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Livre.book Page 422 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
mutations, en particulier lors de dépistages prénataux, lorsque
l’anomalie génétique s’accompagne de la préservation d’une
certaine activité enzymatique.
Variants de la maladie de Tay-Sachs
Il faut citer le variant B1 de la maladie de Tay-Sachs, dont les
manifestations cliniques sont peu différentes de la forme classique.
L’activité de la β-hexosaminidase A est normale lors
des tests usuels vis-à-vis de substrats neutres (4MUG) alors
qu’elle est effondrée vis-à-vis de son substrat naturel ou d’un
substrat chargé négativement (4MUGS) [32] . Les mutations
modifieraient des acides aminés situés près du site de liaison
de la sous-unité α à son substrat, gênant ainsi la fixation du
substrat ou son hydrolyse.
Le variant AB de la maladie de Tay-Sachs correspond à
une déficience du gène de l’activateur GM2, dont le gène est
situé sur le bras long du chromosome 5. La présentation clinique
de cette forme est identique à celle de la maladie de Tay-
Sachs, tant au point de vue de l’âge de début qu’en ce qui
concerne les manifestations neurologiques, dont les clonies
audiogènes, qu’ophtalmologiques avec présence d’une tache
rouge cerise. L’activité de la β-hexosaminidase A et de la βhexosaminidase
B est normale.
Autres gangliosidoses GM2
La forme juvénile de la gangliosidose GM2, dite de type 3,
diffère de la maladie de Tay-Sachs par un âge d’apparition
plus tardif. Les premières manifestations neurologiques à
type d’ataxie cérébelleuse apparaissent après l’âge de 3 ans.
L’évolution se fait vers une régression des acquisitions et un
tableau de démence. Les manifestations ophtalmologiques, à
type d’atrophie optique ou de tache rouge cerise sont inconstantes
et tardives. Il en est de même de la cécité qui est tardive.
Le décès, parfois retardé au-delà de l’âge de 25 ans,
survient le plus souvent vers l’âge de 15 ans. Il n’existe pas de
véritable frontière entre cette forme et celle de l’adulte dont
l’âge d’apparition est plus tardif et dont l’évolution est plus
lente.
Les manifestations neurologiques de la forme de l’adulte
de la gangliosidose GM2 peuvent en imposer pour une atrophie
spinale puisque cette affection associe de façon variée
une ataxie cérébelleuse, des troubles de l’équilibre et des déficits
musculaires proximaux avec fasciculation, anomalies de
l’EMG et des CPK. En revanche, les troubles intellectuels
seraient moins marqués que dans la forme juvénile [102] . Enfin,
il est rapporté des troubles oculomoteurs à type d’ataxie,
d’ophtalmoplégie internucléaire ou de paralysie supranucléaire
[97] . En revanche, il n’existe ni cécité ni surcharge rétinienne.
Enfin, la surcharge en ganglioside peut concerner
d’autres tissus, comme en témoignent certaines descriptions
de biopsies de tissus digestifs [102] .
Les formes juvénile et de l’adulte de gangliosidose GM2
sont l’une et l’autre secondaires à la présence de mutations
dans le gène de la sous-unité α de la β-hexosaminidase A. Les
mutations retrouvées chez les patients ne sont responsables
que d’un déficit enzymatique partiel. Plus ce déficit est important,
plus les manifestations cliniques débutent précocement.
Maladie de Sandhoff
Cette gangliosidose GM2, encore dénommée variant 0, peut
également être considérée comme une cérébrosidose. Elle
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existe sous plusieurs formes selon son âge d’apparition. Le
type 1 de la maladie de Sandhoff est cliniquement peu différent
de la maladie de Tay-Sachs. En effet, elle débute au
cours de la première année de vie et associe des troubles neurologiques
à type de déficit moteur progressif, de crises
convulsives, de détérioration mentale et de surdité, à des
troubles ophtalmologiques. La cécité est en effet constante au
cours de l’évolution de la maladie de Sandhoff et le fond
d’œil montre une tache rouge cerise maculaire chez ces
patients. Le décès survient entre 2 et 3 ans.
Ce tableau neurodégénératif est secondaire à une surcharge
neuronale en globosides et en ganglioside GM2 du fait d’un
déficit en β-hexosaminidase A (hétérodimère comportant une
sous-unité α et β) et β-hexosaminidase B (homodimère comportant
deux sous-unités β). En effet, les mutations responsables
de cette affection concernent le gène de la sous-unité β de
la β-hexosaminidase, localisé sur le chromosome 5, en 5q13.
Cette affection n’est pas l’apanage de la population ashkénaze.
Il existe également une forme juvénile (type 2) dont l’âge
d’apparition est plus tardif, entre 3 et 11 ans ; elle est compatible
avec une survie plus longue, jusqu’à l’âge adulte [154] . Les
manifestations cliniques sont principalement neurologiques, à
type d’ataxie cérébelleuse, de déficit musculaire proximal
progressif et de détérioration mentale. Les manifestations ophtalmologiques,
en particulier la tache rouge cerise, sont inconstamment
rapportées. Enfin, la forme adulte revêt surtout la
forme d’un déficit moteur évoquant une atteinte de la corne
antérieure de la moelle. Il n’existe ni détérioration ni cécité. Ces
deux formes de la maladie de Sandhoff sont dues à la présence
de mutations dans le gène de la sous-unité β de la β-hexosaminidase,
différentes de celles observées lors de la forme infantile.
GANGLIOSIDOSES GM1
La gangliosidose GM1, ou gangliosidose généralisée, est une
maladie métabolique transmise selon un mode récessif autosomique
qui existe sous trois formes (types 1, 2 et 3).
Cette pathologie est due à un déficit en gangliosido-β-galactosidase
et aboutit à une accumulation précoce de gangliosides
GM1 dans de nombreux tissus de l’organisme : tissu nerveux,
cardiaque, hépatique, splénique et rénal. C’est la raison pour
laquelle les premières manifestations de cette affection apparaissent
dès les premières semaines de vie. Les patients atteints
développent des troubles neurologiques à type d’hypotonie et
de détérioration mentale, d’hépatosplénomégalie et d’insuffisance
rénale. La présence d’une tache rouge cerise au niveau de
la macula est présente chez tous les patients selon Giugliani [78] .
Enfin, on reconnaît ces patients par leur faciès en gargouille
évocateur de maladie de Hurler et des anomalies cutanées à
type d’angiokératomes ou de mélanocytoses cutanée [89] . Le
décès survient avant la troisième année de vie dans cette forme
infantile (GM1 de type 1). Celle-ci est liée à un déficit des trois
isoformes A, B et C de la gangliosido-β-galactosidase qui clive
une molécule de galactose du GM1. De nombreuses mutations
du gène de cette enzyme, localisée sur le chromosome 3, en
3p21.33, ont été rapportées.
Il n’existe aucune manifestation viscérale au cours de la
forme juvénile de la GM1 (ou GM1 de type 2) dont les premières
manifestations neurologiques n’apparaissent que vers
l’âge de 2 ans et sont d’évolution très progressive. La dégradation
neurologique aboutit au décès vers l’âge de 10 ou 15 ans.
Le déficit enzymatique ne porte que sur les isoformes B et C
de la gangliosido-β-galactosidase. La GM1 de type 3, ou