Protocole IPERGAY Version finale - ma Vérité sur

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Essai ANRS IPERGAY Version 3.0 du 1 er septembre 2011 Par ailleurs les données obtenues chez l’animal sont en faveur de l’efficacité de ce type de stratégie de PrEP intermittente. En effet, les modèles animaux de traitement antirétroviral continu ou intermittent ont démontré l’efficacité d’une telle stratégie lors de la prévention de la transmission du SHIV après inoculation rectale répétée. Dans ce modèle (16) les macaques recevant un traitement par voie orale ou sous-cutanée associant ténofovir et emtricitabine avaient un risque réduit d’infection par le VIH par rapport aux macaques non traités. La même équipe a évalué, toujours dans le modèle animal, de nouvelles stratégies de traitement pré-exposition intermittent par voie orale avec le Truvada ® (17). Les données récentes de ces expériences ont montré qu’avec des traitements intermittents administrés 1 à 3 jours avant et 2 heures après les inoculations rectales, une protection efficace des animaux était obtenue, au moins aussi importante qu’avec un traitement continu (17). Par ailleurs, les animaux contaminés malgré cette prophylaxie ont été infectés de façon retardée avec des pics de virémie faibles par rapport aux animaux ne recevant aucun traitement, et n’ont pas présenté de mutations de résistance aux antirétroviraux. Enfin, ces mêmes auteurs ont montré une très bonne efficacité de la stratégie associant une double-dose de Truvada ® deux heures avant l’inoculation avec un autre comprimé donné 24 heures après l’inoculation virale, un seul des 6 animaux infectés ayant été contaminé (cet animal avait des concentrations de TDF et FTC plus basses que les autres faisant suspecter une moins bonne absorption du produit). Dans ces études, il a également été observé après la prise d’un seul comprimé de Truvada ® une très rapide (2 heures) détection de TDF et de FTC dans le plasma et au niveau intracellulaire (PBMC), et une diffusion au niveau des sécrétions rectales très satisfaisante 2 heures après l’administration du traitement pour le FTC et à 24 heures pour le TDF (17). Dans les biopsies rectales, le TDF-DP est détectable 2 heures après la prise mais atteint des concentrations élevées après 24 et 48 heures, jusqu’ à 7 jours plus tard. Il n’a cependant pas été observé de corrélation entre les concentrations de TDF et de TDF-DP (sang ou tissus) et la protection contre l’infection, le rapport dATP/TDF-DP semblant jouer un rôle plus important (18). Il semble également que l’administration d’une dose de Truvada ® en post-exposition soit essentielle à la protection des animaux. Une réflexion sur les essais de PrEP intermittente a d’ailleurs actuellement lieu aux Etats-Unis et une première étude de faisabilité sur 150 couples séro-différents vient de démarrer en Ouganda, sous l’égide de l’International AIDS Vaccine Initiative. Cette étude ne permettra pas d’évaluer l’efficacité de la stratégie intermittente mais fournira des informations sur la tolérance, l’acceptabilité et l’adhérence de ce type de stratégie de PrEP intermittente (deux comprimés de Truvada ® par semaine et après les rapports sexuels). Deux autres essais de PrEP intermittente ont également démarré : - HPTN 066 : Etude pharmacologique intensive pour mesurer les concentrations de TDF/FTC dans les sécrétions et le tissu ano-génital (60 participants aux USA) - HPTN 067 : Evaluation de l’acceptabilité et de l’adhérence de schémas de PrEP à intervalles fixes ou dépendant du coït chez 360 personnes environ en Afrique et en Thaïlande. Ces essais de PrEP intermittente ne sont pas de essais d’efficacité mais plutôt des études préliminaires à la réalisation d’un essai de phase III. Il nous parait donc souhaitable de mettre en place en France et au Québec un essai visant à démontrer qu’un traitement antirétroviral pré-exposition « à la demande » permettrait de réduire le risque de transmission du VIH au sein de la communauté homosexuelle masculine exposée à un risque élevé de contamination par le VIH. La mise en place de cet essai permettra en outre de concevoir et de déployer le dispositif nécessaire à la réalisation d’une telle prévention, si cette stratégie de PrEP ou d’autres développées ailleurs s’avéraient efficaces. Cet essai se déroulerait en deux phases afin de s’assurer des possibilités de recrutement, une première phase incluant environ 300 volontaires (200 en France et 100 à Montréal) et une deuxième phase incluant 1600 volontaires supplémentaires. 24/142
Essai ANRS IPERGAY Version 3.0 du 1 er septembre 2011 Le comité indépendant de l’essai sera chargé de faire des recommandations au conseil scientifique et à l’ANRS sur la pertinence de la poursuite de l’essai en fonction des données qui seront disponibles au fur et à mesure de la fin des autres essais de PrEP. Stratégie thérapeutique proposée Il paraît donc licite d’évaluer une prise du traitement antirétroviral « à la demande » en fonction du moment du rapport à risque. L’efficacité de cette stratégie serait évaluée dans le cadre d’un essai clinique randomisé en double insu comparant un traitement antirétroviral «à la demande» à un placebo. La durée totale de cet essai sera déterminée par la survenue d’un nombre cumulé d’évènements (contaminations) suffisant pour une analyse statistique fiable. La taille de l’échantillon a été calculée de manière à prévoir une durée de suivi variant pour chaque participant d’1 à 3 ans selon la date de recrutement dans l’essai. Dans la plupart des essais de PrEP actuellement en cours, c’est le Truvada ® par voie orale (association de ténofovir et d’emtricitabine) qui est évalué par rapport à un placebo. L’avantage d’une telle stratégie est que de nombreuses données sont disponibles sur la tolérance de ce traitement au sein d’une large population de sujets séronégatifs pour le VIH. Chez les sujets infectés par le VIH, ce traitement est très bien toléré, avec un risque de toxicité rénale à long terme qui est limité en particulier si l’on envisage un traitement «à la demande». Le ténofovir et l’emtricitabine sont par ailleurs des molécules qui n’ont que peu d’interactions médicamenteuses. Enfin, les modèles animaux ont validé ce type de stratégie thérapeutique chez les macaques (16- 18). Il paraît donc souhaitable de garder au sein du régime thérapeutique « à la demande » le Truvada ® qui ne représente d’ailleurs qu’un comprimé, ce qui est relativement simple à absorber pour les sujets et facilite donc l’observance de cette stratégie. Les données disponibles dans les essais de PrEP continue avec le ténofovir sont à cet égard rassurants (9,12,13). Le choix de ces molécules repose également sur leur longue demi-vie intracellulaire, le FTC-TP et le ténofovir-DF ayant tous les deux une longue demi-vie intracellulaire de 40 à 180 heures, respectivement chez l’homme ce qui suggère la possibilité d’une activité prolongée lorsque le traitement est administré au moment des rapports à risque (19-21). De plus, comme cela a été montré dans les modèles animaux (voir plus haut), des concentrations élevées de FTC-TP et TDF- DP sont observées dans les PBMC du sang circulant, dans les 1 à 4 heures suivant la prise orale chez l’homme. Des données récentes, confirment également la bonne diffusion au niveau du tissu rectal et vaginal du FTC et TDF après une dose unique de Truvada ® , mais les concentrations de FTC-DP qui persistent longtemps (10 jours) dans les PBMC, ne sont détectables que 2 jours environ dans les tissus rectaux et vaginaux. Pour le TDF-DP, des concentrations élevées persistent pendant 14 jours dans tous les tissus (22). Cette étude après dose unique de Truvada ® retrouve également des concentrations plasmatiques détectables de TDF et FTC 14 jours après la prise d’un comprimé, ce qui pourrait permettre d’utiliser ces dosages comme une mesure d’observance. Par ailleurs, les données d’une autre étude présentée par le CDC ont montré dans un essai de PrEP l’intérêt du dosage dans les cheveux du TDF dont l’acceptabilité est bonne (88%), et dont la sensibilité est suffisante (46/47 sujets avaient des concentrations détectables, qui étaient d’ailleurs bien corrélées au comptage des comprimés et aux taux plasmatiques (23,24). Ces dosages permettront de s’assurer également que les sujets du groupe placebo ne reçoivent pas de TDF ou de FTC en dehors de l’essai. Une sous–étude pharmacologique sera également proposée à 14 sujets afin de mesurer au niveau des compartiments sanguin, salivaire et rectal (biopsies rectales) les concentrations de TDF, et FTC dans les 24 heures suivant la prise de deux comprimés de Truvada ® . Les sujets volontaires pour cette étude se verront proposer à différents points après la prise de deux comprimés de Truvada ® (0, 30 min, 1, 2, 4, 8, et 24h) des prélèvements sanguins et salivaires. Une série de deux biopsies rectales sera proposée à chaque volontaire, deux sujets étant évalués par point horaire. La mesure des concentrations de FTC et TDF dans les biopsies sera complétée par une étude de l’infectivité 25/142
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