n’est pas
retrouvé d’anomalie neurologique. Cependant, l’existence
d’un retard mental modéré ou sévère est fréquemment rapportée.
Ces microcéphalies primitives sont transmises selon
un mode récessif autosomique. Au moins cinq loci ont été
localisés, mais aucun n’a été identifié. Le gène MCPH1 a été
localisé dans deux familles consanguines pakistanaises en
8p22-pter, le gène MCPH2 est situé sur le bras long du chromosome
19, en 19q, et le gène MCPH3, également localisé
dans une famille consanguine pakistanaise, est localisé en
9q34. Un gène MCPH4 a été rapporté en 15q et le gène
MCPH5 a été localisé en 1q25-q32 dans une famille turque
consanguine, de huit enfants dont trois étaient atteints.
Microcéphalie et lacunes rétiniennes
Il a été rapporté une forme particulière de microcéphalie primitive
associée à des anomalies choriorétiniennes [11] . Au cours de
cette association, la microcéphalie et le déficit mental sont plus
ou moins marqués (fig. 27-30, a et b). Les anomalies choriorétiniennes
réalisent des plages atrophiques multiples dont le diamètre
varie d’un demi à un diamètre papillaire. Leur aspect est
peu différent de celui observé au décours des infections toxoplasmiques
(fig. 27-30, c et d). D’autres anomalies ophtalmologiques
ont été rapportées, telles qu’une hypoplasie papillaire ou
une gracilité vasculaire. Les anomalies choriorétiniennes ne sont
sans doute pas limitées aux seules plages atrophiques,
puisqu’une étude électrorétinographique a mis en évidence des
réductions des réponses pouvant atteindre 60 à 70 %. Ces anomalies
électrophysiologiques sont stables au cours du temps sur
une étude longitudinale de quatorze ans [124] .
La transmission peut être dominante autosomique (maladie de
[2, 11,
Dufier) ou récessive autosomique (maladie de Giacomini)
190] . De plus, il a été rapporté une hétérogénéité intrafamiliale
puisqu’on retrouve l’association des deux désordres chez certains
enfants alors qu’il n’est retrouvé qu’une microcéphalie
chez d’autres. Il n’existe encore aucun gène candidat permettant
d’expliquer la présence de ce syndrome.
CÉPHALÉES
Il a été établi depuis de nombreuses années que les différentes
formes de céphalées ont une composante héréditaire.
Mais leur mode de transmission n’est pas clairement établi.
Ainsi, des données contradictoires ont été obtenues en ce qui
concerne l’algie vasculaire de la face dont la transmission
pourrait être dominante autosomique ou récessive autosomique.
La migraine simple avec ou sans aura serait transmise
selon un mode multifactoriel. Enfin, différentes formes de
céphalées peuvent coexister au sein d’une même fratrie.
Néanmoins, au moins six gènes responsables de migraine simple
avec ou sans aura ont été localisés en 4q24 (MGR1), Xq
(MGR2), 6q21.1-p21.2 (MGR3), 14q21.2-q22.3 (MGR4), 19q13
(MGR5) et 1q31 (MGR6). Cette dernière localisation est identique
à celle d’une forme de migraine hémiplégique familiale
dominante autosomique. Deux autres gènes de migraine hémiplégique
familiale dominante autosomique ont été identifiés.
Le premier, localisé en 19q13 code un canal calcique de type L
(CACNL1A4) et le second, en 1q21, code une sous-unité α 2
d’une ATPase. Ces différentes formes de migraines peuvent
comporter des auras visuelles à type de phosphènes scintillants,
scotomes positifs ou hallucinations visuelles.

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a b
c d
Fig. 27-30 – Dans sa forme dominante autosomique, la microcéphalie primitive associée à des lacunes rétiniennes réalise le syndrome de Dufier.
a. b. Le périmètre crânien est réduit, ce que confirme la radiographie du crâne. Le volume de la boîte crânienne est inférieur à la normale. c. L’examen du fond
d’œil met en évidence des plages d’atrophie choriorétinienne multiples. d. Chez un autre patient, présence d’un pli falciforme. (Collection de J.-L. Dufier.)
Il faut évoquer à part le CADASIL, ou Cerebral Autosomal
Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy,
artériopathie cérébrale intéressant principalement
les artérioles cérébrales de moyen calibre et responsable de la
survenue d’accidents ischémiques cérébraux sous-corticaux
récidivants et précoces. Au stade initial, ces accidents vasculaires
cérébraux peuvent en imposer pour des épisodes de
migraine avec aura, dont la récupération est plus ou moins
complète [217] . Puis, l’évolution se fait en quelques années vers
une aggravation des déficits neurologiques avec apparition
d’un syndrome pseudobulbaire et d’une détérioration progressive
des fonctions supérieures. À ce stade, les examens
neuroradiologiques mettent en évidence de multiples hypersignaux
diffus de la substance blanche et des noyaux gris centraux,
correspondant aux différents accidents ischémiques. Le
décès survient rapidement dans ce tableau de démence vasculaire.
Les anomalies vasculaires ne sont pas limitées au sys-
tème nerveux central. L’existence d’anomalies spécifiques des
parois d’artères cutanées ou musculaires peut aider au diagnostic
[104] . Des malformations des artérioles rétiniennes ont
été rapportées chez des patients porteurs de CADASIL, ainsi
que des anomalies pouvant être la conséquence d’une ischémie
rétinienne localisée [90] .
Cette artériopathie cérébrale est transmise selon un mode
dominant autosomique et le gène responsable a été identifié
en 1996. Des mutations ont été retrouvées dans le gène
NOTCH3. Ce gène, localisé sur le chromosome 19 en
19p13.2-p13.1, code une protéine-signal comportant un
domaine intracellulaire et un domaine extracellulaire, elle
joue un rôle dans le développement [103] . Les mutations responsables
du CADASIL affectent le domaine extracellulaire et
certaines d’entre elles altèrent la liaison de cette protéine à ses
protéines régulatrices [105] .
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 427

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TABLEAU 27-IV
Dégénérescences spinocérébelleuses et paraparésie spastiques.
Autres manifestations
Manifestation
neurologique
Manifestation
ophtalmologique
Mode
évolutif
Âge
de début
Mode de
transmission
Nom Localisation Gène Protéine
Cardiomyopathie
Pieds creux
Syndrome cérébelleux
Syndrome cordonal
postérieur
Atrophie optique chez 12 à
50 % des patients
Altération des PEV
Freidreich 9q13 Frataxine AR 6 ans Lentement
évolutif
9p23-p11 ?
Surdité
Atrophie optique Amyotrophie progressive
distale des membres
Syndrome cordonal
postérieur
Pied creux
Cf. note de bas de tableau AD, AR, RLX Entre 3 ans
et 68 ans
selon les
gènes en
cause
Charcot-Marie-
Tooth
Néant Paraparésie spastique
Pied creux
Syndrome cordonal
postérieur
Syndrome pyramidal
14q11.2-q21 SPG3 Atlastine AD 20 ans Lentement
évolutif
Maladie de
Strumpell
Lorrain (SPG3)
428 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
Retard mental
Évolutif Identique SPG3, mais avec
un tableau plus sévère
SPG4 2p22-p21 SPG4 Spastine Plus tardif
que SPG3
Amyoptrophie des mollets
Paraparésie spastique
Syndrome pyramidal
Pied creux
Syndrome cordonal
postérieur
20 ans Lentement
évolutif
SPG6 15q11.1 NIPA Transporteur
membranaire
?
? 18 à 26 ans Syndrome pyramidal
SPG8 823-q24 Gène de la
protéine
associée à la
dystrophine
? 10 à 20 ans
SPG10 12q13 Gène de la
kinésine 5A
Anomalies des voies
urinaires basses
SPG12 19q13 ? ? 14 ans Paraparésie spastique
Pied creux
Syndrome cordonal
postérieur
Syndrome pyramidal
Amyoptrophie
Reflux gastro-œsophagien
Anomalies squelettiques
Cataracte congénitale Identique SPG3, mais avec
un tableau incomplet,
moins marqué
SPG9 10q23.3-q24.1 ? ? AD 10 à 20 ans Lentement
évolutif

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TABLEAU 27-IV (suite)
Dégénérescences spinocérébelleuses et paraparésie spastiques.
Autres manifestations
Manifestation
neurologique
Manifestation
ophtalmologique
Mode
évolutif
Âge
de début
Mode de
transmission
Nom Localisation Gène Protéine
Atteinte des IXe , Xe et XIIe paires crâniennes
Néant Paraparésie spastique
Troubles de la marche
Syndrome cordonal
postérieur des membres
inférieurs
Syndrome pyramidal
SPG5 8p12-q13 ? ? AR Précoce Lentement
évolutif
Pâleur papillaire Paraparésie spastique Dysarthrie
Troubles de la marche Dysphagie
Syndrome cordonal
Néant Retard mental
postérieur des membres
inférieurs
Syndrome pyramidal
Pied creux
SPG7 16q24.3 SPG7 Paraplégine 25 à 40 ans Lentement
évolutif
SPG14 3q27-q28 ? ? 30 ans Lentement
évolutif
Retard mental
Dysarthrie
Amyoptrophie distale
Remaniement maculaire Paraparésie spastique
Syndrome pyramidal
SPG15 14q ? ? 30 à 35 ans Lentement
évolutif
Retard mental possible
Paraparésie spastique
Troubles de la marche
Syndrome cordonal
postérieur
Syndrome pyramidal
Atrophie optique fréquente
Nystagmus
RLX Précoce Lentement
évolutif
Constituant
de la myéline
SPG2 Xq22 Gène de la
protéolipide
myélinique
Dysarthrie
Dysphagie
Spasticité des membres
inférieurs
Syndrome pyramidal
Ataxie +/- pied creux et
syndrome cordonal
postérieur
Diminution de la vitesse
des saccades, pertes de la
verticalité du regard, ptosis
ou rétraction de la paupière
supérieure
12p13 SAX1 ? AD Tardif Évolutif
Ataxie spastique
(ataxie de Pierre
Marie)
Retard mental
Spasticité des membres
inférieurs
Syndrome pyramidal
Ataxie
? ? ? AR vers 10 ans Ophtalmoplégie internucléaire
Atrophie optique (?)
Dysarthrie
Prolpasus de la valve
mitrale
Amyotrophie distale
Spasticité des membres
inférieurs
Syndrome pyramidal
Ataxie
Nystagmus
Altération de la poursuite
Anomalies rétiniennes
13q12 SACS Sacsine AR Dès l’enfance Peu évolutif
après 20
ans
NB : Plus de quinze gènes différents de la maladie de Charcot-Marie-Tooth ont été localisés ou identifiés. Ces gènes sont situés soit sur des autosomes, soit sur le chromosome X, et tous les modes de
transmission ont été évoqués.
AD, autosomique récessif ; AR, autosomique récessif ; RLX, récessif lié au chromosome X.
STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 429

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TABLEAU 27-V
Ataxies spinocérébelleuses responsables d’anomalies oculomotrices.
Les ataxies spinocérébelleuses dominantes sont séparées en trois groupes. Le premier groupe est caractérisé par l’existence d’un syndrome cérébelleux associé à un syndrome pyramidal et à des troubles
oculomoteurs francs. Dans le deuxième groupe, une dégénérescence rétinienne sévère est retrouvée en complément des anomalies déjà évoquées dans le premier groupe. Génétiquement, ces deux
groupes sont caractérisés par l’existence d’expansions de triplets de nucléotides CAG. De nombreuses ataxies spinocérébelleuses relevant d’anomalies génétiques différentes dans des gènes propres ont
été réunies dans le troisième groupe. Elles sont caractérisées par la prédominance du syndrome cérébelleux sur les autres anomalies neurologiques. Dans ce troisième groupe, nous ne citons que les
ataxies spinocérébelleuses responsables d’anomalies oculomotrices
Neuroradiologie
Manifestation
neurologique
Manifestation
ophtalmologique
Protéine Âge de début
Anomalie
génétique
Gène
Localisation
Type Nom
Atrophie
cérébelleuse
et pontique
Syndrome cérébelleux
Syndrome pyramidal
30 ans Augmentation d’amplitude
des saccades / saccades
hypermétriques
Diminution du gain de la poursuite
Ataxine-1 (rôle
dans
l’ubiquitination
des protéines)
ADAC I SCA 1 6p23 ATX-1 Expansion de CAG
avec anticipation
Atrophie
cérébelleuse
et pontique
Syndrome cérébelleux
Syndrome pyramidal
Diplopie
Diminution de la vitesse
des saccades
Augmentation du nombre
d’erreurs lors d’épreuves
d’anti-saccades
Ataxine-2 2 à 65 ans
(40% avant
25 ans)
SCA 2 12q24 ATX-2 Expansion de CAG
avec anticipation
430 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE
Élargissement
du 4e ventricule
Syndrome cérébelleux
Syndrome pyramidal
Ataxine-3 Après 40 ans Nystagmus
Saccades hypométriques
Diminution du gain de la poursuite
14q24.3-q31 MJD Expansion de CAG
avec anticipation
SCA3 Machado-
Joseph
Atrophie
cérébelleuse
et pontique
Syndrome cérébelleux
Syndrome pyramidal
Ataxine-7 Précoce Ophtalmoplégie supranucléaire
Dégénérescence rétinienne
maculaire ou périphérique
ADAC II SCA 7 3p21.1-p12 SCA-7 Expansion de CAG
avec anticipation
Atrophie
cérébelleuse
Syndrome cérébelleux
dynamique
20 à 65 ans Nystagmus horizontal
Poursuite saccadée
Sous unité α des
canaux calciques
voltagedépendants
ADAC III SCA 6 19p13 CACNA1A Expansion de CAG
avec anticipation
SCA 5 11p11-q11 ? Anticipation ? 10 à 68 ans Néant Syndrome cérébelleux
dynamique
Atrophie
cérébelleuse
Nystagmus horizontal Syndrome cérébelleux
dynamique
? Tardif (55 ans
en moyenne)
SCA 4 16q22.1 ? Anticipation peu
importante
Atrophie
cérébelleuse et
cérébrale diffuse
? 14 à 44 ans Dyskinésie oculomotrice Syndrome cérébelleux
cinétique
Crises comitiales
SCA 10 22q13 ? Expansion d’un
groupe de
5 nucléotides avec
anticipation
Atrophie
cérébelleuse et
corticale diffuse
Syndrome cérébelleux
cinétique
Démence
8 à 55 ans Nystagmus
Dyskinésie oculaire
SCA 12 5q31-q33 PPP2R2B Expansion de CAG Protéine
phosphatase 2A
ADAC : ataxies spinocérébelleuses dominantes ; SCA : ataxie spinocérébelleuses.

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TABLEAU 27-VI
Ataxies cérébelleuses congénitales.
Nom Localisation
Mode
de
transmission
ATAXIES ET DÉGÉNÉRESCENCES
SPINOCÉRÉBELLEUSES
Les caractéristiques cliniques et les données génétiques
concernant les principales formes d’ataxies cérébelleuses
congénitales, d’ataxies et de dégénérescences spinocérébelleuses
ainsi que de paraparésies spastiques, ont été regroupées
dans les tableaux 27-IV à 27-VI.
BIBLIOGRAPHIE
Âge
de début
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Mode
évolutif
Manifestation
ophtalmologique
Manifestation
neurologique
CLA 1 9q34-qter AR Congénital Nystagmus Syndrome
cérébelleux
dynamique
CLA 2 Xp11.21q21.3
RLX Congénital Lentement
progressif
Nystagmus
Ralentissement des
mouvements
oculaires
Syndrome
cérébelleux
dynamique
CLA 3 20q11-q13 AR Congénital Non évolutif Nystagmus Syndrome
cérébelleux
dynamique
AR : Autosomique récessif; RLX : récessif lié au chromosome X.
Anomalies
neuroradiologiques
Atrophie vermienne
importante
Atrophie
cérébelleuse diffuse
Atrophie vermienne
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