Protocole IPERGAY Version finale - ma Vérité sur

Recommendations

Info

Essai ANRS IPERGAY Version 3.0 du 1 er septembre 2011 ex vivo des cellules rectales par le VIH, pour essayer de définir dans quelle mesure les concentrations mesurées permettent de bloquer l’infection par le VIH. Le ténofovir et l'emtricitabine ont par ailleurs tous les deux une excellente activité antivirale sur le virus de l'hépatite B (VHB), et sont utilisés dans le traitement de l'hépatite chronique B (25). Le VHB se transmettant selon les mêmes voies que le VIH, et représentant également une infection fréquente chez les homosexuels masculins, l'essai proposé offre l'opportunité d'étudier l'éventuelle réduction de l'incidence du VHB chez les participants randomisés dans le groupe Truvada ® . Cette étude de l'efficacité de la PrEP sur le VHB sera d'ailleurs un des objectifs secondaires de l'essai, qui sera analysé chez l’ensemble des participants en tenant compte de la vaccination VHB qui leur sera systématiquement proposée. La question pourrait se poser cependant d’utiliser pour la prophylaxie VIH un traitement antirétroviral potentiellement plus puissant afin d’améliorer encore son efficacité sans diminuer sa tolérance ni ses contraintes. C’est avec la névirapine que l’expérience est la plus importante de par son utilisation en prophylaxie de la transmission materno-fœtale chez la femme enceinte. Sa longue demi-vie, qui est de près de 60 heures après une dose unique de névirapine (25-30 heures en cas de prises journalières) et qui permet d’atteindre des taux plasmatiques élevés (400-500 fois les CI50 du virus) est à ce titre un atout (26-29). Une étude de phase II, évaluant l’utilisation de la névirapine en traitement pré-exposition chez 33 sujets à haut-risque n’a pas mis en évidence de problème de tolérance même avec une administration répétée (1 à 2 fois par semaine ou 1 jour sur 2 pendant 12 semaines) (26). En particulier, aucune élévation des transaminases n’a été observée dans le groupe recevant 1 dose par semaine (n=12), y compris chez un sujet infecté par le VHC ayant des transaminases à 5N à l’entrée dans l’étude. Le risque d’une telle stratégie en cas d’échec est cependant d’exposer les sujets à un virus présentant des mutations de résistance à la fois à l’emtricitabine (mutation M184V) et aux analogues non nucléosidiques. En revanche le risque d’émergence de la mutation K65R paraît très faible si on se réfère à l’essai GILEAD 934 comparant Truvada ® et efavirenz à Combivir ® et efavirenz (30). Cependant, l’efavirenz ne parait pas une molécule utilisable en prophylaxie en raison de ses effets indésirables neurosensoriels très fréquents en début de traitement. Par ailleurs, la tolérance de la névirapine n’est pas optimale et on pourrait craindre des réactions d’hypersensibilité ou des hépatites toxiques comme cela est parfois observé chez les sujets infectés par le VIH, en particulier lorsque le taux de CD4 est élevé ce qui sera le cas dans notre population de sujets. Pour ces raisons, nous n’avons pas retenu l’utilisation de la névirapine dans la stratégie thérapeutique. D’autres molécules pourraient être associées au Truvada ® . Le raltégravir, ou l’atazanavir pourraient sembler intéressants mais le nombre de comprimés devient plus important, l’expérience en prophylaxie plus limitée, et surtout leur courte demi-vie représente un obstacle théorique à leur utilisation discontinue. Des données récentes montrent une bonne efficacité du maraviroc en gel pour prévenir l’infection virale par voie vaginale chez les singes (31), et le maraviroc diffuse très bien chez l’homme au niveau rectal et vaginal avec des concentrations 10 fois plus élevées que dans le sang (32). Cependant là encore, en raison d’une courte demi-vie nécessitant deux administrations par jour, d’une infection possible par des virus de tropisme X4, et d’une tolérance encore imparfaitement connue sur le long terme, il ne semble pas opportun d’associer le maraviroc au Truvada ® dans notre essai. Le traitement en prise unique du Quad développé par Gilead et associant TDF, FTC, elvitegravir et un nouveau booster pourrait être intéressant mais là encore les données de tolérance sont trop limitées pour envisager cette stratégie en prophylaxie chez des sujets non infectés. Il existe théoriquement plusieurs façons d’administrer une PrEP « à la demande » ou intermittente, et relativement peu d’éléments sont aujourd’hui disponibles pour faire un choix. Dans l’étude IAVI en Ouganda, la PrEP intermittente utilisée évalue un traitement par Truvada ® à raison d’un comprimé deux fois par semaine et après les rapports sexuels. 26/142
Essai ANRS IPERGAY Version 3.0 du 1 er septembre 2011 Les modèles animaux de PrEP intermittente sont très utiles pour essayer de configurer un schéma de PrEP intermittente chez l’homme. De plus, les données de pharmacocinétique du TDF et du FTC permettent d’envisager une prophylaxie intermittente compte tenu de leur longue demi-vie intracellulaire de 40 à 180 heures, respectivement pour l’emtricitabine et le ténofovir chez l’homme (19-21). Les demi-vies plasmatiques sont également longues de 10h pour l’emtricitabine et de 17h pour le ténofovir avec une excellente diffusion de ces molécules dans tous les compartiments. Par ailleurs, le pic de concentration plasmatique est obtenu 1 à 3h après l’administration d’un comprimé, avec de façon vraisemblable un pic de concentration intracellulaire concomitant. Les premières données des études pharmacocinétiques dans les essais de PrEP intermittente confirment également la rapide diffusion de ces molécules et leurs dérivés phosphorylés au niveau des tissus en particulier rectal et vaginal, en faisant des molécules attractives pour cette stratégie de PrEP. Cependant, en l’absence de corrélation claire entre des concentrations intracellulaires de ces molécules et leur efficacité à prévenir la contamination par le VIH, il persiste une zone d’incertitude sur le meilleur schéma à envisager. De plus, le schéma proposé doit être suffisamment simple et pratique pour qu’il puisse être adopté et appliqué par le plus grand nombre de sujets. Nous avons donc choisi dans cet essai pour les sujets dont l’exposition au risque d’infection par le VIH serait intermittente, un schéma de prophylaxie pragmatique, simple à suivre. Il parait nécessaire de démarrer la prophylaxie avant l’exposition au risque, de la poursuivre tant que le sujet est exposé, et de prendre une dernière prise après le dernier rapport sexuel. Nous avons considéré que dans cet essai, les sujets n’auraient besoin de prophylaxie qu’en fonction de leur activité sexuelle. Des études épidémiologiques récentes réalisées en Thaïlande chez des homosexuels masculins apportent d’ailleurs des éléments permettant de justifier l’évaluation de telles stratégies de traitement « à la demande ». En effet, dans cette population d’homosexuels masculins, l’activité sexuelle était concentrée sur 1 ou 2 jours par semaine (70%) le plus souvent le samedi et le dimanche. Dans plus de 70 % des cas, cette activité sexuelle était également planifiée ce qui permet de valider l’utilisation d’un traitement pré-exposition administré quelques heures avant le rapport sexuel (33,34). Des données similaires sont disponibles en France à partir de l’enquête menée par AIDES en 2009 auprès d’un échantillon de 462 personnes séronégatives. Plus de la moitié des personnes planifiaient plusieurs heures à l’avance leurs rapports sexuels, qui étaient le plus souvent les samedis et dimanches. De même plus de 40% des personnes interrogées étaient intéressées par une participation à une telle étude. Une fois prises en compte toutes ces considérations, nous proposons le schéma suivant de PrEP « à la demande » : - 2 comprimés de Truvada ® ou de placebo dans les 24 heures précédant le premier rapport sexuel avec un repas ou une collation si possible (au plus tôt 24 heures avant, au plus tard 2 heures avant ce rapport) - puis 1 comprimé de Truvada ® ou de placebo toutes les 24 heures (à partir de la prise des deux premiers comprimés), avec si possible un repas ou une collation, pendant la période d’activité sexuelle y compris après le dernier rapport sexuel, - enfin, une dernière prise d’1 comprimé de Truvada ® ou de placebo, environ 24 heures plus tard, avec un repas ou une collation si possible. Ces deux dernières prises d’un comprimé de Truvada après les rapports sexuels sont capitales et leur importance sera rappelée aux participants. A titre d’exemple, pour des rapports le vendredi et le samedi soir, début du traitement (2 comprimés) le vendredi soir au moins 2 heures avant le premier rapport (ou bien le vendredi après- 27/142
Page 1 and 2: Essai ANRS IPERGAY Version 3.0 du 1
Page 25: Essai ANRS IPERGAY Version 3.0 du 1
Page 77 and 78:
Essai ANRS IPERGAY Version 3.0 du 1
Page 79 and 80:
Page 81 and 82:
Page 83 and 84:
Essai ANRS IPERGAY NOTE D'INFORMATI
Page 85 and 86:
Page 87 and 88:
Page 89 and 90:
Page 91 and 92:
Page 93 and 94:
Page 95 and 96:
Page 97 and 98:
ANRS IPERGAY Formulaire de consente
Page 99 and 100:
Page 101 and 102:
Page 103 and 104:
Page 105 and 106:
Page 107 and 108:
Page 109 and 110:
Page 111 and 112:
111/142 Essai ANRS IPERGAY Version
Page 113 and 114:
Page 115 and 116:
Page 117 and 118:
Page 119 and 120:
Page 121 and 122:
Page 123 and 124:
Page 125 and 126:
Page 127 and 128:
Page 129 and 130:
Page 131 and 132:
Page 133 and 134:
Page 135 and 136:
Page 137 and 138:
Page 139 and 140:
Page 141 and 142:
show all

Protocole IPERGAY Version finale - ma Vérité sur

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?