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Livre.book Page 414 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15 GÉNÉTIQUE Les nombreuses formes de myasthénie congénitale sont secondaires à des mutations dans différents gènes et suivent plusieurs modes de transmission. Myasthénie congénitale de type I Les quatre formes de myasthénie congénitale de type I sont toujours transmises selon un mode récessif autosomique. Type Ia Un premier gène de la myasthénie congénitale de type Ia, FIMG1, a été localisé en 1997 par Christodoulou dans la région télomérique du bras court du chromosome 17, au niveau de la bande 17p13 [47] . Le gène de la synaptobrévine-2, localisé par Zoraqi dans la région télomérique du bras court du chromosome 17, est un gène candidat de cette myasthénie FIMG1. Il code une protéine dont la fonction reste encore mal connue, mais qui serait impliquée dans la libération de l’acétylcholine (ACh) dans la fente synaptique, à une étape encore non précisée. Cette protéine réalise des complexes avec d’autres protéines, la syntaxine et la synaptotagmine d’une part, la synaptophysine d’autre part, qui fusionnent avec des complexes similaires de la membrane synaptique. La myasthénie congénitale Ia par mutation du gène CHAT (FIMG2), décrite pour la première fois en 2001 chez cinq nouveau-nés non apparentés, apparaît dès la naissance. Elle se caractérise par la survenue d’épisodes aigus de faiblesse musculaire, de paralysies bulbaires et de déficits respiratoires survenant à la suite d’efforts ou lors de poussées de fièvre. L’évolution de ces épisodes aigus peut être fatale. Au repos et en dehors de poussées, les enregistrements électromyographiques et l’enregistrement des potentiels de plaque postsynaptique sont normaux. En revanche, ces potentiels sont diminués après cinq minutes de stimulation évoquant un défaut de resynthèse ou de stockage vésiculaire de l’ACh. Ces observations ont permis d’identifier deux gènes candidats, le gène VACHT permettant le transport de l’ACh dans ses vésicules de stockage, et le gène CHAT (choline acétyltransférase), localisé sur le chromosome 10q11.2. Celui-ci code la protéine permettant la synthèse de l’ACh à partir de l’acétyl-coenzyme A et de la choline au niveau des synapses cholinergiques. Les mutations de l’homologue du gène CHAT chez le ver Caenorhabditis elegans aboutissent à un déficit de la synthèse d’ACh. Ce déficit est responsable de troubles de la motilité de l’animal. Ohno a retrouvé dix mutations récessives du gène CHAT chez ces cinq nouveau-nés, causant soit l’absence de la protéine soit la synthèse d’une protéine à l’activité catalytique réduite [159] . Type Ib La myasthénie congénitale Ib, dite « des ceintures », de transmission récessive autosomique est particulière par sa localisation limitée aux ceintures sans aucune manifestation ophtalmologique. Aucun gène n’a encore été localisé. Type Ic La myasthénie congénitale Ic par déficit en acétylcholinestérase (AChE) au niveau de la jonction neuromusculaire a été décrite dès 1977 et est probablement la seconde cause de myasthénie congénitale. Les manifestations myasthéniques 414 NEUROPATHIES OPTIQUES ET NEURO-OPHTALMOLOGIE sévères sont présentes dès la naissance et s’aggravent lors des efforts, aboutissant parfois au décès. Elles ne répondent pas aux traitements par les AChE. L’AChE existe sous deux formes dans le muscle humain : une forme homomérique globuleuse libre et une forme hétéromérique fixée à la membrane synaptique. Cette forme enzymatique asymétrique est constituée d’un à trois tétramères et d’une queue, dont la structure proche de celle du collagène permet son ancrage à la membrane synaptique [158] . Lors de cette forme Ic de myasthénie congénitale, les tétramères sont présents, permettant d’exclure une mutation du gène codant leur synthèse. Plus de quinze mutations récessives ont été retrouvées dans le gène ColQ comportant dix-neuf exons et 71 618 paires de bases, localisé au niveau du bras court du chromosome 3, en 3p24.2. Ce gène code le système d’ancrage des tétramères [64] . Ces mutations aboutissent à l’absence de forme hétéromérique d’AChE et à son impossibilité de se fixer à la lame basale de la jonction neuromusculaire. Il existe un effet fondateur de la mutation G240X dans des familles palestiniennes [158] . Type Id L’existence d’une myasthénie congénitale Id par anomalie des RACh a été évoquée chez des patients atteints d’une myasthénie congénitale postsynaptique sans mutation dans les gènes codant les différentes sous-unités du RACh. Il existe deux phénotypes distincts de cette myasthénie Id [35] . Le premier, sévère, parfois léthal, apparaît très précocement. Les manifestations peuvent être présentes dès avant la naissance avec une diminution des mouvements fœtaux intra-utérins, ou observées dans la période néonatale. Elles sont toujours évidentes avant l’âge d’un an, marquées par une atteinte ophtalmologique, ptosis ou strabisme volontiers divergent, et une fatigabilité des membres. Des épisodes d’apnée et des crises aiguës d’insuffisance respiratoire sont fréquents, surtout lors des épisodes infectieux. Ce syndrome myasthénique précoce peut s’améliorer vers l’âge de six ans. À l’inverse, un second phénotype au cours duquel les manifestations myasthéniques sont tardives, débute à l’adolescence ou l’âge adulte, sans trouble respiratoire ni bulbaire. Le ptosis est fréquent. Des mutations ont été retrouvées dans le gène de la rapsyne (receptor-associated protein of synapses) localisé sur le bras court du chromosome 11, en 11p11.2-p11.1, et qui constitue un excellent gène candidat [67, 160] . La rapsyne joue un rôle essentiel dans l’ancrage du RACh à la membrane postsynaptique et est hautement conservée entre les espèces. La mutation fauxsens N88K paraît constante, puisqu’elle est retrouvée chez tous les patients présentant une myasthénie congénitale de type Id, soit à l’état homozygote, soit à l’état hétérozygote composite associée à une autre mutation. Myasthénies congénitales par mutation dans les gènes des différentes sous-unités du RACh nicotinique Cette catégorie regroupe des affections dont le cadre est plus large que celui du type II de la classification internationale (« canal lent »). Ces myasthénies entrent dans le cadre d’affections maintenant regroupées sous le terme de canalopathies. Les différentes mutations aboutissent à différentes anomalies structurelles du canal cationique et à une altération du transport ionique transmembranaire lors de l’activation du RACh. À ce jour, plus de cinquante mutations différentes ont été décrites et élucidées dans les gènes des sous-unités α, β, δ
Livre.book Page 415 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15 ou ε du RACh. Ces différentes mutations ponctuelles ou délétions affectent autant les domaines transmembranaires que les domaines intra- ou extracellulaires du RACh nicotinique et perturbent la transmission synaptique. Certaines de ces mutations ponctuelles ou délétions augmentent l’affinité de l’ACh pour son récepteur, aboutissant à une augmentation de la durée d’ouverture du canal cationique au sein du récepteur (slow-channel myasthenic syndrome). À l’inverse, les autres mutations diminuent la vitesse d’ouverture du canal cationique et accélèrent sa fermeture (fast-channel myasthenic syndrome). Il en résulte une diminution des potentiels postsynaptiques et une réduction du taux de canaux ouverts lors d’une stimulation. Enfin, ces mutations peuvent altérer le site pentamérique de liaison du RACh. L’anomalie fonctionnelle des RACh peut cependant être compensée par une augmentation du nombre de plaques postsynaptiques sur lesquelles ils sont fixés et/ou une augmentation de la quantité d’ACh libérée à chaque stimulation. Enfin, lorsque l’anomalie génétique affecte la sous-unité ε, une persistance de la sous-unité γ réduit les conséquences phénotypiques. En effet, chez le fœtus, les RACh musculaires sont constitués de cinq sousunités (deux sous-unités de type α et une sous-unité respectivement de type β, γ ou δ). La sous-unité γ est normalement remplacée par la sous-unité de type ε durant les deux semaines suivant la naissance. Les myasthénies slow-channel sont transmises selon un mode dominant autosomique, quoiqu’une transmission récessive autosomique soit possible lorsque la mutation porte sur la sous-unité ε du RACh. Les mutations responsables d’un fast-channel myasthenic syndrome ou d’un déficit d’expression du RACh sont transmises selon un mode récessif autosomique [196] . Gène de la sous-unité α du RACh nicotinique La myasthénie congénitale et « à canal lent » par mutation dans le gène de la sous-unité α peut se révéler dès l’enfance ; elle est alors sévère [197] . Bien souvent, elle débute à l’adolescence et s’aggrave à l’occasion des grossesses chez la femme. Le gène de la sous-unité α du RACh a été localisé sur le bras long du chromosome 2 en 2q24-q31. Ce gène comporte onze exons et code une protéine de 482 acides aminés. Par épissage alternatif, la sous-unité α du RACh existe sous deux isoformes P3A– et P3A+, cette dernière résultant de l’insertion d’un exon supplémentaire, P3A, compris entre les exons 3 et 4. Ces deux isoformes sont retrouvées en proportions égales dans le tissu musculaire humain. L’isoforme P3A– n’est exprimée que dans le muscle, alors que la seconde l’est également dans le cerveau, le cœur, le rein, le poumon et le thymus. L’effet de certaines mutations sur l’activité du RACh a été étudié. La mutation N217K augmente l’affinité du RACh pour l’ACh et la mutation G153S entraîne une diminution du taux de dissociation entre l’ACh et son RACh. Ces mutations maintiennent le canal cationique transmembranaire en position ouverte ou augmentent sa fréquence d’ouverture, aboutissant à un blocage de la transmission synaptique. À l’inverse, la mutation V285I est responsable d’un ralentissement de la vitesse d’ouverture du canal cationique et de sa fermeture prématurée [226] . Les mutations S269I et V132L affectent chacune un domaine extracellulaire du RACh impliqué dans la fixation de l’ACh, tel que la boucle cystéine. La mutation V132L réduit d’un facteur 30 à 48 la capacité de fixation d’une première ou d’une seconde molécule d’ACh sur son RACh, mais seulement d’un facteur 2 l’ouverture du canal [197] . Un remodelage de la membrane postsynaptique permet de compenser les conséquences de cette mutation sur la transmission neuromusculaire. Gène de la sous-unité β 1 du RACh nicotinique Le phénotype associé à une mutation dans le gène de la sousunité β 1 est marqué par l’apparition précoce de manifestations myasthéniques affectant la musculature oculomotrice, faciale et des membres. L’évolution se fait vers une aggravation progressive, sans rémission à l’adolescence. Le gène de treize exons de la sous-unité β 1 du RACh a été localisé sur le bras court du chromosome 17, au niveau de la bande 17p13.1 [21] . La mutation affectant le codon 263 est responsable d’une myasthénie « à canal lent » et du phénotype le plus sévère puisqu’elle multiplie par huit le temps d’ouverture du canal cationique et est responsable d’un remodelage de la membrane postsynaptique. Les délétions dans l’exon 3 et dans l’exon 8 sont responsables de myasthénies congénitales récessives autosomiques. Elles entraînent respectivement une perte d’interaction entre les sous-unités β 1 et δ du RACh et une anomalie de la surface pentamérique du RACh, ce qui aboutit à une diminution de fixation de l’ACh [178] . Gène de la sous-unité δ du RACh nicotinique L’existence d’une mutation dans le gène de la sous-unité δ du RACh nicotinique est toujours responsable d’un phénotype sévère, débutant parfois avant la naissance, avec une réduction des mouvements fœtaux et une ankylose articulaire à la naissance. Chez l’enfant ou l’adolescent, l’évolution peut imposer un déplacement en fauteuil roulant ou causer une réduction de la capacité respiratoire, pouvant atteindre 25 %, dont les complications peuvent être mortelles. L’atteinte ophtalmologique, qu’il s’agisse de ptosis ou de parésies oculomotrices, est fréquente. Le gène de la sous-unité δ a été d’abord localisé sur le bras long du chromosome 2 en 2q33-q34. Cette localisation est cependant contestée, le gène étant probablement en position plus distale, au-delà de la bande q36, éventuellement en 2q37.1. Au moins quatre mutations et une microdélétion ont été rapportées au niveau de ce gène de quatorze exons et 9 477 paires de bases [33] . Brownlow et Gomez ont rapporté des mutations récessives (S268P et E59K) responsables d’un syndrome myasthénique congénital « à canal rapide » [33] . Les autres mutations sont responsables de myasthénies « à canal lent » [196] . Gène de la sous-unité ε du RACh nicotinique Les myasthénies « à canal lent » par mutation du gène de la sous-unité ε du RACh nicotinique peuvent être transmises selon un mode récessif autosomique ou dominant autosomique. Le phénotype de ces myasthénies congénitales « à canal lent » est caractérisé par un début précoce, dès la période néonatale ou du moins durant la première année de vie, avec une atteinte sévère marquée par des épisodes de détresse respiratoire et la nécessité de se déplacer en fauteuil roulant dès l’enfance chez un tiers des patients. L’atteinte ophtalmologique, à type de ptosis et de parésies oculomotrices progressives et fluctuantes, est constante [4] . D’autres phénotypes ont été rapportés, avec un début plus tardif, jusqu’à 34 ans, une aggravation dans l’enfance et l’adolescence ou, à l’inverse, une rémission vers 10 ans [136] . Le gène de la sous-unité ε, qui code une protéine de 473 acides aminés et pour un peptide signal de 20 acides aminés, est localisé sur le chromosome 17, à 5 cM du gène de la sous-unité β 1 , probablement en 17p13.2. STRABISME, MYOPATHIES, NEURO-OPHTALMOLOGIE 415
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