VALUTAZIONE AUDIOLOGICA NELLE SINDROMI CRANIO-FACCIALI

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI FERRARA
FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA
Dipartimento di Discipline Medico Chirurgiche
della Comunicazione e del Comportamento
SEZIONE DI CLINICA OTORINOLARINGOIATRICA
CATTEDRA DI AUDIOLOGIA
Scuola di Specializzazione in Audiologia e Foniatria
VALUTAZIONE AUDIOLOGICA NELLE
SINDROMI CRANIO-FACCIALI
RELATORE: Chiarissimo Prof. Alessandro Martini
ANNO ACCADEMICO 2008-09
SPECIALIZZANDA: Micol Busi

INDICE
Introduzione 1
Capitolo 1 Embriologia dell’orecchio 4
1.1 Introduzione 4
1.2 Gli archi faringei 5
1.3 L’orecchio esterno 8
1.4 L’orecchio medio 10
1.5 L’orecchio interno 11
1.6 Anomalie della morfogenesi dell’orecchio 13
Capitolo 2 Classificazione e inquadramento diagnostico delle ipoacusie sindromiche
2.1 Introduzione 17
2.2 Le sindromi 18
2.3 Classificazioni delle malformazioni associate ad ipoacusia 22
2.4 Valutazione clinica 23
2.5 Inquadramento diagnostico delle ipoacusie sindromiche 38
Capitolo 3 Sindromi cranio-facciali associate ad ipoacusia
3.1 Introduzione 41
3.2 Ipoacusia genetica associata ad anomalie dell’orecchio esterno 41
3.3 Ipoacusia genetica associata a disordini tegumentari 51
3.4 Ipoacusia genetica associata a difetti cardiaci 54
3.5 Ipoacusia genetica associata ad anomalie dell’apparato
muscolo-scheletrico 55
3.6 Altre sindromi cranio-facciali sporadiche 62
Capitolo 4 Materiali e metodi 66
4.1 Casistica generale 66
4.2 Analisi delle anomalie morfologiche associate alle principali

sindromi cranio-facciali 69
4.3 Metodiche d’indagine 75
Capitolo 5 Discussione e conclusioni
5.1 Discussione 76
5.2 Conclusioni 84
Bibliografia 88

INTRODUZIONE
L’orecchio è un organo importantissimo nella vita di un essere umano, poiché è in grado di
influenzarne socialmente e psicologicamente gli aspetti.
Infatti, dall’apparato uditivo provengono gli stimoli per una vita sociale e relazionale e in
primis per lo sviluppo del linguaggio stesso. Il linguaggio verbale, prerogativa specifica della
specie umana, si sviluppa nei primi tre anni di vita del bambino, a condizione che sia presente
l’integrità ed un buon funzionamento del sistema uditivo, un’adeguata stimolazione da parte
dell’ambiente esterno, un normale sviluppo del sistema nervoso centrale e una
buon’efficienza dell’organo articolatorio. Eventuali carenze di stimoli uditivi possono avere
conseguenze non solo sull’acquisizione del linguaggio, ma possono anche provocare
alterazioni dello sviluppo psicomotorio e disturbi di comportamento.
L’ipoacusia può essere dovuta a lesioni o malformazioni che interessano le diverse parti
dell’apparato uditivo: orecchio esterno, orecchio medio od orecchio interno; a seconda
dell’eziologia il deficit può presentarsi isolato e sporadico (forma più frequente), o può fare
parte di un quadro clinico più complesso, quando associato ad altre patologie che interessano
altri organi o apparati (Parving et al, 1998). Talvolta questi altri “segni” non comportano un
aggravamento del quadro (come il ciuffo di capelli bianchi nella s. di Waardenburg, le
lentiggini nella s. LEOPARD, ecc.), altre volte è di particolare importanza il corretto
riconoscimento della sindrome, perché il disordine concomitante, che può rendersi evidente
anche in un tempo successivo alla ipoacusia, è di particolare gravità per il paziente (come la
retinite pigmentosa nella s. di Usher che può portare alla cecità nella seconda-terza decade di
vita, l’ematuria nella s. di Alport che può portare alla insufficienza renale, l’alterazione del
Q-T cardiaco nella s. di Jervell e Lange-Nielsen che può portare alla morte improvvisa per
fibrillazione ventricolare durante l’adolescenza, ecc.).
Questa classificazione è esclusivamente operativa; tra le forme sindromiche vengono
incluse vere e proprie sindromi (condizioni cliniche complesse riconducibili ad un comune
elemento eziologico o patogenetico, o, detto in altro modo, la presenza nelle stesso individuo
di multiple anomalie che hanno una causa comune), ma anche associazioni (dove il nesso

patogenetico, se presente, ancora sfugge), sequenze e tutte le condizioni a fenotipo
complesso.
La maggior parte delle forme sindromiche è dovuta a mutazioni mendeliane, altre sono
invece associate a sbilanciamenti cromosomici oppure a mutazioni del genoma
mitocondriale.
Le ipoacusie sindromiche rappresentano circa il 30% di tutte le ipoacusie causate da una
mutazione genetica. Il 10% circa dei geni associati a malattie umane attualmente conosciute,
quando mutati, provoca delle anomalie uditive. Nella basilare rassegna di Gorlin e Coll.
(1995) (e nella più recente revisione di Torriello, Cohen e Gorlin, 2003), sono riportate oltre
400 sindromi in cui è coinvolto l’udito. 30 patologie coinvolgono anche l’orecchio esterno,
40 l’occhio, 87 il sistema muscolo-scheletrico, 23 il rene, 63 il sistema nervoso centrale, 51 il
sistema endocrino e metabolico, 56 la cute e gli annessi, 8 la cavità orale ed i denti, 35 una
miscellanea di disturbi e 12 sono cromosomiche.
Non sempre l’ipoacusia che si manifesta nei disordini cromosomici è “genetica”; può
infatti essere la conseguenza della particolare conformazione cranica conseguente il disordine
cromosomico (per es. l’aumentata frequenza delle otite medie nelle trisomie, nella s. di
Turner, nelle palatoschisi, ecc.).
Le sordità sindromiche presentano criticità sia nella fase diagnostica sia nelle successive
fasi della consulenza genetica. Infatti si tratta di forme rare o molto rare, con variabilità di
espressione intrafamiliare ed eterogeneità genetica e molecolare.
Le sindromi associate a sordità sono molto numerose (>400) e spesso la rarità della
condizione non consente di averne una esperienza diretta; in questi casi è particolarmente
utile la raccolta metodica di tutti i dati clinici e dismorfologici, finalizzata alla consultazione
di specifici data base e testi di riferimento.
La ampia variabilità di espressione clinica (specie nelle forme autosomiche dominanti
come la BOR e le sindromi con craniosinostosi) può indurre a errata classificazione di una
condizione sindromica come non sindromica e talora a considerare esente un consanguineo
con minima espressione audiologica ed extraaudiologica. Per questo motivo è essenziale
l’approccio familiare, che associato ad una metodica raccolta dei dati clinici e dismorfologici,
può consentire diagnosi di ipoacusia sindromica che altrimenti potrebbe sfuggire.

D’altro canto, le anomalie associate alla sordità si possono sviluppare o rendere evidenti
solo in età successive, indicando rivalutazioni a distanza. La variabilità di espressione
rappresenta poi un serio limite alla predittività di una eventuale diagnosi prenatale,
rendendola talora assai difficilmente proponibile.
E’ quindi particolarmente importante quando ci si trova di fronte ad una ipoacusia,
soprattutto in un bambino o in adolescente, valutare correttamente la conformazione
dell’orecchio (dimensione, forma, posizione, rotazione e angolazione, presenza di fistole e
appendici), della faccia-cranio nel suo complesso e, almeno nei casi dubbi, richiedere una
valutazione specialistica di tipo genetico-dismorfologico. La valutazione dismorfologica
richiede un esame obiettivo metodico e completo. Un solo dismorfismo difficilmente è
significativo, infatti i dismorfismi sono presenti nella popolazione generale e possono avere
anch’essi una componente genetica. Pertanto è necessario valorizzare pattern di dismorfismi e
anomalie, valutandone anche la eventuale presenza nei genitori o in altri consanguinei.
Questa tesi ha lo scopo di analizzare un ampio campione di pazienti affetti da deficit
uditivo dovuto a malformazioni congenite, giunti all’attenzione dell’Unità Operativa di
Audiologia dell’Università di Ferrara dal 1990 ad oggi. In particolare analizzeremo quella
parte del campione che presenta un ipoacusia sindromica e, dal momento che le sindromi
maggiormente rappresentate sono quelle cranio-facciali, valuteremo gli aspetti audiologici ad
esse associati.

1.1 Introduzione
Capitolo 1
EMBRIOLOGIA DELL’ORECCHIO
Le malformazioni dell’orecchio sono frequentemente associate con quelle che coinvolgono
altri organi e sistemi. Per comprendere le basi di sviluppo di queste associazioni è necessario
conoscere le sequenze complessive di crescita che avvengono nell’embrione in concomitanza
con quelle dello sviluppo dell’orecchio (Toriello et al., 2004).
Il cranio dell’uomo è composto di tre principali elementi scheletrici: condrocranio, derivato
dal mesoderma parassiale, volta cranica e scheletro facciale, originati da cellule della cresta
neurale.
Lo scheletro facciale si sviluppa a carico degli archi faringei, che derivano dagli archi
branchiali dei pesci gnatostomi (ovvero forniti di mascelle).
Le malformazioni craniofacciali dipendono da anomalie di sviluppo delle cinque paia
d’archi faringei generati nell’uomo. L’inibizione della migrazione delle cellule della cresta
neurale influenza direttamente lo sviluppo dello scheletro facciale.
Anomalie degli archi e delle strutture ad essi correlate possono essere ereditarie o indotte
da teratogeni, quali l’acido retinoico e i suoi analoghi biologicamente attivi. L’azione
dell’acido retinoico è mediata dal blocco dell’espressione della combinazione di geni HOX,
specifica per ciascun arco e che determina il destino dell’arco stesso.
La faccia si sviluppa da cinque processi, che comprendono i rigonfiamenti mascellari e
mandibolari, pari, derivati dal primo arco faringeo. Il quinto elemento è l’ampia prominenza
frontonasale. Normalmente questi processi si fondono insieme durante lo sviluppo della
faccia. Anomalie del processo di fusione danno origine a schisi facciali: la palatoschisi e la
labioschisi ne sono due esempi.
Le più comuni malformazioni craniofacciali, in ogni caso, sono costituite dallo spettro
d’anomalie comprese sotto il nome di oloprosencefalia che sono causate principalmente
dall’abuso d’alcool da parte della madre durante la gravidanza, ma possono essere anche
ereditarie (Larsen et al., 2002)

1.2 Gli archi faringei
FIGURA 1.2.1 Archi faringei
Embrione umano alla 5° settimana di gestazione. Sono evidenti il primo, secondo, terzo e quarto archi faringei, mentre il
sesto non è visibile sulla superficie. In questo preparato è stato rimosso il cuore.
I cinque archi faringei dell’uomo come molte altre strutture del corpo si formano in
successione cranio-caudale durante la quarta e la quinta settimana di gestazione.
Gli archi faringei sono costituiti da protuberanze esternamente ed internamente da tasche. Il
primo arco faringeo (chiamato mandibolare) compare approssimativamente a 4,5 settimane di
gestazione: inizialmente come una singola protuberanza e in corrispondenza della 5°
settimana compaiono due aree distinte, la prominenza mascellare e quella mandibolare.
Dorsalmente al solco che separa il secondo arco dal terzo, c’è l’otocisti. Nei mammiferi sulla
superficie esterna sono ben visibili solo 4 archi e un arco aggiuntivo (il sesto) è appena
accennato.
Primo arco
Secondo arco
L’innervazione delle strutture associate agli archi deriva dalle cellule della cresta neurale
e/o dal placode ectodermico. Il primo arco è innervato dal trigemino, il secondo dal
glossofaringeo, il terzo e il quarto arco entrambi dal vago. Vista questa sequenza cranio-
caudale, dato che il placode otico è posizionato tra il secondo e il terzo arco, l’epitelio otico
sarà innervato dall’ottavo nervo cranico.
Terzo arco
Quarto arco

I mioblasti dei muscoli associati a questi archi derivano dal mesoderma, mentre il loro
tessuto connettivo deriva dalle cellule della cresta neurale.
Gli archi nella prima fase fungono da condotti per i vasi sanguigni, le arterie degli archi:
nel secondo arco l’arteria stapediale ha un particolare significato per lo sviluppo
dell’orecchio, in quanto la staffa si forma attorno ad essa. La presenza di questo vaso
giustifica la caratteristica morfologia circolare di questo osso. Le arterie degli archi subiscono
una serie di cambiamenti: da quella del primo arco originano l’arteria mascellare e la carotide
esterna, quella del secondo arco da’ origine alla porzione prossimale della carotide interna e
alla parte distale della carotide esterna; quella del terzo diventa la carotide comune e parte
della carotide interna. Le arterie del quarto e sesto arco contribuiscono a formare la succlavia,
l’arco aortico e le arterie polmonari (Toriello et al., 2004).
Nella tabella 1.2.1 sono riassunti l’origine e il destino dell’elemento scheletrico,
dell’arteria, dei muscoli e del nervo cranico degli archi faringei (Larsen et al., 2002).

1°
2°
3°
4°
6°
ARTERIA
DELL’ARCO
Ramo terminale
Dell’arteria
mascellare
TABELLA 1.2.1 Derivati degli archi faringei e loro tessuti di origine
Arteria stapedia
(embrione),
arteria cortico-
timpanica
(adulto)
Arteria carotide
comune, radice
della carotide
interna
Arco dell’aorta,
arteria succlavia
destra;
gettoni originari
delle
arterie
polmonari
Dotto arterioso;
radici delle
arterie
polmonari
definitive
ELEMENTI
SCHELETRICI
Derivati dalle cartilagini
dell’arco (originate dalla
cresta neurale):
Dalla cartilagine mascellare:
alisfenoide, incudine
Dalla cartilagine mandibolare
(di Meckel):
Martello Derivati per
ossificazione diretta del
mesenchima del derma
dell’arco: mascellare,
Zigomatico, squama del
temporale, mandibola
Staffa ( tranne la parte
vestibolare della platina che
origina dalla capsula otica)
processo stiloideo, legamento
stiloioideo, piccole corna e
bordo superiore dello ioide
(derivati dalla cartilagine del
secondo arco (di Reichert),
originata dalla cresta neurale)
Bordo inferiore e grandi
corna dello ioide (derivati
della cartilagine del terzo
arco, originata dalla cresta
neurale)
Cartilagini della laringe
(derivate dalla cartilagine del
quarto arco, originata dal
mesoderma laterale)
Cartilagini della laringe
(derivate dalla cartilagine del
sesto arco, originata dal
mesoderma laterale)
MUSCOLI
Muscoli masticatori
(temporale, massetere
e pterigoidei),
miloioideo, ventre
anteriore del
digastrico, tensore del
timpano, tensore del
velo del palato
(originano dal quarto
somitomero cranico)
Muscoli mimici
(orbicolare
dell’occhio, orbicolare
della bocca, risono,
platisma, auricolare,
fronto-occipitale e
buccinatore), ventre
posteriore del
digastrico, stiloioideo,
stapedio (originano dal
sesto somitomero
cranico)
Stilofaringeo (origina
dal settimo
somitomero cranico)
Costrittori della
faringe, cricotiroideo,
elevatore del velo del
palato (originano dal
secondo, terzo e quarto
somite occipitale)
Muscoli intrinseci
della laringe
(originano dai primi
due somiti occipitali)
NERVO
CRANICO
Branca
mascellare e
Branca
mandibolare del
Nervo
trigemino (V)
Nervo facciale
(VII)
Nervo
glossofaringeo
(IX)
Ramo laringeo
superiore del
nervo vago
(X)
Ramo laringeo
ricorrente del
nervo vago
(X)

1.3 L’orecchio esterno
L’orecchio esterno si divide in due parti: il padiglione auricolare (auricola) e il meato
(condotto) uditivo esterno (Toriello et al., 2004).
L’auricola si sviluppa durante la quarta settimana di vita fetale sui margini affrontati del
primo e del secondo arco (nel primo solco branchiale) da tre paia di tubercoli auricolari: i
primi tre derivano dal primo arco branchiale, gli altri dal secondo. La loro fusione da’ origine
al padiglione auricolare (Bluestone et al., 1983).
Procedendo in senso ventro-dorsale i tubercoli sono:
Tubercolo 1 – trago
Tubercolo 2 – peduncolo (pilastro) dell’elice
Tubercolo 3 – porzione ascendente dell’elice
Tubercolo 4 – porzione orizzontale dell’elice, porzione superiore della fossa
dell’elice (scapha) e antelice
Tubercolo 5 – porzione discendente dell’elice, porzione intermedia della
scapha e antelice
Tubercolo 6 – antitrago e faccia inferiore dell’elice.
a) b) c)
FIGURA 1.3.1 Tubercoli auricolari
Schema dell’embriologia dell’auricola (a).Immagini di embrioni alla 6° settimana (b) e alla 9° settimana (c)
gestazionale. 1-2-3 = tubercoli derivanti dal primo arco. 4-5-6 = tubercoli derivanti dal secondo arco.

La parte intermedia del primo solco branchiale da origine al cavo della conca. La parte
inferiore si sviluppa nell’incisione intertragale. L’auricola cambia posizione, quando si forma
è più ventromediale ma, con la crescita della mandibola e della faccia, durante il secondo
mese di vita fetale, si sposta gradualmente dalla sua sede originaria (in basso sul lato del
collo) ad una sede più craniale e ancora più laterale (dorsolaterale). Alla ventesima settimana
di gestazione l’auricola arriva alla configurazione adulta: la morfologia è identica, mentre la
dimensione è solamente due terzi di quell’adulta. La crescita riprende al 4°-5° anno di vita
per terminare durante il 9° anno.
La cartilagine auricolare del neonato è più immatura, tenera e flessibile rispetto a quella
dell’adulto. Istologicamente ci sono relativamente più condrociti e la matrice cartilaginea è
immatura. Durante l’infanzia la cartilagine matura rapidamente raggiungendo la consistenza
dello stato adulto a 8-9 anni. Al termine del processo di crescita l’auricola è una struttura
cartilaginea ricoperta da pelle e tessuto sottocutaneo.
La cartilagine auricolare è formata da una serie di creste e depressioni. La più grande e
profonda delle depressioni è la conca che da’ accesso al meato acustico esterno, di fronte ad
essa c’è una protuberanza che il trago. Un’altra protuberanza è l’antitrago che si trova dietro a
quest’ultimo e ne è separato dall’incisione intertragale. Il bordo dell’auricola è l’elice,
circondata da un’altra protuberanza ricurva chiamata antielice: esse sono separate da una
depressione chiamata scapha. La parte inferiore è il lobulo, esso è privo di cartilagine,
formato solo da tessuto fibroso e grasso.
Il padiglione auricolare è connesso alla testa dalla cute, da un’estensione cartilaginea del
meato acustico esterno, dai legamenti e da tre piccoli muscoli auricolari (anteriore, superiore
e posteriore) che sono vestigiali (Bluestone et al.,1983).

1.4 L’orecchio medio
FIGURA 1.3.2 Padiglione auricolare
L’orecchio medio ha origine dal rivestimento endodermico della parte dorsale della prima
tasca faringea (probabilmente parte della seconda e terza tasca dorsale e dell’interposto muro
faringeo). La prima tasca, espandendosi, diventa il recesso tubo timpanico che circonda gli
ossicini e i loro tendini e legamenti. Successivamente l’espansione a ritroso della cavità
timpanica da origine all’antro timpanico e infine alle cellularità mastoidea.
FIGURA 1.4.1 Embriogenesi dell’orecchio medio
La cavità timpanica raggiunge la dimensione adulta alla 37° settimana di gestazione.
Durante gli ultimi mesi di vita fetale la mucosa endodermica della cavità timpanica diventa

edematosa e quasi ne oblitera il lume. La cavità si ristabilizza poco dopo la nascita.
L’ossificazione delle ossa dell’orecchio medio inizia nel 4° mese di gestazione. Queste ossa
raggiungono la loro dimensione adulta all’inizio del 6° mese e sono le prime ossa del corpo a
raggiungere la grandezza definitiva. Attorno alla base della staffa la cartilagine della capsula
otica va incontro ad involuzione per formare la finestra ovale (Toriello et al., 2004).
1.5 L’orecchio interno
FIGURA 1.4.2 Embriogenesi dell’orecchio medio
Lo sviluppo dell’orecchio interno è considerato relativamente indipendente da quello
dell’orecchio esterno e medio, e questo spiega come le malformazioni delle tre parti
dell’orecchio spesso non siano concomitanti (Toriello et al., 2004).
Alla fine della 3° settimana compare un ispessimento dell’ectoderma di rivestimento
chiamato placode uditivo o disco otico. Questo placode costituisce l’abbozzo del labirinto
membranoso dell’orecchio interno, che contiene i recettori dell’udito e dell’equilibrio, e dei
gangli vestibolare e cocleare (spirale) del nervo vestibolococleare (8° paio di nervi cranici),
che innerva questi recettori. La crescita della testa fa si che il placode uditivo si sposti in
direzione caudale fino al livello del 2° arco faringeo.
Durante la 4° settimana di vita il placode otico si invagina gradualmente a formare prima la
fossetta uditiva, poi la vescicola otica (otocisti). La vescicola uditiva si differenzia in un
sacco endolinfatico, dorsale, un utricolo in posizione intermedia, e un sacculo, ventrale.
Durante la 5° settimana l’estremità ventrale del sacculo comincia ad allungarsi e ad
avvolgersi a spirale, formando un dotto cocleare che rappresenta l’abbozzo della coclea.

Durante la 7° settimana cellule del dotto cocleare si differenziano a formare l’organo
spirale del Corti (la struttura che contiene le cellule capellute, che fungono da recettori per
trasdurre le vibrazioni sonore in impulsi elettrici). L’organo del Corti è innervato dai neuroni
sensitivi del ganglio spirale (cocleare), contenuto nella spirale della coclea. Le fibre che si
dipartono dal ganglio spirale costituiscono il ramo cocleare del nervo vestibolococleare e
formano sinapsi nel corpo genicolato mediale dell’encefalo.
Durante la 7° settimana tre diverticoli appiattiti crescono dalla porzione utricolare della
vescicola otica e si differenziano uno dopo l’altro a formare i dotti semicircolari anteriore,
posteriore e laterale. Una piccola espansione chiamata ampolla si forma ad un’estremità di
ciascun dotto semicircolare. Le strutture sensoriali situate nelle ampolle e nell’utricolo e
contenenti cellule capellute, che sono responsabili della percezione dell’orientamento e delle
accelerazioni della testa, sono innervate dal ganglio vestibolare del nervo vestibolococleare.
Le fibre di questo ganglio formano il ramo vestibolare del nervo suddetto.
A partire dalla 9° settimana il mesenchima che circonda il labirinto membranoso, si
trasforma in un involucro cartilagineo chiamato capsula otica.
Nel periodo dal 3° al 5° mese lo strato di cartilagine adiacente al labirinto membranoso si
vacuolizza e forma una cavità leggermente più grande del labirinto membranoso stesso, il
quale rimane sospeso dentro tale cavità in un liquido chiamato perilinfa. Lo spazio tra il
labirinto membranoso e le pareti della capsula otica è detto spazio perilinfatico. L’astuccio
osseo che ospita il labirinto membranoso e la perilinfa è il labirinto osseo.
La capsula otica ossifica fra la 16° e la 23° settimana formando la rocca petrosa dell’osso
temporale. Successivamente l’ossificazione porta alla formazione della parte mastoidea
dell’osso temporale (Larsen et al., 2002).
Fig.1 Fig.2

FIGURA 1.5.1 Sviluppo del tunnel di Corti nella coclea di topo.
1:giro basale di un topo di 6 gg che mostra lo stadio precoce di formazione del tunnel di Corti.
2. Giro apicale di un topo di 21 gg che mostra lo sviluppo del tunnel del Corti.
1.6 Anomalie della morfogenesi dell’orecchio
Per comprendere le malformazioni o disfunzioni multiorgano che coinvolgono l’orecchio
andrebbero discusse le origini dei tessuti e la loro composizione cellulare, i requisiti
biochimici e le attività fisiologiche che le varie porzioni dell’orecchio hanno in comune con
gli altri sistemi d’organo.
La maggior parte delle anomalie cranio facciali ha un’eziologia multifattoriale, benché
alcune abbiano una base genetica ed altre siano causate da agenti teratogeni, come alcool e
analoghi dell’acido retinoico, fumo di sigaretta, radiazioni ionizzanti e ipertermia.
Non sorprende che errori nello sviluppo dei numerosi elementi degli archi e delle tasche
faringee possano causare varie malformazioni. Dopo la labioschisi e la palatoschisi, il gruppo
più comune delle anomalie facciali è costituito da malformazioni causate dai insufficiente
sviluppo del primo e del secondo arco faringeo, globalmente note come microsomie
craniofacciali (microsomia deriva dal greco micro, piccolo, e soma, corpo). Si ritiene che il
meccanismo patogenetico di questo gruppo di malformazioni derivi da una necrosi ischemica
secondaria causata da un ematoma che si forma a partire dal sistema dell’arteria stapediale. In
questo gruppo di deformità la fessura laterale della faccia di solito è di piccole dimensioni,
ma la porzione posteriore della mandibola, l’articolazione temporomandibolare, i muscoli
masticatori, l’orecchio esterno e l’orecchio medio possono essere tutti sottosviluppati (Larsen
et al., 2002).
I progressi tecnologici nel campo della genetica molecolare e nella biologia cellulare
applicati ai modelli animali di malformazioni, in particolare del topo, sono stati
particolarmente utili per comprendere alcune di queste malformazioni. Per esempio
l’identificazione della delezione nel gene Pax-3 nel topo mutante (Sp2H/Sp2H) ha permesso
di comprendere come le anomalie dell’orecchio interno della Sindrome di Waardenburg

derivino da deficienze della cresta neurale. Modelli murini hanno inoltre permesso di
comprendere come malformazioni che corrispondono a quelle dello spettro della microsomia
emifacciale ed anche della disostosi mandibolo-facciale (Sindrome di Treacher Collins)
possono essere indotte dall’esposizione teratogenica acuta di acido retinoico rispettivamente
di giorni 20-22 e 24-26 post-fecondazione nell’uomo.
Nel primo periodo (20-22 gg), la cresta neurale comincia a migrare nell’area del primo
arco, ma non è ancora entrata nel secondo arco: le deficienze della cresta neurale indotte
dall’acido retinoico, inducono la formazione di piccole prominenze mandibolari e in un
secondo arco severamente dismorfico o assente. Questo induce malformazioni di vario grado
dell’orecchio esterno, medio ed interno e la presenza di appendici lungo tutta la linea oro-
tragale (tipico di molte forme di microsomia emi-facciale).
Nel secondo periodo (24-26 gg), l’effetto teratogenetico avviene subito dopo che le cellule
della cresta neurale hanno popolato gli archi viscerali superiori; le malformazioni
dell’orecchio esterno e della regione mascellare e mandibolare sono correlate alla perdita di
cellule indotta dal teratogeno nella parte prossimale del primo e secondo arco branchiale,
cosicché le malformazioni dell’orecchio esterno non sono così severe, quelle dell’orecchio
interno di grado minore e meno frequenti, le appendici sono presenti solo all’angolo della
bocca e non lungo tutta la linea oro-tragale.

FIG. 1.6.1 Anomalie degli archi faringei indotte dall’acido retinoico
La conoscenza della sensibilità temporale dei vari organi a diversi agenti teratogeni può
fornirci alcuni indizi per capire gli elementi che danno origine alle sindromi. Nel topo è stato
evidenziato che arti e apparato urinario sono sensibili alla teratogenesi indotta dall’alcool
nello stesso periodo in cui l’acido retinoico induce le malformazioni auricolari (4,11,34,61).
Alcune delle sindromi branchio-oto-renali potrebbero essere indotte da insulti genetici o
ambientali che colpiscono in questo periodo di sviluppo (Toriello et al., 2004).

FIG. 1.6.2 Anomalie provocate dall’acido retinoico sugli archi faringei
In b,c,e viene illustrato l’orecchio esterno di un embrione di topo esposto all’azione dell’acido retinoico nel periodo in cui le
cellule della regione dorsale agli archi faringei (placoidi ectodermici e cellule sottostanti) sono vulnerabili all’azione
teratogena. L’eccessiva espressione provoca la morte di tali cellule. Compare una macchia scura sul primo arco (in b )nel
punto , indicato dalla freccia , dove avviene la fisiologica perdita cellulare (in a ). Confrontando l’immagine c con quella di
un embrione normale della FIG. 1.6.1 (a) , si notano i deficit della regione dorsale degli archi e l’anomala posizione
dell’angolo della bocca. In uno stadio più avanzato dello sviluppo tali deficit sono evidenti a carico del ramo mandibolare e
dello zigomo, ciò è tipico delle disostosi mandibolofacciali (confrontare il feto normale in d con quello malformato in e).
Senza dubbio l’analisi dello spettro delle malformazioni e del pattern dell’espressione
genetica nei modelli animali ci farà capire le basi per la convergenza delle specifiche
alterazioni dei sistemi d’organo e ci permetterà di apprezzare le sovrapposizioni che esistono
tra le varie classi di sindromi.

Capitolo 2
CLASSIFICAZIONE E INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO DELLE
2.1 Introduzione
IPOACUSIE SINDROMICHE
Sono definite ipoacusie sindromiche quelle in cui il deficit uditivo non è isolato, ma si
presenta associato a patologie che interessano altri organi o apparati. Tra le forme
sindromiche sono identificati dei sottogruppi, che sono:
1) Sindromi: condizioni cliniche complesse riconducibili ad un comune elemento
eziologico o patogenetico, cioè la presenza di multiple anomalie nello stesso individuo che
hanno causa comune.
2) Associazioni: condizioni cliniche in cui si hanno anomalie multiple, con pattern
ricorrente, per le quali non è stato ancora possibile identificare una specifica eziologia; fra le
più importanti vi è la VATER.
3) Sequenze: condizioni cliniche in cui la maggior parte o tutte le anomalie presenti,
sono causate da un’anomalia strutturale o da errori nella morfogenesi. Le sequenze sono
suddivise in tre tipi:
• sequenze di malformazione: sono anomalie nelle quali si è sviluppato un errore intrinseco
nello sviluppo del tessuto, di un organo, della struttura o della funzione.
• sequenze di deformazione: sono anomalie nelle quali il problema è estrinseco al tessuto o
all’ organo; nella maggior parte dei casi la deformazione coinvolge parti di strutture come ad
esempio arti o cranio.
• sequenze di disrupzione fra le più importanti troviamo: la sequenza di malformazione e di
deformazione di Pierre Robin, la sequenza di DiGeorge, la sequenza di DeMyer, diplasia
setto-ottica, etc.
4) Condizioni a fenotipo complesso.

2.2 Le sindromi
La maggior parte delle forme sindromiche, sono dovute a mutazioni mendeliane, altre sono
associate a sbilanciamenti cromosomici oppure a mutazione del genoma mitocondriale; non
sempre comunque la causa è necessariamente genetica, è possibile distinguere anche
eziopatogenesi ambientali (es. Sindrome rubeolica); altre volte ancora l’eziologia risulta
sconosciuta. In base a ciò è possibile distinguere le sindromi in due grandi gruppi: quelle a
causa nota e quelle a genesi sconosciuta.
A) Sindromi da causa nota
Le sindromi che rientrano in questa categoria possono ulteriormente essere suddivise in
quattro tipi, secondo la causa in: cromosomiche, genetiche, teratogenetiche e da induzione
meccanica.
a) Sindromi cromosomiche
Le sindromi sono classificate come cromosomiche quando durante l’analisi cromosomica,
o cariotipica, si riscontra un’anormalità nella struttura stessa del cromosoma. Queste
deviazioni della struttura, la maggior parte delle volte, provocano malformazioni multiple,
poiché molti geni possono essere stati coinvolti nell’anormalità del cromosoma.
C’è una gran varietà di tipi di riassetti cromosomici, che possono manifestarsi
spontaneamente o possono essere legati a forme ereditarie.
Il riarrangiamento della struttura di un cromosoma è noto come aneuploidia (Robert J
Shprintzen, 1997), e può manifestarsi come:
• delezione di un intero cromosoma (es. Sindrome di Turner);
• aggiunta di un intero cromosoma (es. Trisomia 21);
• delezione di una parte del cromosoma;
• aggiunta di una parte di cromosoma;
• sindrome da geni contigui (es. Sindrome velo-cardio-facciale).
b) Sindromi genetiche

La maggior parte delle sindromi genetiche sono causate da mutazioni di un singolo gene e
sono categorizzate, sulla base della modalità di trasmissione ereditaria in: autosomica
dominante, autosomica recessiva, X-linked e mitocondriale.
Molte anomalie e alcune sindromi, tuttavia, non seguono la classica modalità di
trasmissione mendeliana; per questo motivo si suppone che più fattori, genetici (forme
poligeniche) o ambientali (forme multifattoriali), possano contribuire a determinare il
disturbo.
c) Sindromi teratogeniche
TABELLA 2.2.1 Localizzazione dei geni delle ipoacusie sindromiche
Il termine “teratogenico” e applicato a quelle sostanze che venute a contatto col feto
durante la gravidanza, sono state in grado di causarne anomalie nello sviluppo.
Ovviamente l’epoca della gravidanza al momento dell’esposizione ha un’importanza
fondamentale per quanto concerne organi colpiti e gravità del problema; tanto più
precocemente avverrà l’esposizione, tanto maggiori saranno i danni riportati dal feto, poiché
l’azione potrebbe cambiare lo sviluppo di un organo o addirittura bloccarlo. Tutte queste
cause possono avere effetto differente anche a seconda di alcune condizioni quali: il tipo e la
durata dell’esposizione del feto all’agente teratogenico, la salute generale e il metabolismo

stesso della madre, la possibile interazione fra più teratogeni, ecc. (Robert J Shprintzen,
1997)
Le più frequenti cause teratogene possono essere suddivise nelle seguenti categorie:
• Sostanze chimiche: metilmercurio, bifenilpolicloruro (PBC), toluene, diossina;
• Farmaci: anticonvulsivanti (idantoina, barbiturici, fentoina, trimetatone),
anticoagulanti (derivati cumarinici), chemioterapici (aminopterina, metotrexate), isoretinoidi
(acido retinico, vitamina A), psicotropi (talidomite).
• Sostanze tossiche e droghe: l’azione teratogena dell’alcool, che si manifesta durante
tutta la gravidanza, ha ovviamente i suoi effetti maggiori durante i primi mesi; lo stesso
dicasio per le droghe, come eroina e cocaina.
• Infezioni: sono di particolare interesse in quanto la maggior parte delle sordità
acquisite in epoca prenatale è provocata da un gruppo di agenti infettivi.
In ordine di importanza la Rosolia, il cui virus oltre a malformazioni cardiovascolari,
anomalie oculari, lesioni scheletriche, ritardo di crescita e ritardo mentale, se infetta la coclea
durante il suo sviluppo, può produrre sordità.
La Toxoplasmosi, contratta in epoca fetale, può essere responsabile sia di alcune sordità a
comparsa in epoca postnalate, che di alcune sordità congenite. La possibilità di
compromissione uditiva, può essere dovuta a lesioni tanto a carico dell’organo del Corti (in
questo caso consistono nella calcificazione del legamento spirale e della stria vascolare),
quanto a carico del nervo cocleare e dei centri superiori per fattori tossici, anossiemici,
conseguenze di encefaliti, etc.
L’infezione causata dal Citomegalovirus. può avere conseguenze estremamente gravi. I
soggetti che riescono a sopravvivere (70-80%), vanno incontro a patologie polimorfe quali:
ritardo mentale, epatite e cirrosi, anemia eritoblastica, alterazioni neurologiche, corioretinite e
sordità. Nella genesi della sordità gioca un ruolo decisivo l’infezione labirintica; sono state
però evidenziate anche malformazioni del labirinto osseo, e ipotizzate lesioni delle vie
acustiche, soprattutto per fattori tossici. Comunque la sordità è quasi sempre bilaterale e
grave, in particolare nei toni acuti.
Oltre a quelle sopra elencate, vi sono altre infezioni molto importanti per la gravità del
quadro che possono determinare, come la Varicella e la Sifilide.

• Malattie materne: diabete mellito, fenilchetonuria, severa deficienza di iodio,
modificazione dell’ambiente fetale (es. ipertermia).
d) Sindromi da induzione meccanica
In questo gruppo potrebbe rientrare ad esempio la sindrome da rottura amniotica.
B) Sindromi a genesi sconosciuta
Sebbene, per definizione, le sindromi rappresentano anomalie multiple riconducibili ad una
singola patogenesi, la causa può essere difficile da individuare, e può rimanere ignota;
comunque la natura sconosciuta di tali anomalie non le esclude dal farle rientrare nella
categoria di” Sindrome”. Le sindromi a genesi sconosciute, possono essere suddivise in due
categorie: sindromi a genesi ignota con pattern ricorrente e sindromi per il momento uniche
(Cohen M, 1982) .
a) Sindromi a genesi ignota con pattern ricorrente
Rientrano in questa categoria quelle sindromi, le cui associazioni fra malformazioni sono
già note ai clinici, ma in cui non si è riusciti mai ad isolare la causa. Non è stato possibile
descrivere la storia della teratogenesi, e non sono presenti nella storia della famiglia altri casi
con simili anomalie. Un esempio di sindrome che rientra in questo sottogruppo è la forma
sindromica da ipoglossia-ipodattilia, un disordine caratterizzato da una lingua piccola o
assente associato piccole dimensioni delle mani con l’assenza delle dita.
b) Sindromi per il momento uniche
Sono quelle sindromi caratterizzate da multiple anomalie mai riscontrate prima in campo
clinico, per cui mai riportate in letteratura. Sebbene il pattern sia unico, si preferisce
etichettare questo sottogruppo come “momentaneamente” unico, perché l’individuo potrebbe
in futuro avere un figlio affetto, o figli di altri membri della famiglia potrebbero essere
colpiti; questi fatti, mostrando una modalità di trasmissione genetica, fanno automaticamente
slittare questo tipo di sindrome dalla categoria di “momentaneamente uniche”, alla categoria
di “sindrome a pattern ricorrente”.

2.3 Classificazione delle malformazioni associate ad ipoacusia
L’ipoacusia, può presentarsi come isolata, nel caso in cui la sordità sia l’unico problema
presente oppure come sindromica, cioè come parte di una più vasta serie di disordini che
interessano anche altri apparati od organi.
Nelle ipoacusie sindromiche rientrano numerosi quadri clinici in cui l’ipoacusia è associata
ai più svariati tipi di disordini. Studi statistici hanno dimostrato che il 10% circa dei geni
associati a malattie umane, attualmente conosciute, quando mutati, provocano qualche tipo di
alterazione della funzionalità uditiva. Gorlin et al, (2004) hanno passato in rassegna 402
condizioni sindromiche, suddividendole sulla base degli organi coinvolti (Tabella 2.3.1).
Fra le sindromi riportate nella tabella 2.3.1, prenderemo in esame le forme più comuni.
TABELLA. 2.3.1 Sindromi con associata ipoacusia
Come già detto in precedenza, l’approccio allo studio dell’ipoacusia richiede un intervento
multidisciplinare. Nel caso di ipoacusia congenita il genetista clinico avrà in ogni caso un
ruolo importante nel trattamento della sordità; in primo luogo dovrà distinguere fra forme

sindromiche e non sindromiche, per potere così fornire una consulenza appropriata e in un
secondo momento dovrà poi cercare di determinare il tipo di trasmissione per potere così
calcolare il rischio preciso in caso di un parto successivo.
2.4 Valutazione clinica
La valutazione di un bambino con deficit uditivo è complessa e spesso richiede
l’interazione fra varie specialità mediche. L’audiologo/otorinolaringoiatra, che spesso valuta
il bambino per primo per una sospetta ipoacusia, può aver bisogno di una consulenza da parte
di un genetista clinico, per una valutazione dismorfologica complessiva del piccolo paziente;
quest’ultimo a sua volta potrà richiedere in caso di forme sindromiche, a seconda della
patologia associata all’ipoacusia, la consulenza di un dermatologo, di un oculista, di un
neurologo, di un nefrologo, di un endocrinologo, di un neuroradiologo, ecc.
Il fine di questo studio complessivo è l’identificazione della causa più probabile di
ipoacusia, nonché la valutazione della gravità e della conseguente perdita funzionale ad essa
associata (Buyse, 1990).
Per ben valutare le cause e la gravità dell’ipoacusia, l’anamnesi, l’esame obiettivo le
indagini di laboratorio e radiologiche, devono cercare di rispondere alle seguenti domande:
Si tratta di un’ipoacusia isolata o sindromica?
Si tratta di un caso di ipoacusia ereditaria o acquisita?
Che tipo di ipoacusia è (gravità, possibilità di evoluzione)’?
C’è anche interessamento del sistema vestibolare?
Come reagisce il soggetto all’ipoacusia, per quanto riguarda la comunicazione delle informazioni provenienti
dall’esterno?
L’interesse di una diagnosi delle cause precise di ipoacusia include:

La previsione di manifestazioni cliniche associate, facendo in modo che sia
possibile prevenire alcune complicanze mediche ed identificare condizioni che
potrebbero interferire con la normale vita sociale;
Una corretta ed esaustiva informazione durante la consulenza ai genitori del
bambino ipoacusico o agli stessi adulti ipoacusia, eventualmente indicando le
possibilità, i metodi e le finalità della diagnosi precoce in corso di gravidanza
(compito del genetista);
l‘esatta descrizione della natura e della gravità della ipoacusia per la scelta
della terapia più idonea.
Un esame completo della funzione uditiva comprende sia una funzione audiologica sia
otologica. Un deficit della funzione uditiva implica una lesione in un qualche punto della via
uditiva, dal padiglione alle aree corticali uditive primarie ed associate. Non si può quindi
scindere una prospettiva audiologica (studio della funzione) da quella dello studio delle
strutture anatomiche (prospettiva otologica).
L’iter clinico di un bambino con sospetta ipoacusia prevede:
a) Anamnesi
b) Esame clinico
c) Esame funzionale
d) Esami neuro-radiologici
e) Esami di laboratorio
2.4.1 L’anamnesi
1. La storia clinica
- storia del parto e periodo neonatale
- storia della famiglia: albero genealogico, raccolta dati sulle ipoacusie isolate e
sindromiche.
- storia clinica passata: malattie infettive (parotite, morbillo, meningite...), allergie.
- storia clinica passata audio-otologica: otiti, chirurgia otologica, esposizione a rumori,
traumi cranici, farmaci ototossici

2. L’ipoacusia
- probabile data di comparsa
- graduale o improvvisata?
- progressiva, stabile o fluttuante?
- unilaterale o bilaterale?
3. sintomi associati
- vertigine, dolore, secrezione, sensazione di orecchio pieno
- acufene
- diplacusia, iperacusia, distorsione.
2.4.2 L’esame clinico
Anche se un esame “accurato” è competenza del genetista, è opportuno che anche
l’audiologo/otorinolaringoiatra sia in grado di fare una prima valutazione.
La valutazione dismorfologica, richiede una buona conoscenza della “normalità” e delle
sue variazioni, ed esige la conoscenza di specifiche informazioni sullo sviluppo embriologico
e sulle sue aberrazioni. Lo studio si basa sull’osservazione di varie parti del corpo, con
particolare riferimento ad elementi più rilevanti che indirizzino a sordità sindromiche:
1. la faccia
- come appare la faccia: in particolare se è asimmetrica (Sindrome Oculo-Auriculo-
Vertebrale); la forma generale può essere quadrata come nella CHARGE e nella
Waardenburg, allungata come nella BOR, o anche tonda come nella Cornelia de
Lange...).
- palpebre: le fessure palpebrali devono essere attentamente valutate per determinare se
sono normalmente orientate, se siano inclinate verso l’alto, come nella Sindrome BOR, o
se siano inclinate verso il basso, come nella Sindrome di Treacher-Collins. Inoltre tra i
reperti più rilevanti, indicatori spesso di sordità sindromica, ci sono i colobomi della

palpebra inferiore (Sindrome di Treacher Collins), o la schisi della palpebra superiore
nella Sindrome di Goldenhar; anche la presenza di una piega epicantica. può essere
rilevata, come nel caso della Sindrome di BOR, in alcune anomalie cromosomiche e nella
Sindrome alcolica fetale).
- occhi: l’ipertelorismo, caso in cui le orbite sono più distanti del normale e il telocanto, in
cui il canto interno è spostato lateralmente, tipico della Sindrome di Waardenburg, sono
indici di possibile patologia sindromica; come anche l’eterocromia dell’iride (Sindrome di
Waardenburg), o la colorazione della sclera (blu: osteogenesi imperfecta), o ancora la
presenza di cisti dermoidi epibulbari, tipiche della Sindrome di Goldenhar.
- naso: la descrizione di questo riguarda la radice (ipoplasia nella Sindrome di
Waardenburg); il ponte; la punta; la columella; una malformazione nasale rilevante, per le
sordità sincroniche, è l’alterazione della pervietà nasale: con possibile presenza di atresia
o stenosi coanale, tipica nella CHARGE, e nella Sindrome di Treacher-Collins.
- zigomi: è possibile osservare la presenza di ipoplasia malare, associata ad appiattimento
delle ossa zigomatiche. come nel caso della Sindrome di Goldenhar, Sindrome di
Treacher-Collins e Sindrome Velo-Cardio-Facciale, etc.
- mascella inferiore: si possono riscontrare casi di micrognazia o retrognazia;
- labbra: utili informazioni per una diagnosi si possono ottenere anche dall’osservazione
delle labbra. Si possono, infatti, presentare casi di labioschisi, (sequenza di Pierre Robin),
labbro inferiore protruso, come nella Sindrome di Apert;
- bocca: dall’osservazione di questa possono evidenziarsi anomalie come:
microstomia, macrostomia, spesso presenti nella Treachcr-Collins e OAV; palatoschisi.
denti, lingua (macroglossia in alcune trisomie;
- lentiggini, tipiche nella Sindrome di Leopard.
2. il capo
- forma e simmetria del cranio: microcefalia (associata alla ipoacusia in alcuni disordini
neurologici e mentali); macrocefalia associata alla ipoacusia in patologie dello scheletro o
metaboliche).
- posizionamento delle suture (craniostenosi)

- colore dei capelli (ciuffo bianco nella Waardenburg)
3. il collo
- lunghezza (ev. anomalie vertebrali: anomalia di Klippel Feil, o apparentemente accorciato
- presenza di pterigi (Turner);
- volume della tiroide (gozzo nella Pendred);
- presenza residui branchiali (BOR).
4. il corpo
- anche se in questa fase non rientra una valutazione complessiva dello sviluppo corporeo,
vanno analizzate almeno le mani per la possibile presenza di polidattilia. sindattilia.
brachidattilia e il colore delle unghie.
5. l’orecchio esterno
- posizione del padiglione và valutata la posizione di questo rispetto al capo, se più in
basso, in dietro o troppo spostato in avanti;
- forma del padiglione vanno prese in considerazione le malformazioni e il grado di
alterazione; è così possibile distinguere macrotie, microtie, anotie. anormalità dell’elice,
ecc); vari gradi di microtia sono presenti nelle sindromi che comprendono anomalie di
sviluppo degli archi branchiali, come ad es. la Sindrome OAV; queste alterazioni possono
essere presenti anche in casi di embriopatie da isotretionia. nella Sindrome Alcolica
Fetale e in caso di diabete materno. Comunque la maggior parte delle sindromi che
includono microtie/anotie, possono anche comprendere anomalie auricolari più leggere,
come nella Sindrome di BOR.
- presenza di appendici preauricolari, tipicamente presenti nella OAV;
- presenza di fistole preauricolari, riscontrabili nella Sindrome OAV e nella BOR;
- collasso del condotto uditivo esterno
- restringimento/stenosi del meato uditivo esterno;
- presenza di appendici a livello del meato uditivo esterno;

- atresia del meato uditivo esterno (anche se è utile precisare che stenosi/atresia del meato
uditivo esterno senza microtia/anotia sono rare: delezione 18q, trisomia 18, ecc);
- otoematoma (frequente nei bambini atresici);
- presenza di cerume ostruente;
- otite esterna, foruncolosi;
- corpi estranei nel CUE;
- osteomi/esostosi.
6. la membrana timpanica e l’orecchio medio
E’ di grande importanza la valutazione dell’integrità della membrana timpanica (MT),
poiché situazioni come la modifica del colore o della trasparenza della stessa, o come la
presenza di versamento nell’orecchio medio, possono aggravare una concomitante ipoacusia
neurosensoriale.
2.4.3 Esami funzionali
Lo studio della funzionalità uditiva ha una grandissima importanza nell’indagine clinica del
bambino con ipoacusia. Si basa sull’utilizzo di più metodiche:
1) Audiometria tonale liminare
Le ipoacusie che si possono riscontrare nelle patologie malformative, sia di origine
sindromica sia isolate, si presentano con un’ampia variabilità di grado e tipo.
Il primo momento di indagine audiologica è il rilevamento della soglia uditiva per via aerea
(VA) ossia il rilevamento mediante cuffia del minimo valore di intensità (in dB) per ogni
frequenza-test, al quale è sensibile l’orecchio esaminato. Identificata la soglia per VA, si
passa alla ricerca di soglia per via ossea (VO). Questa è rappresentata dal minimo valore di
intensità udibile da parte di un soggetto applicando la vibrazione sonora direttamente sulla
superficie esterna della mastoide nel lato in esame, attraverso l’uso di un apposito vibratore
sostenuto da un archetto metallico.
A questo punto osservando le due soglie, nel caso di ipoacusia, è possibile avere:

a) la soglia per V.A. innalzata, mentre quella per V.O. normale; così sull’audiogramma
si nota un “gap” fra le due soglie, che sta ad indicare che la percezione risulta alterata solo se
il suono è inviato attraverso la via aerea, dal meato acustico alla coclea, mentre è conservata
se la stimolazione viene portata attraverso la vibrazione ossea direttamente sulla coclea. Si
parla in questo caso di ipoacusia trasmissiva, che indica che la lesione è localizzata
nell’orecchio esterno o nell’orecchio medio.
b) entrambe le soglie innalzate rispetto ai limiti di tolleranza dei valori normali; ciò indica
che la percezione sonora è compromessa sia inviando il suono attraverso le strutture
auricolari (VA), sia inviandolo direttamente alla coclea (VO); si parla in questo caso di
ipoacusia neurosensoriale, che significa che il danno uditivo è localizzato nell’orecchio
interno (ipoacusia neurosensoriale cocleare) o in un punto della via nervosa centripeta
(ipoacusia neurosensoriale retrococleare).
c) le due soglie per metà tracciato risultano essere sovrapposte e per il resto si distaccano
con un gap più o meno evidente secondo la maggiore o minore compromissione dell’orecchio
interno. In questo caso si parla di ipoacusia di tipo misto.
2) ABR o Potenziali Uditivi del Tronco
I potenziali evocati uditivi (ABR) sono dei potenziali elettrici che si sviluppano entro 10
ms dall’invio dello stimolo nel tronco encefalico e sono evocati da stimoli sonori detti clicks.
Per risposta evocata si intende una variazione elettrica di una parte del SNC in risposta ad una
determinata stimolazione, di qualsiasi natura, del sistema afferente sensoriale; la misurazione
viene effettuata tramite il posizionamento di 3 elettrodi sulla superficie del capo (vertice,
fronte, mastoide).
I potenziali registrati vengono inviati ad un calcolatore che, effettuando una media
ponderata, riesce a valutare l’eventuale risposta al segnale acustico sulla base del rumore di
fondo costituito dai potenziali derivanti da tutta l’attività cerebrale. (Alajimo, 1995).

Questa metodica valuta l’integrità strutturale e funzionale del sistema uditivo dall’VIII
nervo cranico fino al livello del collicolo inferiore del tronco encefalico.
Pur senza applicare un rigido schematismo, ad ogni onda corrisponde uno specifico
generatore:
Onda I Attivazione fibre del nervo VIII (giunzione cito-neurale).
Onda II Porzione prossimale del Nervo VIII (uscita dal meato acustico interno).
E Nucleo Cocleo-Pontino
Onda III Nuclei cocleari
Onda IV Complesso olivare superiore
Onda V Nuclei del lemnisco laterale
Onda VI
Onda VII
Collicolo inferiore e
Corpo genicolato mediale
Questa metodica può essere utilizzata con lo scopo di “diagnosticare precocemente” un
eventuale problema nel sistema uditivo in quei bambini troppo piccoli o nell’identificare un
eventuale deficit negli adulti non collaboranti all’esame audiometrico. Dallo studio dei
parametri ottenuti è possibile avere informazioni relative a:
a) livello di soglia uditiva
b) maturazione del primo tratto delle vie uditive nel bambino.
c) topodiagnosi (in caso di deficit è possibile identificare il tipo di ipoacusia).
a) Nonostante non siano un test comportamentale, gli ABR possono dare un’indicazione
della sensibilità uditiva; infatti, l’intensità dei clicks può essere cambiata dall’esaminatore. La
minore intensità in grado di evocare un ABR rappresenta la soglia di evocazione dalla quale
viene dedotta la soglia audiometrica (Orlando, Prieve., 1998; Burdo, 1998 )
Con l’ABR, infatti, è possibile determinare obiettivamente la soglia uditiva in quanto la
componente più rilevante, l’onda V, è normalmente identificabile con intensità di

stimolazione vicino alla soglia psicoacustica e, come tale, assume valore di indicatore di
soglia.
La mancanza dell’onda V per una stimolazione di 90 dBHL, confermata da due repliche,
diventa un indice obiettivo di assenza di risposta della via uditiva. La presenza dell’onda V
per tale stimolazione è, infatti, in grado di escludere una sordità grave, tale cioè da
compromettere lo sviluppo del linguaggio nel bambino. Inoltre un altro dato importante
fornito da questa onda è l’informazione sul campo dinamico uditivo: stabilendo la banda
passante e l’uscita massima, si hanno notizie utili per un eventuale successiva
protesizzazione.
L’applicazione dell’ABR ai bambini favorisce la diagnosi precoce della sordità; nei primi 3
mesi di vita, l’esecuzione dell’esame risulta semplice dal momento che possono essere
sfruttati i frequenti periodi di sonno spontaneo che si alternano durante tutta la giornata.
L’identificazione dell’onda V ad intensità di stimolazione di 40-50 dBHL, rilevata ad
appropriati valori di latenza e validata da almeno due repliche, può escludere la presenza di
ipoacusie tali da compromettere lo sviluppo del linguaggio.
Un limite dell’esame è quello dell’impossibilità di definire esattamente il valore di soglia
alle frequenze indagate dall’audiometria tonale, in quanto l’ABR esplora il campo di
sensibilità uditiva compreso tra le frequenze 2-4 KHz.
La sensibilità dello screening con ABR è comunque superiore al 90% e la specificità è
superiore al 98% durante le prime 24 ore di vita, con una percentuale di falsi positivi inferiore
al 2% (Mehl, Thomson, 1998).
Tuttavia l’utilizzo degli ABR per testare un’ampia popolazione di neonati, comporta un
notevole dispendio di tempo e risulta molto costoso; inoltre, anche se non è un test invasivo,
l’applicazione degli elettrodi sul capo del bambino, lo rende meno accettabile rispetto alle
OAE da parte dei genitori. Per queste ragioni l’uso degli ABR, come test iniziale per lo
screening audiologico neonatale universale, è diminuito ed è stato confinato allo screening su
campioni selezionati quali: i neonati con fattori di rischio e quelli ricoverati in NICU nei
quali il numero dei test che deve essere eseguito è 10 volte più basso che nella popolazione
generale, mentre l’incidenza delle anomalie retrococleari è più elevato. (Kennedy, 2000;
Watkin, 2001).

) Un’ulteriore applicazione dell’ABR è attuata nel campo della neurologia pediatrica,
poiché dalla nascita fino al primo anno di vita, i parametri di risposta sono correlati al grado
di maturazione del sistema nervoso centrale; infatti i bambini alla nascita presentano un
sistema capace di ottenere una percezione sonora, anche se, in molti casi, il loro sistema
uditivo è ancora immaturo.
Alcuni aspetti dell’udito come la risoluzione frequenziale e temporale, maturano dopo sei
mesi di età postnatale; altri aspetti come la sensibilità assoluta, la risoluzione dell’intensità e
l’elaborazione dei suoni complessi si continuano a sviluppare durante l’infanzia fino alla
fanciullezza.
Lo sviluppo e la maturazione del sistema nervoso centrale e uditivo durante il primo anno
di vita vanno dunque di pari passo e non si fermano alla nascita, ma continuano durante il
primo periodo postnatale attraverso la maturazione dei relativi processi neurali di basso
livello fino alla tappa finale rappresentata dalla maturazione dei processi neurali di alto
livello, ad esempio l’attenzione selettiva, che avviene attorno ai 12 mesi di età (Werner,
2002).
Gli studi della maturazione delle vie centrali nel bambino, sono compiuti valutando i
parametri di latenza ottenuti dalle maggiori componenti del tracciato: onda I, onda III, onda
V.
Queste nel bambino più grande di 12 mesi e nell’adulto, nel caso non ci siano problemi,
devono essere presenti a:
onda I: 1,5 ms,
onda III: 3,5 ms,
onda V: 5,5 ms,
con un tempo di conduzione centrale (intervallo I-V) di 4, massimo 4,2 ms;nel bambino,
con età inferiore a 1 anno, questo intervallo risulta essere aumentato a causa della immaturità
del sistema nervoso centrale uditivo; avremo quindi la presenza delle onde a:
onda I: 1,5
onda II: 4,5
onda V: 6,5

tenendo sempre in considerazione, nel caso di neonati prematuri, l’età gestazionale al
momento dell’esame (Maurizi et al.,1995).
c) Come già detto in precedenza, inoltre, è possibile trarre da questi parametri informazioni
riguardo al tipo di ipoacusia nell’adulto (topodiagnosi):
A) Nel caso di ipoacusia trasmissiva l’onda I risulta essere presente, ma con una latenza
posticipata proporzionalmente alla perdita uditiva, a causa dell’attenuazione di intensità da
parte del disordine trasmissivo; risulta però conservato l’intervallo I-V.
B) Nel caso di ipoacusia neurosensoriale è possibile distinguere la sordità cocleare da
quella retrococleare, poiché mentre nel primo caso l’intervallo di conduzione centrale risulta
essere inferiore al valore normale, a causa di un’anticipazione dell’onda V, nel secondo caso
quest’onda è presente ma posticipata. In questo modo si ha un allungamento del “tempo di
conduzione centrale” e una precoce scomparsa della risposta a causa della desincronizzazione
della scarica neurale del nervo VIII. Purtroppo il tipo di stimolo usato nell’esame, il click
(durata 100-200 ms), permette una scarica sincrona del maggior numero di fibre nervose
nell’unità di tempo, a discapito però della specificità in frequenza, non consentendo la
ricostruzione di una soglia audiometrica tonale. Il maggior contributo alla genesi dei
potenziali dell’ABR viene fornito dalle partizioni cocleari basali relative al campo di
frequenza superiore a 2000 Hz, perciò la soglia audiometrica ricostruibile con questo stimolo
acustico si riferisce solo all’ambito delle frequenze acute (Prosser at al., 1995).
2.4.4 Esami neuro-radiologici
Lo studio morfologico radiostratigrafìco è una metodica indispensabile per precisare le
condizioni anatomo patologiche e per fare un bilancio preoperatorio che condizionerà la
decisione chirurgica e la condotta di un eventuale intervento (Saunders, 1997).
Per lo studio vengono utilizzati maggiormente i seguenti esami:
A) Tomografia computerizzata (TC)

E’ un esame che offre informazioni anatomiche di notevole precisione con la possibilità di
ricavare dalla stessa esposizione ragguagli sulle parti sia ossee, sia molli. Questa metodica è
la più utile ai fini di una precisa valutazione chirurgica, poiché evidenzia i rapporti anatomici
su molteplici piani, infatti tale indagine può essere condotta per piani assiali e coronali.
B) Risonanza magnetica (RM)
E’ una metodica digitale che è in grado di analizzare un oggetto per strati, ma basandosi su
fenomeni fisici completamente diversi dall’esame precedente.
L’estrema varietà di aspetti patologici riscontrabili nelle malformazioni auricolari comporta
difficoltà diagnostico-radiologiciche assai differenti. E’ tuttavia indispensabile riconoscere
tutte le patologie malformative ed escludere quelle condizioni deficitarie che coinvolgono
l’orecchio interno (es. aplasia o grave ipoplasia della coclea), o che possano condizionare i
risultati chirurgici. Per cui una volta esclusi questi tipi di patologie, l’orecchio esterno e
l’orecchio medio deve rispondere ai seguenti requisiti (Champion, 1992):
- presenza e grado di pervietà del CUE;
- rapporti tra CUE e strutture adiacenti sia sul versante esterno (padiglione auricolare ed
articolazione temporo-mandibolare) che sul versante interno (cassa timpanica);
- forma e trasparenza della cassa timpanica;
- forma e grado di sviluppo dell’antro;
- stato della catena ossiculare;
- presenza o atresia delle finestre labirintiche;
- decorso del canale del nervo facciale;
- grado di sviluppo della pneumatizzazione dell’osso temporale;
- presenza o meno di patologie infiammatorie associate.
Lo studio del CUE mostra la maggior parte delle volte un meato acustico assente, sostituito
da un muro osseo, che comunque altro non è che la porzione inferiore dell’osso squamoso
dislocato nella sede dell’osso timpanico mancante. L’orecchio medio solo eccezionalmente
manca: la cassa è spesso deforme, abbastanza piccola, gli ossicini sono alterati (fig. 2.4.1):

mancanti, saldati fra loro, ipoplastici, etc. Anche le finestre possono essere malformate e così
il canale del facciale nelle sue diverse porzioni. La mastoide può essere piccola con poche
cellule o totalmente priva, eburnea oppure ben sviluppata con numerose cellule; tale
condizione è importante, poiché influenza la modalità di intervento chirurgico.
FIGURA 2.4.1 Immagine TC coronale attraverso l’osso temporale destro
Atresia del condotto uditivo esterno. Il collo del martello è fuso con la placca atresica.
Nelle malformazioni della pars branchialis, anche le più vistose, l’orecchio interno
abitualmente risulta normale dal punto di vista radiologico; possono comunque essere
presenti malformazioni isolate dell’QI, in seguito a forme sindromiche(fig. 2.4.2).
FIG 2.4.2 Immagine TC coronale-Malformazione cocleo vestibolare
Se nel periodo embriologico si arresta lo sviluppo della coclea, può esserci al posto della normale forma a chiocciola della
coclea una semplice cavità. L’aplasia completa del labirinto e della coclea è definita malformazione di Michel. La
separazione incompleta è chiamata displasia o malformazione di Mondini .Viene raffigurata una scansione TC ad alta
risoluzione di una malformazione tipo Mondini. La freccia nera mostra la coclea a forma di sacco. La freccia bianca mostra
il vestibolo amorfo senza l’evidenza dei canali semicircolari.
2.4.5 Esami di laboratorio
Un importante esame di laboratorio è per esempio il test dell’elettrocardiogramma (ECG)
per la valutazione dei complessi QT, al fine di escludere la sindrome di JLN, una condizione
autosomica recessiva caratterizzata dalla possibilità di aritmie anche letali.

Un altro importante esame è il test al perclorato che è in grado di individuare un difetto di
organizzazione dello iodio caratteristico nella sindrome di Pendred. Oltre a questi ci sono altri
esami laboratoristici di plasma e urine, mirati all’esclusione di sindromi con associata
patologia renale, come ad es. la sindrome di Alport, e altri test ancora, i quali, in caso di
risultato alterato, possono indicare la necessità di ulteriori indagini alla ricerca di
un’eventuale sordità.
2.5 Inquadramento diagnostico delle ipoacusie sindromiche
Sarebbe importante giungere all’identificazione dell’eziologia e alla definizione del rischio
genetico dei pazienti affetti da ipoacusie genetiche e dei loro familiari. Il modello ideale
prevede la creazione di centri multidisciplinari in cui si realizzi una perfetta integrazione tra
specialisti di varie discipline e tra percorsi di approfondimento diagnostico di tipo
strumentale e laboratoristico in continua evoluzione tecnologica. Questo dovrebbe portare in
prima istanza ad un’accurata diagnosi audiologica corredata di tutta la documentazione
relativa seguita dalla consulenza genetica e dai test molecolari.
Un modello di integrazione tra audiologi/ORL e genetisti in un percorso clinico-
diagnostico comune delle ipoacusie ereditarie sarà sempre più richiesto anche in
considerazione del numero crescente di screening neonatali universali di tipo audiologico
eseguiti.
In termini molto generali il rapporto ipoacusia /quadri sindromici può essere così
articolato:
1) Pazienti con ipoacusia neurosensoriale senza evidenti segni sindromici che, alla luce
dei risultati di un’adeguata valutazione clinico-strumentale, si dimostrano affetti da un quadro
sindromico ben definito in cui la ipoacusia rappresenta un elemento diagnostico
fondamentale della condizione (vedi alcuni esempi in tabella 2.5.1). Per una parte di queste
condizioni è oggi disponibile un esame genetico molecolare di conferma che può essere
suggerito dopo l’inquadramento clinico.

Sindrome di Alport
Sindrome Branchio-Oto-Renale
Sindrome Jervell-Lange-Nielsen
Sindrome di Pendred
Sindrome di Usher
Sindrome di Waardenburg
Sindrome di Stickler
TABELLA 2.5.1
2) Pazienti con ipoacusia neurosensoriale associata a segni clinici in cui viene posta una
diagnosi di sindrome malformativa sulla base di specifici elementi clinici e strumentali ed in
cui la presenza di ipoacusia costituisce una potenziale anomalia associata al quadro
sindromico stesso. L'ipoacusia in questo caso non costituisce un elemento diagnostico
fondamentale (es. Sindrome di Noonan).
3) Pazienti con specifici quadri sindromici in cui la ipoacusia neurosensoriale rappresenta
una potenziale complicanza associata che potrebbe essere identificata nell’ambito del
percorso di follow-up assistenziale mirato alla singola condizione. In questo caso, quindi, la
diagnosi di ipoacusia è successiva all’inquadramento diagnostico sindromico del bambino
affetto (es. Sindrome di Cornelia de Lange).
Sul piano pratico, quindi si possono configurare, nell'ambito dell'attività, due possibili
percorsi per il paziente affetto da perdita uditiva/sordità di tipo sindromico (riportati nella tab.
2.5.2):
● Soggetto con ipoacusia nell’ambito di un evidente quadro polimalformativo:
Eseguirà per la prima volta una valutazione dismorfologica in un contesto ambulatoriale,
per impostare adeguatamente l’iter più adatto all’inquadramento diagnostico generale, e
successivamente, a seconda della diagnosi finale posta, verrà rivalutato per il monitoraggio
delle possibili complicanze mediante Day-Hospital e/o ricoveri presso il Centro di
Riferimento. Eseguirà i test genetici (citogenetici e/o molecolari) specifici per ciascuna
patologia.

● Soggetto con sindrome malformativa e potenziale rischio di ipoacusia come complicanza
nota del quadro sindromico.
TABELLA 2.5.2 LINEE GUIDA PER L’INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO DELLE IPOACUSIE
GENETICHE
Schema riassuntivo del processo diagnostico molecolare e del management del paziente
Verrà impostata una accurata valutazione della funzione uditiva e, qualora essa risultasse
anomala, opportunamente indirizzato per il trattamento (GRUPPO DI LAVORO DI
GENETICA CLINICA:http://sigu.univr.it/sigu/html).

Capitolo 3
SINDROMI CRANIO-FACCIALI ASSOCIATE AD
IPOACUSIA
3.1 Introduzione
Il dismorfologo è lo specialista che studia le anomalie morfologiche dello sviluppo
che non rientrano nel normale intervallo di variabilità umana. L'obiettivo di ogni valutazione
dismorfologica è di interpretare correttamente il modello di anomalie strutturali per arrivare
ad una diagnosi.
Lo specialista che si occupa di orecchio, naso, e della regione orofaringea è chiamato a
confrontarsi sempre più spesso con problemi legati ad anomalie congenite. I notevoli
progressi nel campo della genetica di base e clinica nel corso degli ultimi 2 decenni hanno
portato alla descrizione di diverse migliaia di distinte entità sindromiche e, a causa della loro
rarità, lo specialista difficilmente ha incontrato la maggior parte di esse. Inoltre, secondo la
stima che il genoma umano contiene circa 80.000 geni, diverse sindromi rare dovranno
ancora essere definite.
3.2 Ipoacusia genetica associata ad anomalie dell’orecchio esterno
In letteratura vengono descritte circa 30 differenti sindromi ereditarie caratterizzate da
ipoacusia ed anomalie dell’orecchio esterno (Splendore A. 2000).
Tali anomalie variano dall’anotia al semplice orecchio ad ansa. Di seguito verranno prese
in esame le più comuni.
3.2.1 SINDROME DI TREACHER COLLINS
Conosciuta anche come di Sindrome di Franceschetti o disostosi mandibulo-facciale.
La sindrome di Treacher Collins (TCS) è causata da una mutazione nel gene TCOF1. Nel
1991 Dixon et al. TCOF1 era localizzato nella regione 5q31.3. Caratterizzata da una
modalità di trasmissione autosomica dominante, presenta una elevata variabilità
intrafamiliare. Sono stati descritti casi con genitori non affetti che suggeriscono la possibilità

di una forma autosomica recessiva, o più verosimilmente di una nonpenetranza o di un
mosaicismo in uno dei genitori (Toynbee J. 1947).
L’incidenza della sindrome di Treacher Collins è di 1/50.000 feti nati vivi.
Descritta per la prima volta da Thomson (Treacher Collins E. 1900) e Toynbee
(Franceschetti A, 1949) nel 1846-1847 , tuttavia il nome alla sindrome viene dato da Treacher
Collins nel 1900 poiché è stato il primo a definirne correttamente ed esaustivamente le
caratteristiche fondamentali. Franceschetti Klein nel 1949 infine, analizzando i casi descritti
in letteratura coniarono il termine di disostosi mandibulo-facciale.
Il quadro clinico rende facilmente identificabile questa sindrome a causa delle particolari
malformazioni cranio-facciali che la caratterizzano. Tali malformazioni, dovute ad anomalie
nello sviluppo dei primi due archi branchiali, si presentano nella maggior parte dei casi
bilateralmente e sono di solito simmetriche (McNeill KA, , 1953).
Le caratteristiche cliniche includono: rime palpebrali oblique in basso e lateralmente,
coloboma della palpebra inferiore, ipoplasia degli zigomi, micrognatia, bocca larga e sottile,
anomalie dentarie. Inoltre possono essere presenti palatoschisi e naso allargato con narici
strette e talvolta atresia coanale (Gronvall H, 1953) (Kolar JC. 1985).
Lo sviluppo cognitivo è usualmente nella norma, tuttavia in alcuni casi è stato osservato un
lieve ritardo mentale (Lloyd G, 1979).
Tali alterazioni appaiono in concomitanza con malformazioni a carico di diverse sedi
dell’apparato uditivo. Per quanto riguarda l’orecchio esterno, è possibile riscontrare anomalie
costanti del padiglione, (anotia, ipoplasia, a coppa), associato alla presenza di fistole o
appendici preauricolari e con frequente coinvolgimento del condotto uditivo esterno, con la
presenza di atresia o di stenosi (Pinsky L. 1979).
Anche l’orecchio medio presenta numerose alterazioni, che possono consistere
nell’agenesia o nell’ipoplasia della mastoide; frequenti anomalie della catena ossiculare come
agenesia dell’incudine, malformazione o anchilosi o totale assenza della staffa, mancanza
della finestra ovale o nel caso peggiore assenza completa delle strutture dell’OM e della
cavità epitimpanica sostituita da tessuto connettivale (Rosenal TH. 1965).

Inoltre dagli studi radiografici è possibile notare una frequente compromissione
dell’apparato vestibolare, con frequenti casi di displasia del canale semicircolare laterale,
mentre il labirinto anteriore appare nella maggior parte dei casi normale.
Il quadro audiologico, è caratterizzato da un’ipoacusia di tipo e grado variabile a seconda
dell’estensione delle malformazioni. Alcuni studi (Gustavson EE, 1985) mostrano una perdita
uditiva bilaterale nel 55% dei casi, che risulta principalmente di tipo trasmissivo o misto,
mentre solo in una percentuale minima è di tipo neurosensoriale.
La diagnosi differenziale si pone nei confronti della displasia oculoauriculovertebrale e
della sindrome di Goldenhar. La diagnosi prenatale è possibile con l’ecografia alla 20a
settimana di gestazione. La prognosi è buona.
3.2.2 SINDROME DI GOLDENHAR
Identificabile anche con i nomi di Displasia Oculo-Auriculo-Vertebrale (OAV),
microsomia emifacciale, Sindrome di Goldenhar-Gorlin, Sindrome del I e II arco branchiale o
Displasia facciale laterale, Displasia Oculo-Auricolo-Vertebrale (OAVD), Sindrome Oculo-
Auricolo-Vertebrale (OAVS), Sindrome Facio-Auricolo-Vetrebrale (FAVS).
In letteratura si preferisce la definizione di Microsomia Emifacciale quando sono presenti
malformazioni monolaterali di mascella, bocca e orecchio; mentre si utilizza il termine
Sindrome di Goldenhar quando sono presenti anche malformazioni dell’occhio e della
colonna vertebrale. La definizione di Sindrome Oculo-Auricolo-Vertebrale (OAVS) viene
spesso utilizzata come sinonimo di entrambe le precedenti, ma molti ricercatori suggeriscono
che la Microsomia Emifacciale e la Sindrome di Goldenhar rappresentino diversi aspetti o
livelli di severità dell’OAVS.
La sindrome di Goldenhar compare in modo sporadico. Sono state descritte alcune
anomalie cromosomiche associate a questa sindrome, come del(5p), del(6q), mosaicismo con
trisomia 7, del(8q), mosaicismo con trisomia 9, trisomia 18, cromosoma 18 ricombinante,
cromosoma 21 ad anello, del(22q), 49 XXXXY e 47 XXY. Altri studi riportano esposizione
della madre ad alcuni farmaci contenenti acido retinoico, sedativi contenenti la talidomide
anticonvulsivanti a base di primidone (18), oppure la presenza di un diabete gestazionale. Un
ruolo particolare nel meccanismo patogenetico sembrano giocarlo le alterazioni vascolari .

L’incidenza della sindrome di Goldenhar è compresa tra 1/3.500 e 1/26.500 feti nati vivi,
molti ricercatori concordano che la stima di 1:5.600 nati vivi sia quella più realistica. Questa
discrepanza di valori risulta dal disaccordo tra i ricercatori riguardo ai criteri minimi di
diagnosi dell’OAVS e dal fatto che questa sindrome non venga riconosciuta e diagnosticata
in pazienti che mostrino solo sintomi minimi. Ciò rende difficile determinare la sua vera
incidenza nella popolazione generale. Il rapporto tra maschi e femmine è di 3:2; il lato destro
è colpito più frequentemente mentre l’interessamento bilaterale si presenta solo nel 10% dei
casi (Rollnick et al, 1988).
Descritta per la prima volta da Goldenhar nel 1952, il quale la definì come una sindrome
caratterizzata da alterazioni del padiglione auricolare, della regione preauricolare con la
presenza di cisti dermoidi epibulbari. Successivamente Gorlin nel 1963, suggerì il termine
displasia Oculo-Auriculo-Vertebrale (OAV), includendo in questa sindrome anche pazienti
che presentavano lesioni vertebrali, nonché anomalie sistemiche.
Il quadro clinico è caratterizzato da malformazioni delle strutture craniofacciali, che si
sviluppano dal I e II arco branchiale.
Nella maggior parte dei casi le alterazioni colpiscono solo un lato, ma nel 10-30% dei casi
sono riscontrabili bilateralmente; nonostante ciò, i disordini non appaiono mai della stessa
gravità da entrambi i lati poiché un lato risulta sempre più compromesso rispetto all’altro; il
lato più frequentemente coinvolto risulta essere il destro. Facilmente identificabile grazie ai
tratti caratteristici che coinvolgono l’area cranio-facciale come: asimmetria facciale con
microsomia emifacciale, ipoplasia temporale, ipoplasia della mandibola o del mascellare e
macrostomia. Possono essere presenti anche l’ipoplasia o l’agenesia del ramo mandibolare e
del condilo, la schisi del palato e del labbro superiore .
Il sistema muscolo-scheletrico risulta frequentemente coinvolto soprattutto a livello della
colonna vertebrale cervicale dove le vertebre possono mancare oppure essere fuse tra loro
con conseguente anomala brevità del collo, limitazione dei movimenti e accorciamento delle
vie aeree (Sindrome di Klippel-Feil). Ulteriori malformazioni in questo ambito sono la
presenza di emivertebre, di vertebre ipoplasiche, della spina bifida e di scoliosi (Helmi C,
1980).

Possono inoltre essere coinvolti altri distretti come: l’apparato oculare con anomalie
oculari, dermoidi epibulbari, coloboma della palpebra superiore, difetti della vista di varia
severità; il sistema cardiocircolatorio a carico del quale sono state descritte numerose
anomalie cardiache tra le quali la più frequente è il difetto del setto interventricolare; il
sistema gastro-enterico con atresia esofagea, incompetenza velofaringea, fistole
tracheoesofagee, ano imperforato; infine il cranio e il sistema nervoso centrale con
microcefalia, dolicocefalia, plagiocefalia, craniosinostosi, encefalocele occipitale o frontale,
idrocefalo, ipoplasia o agenesia del corpo calloso, Malformazione di Arnold-Chiari .
Nonostante la maggior parte dei neonati colpiti da OAVS mostrino un normale sviluppo
cognitivo, circa il 15% presenta un lieve ritardo mentale che si riscontra più comunemente in
quelli che hanno microoftalmia o anoftalmia (Abdelhak S. 1997).
Le anomalie dell’orecchio esterno (OE) sono comuni nei bambini con OAVS e variano da
una lieve o moderata malformazione (microtia) all’assenza completa (anotia) del padiglione
auricolare associato ad atresia o stenosi del condotto uditivo esterno (CUE). Possono essere
presenti appendici preauricolari. A carico dell’orecchio medio può essere presente
un’ipoplasia della catena ossiculare e la tuba di Eustachio può essere malformata. Come
conseguenza di queste alterazioni si manifesta un’ipoacusia trasmissiva di grado variabile a
seconda dell’estensione delle alterazioni anatomiche (Kumar S. 2000).
La diagnosi differenziale deve escludere i quadri clinici con caratteristiche sovrapponibili
tipici della Sindrome di Treacher Collins, della Sindrome di Towens-Brocks, della Sindrome
di BOR, dellAa Sindrome di CHARGE e dell’Associazione VACTREL. La diagnosi
prenatale avviene raramente tramite ecografia; nel feto gli unici indizi di alterato sviluppo che
possono farci sospettare questa anomalia sono l’ipoplasia della mandibola e le gravi anomalie
dell’orecchio esterno oltre che l’eventuale labio-palato schisi. La prognosi dipende dalla
gravità del fenotipo e dalla presenza di un eventuale ritardo mentale.
3.2.3 SINDROME BOR
La Sindrome Branchio-Oto-Renale (BOR) è nota anche come Displasia di BOR, Sindrome
Branchio-Otica o Sindrome di Melnick-Fraser.

La sindrome di BOR (Branchio-Oto-Renal Syndrome), è dovuta alla mutazione del gene
EYA1 sul cromosoma 8q13.3 ed è una patologia ad eredità autosomica dominante ed
espressività variabile (Heimler A, 1986). Nel 2000 Kumar et al. tuttavia, eseguendo
un’indagine genomica su una famiglia caratterizzata da quadro fenotipico di BOR e
trasmissione autosomica dominante, hanno identificato un linkage sul cromosoma 1q31.
Caratterizzata da penetranza elevata ma non completa (Melnick M., 1975). Secondo alcuni
studi ha un’incidenza di 1/40.000 neonati (Cote A, 1982).
Il termine Sindrome Branchio-Oto-Renale (BOR) è stato utilizzato per la prima volta da
Melnick nel 1975 (Fraser FC. 1978.), per descrivere un quadro clinico caratterizzato da
ipoacusia associata ad anomalie branchiali di vario tipo, oltre che da alterazioni del tratto
urinario e a malformazioni oculari.
Il quadro clinico di questa sindrome si caratterizza in base alle sedi anatomiche colpite da
deficit ed anomalie cui si riferisce la sigla BOR.
La lettera “B” si riferisce agli archi branchiali, dai quali a seguito dello sviluppo
embrionale originano l’orecchio esterno (OE), l’orecchio medio (OM), il collo, e la parte
bassa della faccia del neonato. A seconda del tipo e della sede dell’alterazione sarà possibile
identificare un’ampia variabilità di casi. La forma del viso è frequentemente allungata e
stretta con palato ogivale e prognatismo. Le alterazione delle strutture dell’OE sono presenti
nel 30-60% dei casi comprendendo deformità del padiglione auricolare che variano da una
grave microtia ad anomalie minori, stenosi o atresia del condotto uditivo esterno, appendici e
fistole preauricolari, appendici e fistole laterocervicali.
A queste malformazioni possono associarsi anche alterazioni a livello dell’OM come:
anomalie della catena ossiculare, fissità della staffa, anomalie dell’osso temporale con
mastoidi ipoplasiche. Spesso si può osservare anche un interessamento dell’orecchio interno
(OI), come nel caso di ipoplasia cocleare unilaterale o bilaterale oppure di displasia di
Mondini (Smith RJH. 1996). Per quel che riguarda l’apparato vestibolare si possono
osservare malformazioni tipo la displasia del canale semicircolare orizzontale (Dumas R.
1982).
La lettera “O” si riferisce all’orecchio e in particolare alla perdita uditiva, che è tipica di
questa sindrome. A causa dell’interessamento delle diverse strutture dell’apparato uditivo, è

possibile identificare una ipoacusia nell’85-90% dei casi (Widdershoven J .1983) ; di questa
percentuale la maggior parte è di tipo misto (50%), o trasmissivo (30%), mentre un’ipoacusia
neurosensoriale si riscontra più difficilmente (20%). L’età d’insorgenza della sordità è
variabile: và infatti dalla prima infanzia all’adolescenza (Cremers, 1981); variabile è anche
l’evoluzione del deficit, che può rimanere stabile nel tempo oppure più raramente può
evolvere andando a peggiorare il quadro uditivo.
Infine la lettera “R”, sta ad indicare il deficit renale che può essere unilaterale o bilaterale e
di entità variabile, presentandosi come displasia, ipoplasia fino a completa agenesia renale,
rene policistico, reflusso vescico-ureterale ed ostruzione della giunzione uretero-pelvica
(Martini A, 1987).
Dal punto di vista funzionale un piccola percentuale di soggetti presenta alterata capacità di
concentrazione dell’urina e proteinuria, oppure riduzione della clearance della creatinina e
della filtrazione glomerulare (Hilding DA, 1977).
La patogenesi delle anomalie caratteristiche della sindrome di BOR risiede in una ridotta
espressione del gene EYA 1 a livello dei tessuti colpiti e conseguentemente in una ridotta
quantità della proteina da esso codificata che quindi gioca un ruolo fondamentale nello
sviluppo degli archi branchiali, dell’orecchio e dei reni; livelli variabili di espressione del
gene sono alla base della variabilità d’espressione e della penetranza incompleta. Le
malformazioni dell’orecchio esterno e medio originano da un anomalo processo di
differenziazione e sviluppo del I e II arco branchiale. In particolare, la microtia e le fistole
preauricolari sembrano derivare da un fusione incompleta dei bottoni mesodermici che
originano dagli archi branchiali, la displasia e la fissità della platina della staffa sono il
risultato di una alterata differenziazione della capsula otica oppure di una separazione
incompleta della lamina stapediale e l’eventuale concomitante paralisi del nervo faciale può
essere spiegata con il fatto che tale nervo cranico appartiene al II arco branchiale. L’ipoacusia
neurosensoriale non è in relazione alle alterazioni dello sviluppo degli archi branchiali, ma
può essere fatta risalire ad un anomalo sviluppo della cresta neurale con interruzione della
migrazione dei melanociti verso la stria vascolare dell’orecchio interno. Le anomalie renali
descritte sembrano derivare da un alterata interazione tra calice ureterale e la massa
mesenchimale nefrogenica come conseguenza di una alterazione dei processi di migrazione

cellulare o di organizzazione spaziale delle cellule, similmente a quanto si verifica a livello
della stria vascolare.
La diagnosi prenatale è possibile solo in caso di gravi anomalie renali che possono essere
evidenziabili con l’ecografia durante la gestazione. La prognosi dipende dalla gravità del
coinvolgimento renale.
3.2.4 SINDROME DI NAGER
Nota anche con il nome di Disostosi Acro-Faciale.
In questa sindrome è stata identificata la delezione 1q12q21.3 e la traslocazione
cromosomica (X;9) (p22.1;q32). La maggior parte dei casi è sporadica, evenienza che lascia
supporre una possibile trasmissione autosomica recessiva. Alcuni Autori hanno descritto
anche una trasmissione autosomica dominante a penetranza incompleta (Kawira EL. 1984).
Descritta per la prima volta da Nager e DeReynier nel 1948 (Townes PL, 1972), da allora
sono stati riportati circa 70 casi.
Le caratteristiche del quadro clinico sono rappresentate da anomalie della faccia con rima
palpebrale rivolta verso il basso, ipoplasia malare e ipoplasia zigomatica, anomalie del palato
che possono variare dalla palatoschisi all’ugula bifida, movimenti mandibolari ridotti per la
presenza di anchilosi dell’articolazione temporo-mandibolare; anomalie dell’orecchio esterno
caratterizzate da malformazioni minori del padiglione e appendici preauricolari
accompagnate da ipoacusia trasmissiva solitamente modesta; malformazioni dell’arto
superiore con aplasia o ipoplasia del pollice e con ipoplasia o aplasia del radio (Vissers L.
2004 ).
3.2.5 SINDROME DI CHARGE
Recentemente in alcuni casi di CHARGE sono state descritte delezioni o mutazioni della
regione 8q12, che determinano un’aploinsufficienza del gene CHD7 che codifica per una
DNA elicasi; questa proteina avrebbe un ruolo fondamentale nello sviluppo embriologico
precoce, influenzando la struttura della cromatina e l’espressione dei geni (Hall BD. 1979). In
passato tuttavia, nei pazienti affetti sono state descritte numerose anomalie cromosomiche

come: trisomia 22, delezione del braccio lungo del cromosoma 9, 11 e 13, duplicazione
parziale del cromosoma 4 e 14.
Si manifesta in modo sporadico, ma in alcuni casi è descritta una trasmissione di tipo
dominante (Pagon RA. 1981). Conseguentemente attualmente la CHARGE viene considerata
condizione geneticamente eterogenea.
E’ stato anche ipotizzato che la causa possa essere l’esposizione ad agenti teratogeni come
la talidomide, la fenilidantoina, il virus della rosolia o un diabete materno.
Descritta per la prima volta da Hall nel 1979, questa associazione prende nome dalle
iniziali delle caratteristiche che contraddistinguono il quadro clinico: Coloboma, difetti
cardiaci (Heart defects), Atresia delle coane, Ritardo di crescita e dello sviluppo, ipoplasia
Genitale, anomalie dell’orecchio e/o ipoacusia (Ear anomalies and/or deafness). Oltre alle
caratteristiche descritte possono tuttavia essere presenti altre anomalie.
A livello craniofacciale si riscontrano ipoplasia malare con caratteristico viso squadrato e
naso globoso con narici pinzate; la caratteristica atresia coanale frequentemente bilaterale e
talvolta labiopalatoschisi; coloboma dell’iride o della retina monolaterale o bilaterale, talvolta
associata a microftalmia; malformazione del padiglione auricolare, che risulta corto ed
allargato con lobo piccolo; ipoacusia neurosensoriale di grado variabile, più frequentemente
di grado severo ed accentuata sulle frequenze acute con concomitante componente
trasmissiva dovuta a malformazioni della catena ossiculare; alla TC rocche, oltre alle
malformazioni dell’orecchio medio, possono essere documentate aplasia o ipoplasia dei
canali semicircolari e anomalie del decorso del nervo facciale; possono essere presenti
paralisi monolaterale del nervo facciale o asimmetrie del volto indipendenti dalla paralisi del
VII nervo cranico (Amiel J. 2001). Nel 2001 Amiel et al., osservarono che le anomalie dei
canali semicircolari rappresentavano un carattere distintivo della sindrome CHARGE.
Difetti cardiaci come tetralogia di Fallot, difetti del setto interventricolare, pervietà del
dotto arterioso sono presenti nel 60-70% dei soggetti affetti.
Il ritardo della crescita si manifesta nel 60% degli affetti, spesso nonostante peso e
lunghezza alla nascita nella norma; è stato ipotizzato un deficit dell’ormone della crescita che
tuttavia viene raramente dosato; l’ipoplasia dei genitali è descritta in circa il 40% dei casi
(Goldson E. 1986 ).

La maggior parte dei soggetti affetti presenta qualche grado di ritardo mentale che viene
ulteriormente accentuato dalla presenza dell’eventuale deficit sensoriale. In alcuni casi inoltre
è stata descritta una microencefalia (Harvey, 1990 ).
La diagnosi differenziale si pone con la sequenza DiGeorge.
La prognosi dipende dal tipo e dall’entità delle malformazioni. Nel 30-35% dei casi il
decesso avviene entro i 3 mesi di vita per gravi malformazioni cardiache e atresia coanale
bilaterale.
3.3 Ipoacusia genetica associata a disordini tegumentari
In questo gruppo rientrano principalmente sindromi molto rare ad esclusione della
sindrome di Waardenburg che rappresenta il 2-5% delle ipoacusie neurosensoriali congenite
sindromiche.
3.3.1 SINDROME DI WAARDENBURG
I geni coinvolti e la loro localizzazione per i diversi tipi di sindrome di Waardenburg
descritti sono riportati nella tabella 3.1.
TYPE LOCATION GENE
Tab. 3.1: Classificazione molecolare
MOST IMPORTANT
REFERENCE
OMIM
ENTRY
WS type I (WS1) 2q35 PAX3 Tassabehji et al., 1992 193500
WS type II
(WS2)
WS type
II(WS2)
3p14.1-p12.3 MITF(OMIM:156845) Tassabehji et al., 1994 193510
8q11 SLUG Sanchez-Martin et al., 2002 193510
WS type III 2q35 PAX3 Hoth et al., 1993 148820
WS type IV 13q22
EDNRB(OMIM:131244
)
Attie et al., 1995 277850
WS type IV 20q13.2-q13.3 EDN3(OMIM: 131242) Edery et al., 1996 277580
WS type IV 22q13 SOX10(OMIM: 602229) Pingault et al., 1998 277580
Il tipo I presenta trasmissione autosomica dominante ad espressività variabile. Il tipo II,
sembra essere un tratto autosomico dominante quando coinvolge il gene MIFT e autosomico

ecessivo quando coinvolge il gene SLUG. Il tipo III presenta trasmissione autosomica
dominante. Infine il tipo IV, sembra essere un tratto autosomico recessivo quando coinvolge
il gene EDNRB o EDN3 e autosomico dominante quando coinvolge il gene SOX10.
Nonostante alcune aspetti di questa sindrome fossero già stati descritti da Hammerschlag
nel 1905 (Waardenburg PJ, 1951), l’inquadramento preciso della stessa si deve a
Waardenburg e risale al 1948 (Hageman MJ,1977).
Le caratteristiche cliniche distintive della sindrome di Waardenburg comprendono:
ipoacusia neurosensoriale, anomalie pigmentarie di capelli, iridi e pelle (eterocromia delle
iridi e ciuffo di capelli bianchi), distopia canthorum, radice nasale allargata e sopraciglia
confluenti (fig. 21-22). Esistono tuttavia quadri clinici eterogenei per cui vengono identificati
4 tipi diversi. Il tipo I e il tipo II si distinguono sulla base della presenza della distopia
canthorum; essendo quest’ultima presente nel tipo I e assente nel tipo II (Klein D. 1950). La
presenza di anomalie a carico dell’arto superiore identifica il tipo III che viene denominato
anche sindrome di Klein-Waardenburg (Fraser GR. 1964 ) infine l’associazione di
trasmissione autosomica recessiva e malattia di Hirshprung viene definita come tipo IV o
sindrome di Waardenburg-Shah (Fay JE. 1971).
L’ipoacusia si presenta con frequenza variabile a seconda del tipo della sindrome,
solitamente neurosensoriale, può essere monolaterale o bilaterale, il grado varia da lieve a
profondo, spesso l’audiogramma presenta morfologia in salita sulle frequenza acute o a
“corda-molle”, presenta progressività nel tipo II.
3.3.2 SINDROME DI ALAGILLE
La sindrome di Alagille è caratterizzata dalla associazione di cinque sintomi: colestasi
cronica da paucità dei dotti biliari interlobulari, stenosi periferica dei rami dell'arteria
polmonare, vertebre a farfalla, facies caratteristica e embriotoxon posteriore. Soltanto la
paucità dei dotti e la cardiopatia sono sintomatici. La maggior parte dei pazienti presenta
colestasi; tuttavia la sindrome può manifestarsi con una tetralogia di Fallot. Le anomalie
oculari e vertebrali vanno ricercate per confermare la diagnosi. Il trapianto di fegato viene
proposto nel 40% dei casi. Nessun elemento è in grado di stabilire la prognosi. La
trasmissione è autosomica dominante, con espressività variabile. La presenza di delezioni ha

permesso di localizzare il locus AGS sul cromosoma 20p12. In seguito sono state identificate
mutazioni del gene Jagged-1 nel 50-60% dei pazienti e numerosi casi sono sporadici. Queste
mutazioni sono disperse lungo tutto il cDNA. Non esiste una correlazione genotipo-fenotipo.
L'espressione è variabile all'interno di una stessa famiglia e alcuni soggetti sono asintomatici.
3.3.3 SINDROME DI VAN DER WOUDE
La sindrome di Van der Woude (VWS) è un difetto dello sviluppo cranio-facciale,
caratterizzato dall'associazione tra fossette o fistole sul labbro inferiore e labioschisi e/o
palatoschisi. E' la condizione sindromica più frequente all'interno delle labio-palatoschisi. La
prevalenza nella popolazione generale è circa 1/60.000. Inoltre, può essere presente
ipodontia. Il quadro clinico è estremamente variabile, anche nella stessa famiglia, e presenta
tutte le combinazioni possibili (alcuni pazienti presentano solo fossette sul labbro inferiore, o
oligodontia, o labioschisi o palatoschisi isolate di gravità variabile). Il segno più comune sono
le fossette labiali, presenti nell'88% dei pazienti. La trasmissione è autosomica dominante e la
penetranza è elevata (80-97%). Il gene-malattia codifica per il fattore di regolazione 6
dell'interferone (IRF6, il cui locus mappa sul cromosoma 1q32-q41); sono state descritte oltre
70 mutazioni. La diagnosi differenziale si pone con le altre sindromi che presentano fossette
sul labbro inferiore, come la sindrome facio-genito-poplitea (sindrome dello pterigio
popliteo) e la disostosi oro-digito-facciale. Il trattamento consiste essenzialmente nella
correzione chirurgica della labio-palatoschisi. Di solito, le fossette labiali sono asintomatiche,
ma la loro resezione chirurgica può essere suggerita da motivi estetici o dalla necessità di
ridurre la suppurazione mucosa o l'eccessiva salivazione.
3.4 Ipoacusia genetica associata a difetti cardiaci

3.4.1 SEQUENZA DI DIGEORGE
La Sequenza di DiGeorge è determinata nel 90% dei casi da una delezione nella regione
22q (Driscoll D, 1992).; approssimativamente nel 10% dei casi è stata identificata una
delezione in 10p13-14 (Ammann AJ, 1982 ). Raramente è stata descritta una teratogenesi
(Van Mierop LHD, 1986).
Presenta un quadro clinico eterogeneo conseguente ad uno sviluppo anomalo delle
strutture derivanti dalla III – IV tasca parafaringea. Fu descritta per la prima volta da Di
George nel 1965 (Radford DJ. 1988) ed il quadro clinico è caratterizzato da ipoparatiroidismo
e/o ipocalcemia, ipoplasia del timo e/o deficit immunitario che interessa i linfociti T ed
infezioni ricorrenti; sono inoltre spesso presenti malformazioni cardio-circolatorie e anomalie
craniofacciali. Ipoparatiroidismo, ipoplasia del timo ed infezioni ricorrenti sono comuni ad
entrambe le forme. Le malformazioni cardiocircolatorie più frequente sono di tipo
conotruncali, come tetralogia di Fallot, interruzione dell’arco aortico con arteria succlavia
destra aberrante e tronco arterioso persistente (Goldberg R, 1993 ). In caso di delezioni 22q a
livello craniofacciale si osserva telecanto con rima palpebrale corta e stretta; naso con radice
allargata, punta globosa e narici strette; micrognatia e bocca piccola; uvula bifida e
palatoschisi (Ford LC. 2000) malformazioni a carico dell’orecchio che includono orecchio ad
ansa o a coppa, padiglione auricolare piccolo e ad inserzione bassa o ruotato; può essere
presente ipoacusia, solitamente di tipo trasmissivo, monolaterale o bilaterale, legata a
disfunzione tubarica associata alla palatoschisi (Bartsch O, 1999 ).
Nelle delezioni 10p a livello craniofacciale sono comuni alterazioni del palato, atresia
coanale (Ohtani I, 1984)e displasia dei padiglioni auricolari con inserzione bassa; quando
presente l’ipoacusia è di tipo neurosensoriale, bilaterale e progressiva ((Bartsch O, 1999).
Alla TC rocche e mastoidi, possono essere evidenziate malformazioni a carico della
catena ossiculare e displasia della coclea tipo Mondini (Wolff RK, 1992 ).
La diagnosi differenziale va posta nei confronti delle sindromi oculo-auricolo-vertebrali e
dell’associazione di CHARGE.
3.4.2 SINDROME CARDIOFACIALE
Autosomica dominante. Tipici aspetto facciale e difetti cardiaci. Fronte alta, costrizione
bitemporale, ipoplasia sopraorbitale, ptosi, ponte nasale basso, padiglioni auricolari angolati

ed elice prominente. Ipercheratosi a chiazze, ittioli, capigliatura rada. Anomalia cardiaca più
comune è la stenosi della polmonare e difetti del setto interatriale.
3.5 Ipoacusia genetica associata ad anomalie dell’apparato muscolo-scheletrico
L’ipoacusia può presentarsi in associazione con varie anomalie dell’apparato muscolo-
scheletrico, come condrodisplasie, craniosinostosi, malformazioni acro-orofacciali e
scheletriche.
3.5.1 SINDROME DI APERT
Rappresenta una forma di craniosinostosi.
La sindrome di Apert è causata da una mutazione nel gene FGFR2 localizzato nella
regione 10q23, con conseguente ridotta produzione di recettori 2 del fattore di crescita per i
fibroblasti. Nonostante sia stata descritta una modalità di trasmissione autosomica dominante,
la maggior parte dei casi è di tipo sporadico, rappresentando nuove mutazioni (Cohen MM.
1992). La prevalenza alla nascita della sindrome di Apert è stata stimata essere di
15.5/1.000.000 (Apert E., 1996).
Descritta per la prima volta da Apert nel 1906 (Cohen MM 1906) è caratterizzata da
craniosinostosi, malformazioni facciali, sindattilia simmetrica di mani e piedi. A livello
cranio-facciale, alla nascita si osserva linea mediana completamente aperta che si estende
dalla radice del naso attraverso la fontanella anteriore fino alla fontanella posteriore che tende
lentamente a fondersi durante il secondo-terzo anno di vita; radiologicamente la sutura
lambdoidea appare come una vera sutura, la sella turcica è allargata mentre clivus e fossa
cranica anteriore sono di dimensioni ridotte; la base del cranio è malformata e asimmetrica; la
fronte risulta ampia, inoltre durante l’infanzia può essere presente un rilievo orizzontale al di
sopra delle arcate ciliari che solitamente scompare con la crescita; concomita spesso
ipertelorismo dei bulbi oculari, strabismo e rime palpebrali inclinate lateralmente verso il
basso; ipoplasia del terzo medio della faccia con radice del naso depressa che determina un
prognatismo relativo; i padiglioni auricolari hanno spesso sede d’inserzione bassa e
asimmetrica, è presente ipoacusia di tipo trasmissivo e di grado lieve o medio; malformazioni
del palato o palatoschisi e alterazioni della dentizione sono frequenti (Cohen MM Jr, 2000).
A livello muscolo-scheletrico si osserva sempre una sindattilia che coinvolge almeno il II,
III, e IV dito delle manie dei piedi; il I e il V dito possono essere liberi oppure fusi con la

massa centrale, quando il I dito è libero la falange distale risulta più grande che di norma e di
forma trapezoidale; le porzioni prossimali del IV e V metacarpo sono spesso fuse; in tutti i
pazienti si verifica una calcificazione e una fusione progressiva delle ossa di mani e piedi e
delle vertebre cervicali (Cohen MM Jr, 1990). É frequentemente presente un ritardo mentale
(Kreiborg S. 1977) .
La diagnosi differenziale va posta nei confronti della sindrome di Crouzon, della
sindrome di Pfeiffer e della sindrome di Seatre-Chotzen.
3.5.2 SINDROME DI CROUZON
Conosciuta anche come disostosi craniofacciale. Rappresenta una forma di
craniosinostosi.
É causata da una mutazione nel gene FGFR2 localizzato nella regione 10q23. Nella
maggior parte dei casi è stata descritta una modalità di trasmissione autosomica dominante ad
espressività variabile tuttavia sono descritti numerosi casi di nuove mutazioni (146). Le
nuove mutazioni sono di origine paterna ed è stata osservata una correlazione positiva con
l’età avanzata dal padre (Cohen VIM Jr, l992).
La prevalenza alla nascita della sindrome di Crouzon è stata stimata essere di
15.5/1.000.000 (Crouzon O. 1912).
Descritta per la prima volta da Crouzon nel 1912 è caratterizzata da craniosinostosi,
ipoplasia mascellare, cavità orbitarie poco profonde ed esoftalmo con variabilità espressiva.
A livello cranio-facciale, il grado della malformazione dipende dalla velocità di
progressione della sinostosi della suture; la brachicefalia è più frequente, ma sono descritte
anche scafocefalia, trigonocefalia e cranio “a trifoglio”; cavità orbitarie poco profonde ed
esoftalmo sono caratteristiche distintive; la riduzione del visus è frequente e talvolta può
essere riscontrata atrofia del nervo otico; l’ipoplasia mascellare determina dimensione ridotta
antero-posteriormente dell’arcata dentaria superiore con conseguente prognatismo relativo
(Kreiborg S., 1981); malformazioni dell’orecchio medio ed in particolare anomalie della
catena ossiculare e/o obliterazione della finestra ovale e conseguente ipoacusia di tipo
trasmissivo che si osserva nel 50% circa dei soggetti affetti (Cohen MM Jr, 2000). Lo
sviluppo cognitivo è solitamente nella norma.
La diagnosi differenziale va posta nei confronti della sindrome di Apert, della sindrome di
Pfeiffer e della sindrome di Seatre-Chotzen.
3.5.3 SINDROME DI PFEIFFER

Rappresenta una forma di craniosinostosi. Conosciuta anche come disostosi
craniofacciale.
É causata da mutazioni nei geni FGFR1 e FGFR2. Nella maggior parte dei casi è stata
descritta una modalità di trasmissione autosomica dominante a penetranza completa ed
espressività variabile tuttavia sono descritti casi di nuove mutazioni ad origine paterna
(Pfeiffer RA. 1964).
Descritta per la prima volta da Pfeiffer nel 1964 (Cohen MM Jr. 1993 ) è caratterizzata
da craniosinostosi, pollice ed alluce larghi, sindattilia dei tessuti molli.
Sono state descritte tre forme diverse. Il Tipo 1 si caratterizza per craniosinostosi con
turribrachicefalia, asimmetrie del cranio e ipoplasia mascellare; il Tipo II presenta come
caratteristica distintiva cranio “a trifoglio”, grave esoftalmo, pollice ed alluce larghi,
brachidattilia e sindattilie; infine il Tipo III manifesta craniosinostosi, grave esoftalmo,
pollice ed alluce larghi, brachidattilia e sindattilie (Cohen MM Jr,. 2000). Ipertelorismo, rime
palpabrali inclinate lateralmente verso il basso, esoftalmo e strabismo sono frequenti in tutte
le forme (Cremers CWRJ. 1987); malformazioni o fissità della catena ossiculare e
conseguente ipoacusia di tipo trasmissivo sono state descritte in alcuni casi (Moore MH. 1994
). Nel Tipo I il livello cognitivo è solitamente nella norma; nel Tipo II e III è frequente
l’insufficienza mentale, inoltre sono stati riportati idrocefalo, malformazione di Arnold-
Chiari, ed epilessia (Rose CSP, 1997).
La diagnosi differenziale va posta nei confronti della sindrome di Apert, della sindrome
di Crouzon e della sindrome di Seatre-Chotzen.
3.5.4 SINDROME OTO-PALATO-DIGITALE
La sindrome oto-palato-digitale (OPD) è una malattia genetica rara, che associa displasia
scheletrica, ipoacusia, palatoschisi e viso caratteristico (con ipertelorismo, radice nasale
allargata, bozze frontali prominenti, naso piccolo piatto e rime palpebrali rivolte in basso e
verso l'esterno). Sono stati descritti oltre 30 pazienti. Sono state identificate due forme: il tipo
2 è il più grave. Le due forme vengono differenziate in base alla presenza di ossa lunghe
curve, agenesia della fibula, aspetto "a ventaglio'' delle dita dei piedi, alterazioni delle dita
delle mani, sindattilia, polidattilia e gravità dei difetti acrali ai raggi X. Le sindromi OPD di
tipo 1 e 2 appartengono allo spettro fenotipico della osteodisplasia fronto-oto-palato-digitale,
che comprende la sindrome di Melnick-Needles, la displasia fronto-metafisale e le sindromi
OPD di tipo 1 e 2. Si tratta di malattie legate all'X, occasionalmente espresse in forma

sfumata nelle femmine eterozigoti; sono tutte dovute a mutazioni nel gene FLNA, che
codifica per la proteina del citoscheletro, la filamina A. La fisiopatologia della sindrome non
è nota. La prognosi dipende dalla gravità dei segni clinici. La maggior parte dei pazienti
presenta ritardo mentale lieve (QI che varia tra 75 e 90), forse secondario all'ipoacusia
trasmissiva. La presa in carico, che è multidisciplinare, deve essere adattata ad ogni paziente
(consulenza ortopedica, pediatrica, ENT, genetica). È possibile la diagnosi prenatale.
3.5.5 SINDROME DI FREEMAN-SHELDON
La sindrome di Freeman-Sheldon (FSS), nota anche come sindrome della faccia da
fischiatore, è un difetto congenito raro, caratterizzato da anomalie ossee e contratture
articolari associate a dismorfismi tipici. La FSS fa parte del gruppo nosologico delle
artrogriposi distali. Le tre anomalie di base sono microstomia con labbra sporgenti,
camptodattilia con deviazione ulnare della mano e piedi equino-vari. Il fenotipo della FSS
comprende anche scoliosi, fossetta del mento ad H, pieghe nasolabiali marcate e
blefarofimosi. Sono frequenti disfagia, ritardo di crescita e di sviluppo e complicanze
respiratorie pericolose per la vita (causate da anomalie strutturali dell'orofaringe e delle vie
aeree superiori). Fino al 1990 sono stati riportati in letteratura 65 casi. La malattia colpisce
entrambi i sessi. La maggior parte dei casi osservati di FSS sono sporadici, in assenza di
storia familiare, anche se esistono osservazioni di un quadro specifico con trasmissione
autosomica dominante o recessiva. L'eziologia non è nota. È perentoria la consulenza
genetica degli affetti. La valutazione ecografica (che evidenzia le anomalie delle estremità e
della regione orale) può essere utile ai fini di una diagnosi prenatale. A causa della variabilità
clinica e della rarità della FSS non esiste un protocollo di follow up per questi pazienti. La
correzione chirurgica della microstomia è importante ai fini estetici e funzionali. Sono spesso
necessari multpli interventi chirurgici ortopedici e di ricostruzione.
3.5.6 SINDROME DI CORNELIA DE LANGE
La sindrome di Cornelia de Lange (CdLS) è una malattia multisistemica ad espressività
variabile, caratterizzata da dismorfismi facciali caratteristici, ritardo mentale variabile,
importante ritardo della crescita ad esordio prenatale (secondo trimestre), anomalie delle
mani e dei piedi (oligodattilia, a volte grave amputazione e brachimetacarpia costante del
primo metacarpo) e altri difetti (cardiaci, renali, ecc.). La prevalenza è stimata tra 1 : 62.500 e
1 : 45.000 nella popolazione generale. Le caratteristiche peculiari del viso comprendono le
sopracciglia bene disegnate, incurvate e fuse sulla linea mediana, l'allungamento delle ciglia,

le narici anteverse, la micrognazia e la bocca con angoli rivolti verso il basso, con un labbro
superiore molto sottile. Le difficoltà nella alimentazione e nello sviluppo sono spesso
aggravate dal reflusso gastro-esofageo. La sindrome evolve con ritardo psicomotorio,
difficoltà nella acquisizione del linguaggio e, a volte, problemi comportamentali di tipo
autistico. Il rischio di sordità deve essere valutato e monitorato. Quasi tutti i casi sono
sporadici. È stata osservata occasionalmente una trasmissione familiare autosomica
dominante. Sono state individuate mutazioni causative nei tre geni implicati nella coesione
dei cromosomi (complesso della coesina). Il gene NIPBL è mutato per il 50% dei pazienti ed
è il gene più rilevante della sindrome. Recentemente sono state descritte mutazioni correlate a
forme meno gravi della malattia nel gene SMC1L1 (definito anche SMC1A; Xp11.22-
p11.21), associato ad una forma di CdLS legata all'X, e nel gene SMC3 (10q25). La diagnosi
prenatale è possibile con l'ecografia, che può rivelare un ritardo della crescita intrauterina e
anomalie degli arti. Nelle famiglie nelle quali è stata osservata la trasmissione parentale della
malattia e nelle quali è stata identificata la mutazione patogenetica, può essere proposta la
diagnosi con l'analisi del DNA fetale anche nei genitori che non sembrano essere portatori
della mutazione, per escludere il rischio di mosaicismo germinale. Non è disponibile una
terapia specifica, ma è necessario un trattamento psico-educazionale. Il reflusso
gastroesofageo richiede cure mirate, spesso la gastrotomia e l'intervento di Nissen
antireflusso.
3.5.7 SINDROME DI MOEBIUS
Caratterizzata da paralisi congenita combinata del VI e VII nc spesso bilaterale, associate
o meno ad anomalie degli arti nel 50% dei casi (polidattilia, sindattilia), difetti della parete
toracica( ipoplasia/aplasia del muscolo pettorale maggiore, scoliosi) e ritardo mentale nel
15% dei casi con ritardo psicomotorio e dello sviluppo del liguaggio.. Raro il coinvolgimento
di altri nc (III, V, IX, XII). Ptosi, nistagmo, strabismo, epicanto, impossibilità di chiusura
completa delle palpebre con conseguenti congiuntiviti e ulcere corneali.. I padiglioni
auricolari possono essere ipoplastici (microtia), poco frequente l’ipoacusia. Rari difetti
congeniti cardiaci, ipogonadismo , anomalie del sistema urinario.
3.5.8 SINDROME DI BECKWITH-WIEDEMANN
La sindrome di Beckwith-Wiedemann (SBW; OMIM 130650) è una malattia da
iperaccrescimento, caratterizzata da macrosomia, macroglossia, organomegalia e anomalie
dello sviluppo (in particolare difetti della parete addominale associati ad onfalocele). I

soggetti affetti sono predisposti a sviluppare tumori di tipo embrionale (più frequentemente il
tumore di Wilms o nefroblastoma). L'incidenza stimata della SBW è di 1/13.700 nati vivi. La
SBW è una patologia poligenica causata da disregolazione dell'espressione dei geni presenti
nella regione cromosomica 11p15, che è una regione soggetta a imprinting. Sono stati
implicati vari difetti della regione cromosomica 11p15 e difetti epigenetici sono responsabili
di circa due terzi dei casi. La gestione del soggetto affetto da SBW comprende il trattamento
chirurgico dell'onfalocele e il monitoraggio dell'ipoglicemia nel periodo neonatale.
Comprende anche il trattamento della macroglossia e gli esami di screening per il tumore
embrionale che può essere agevolato dalla genotipizzazione. Una serie di recenti osservazioni
ha suggerito che la tecnologia per la riproduzione assistita (ART) potrebbe incrementare il
rischio di malattie da imprinting e, in particolare, di SBW.
3.5.9 SINDROME DI SIMPSON-GOLABI-BEHMEL
La sindrome di Simpson-Golabi-Behmel (SGBS) è caratterizzata da iperaccrescimento
prenatale e postnatale, dismorfismi facciali, e varie e incostanti malformazioni viscerali e
scheletriche. La prevalenza non è nota. Sono stati descritti oltre 100 pazienti. I dismorfismi
facciali comprendono la macrocefalia, con un viso caratteristico con lineamenti grossolani
(che diviene meno evidente nell'età adulta), una mandibola grande e prominente, la radice del
naso allargata e la palatoschisi. Le mani e i piedi sono corti e larghi. Inoltre, possono essere
presenti capezzoli soprannumerari, anomalie delle coste, torace infossato, epato-
splenomegalia, ernia ombelicale o inguinale e criptorchidismo. Le cardiopatie sono presenti
in circa un terzo dei casi. Il ritardo mentale è raro e di solito lieve. Tuttavia, le difficoltà nel
linguaggio sono frequenti e sono stati anche osservati problemi psicosociali. Il rischio di
tumori embrionali, come il tumore di Wilms, il neuroblastoma e l'epatoblastoma, è
aumentato, con una frequenza totale di neoplasia di circa il 10%. La trasmissione è recessiva
legata all'X. Il gene principale è stato mappato in Xq26 e codifica per un proteoglicano
extracellulare, il glipicano 3 (GPC3), espresso soprattutto nei tessuti di derivazione
mesodermica, come i reni, il fegato e i polmoni. Il GPC3 è un proteoglicano eparansolfato,
che interagisce con l'IGF2 (insulin-like growth factor 2), interferendo con l'attività di segnale.
La mutazione nel gene GPC3 non è presente in tutti i pazienti; questo suggerisce che in alcuni
casi possono essere implicati altri loci. Una variante più grave di questa sindrome (si veda la
sindrome di Simpson-Golabi-Behmel tipo 2), descritta in un'unica famiglia, con anomalie
multiple cranio-facciali, scheletriche e viscerali (ma non cardiopatie), idrope fetale e
mortalità precoce, è stata mappata sul cromosoma Xp22. Non è disponibile alcun test

iologico. La diagnosi di SGBS si basa sulla storia clinica, l'esame obiettivo e, in alcuni casi,
la storia familiare. Lo screening delle mutazioni in GPC3 conferma la diagnosi clinica
quando la mutazione viene identificata, ma la diagnosi non può essere esclusa quando non
viene trovata alcuna mutazione. La diagnosi differenziale si pone con la sindrome di
Beckwith-Wiedemann (BWS), la sindrome di Weaver, la sindrome di Perlman e la sindrome
di Sotos. Le figlie di un maschio affetto sono tutte eterozigoti, mentre i figli maschi sono tutti
non affetti. Una femmina eterozigote ha il 50% di probabilità di trasmettere il gene-malattia:
il rischio di avere un figlio maschio affetto o una figlia femmina portatrice è, in entrambi i
casi, del 25%. L'identificazione degli eterozigoti può basarsi sul riscontro di segni clinici
sfumati. L'identificazione di una mutazione in un probando raccomanda l'esecuzione del test
molecolare alle femmine della famiglia, a rischio di essere portatrici della mutazione. La
diagnosi prenatale precoce è possibile se la mutazione nel probando è stata già identificata. In
assenza di una storia familiare, la diagnosi in gravidanza può essere suggerita solo attraverso
l'osservazione di anomalie ecografiche. Le malformazioni congenite possono richiedere un
trattamento chirurgico. La mortalità nel periodo perinatale e nella prima infanzia è alta e
probabilmente correla con le cardiopatie che, pertanto, giustificano un'attenzione particolare.
Lo screening dei tumori nella SGBS comprende l'ecografia addominale, l'analisi delle urine e
la ricerca dei markers biochimici dei tumori embrionali. I problemi nel linguaggio e il ritardo
mentale richiedono un intervento educativo mirato.
3.6 Altre sindromi cranio-facciali sporadiche
3.6.1 SINDROME DI HALLERMANN-STREIFF-FRANÇOIS
La sindrome di Hallermann-Streiff-François (HSF) è caratterizzata da dismorfismi tipici,
come il naso "a becco'', l'ipoplasia mandibolare, la bassa statura proporzionata (2/3),
l'ipotricosi (80%), la microftalmia (80%), la cataratta congenita (80-90%), l'ipodontia (80%),
l'ipotricosi (80%), l'atrofia cutanea sul viso (70%) e l'ipoplasia delle clavicole e delle costole.
Circa il 15% dei casi è affetto da ritardo mentale. Possono essere presenti denti neonatali.
Fino ad oggi sono stati descritti meno di 100 casi, la maggior parte dei quali sono sporadici.
Le basi genetiche non sono ancora note. L'ostruzione delle vie aeree superiori può essere
secondaria a narici piccole e/o a glossoptosi (caduta della lingua all'indietro), secondaria a
micrognazia, che a sua volta può causare cor polmonare. Il russare e/o l'ipersonnolenza

diurna sono segni indicativi della necessità di effettuare uno studio del sonno. La
tracheomalacia è una possibile complicanza che può esitare in una insufficienza respiratoria
cronica, con conseguente insufficienza cardiaca biventricolare e morte precoce. Sono note
forme di HSF gravi e letali, con ossa lunghe sottili e difetti di ossificazione del cranio, ma
non è chiaro se si tratti della stessa malattia, in quanto queste forme letali (note come
osteocraniostenosi) si trasmettono con modalità autosomica recessiva. La diagnosi
differenziale si pone con altre sindromi progeroidi (progeria di Hutchinson-Gilford, sindrome
di Werner e displasia acro-mandibolare) e con la displasia oculo-dento-digitale.
3.6.2 SINDROME DI KLIPPEL-FEIL
La sindrome di Klippel-Feil è caratterizzata dalla segmentazione anomala della regione
cervicale, che provoca la fusione congenita delle vertebre cervicali. La prevalenza è stimata
in 1:50.000. La sindrome è stata descritta per la prima volta nel 1912 da Maurice Klippel e
André Feil e spesso si associa a tre sintomi clinici caratteristici: bassa attaccatura dei capelli
sulla nuca, collo corto e limitazione dei movimenti del collo. Tuttavia, studi successivi hanno
dimostrato che solo il 34-74% dei pazienti presenta questi segni. L'espressione fenotipica
della sindrome di Klippel-Feil è variabile, presentandosi con o senza sintomi extrascheletrici
o altre anomalie vertebrali. La sindrome è dovuta a un'anomalia della segmentazione
cervicale durante i primi stadi della gravidanza. L'eziologia e la modalità di trasmissione non
sono note. Utili per la diagnosi sono le radiografie cervicali nella proiezione antero-
posteriore, laterale neutra e in flessione-estensione, che documentano la fusione congenita
delle vertebre. La diagnosi può essere effettuata con la risonanza magnetica e la TAC, che
vengono utilizzate per valutare le anomalie associate. La diagnosi differenziale si pone con la
fusione spinale postchirurgica, la spondilite anchilosante, l'artrite reumatoide giovanile, la
fibrodisplasia ossificante progressiva (si vedano questi termini) e l'osteomielite attiva o
cronica. Il trattamento si basa sulla presa in carico dei sintomi comunemente associati, che
comprendono i dolori al collo, la radicolopatia e/o la mieolopatia. Il trattamento più
importante per i pazienti che soffrono soprattutto di dolore al collo è di tipo conservativo,
senza correzione chirurgica. La radicolopatia secondaria alla compromissione di una radice
nervosa viene trattata inizialmente con interventi conservativi e, in alcuni casi, con iniezioni
spinali. La mielopatia da compressione del midollo spinale si associa tipicamente ad una
stenosi cervicale congenita e può aggravarsi secondariamente alla compressione del midollo

spinale secondaria all'associazione tra gli osteofiti vertebrali e/o la compressione del tessuto
molle. I pazienti con fusione cervicale congenita o quelli che presentano un segmento
ipermobile non fuso presentano un elevato rischio di lesioni al midollo spinale e devono
limitare le loro attività quotidiane, per evitare tali lesioni. L'intervento chirurgico è previsto
per i casi nei quali l'eccessivo movimento cervicale o cranio-vertebrale viene considerato
potenzialmente instabile e si associa a un alto rischio di lesioni del midollo spinale. La
prognosi è variabile.
3.6.3 SINDROME DEL 18q-
La monosomia 18q- è una patologia cromosomica, dovuta alla delezione di tutto o di parte
del braccio corto del cromosoma 18. L'incidenza è stimata in circa 1:50.000 nati vivi. Nella
forma più comune, la sindrome dismorfica è attenuata e non specifica. I principali segni
clinici sono la bassa statura, il viso tondo con filtro corto, la ptosi palpebrale e le orecchie
grandi con padiglioni anteversi. Il deficit cognitivo varia da leggero a moderato. Un
sottogruppo pari a circa il 10-15% dei pazienti, presenta malformazioni facciali/cerebrali
gravi, che rientrano nello spettro dell'oloprosencefalia. In due terzi dei casi, la sindrome 18q è
dovuta ad una delezione che origina de novo. Negli altri casi, può originare da una
traslocazione de novo con perdita di 18q, dalla malsegregazione di una traslocazione
parentale o di un'inversione, o da un cromosoma 18 ad anello. È stata osservata una sindrome
18q- a trasmissione parentale. La diagnosi può essere definita solo con le analisi
citogenetiche. La diagnosi differenziale si pone con un ampio numero di sindromi associate a
bassa statura e lieve deficit cognitivo. Nei bambini più piccoli, la sindrome da delezione 18q
può essere vagamente evocativa della sindrome di Turner o dellla trisomia 21 (si vedano
questi termini). Il rischio di ricorrenza nelle fratrie è basso per le delezioni e le traslocazioni
de novo, ma è aumentato se è presente un riarrangiamento parentale. La delezione 18q può
essere identificata nel periodo prenatale con l'amniocentesi o sui villi coriali attraverso
l'analisi del cariotipo. Non è disponibile un trattamento specifico anche se la logopedia e i
programmi educativi precoci possono aiutare a migliorare le capacità dei bambini. Fatta
eccezione per i pazienti che presentano malformazioni cerebrali gravi, le aspettative di vita
non sembrano essere alterate in maniera significativa.
3.6.4 SINDROME DI DUANE

La sindrome di Duane è una forma congenita di strabismo, caratterizzata da limitazione
del movimento orizzontale dell'occhio, retrazione del globo oculare con restringimento delle
rime palpebrali nel tentativo di adduzione. Questa malattia origina da un'innervazione
paradossa del muscolo retto laterale. La sindrome viene classificata in tre sottotipi, a seconda
della presenza di un difetto nell'adduzione, nella abduzione o in entrambi. L'incidenza è
approssimativamente circa 1% su tutti i casi di strabismo. La sindrome di Duane può essere
isolata o si può associare ad anomalie oculari (eterocromia, displasia dell'iride, colobomi,
fenomeno di Marcus-Gunn, ecc.) o ad anomalie sistemiche (sindrome di Goldenhar, sindrome
di Klippel-Feil, ipoacusia neurosensoriale, ecc.). La maggior parte dei casi è sporadica, anche
se è stata descritta ricorrenza familiare, con modalità di trasmissione autosomica dominante.
La sindrome di Duane è stata collegata a cinque loci ed è stato identificato un primo gene
causale, SALL4. Il meccanismo eziologico attualmente proposto è che la sindrome di Duane
derivi da un disturbo di innervazione di origine tronco-cerebrale, nel quale il muscolo laterale
retto è parzialmente innervato dai rami del nervo oculomotore. Quando necessari, sono
utilizzati interventi chirurgici per migliorare l'allineamento fisso in posizione primaria, la
rotazione del viso e la posizione posturale; tuttavia i risultati ottenuti sono limitati.

4.1 Casistica generale
Capitolo 4
MATERIALI E METODI
In questo studio sono stati valutati 136 pazienti affetti da deficit uditivo dovuto a
malformazioni congenite sindromiche cranio-facciali, giunti all’attenzione dell’Unità
Operativa di Audiologia dell’Università di Ferrara dal 1990 a Settembre del 2009.
Il campione complessivo è composto di una popolazione di età media di 17 anni (minima 7
mesi e massima di 40 anni), e mediana di 13 anni; di questi 72 sono di sesso maschile (53%),
mentre 64 sono di sesso femminile (47%).
TAB 4.1. Grafico del sesso nelle sindromi cranio-facciali associate ad ipoacusia
Nel grafico 2.1 è riportata l’incidenza delle sindromi malformative cranio-facciali associate
ad ipoacusia in questa casistica.
femmine
47%
maschi
53%

TAB 4.2. Grafico delle sindromi malformative associate ad ipoacusia
Dall’analisi della topografia delle malformazioni risulta che 75 pazienti sono affetti
bilateralmente, 37 nel lato destro e il 24 nel lato sinistro. Nel grafico 4.3 sono visibili le
percentuali sul totale dei casi.
distribuzione delle sindromi cranio-facciali nella casistica di Ferrara
OAVS
BOR
Treacher Collins
CHARGE
Sindr. Waardenburg
Moebius
APERT
s. dI Cornelia de Lange
Nager
Freeman Sheldon
Klippel Feil
Sequeza di Pierre Robin
Sindrome del 18q-
Sindr. Beckwith-Wiedeman
Sindr. Alagille
Cardiofaciale o di Cayler -Charge
S. di Crouzon
Disostosi Otomandibolare
S. di Hay Wells
S.di Pfeiffer
S. Oto-palato-digitale
Duane (Okihiro)
S. di DiGeorge/ Velo-cardio-faciale
S. di Van der Houde
Simpson-Golabi-Behemel (SGB)
Bilaterale
55%
Hallermann- Streiff
n° casi
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Lato destro
27%

TAB 4.3 Grafico delle percentuali della topografia delle malformazioni auricolari
Le malformazioni riscontrate a carico
dell’apparato uditivo nella sindromi cranio-facciali possono provocare ipoacusia di tipo e
grado diverso a seconda della estensione della lesione. Grazie all’audiometria tonale ed alla
metodica ABR abbiamo identificato il tipo ed il grado di ipoacusia associata. Il tipo di
ipoacusia è risultato quella trasmissiva in 69 casi, mentre solo in 28 pazienti il tipo era mista
ed in 39 era di tipo neurosensoriale. Nel grafico 4.5 sono presenti le percentuali relative.
TAB 4.4 Grafico dei tipi di ipoacusia
Secondo la classificazione dei gradi d’ipoacusia redatta dal GENDEAF group nel
campione si evidenziavano 53 casi di grado moderato, 32 casi di grado moderato-severo, 6
casi di grado severo e 13 sordità profonde. Le relative percentuali sono riportate nel grafico
4.6.
28,68%
20,59%
Tipo d'ipoacusia
IPOACUSIA TRASMISSIVA
IPOACUSIA MISTA
IPOACUSIA NEUROSENSORIALE
50,74%

IPOACUSIA PROFONDA
IPOACUSIA SEVERA
IPOACUSIA MODERATA-
SEVERA
IPOACUSIA MODERATA
6%
13%
TAB 4.5 Grafico dei gradi di ipoacusia
4.2 Analisi delle anomalie morfologiche associate alle principali sindromi cranio-facciali
Restringendo l’osservazione ai casi di ipoacusia sindromica più rappresentati, abbiamo
focalizzato la ricerca delle malformazioni presenti nei 46 pazienti affetti da Sindrome di
Goldenhar (OAV), i quali avevano nella maggior parte dei casi oltre alle malformazioni
dell’orecchio esterno altre anomalie a carico dell’orecchio medio e interno. Le malformazioni
dell’orecchio medio sono state riscontrate in 33 pazienti (%). Il quadro radiologico inoltre
descriveva: 13 casi di ipoplasia mastoidea( 45% sul totale di 22 casi), 22 casi di anomalie del
canale del nervo facciale e 3 casi di alterazioni del canale carotideo.
Le malformazioni dell’orecchio interno sono state riscontrate in 15 pazienti. Il tipo di
31%
malformazione è dettagliata con le relative percentuali nella tabella 4.6.
50%
0 10 20 30 40 50 60

TAB 4.6 Grafici delle malformazioni dell’orecchio interno valori percentuali
La Sindrome di Goldenhar è ulteriormente caratterizzata da malformazioni sistemiche a
carico di numerosi organi ed apparati; nella nostra casistica tali anomalie erano distribuite
come è rappresentato nel grafico 5.17, in questo grafico, le percentuali sono calcolate sul
totale del campione (46 casi).
Appendici preauricolari
Fistole preauricolari
MALFORMAZIONI ORECCHIO INTERNO (TOT 15)
Canali
semicircolari
Vestibolo
Coclea
MALF OE (ATRESIA E MICROTIA)
Ipoplasia mandibolare-alterazioni buccali
Dermoide oculare
Vertebre cervicali
Renali
Cuore e TSA
Arti
Deficit neurologici
Polmonare
Gastro-Enterico
VII° nervo cranico
FIG 4.7 Grafico delle malformazioni associate nell’OAVS
Tra le altre sindromi malformative riscontrate nella nostra casistica abbiamo preso in
considerazione le anomalie auricolari e le malformazioni sistemiche di quelle numericamente
20%
33%
33%
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35%
MALF OM
MALF OI
2
4
OAVS (46 casi)
5
6
7
12
15
12
14
20
22
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
30
33
40
46

più rappresentate. Di seguito sono riportati valori relativi alla sindrome di Treacher-Collins (
Fig 4.8), alla BOR ( Fig 4.9), alla CHARGE (Fig 4.10) e alla Sindrome di Waardenburg ( Fig
4.11).
MALF OI
MALF OM
MALF OE (ATRESIA E MICROTIA)
FISTOLE PREAURICOLARI
ANOMALIE ATM
PALATOSCHISI
DEFICIT NEUROLOGICI
MALFORMAZIONE ZIGOMI
COLOBOMA
MICROGNAZIA
APPENDICI PREAURICOLARI
ANOMALIE VII° NC
IPOPLASIA MANDIBOLARE
1
1
1
Treacher-Collins (15 casi)
2
2
3
3
0 2 4 6 8 10 12 14 16
FIG 4.8 Grafico delle malformazioni associate nella Treacher Collins
9
10
10
10
12
15

MALF OE (ATRESIA E
MICROTIA)
MALF OM
MALF OI
ANOMALIE RENALI
FISTOLE PREAURICOLARI
FISTOLE LATEROCERVICALI
MALF CRANIO-FACCIALI
2
Sindrome BOR (30 casi)
3
FIG 4.9 Grafico delle malformazioni associate nella BOR
9
0 5 10 15 20 25 30
15
19
20
28

MALF OI
MALF OM
MALF OE (ATRESIA E MICROTIA)
IPOGONADISMO
ATRESIA ESOFAGEA
ANOMALIE CARDIACHE
DEFICIT NEUROLOGICI
ANOMALIE ARTI
COLOBOMA
STRABISMO
APLASIA CAROTIDE INTERNA
ANOMALIE VII° NC
ATRESIA COANE
CHARGE (11 casi)
1
1
1
1
FIG 4.10 Grafico delle malformazioni associate nella CHARGE
3
3
3
3
3
0 1 2 3 4 5 6 7 8
4
4
5
8

4.3 Metodiche d’indagine
FIG 4.11 Grafico delle malformazioni associate nella Waarbenburg
Tutti i pazienti sono stati valutati presso l’Unità Operativa di Audiologia dell’Università di
Ferrara sia dal punto di vista anamnestico che obiettivo al fine di rilevare le caratteristiche
dell’ipoacusia sindromica.
Per completare la diagnosi clinica sono stati sottoposti a una batteria di esami funzionali
(audiometria tonale liminare, potenziali evocati uditivi del tronco) e neuroradiologici ( TC e
RMN).
MALF OI
MALF OM
MALF OE (ATRESIA E MICROTIA)
DEFICIT NEUROLOGICHE
ANOMALIE SCHELETTRICHE
OSTRIZIONE DOTTO LACRIMALE
TELECANTO
SCLERE BLU
CIUFFO CAPELLI BIANCO
Sindrome di Waardenburg (10 casi)
0
1
1
1
1
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4
2
3
4
4

5.1 Discussione
Capitolo 5
DISCUSSIONE E CONCLUSIONI
Nel nostro studio sono stati analizzati 136 pazienti affetti da malformazioni congenite
auricolari nell’ambito di sindromi cranio-facciali.
In Letteratura la sindrome più comunemente associata alla microtia e all’atresia del CUE è
la Sindrome di Goldenhar che compare nel 14% dei casi, mentre in questa casistica sono
affetti dalla Sindrome Goldenhar ben il 34% del totale.
OAVS 46
BOR 30
Treacher Collins 15
CHARGE 11
Sindr. Waardenburg 10
Moebius 2
APERT 2
s. dI Cornelia de Lange 2
Nager 1
Freeman Sheldon 1
Klippel Feil 1
Sequeza di Pierre Robin 1
Sindrome del 18q- 1
Sindr. Beckwith-Wiedeman 1
Sindr. Alagille 1
Cardiofaciale o di Cayler -Charge 1
S. di Crouzon 1
Disostosi Otomandibolare 1
S. di Hay Wells 1
S.di Pfeiffer 1
S. Oto-palato-digitale 1
S. Duane (Okihiro) 1
S. di DiGeorge/ Velo-cardio-faciale 1
S. di Van der Woude 1
Simpson-Golabi-Behmel (SGB) 1
Hallermann- Streiff 1
TAB 5.1 casistica delle sindromi cranio-facciali ( tot =136 casi)
La nostra analisi si è focalizzata sui pazienti affetti dalla Sindrome di Goldenhar, i quali
presentavano la malformazione bilateralmente nel 21% dei casi; tra quelli colpiti
unilateralmente il lato destro risultava affetto nel 58% dei casi: questo dato è in accordo con

le conclusioni di Burk et al. del 1983 che descrivevano il coinvolgimento bilaterale nel 10-
30% dei casi.
Il 70% dei nostri pazienti erano di sesso maschile, percentuale quindi superiore rispetto alla
media rilevata in letteratura di 3:2 rispetto al sesso femminile.
Nella maggior parte dei casi la Sindrome di Goldenhar si presenta in forma sporadica
mentre in minima parte si verifica una trasmissione autosomica dominante. Nel nostro studio
non è stato possibile rilevare alcun tipo di trasmissione geneticamente determinata, anche se
probabilmente una parte dei casi rientrava in un tipo di ereditarietà multifattoriale.
Secondo gli studi di Baun del 1973 e di Wells del 1983, l’ipoacusia di tipo trasmissivo è la
più frequente in questi pazienti (85% dei casi) mentre quella neurosensoriale è stata
riscontrata nel 15% dei casi.
Nel nostro lavoro l’analisi audiologica rivelava un’ipoacusia trasmissiva nell’89% dei casi,
mista nel 7% e neurosensoriale nel 4%. Tra i casi trasmissivi, secondo la classificazione
stilata dal GENDEAF Group, risultava un’ipoacusia moderata nel 40%, moderata-severa nel
24%, severa nel 36% e profonda nell’8%.
OAVS (46 CASI)
MALF OE (ATRESIA E MICROTIA) 100%
MALF OM 72%
MALF OI 33%
Appendici preauricolari
43%
Fistole preauricolari
11%
Ipoplasia mandibolare-alterazioni
buccali ( labio-palatochisi) 87%
Dermoide oculare 26%
Vertebre cervicali 65%
Renali 13%
Cuore e TSA 15%
Arti 26%
Deficit neurologici
30%
Polmonare 9%
Gastro-Enterico 4%
VII° nervo cranico
48%
TAB 5.2 Anomalie morfologiche associate alla Sindrome di Goldenhar
Nella Sindrome di Goldenhar è possibile rilevare utilizzando esami neuroradiologici delle
alterazioni a carico dell’orecchio medio e interno. Rollnicck et al. (1988) descrissero la

presenza delle appendici preauricolari in oltre il 40% dei casi. In questo studio le appendici
preauricolari erano presenti nel 44% dei casi di microtia di I grado e nel 16,7% di quella di III
grado.
Riguardo alle alterazioni dell’orecchio medio Bassila et al. (1989) descrissero la presenza
di ipoplasia o agenesia della catena ossiculare e anomalie della tuba di Eustachio in una
percentuale maggiore del 50%. Nella nostra casistica le più rappresentate sono la displasia
della catena ossiculare (presente nel 55,5%) e l’ipoplasia della cassa timpanica (presente nel
44,4%).
Le alterazioni dell’orecchio interno sono risultate più rare ( 33% dei casi), infatti
l’ipoplasia della coclea era presente nel 10% circa di tutti i gradi di microtia, l’alterazione dei
canali semicircolari e del vestibolo era presente nel 22%.
Erano comuni infine l’ipoplasia della mastoide (presente nel 33% dei casi) e l’alterazione
del canale mastoideo del nervo facciale presente nel 48% dei casi. Wells et al. (1983)
descrissero alterazioni del nervo facciale e della base cranica nel 50% dei casi esaminati.
Eseguita la diagnosi della Sindrome di Goldenhar è indicato un ulteriore approfondimento
al fine di indagare la presenza di malformazioni a carico di altri organi ed apparati.
In letteratura sono riportate malformazioni craniche, oculari, scheletriche, cardiache,
polmonari, renali e gastroenteriche. Smakel et al. nel 1986 descrivono la presenza di una
marcata asimmetria facciale nel 20% dei casi ed una più moderata alterazione nel 65% che di
norma diventa evidente all’età di quattro anni. Rune et al. (1981) affermano che nel lato più
severamente interessato è presente l’ipoplasia delle ossa mascellari e malari. Nel nostro
studio si ritrovava costantemente l’ipoplasia mandibolare (presente nel 87% dei casi).
Nel lavoro di Mansour et al. del 1984 riguardo alle alterazioni oculari si evidenzia la
blefaroptosi nel 10% dei casi, dermoidi epibulbari nel 35% ( unilaterali nel 50% dei casi,
bilaterali nel 25%), coloboma della palpebra superiore nel 20%. In questo studio le anomalie
oculari si manifestavano nel 26% dei casi.
Le anomalie del rachide cervicale sono descritte nel 1988 da Avon et al. come fusione
vertebrale nel 20-35%, platibasia e occipitalizzazione dell’atlante nel 30%, emivertebre e
vertebre ipoplasiche nel 20% dei casi. In questa casistica le riscontravamo nel 65% dei casi.
La compromissione della regione oro-facciale era presente nel nostro studio nel 87% dei

casi. Gorlin et al. nel 1965 riportano nel 35% dei casi l’associazione tra agenesia del ramo
mandibolare con la macrostomia e la schisi labiale.
Le alterazioni dell’apparato cardio-vascolare, respiratorio e del sistema nervoso erano più
rare (15% dei casi) ed esclusive della microtia di III grado.
Greenwood et al. nel 1974 riportarono l’incidenza di anomalie cardiache (tetralogia di
Fallot, destrocardia, stenosi polmonare ed alterazioni dell’arco aortico) in un range compreso
tra 5-58% dei casi.
Hollwich et al. in uno studio del 1969 descrissero l’associazione tra la Sindrome di
Goldenhar ed il ritardo mentale con una frequenza che variava dal 5-15%. Secondo Aleksic et
al. (1984) vengono occasionalmente coinvolti tutti i nervi cranici, ma l’alterazione più
frequente è la paralisi del nervo facciale che è descritta nel 10-20% dei casi.
Un’altra sindrome cranio-facciale molto rappresentata nella nostra casistica è la Treacher-
collins. Nella tabelle 5.3 sono riportate le percentuali delle malformazioni riscontrate.
Treacher Collins (15 CASI)
MALF OE (ATRESIA E MICROTIA) 100%
MALF OM 67%
MALF OI 7%
IPOPLASIA MANDIBOLARE 80%
ANOMALIE VII° NC 7%
APPENDICI PREAURICOLARI 13%
MICROGNAZIA 67%
COLOBOMA 20%
MALFORMAZIONE ZIGOMI 67%
DEFICIT NEUROLOGICI 7%
PALATOSCHISI 13%
ANOMALIE ATM 60%
FISTOLE PREAURICOLARI 20%
TAB 5.3 Anomalie morfologiche associate alla Sindrome di Treacher-Collins

Questa sindrome associa ipoplasia dei padiglioni auricolari(77%) un’ atresia dei condotti
auditivi esterni(36%) anomalie nella catena degli ossicini con conseguente ipoacusia
prevalentemente trasmissiva(40%), ipoplasia mandibolare e zigomatica (80%)con una
obliquità antimongoloide delle rime palpebrali, coloboma della palpebra inferiore con
assenza delle ciglia sul 1\3 inferiore e schisi palatina. Le malformazioni facciali sono
generalmente bilaterali e asimmetriche. L'intelligenza è normale nella maggior parte dei casi.
In accordo con la letteratura abbiamo riscontrato nel 80% dei casi l’ipoplasia mandibolare
simmetrica ebilaterale, anomalie dell’articolazione temporo-mandibolare nel 60% dei casi, la
micrognazia nel 67% dei casi e la palatoschisi nel 13% dei casi. Per ciò che riguarda le
anomalie oculari il coloboma è presente nel 20% dei casi. In tutti i casi abbiamo riscontrato
microtia e/o atresia , nel 67% malformazioni dell’orecchio medio, presenza di appendici
preauricolari nel 13% dei casi. Un deficit neurologico è presente solo nel 7% dei casi.
Trenta pazienti giunti alla nostra osservazione erano affetti dalla Sindrome BOR, nella
tabella 5.4 sono riportate le anomalie morfologiche in essi riscontrate.
BOR (30 CASI)
MALF OE (ATRESIA E MICROTIA) 93%
MALF OM 63%
MALF OI 7%
ANOMALIE RENALI 67%
FISTOLE PREAURICOLARI 50%
FISTOLE LATEROCERVICALI 30%
MALF CRANIO-FACCIALI 10%
APLASIA / STENOSI DOTTO LACRIMALE 9%
TAB 5.3 Anomalie morfologiche associate alla Sindrome BOR
Il quadro clinico di questa sindrome si caratterizza in base alle sedi anatomiche colpite da
deficit ed anomalie cui si riferisce la sigla BOR. A seconda del tipo e della sede
dell’alterazione sarà possibile identificare un’ampia variabilità di casi. La forma del viso è
frequentemente allungata e stretta con palato ogivale e prognatismo. Le alterazione delle
strutture dell’OE sono presenti nel 30-60% dei casi comprendendo deformità del padiglione
auricolare che variano da una grave microtia ad anomalie minori, stenosi o atresia del
condotto uditivo esterno, appendici e fistole preauricolari, appendici e fistole laterocervicali .

A queste malformazioni possono associarsi anche alterazioni a livello dell’OM come:
anomalie della catena ossiculare, fissità della staffa, anomalie dell’osso temporale con
mastoidi ipoplasiche. Spesso si può osservare anche un interessamento dell’orecchio interno
(OI), come nel caso di ipoplasia cocleare unilaterale o bilaterale oppure di displasia di
Mondini. A causa dell’interessamento delle diverse strutture dell’apparato uditivo, è possibile
identificare una ipoacusia nell’85-90% dei casi; di questa percentuale la maggior parte è di
tipo misto (50%), o trasmissivo (30%), mentre un’ipoacusia neurosensoriale si riscontra più
difficilmente (20%). la lettera “R”, sta ad indicare il deficit renale che può essere unilaterale o
bilaterale e di entità variabile, presentandosi come displasia, ipoplasia fino a completa
agenesia renale, rene policistico, reflusso vescico-ureterale ed ostruzione della giunzione
uretero-pelvica.
In lieve disaccordo con la letteratura abbiamo riscontrato nel 93% malformazioni
dell’orecchio esterno, nel 63% malformazioni dell’orecchio medio e solo nel 7%
malformazioni dell’orecchio interno. Le fistole preauricolari sono state riscontrate nel 50%
dei casi e quelle laterocervicali nel 30%. Le anomalie renali sono presenti nel 67% dei casi.
La sindrome di CHARGE prende nome dalle iniziali delle caratteristiche che ne
contraddistinguono il quadro clinico: Coloboma, difetti cardiaci (Heart defects), Atresia delle
coane, Ritardo di crescita e dello sviluppo, ipoplasia Genitale, anomalie dell’orecchio e/o
ipoacusia (Ear anomalies and/or deafness). Oltre alle caratteristiche descritte possono tuttavia
essere presenti altre anomalie.
A livello craniofacciale si riscontrano ipoplasia malare con caratteristico viso squadrato e
naso globoso con narici pinzate; la caratteristica atresia coanale frequentemente bilaterale e
talvolta labiopalatoschisi; coloboma dell’iride o della retina monolaterale o bilaterale, talvolta
associata a microftalmia; malformazione del padiglione auricolare, che risulta corto ed
allargato con lobo piccolo; ipoacusia neurosensoriale di grado variabile, più frequentemente
di grado severo ed accentuata sulle frequenze acute con concomitante componente
trasmissiva dovuta a malformazioni della catena ossiculare; alla TC rocche, oltre alle
malformazioni dell’orecchio medio, possono essere documentate aplasia o ipoplasia dei

canali semicircolari e anomalie del decorso del nervo facciale; possono essere presenti
paralisi monolaterale del nervo facciale o asimmetrie del volto indipendenti dalla paralisi del
VII nervo cranico.
Difetti cardiaci come tetralogia di Fallot, difetti del setto interventricolare, pervietà del
dotto arterioso sono presenti nel 60-70% dei soggetti affetti.
Il ritardo della crescita si manifesta nel 60% degli affetti, spesso nonostante peso e
lunghezza alla nascita nella norma; è stato ipotizzato un deficit dell’ormone della crescita che
tuttavia viene raramente dosato; l’ipoplasia dei genitali è descritta in circa il 40% dei casi.
La maggior parte dei soggetti affetti presenta qualche grado di ritardo mentale che viene
ulteriormente accentuato dalla presenza dell’eventuale deficit sensoriale. In alcuni casi inoltre
è stata descritta una microencefalia.
Nella nostra casistica abbiamo riscontrato in accordo con la letteratura le anomale
morfologiche riportate nella tabella 5.4.
CHARGE (11 CASI)
MALF OE (ATRESIA E MICROTIA) 100%
MALF OM 67%
MALF OI 7%
ATRESIA COANE 80%
ANOMALIE VII° NC 7%
APLASIA CAROTIDE INTERNA 13%
STRABISMO 67%
COLOBOMA 20%
ANOMALIE ARTI 67%
DEFICIT NEUROLOGICI 7%
ANOMALIE CARDIACHE 13%
ATRESIA ESOFAGEA 60%
IPOGONADISMO 20%
TAB 5.4 Anomalie morfologiche associate alla Sindrome CHARGE
l’ultima sindrome che abbiamo analizzato è la sindrome di Waardenburg. Le SUE
caratteristiche cliniche distintive comprendono: ipoacusia neurosensoriale, anomalie
pigmentarie di capelli, iridi e pelle (eterocromia delle iridi e ciuffo di capelli bianchi),
distopia canthorum, radice nasale allargata e sopraciglia confluenti. Esistono tuttavia quadri
clinici eterogenei per cui vengono identificati 4 tipi diversi. Il tipo I e il tipo II si distinguono

sulla base della presenza della distopia canthorum; essendo quest’ultima presente nel tipo I e
assente nel tipo II. La presenza di anomalie a carico dell’arto superiore identifica il tipo III
che viene denominato anche sindrome di Klein-Waardenburg, infine l’associazione di
trasmissione autosomica recessiva e malattia di Hirshprung viene definita come tipo IV o
sindrome di Waardenburg-Shah. L’ipoacusia si presenta con frequenza variabile a seconda
del tipo della sindrome, solitamente neurosensoriale, può essere monolaterale o bilaterale, il
grado varia da lieve a profondo, spesso l’audiogramma presenta morfologia in salita sulle
frequenza acute o a “corda-molle”, presenta progressività nel tipo II.
Sindr. Waardenburg (10 casi)
MALF OE (ATRESIA E MICROTIA) 10%
MALF OM 0%
MALF OI 30%
CIUFFO CAPELLI BIANCO 40%
SCLERE BLU 20%
TELECANTO 40%
OSTRIZIONE DOTTO LACRIMALE 10%
ANOMALIE SCHELETTRICHE 10%
DEFICIT NEUROLOGICHE 10%
TAB 5.5 Anomalie morfologiche associate alla Sindrome di Waardenburg
Come si evince dalla tabella 5.5, in accordo con la letteratura abbiamo riscontrato nel 40%
dei casi la presenza di anomalie pigmentarie dei capelli, del 20% dei casi le sclere blu, nel
40% la distopia canthorum. Le anomalie degli arti sono presenti solo nel 10% dei casi, così
come i deficit neurologici. Nella maggior parte dei casi l’ipoacusia è neurosensoriale e in
alcuni di essi è profonda bilaterale, infatti 5 pazienti sono stati sottoposti all’intervento di
impianto cocleare.
5.2 Conclusioni
Il rapporto ipoacusia /quadri sindromici cranio-facciali può essere così articolato:

- Pazienti con ipoacusia senza evidenti segni sindromici che, alla luce dei risultati di
un’adeguata valutazione clinico-strumentale, si dimostrano affetti da un quadro sindromico
ben definito in cui la ipoacusia rappresenta un elemento diagnostico fondamentale della
condizione. Per una parte di queste condizioni è oggi disponibile un esame genetico
molecolare di conferma che può essere suggerito dopo l’inquadramento clinico.
- Pazienti con ipoacusia associata a segni clinici in cui viene posta una diagnosi di
sindrome malformativa sulla base di specifici elementi clinici e strumentali ed in cui la
presenza di ipoacusia costituisce una potenziale anomalia associata al quadro sindromico
stesso. L'ipoacusia in questo caso non costituisce un elemento diagnostico fondamentale.
- Pazienti con specifici quadri sindromici in cui l’ipoacusia neurosensoriale rappresenta
una potenziale complicanza associata che potrebbe essere identificata nell’ambito del
percorso di follow-up assistenziale mirato alla singola condizione. In questo caso, quindi,
la diagnosi di ipoacusia è successiva all’inquadramento diagnostico sindromico del
bambino affetto (es. Sindrome di Cornelia de Lange).
Sul piano pratico, quindi si possono configurare, nell'ambito dell'attività, due possibili
percorsi per il paziente affetto da perdita uditiva/sordità di tipo sindromico:
Soggetto con ipoacusia nell’ambito di un evidente quadro polimalformativo:
Eseguirà una valutazione dismorfologica, per impostare adeguatamente l’iter più adatto
all’inquadramento diagnostico generale, e successivamente, a seconda della diagnosi
finale posta, verrà rivalutato per il monitoraggio delle possibili complicanze. Eseguirà i
test genetici (citogenetici e/o molecolari) specifici per ciascuna patologia.
Soggetto con sindrome malformativa e potenziale rischio di ipoacusia come
complicanza nota del quadro sindromico:
Verrà impostata una accurata valutazione della funzione uditiva e, qualora essa
risultasse anomala, opportunamente indirizzato per il trattamento (genetica clinica).
Lo studio dell’ipoacusia richiede un intervento multidisciplinare. Nel caso di ipoacusia
congenita il genetista clinico avrà in ogni caso un ruolo importante nel trattamento della

sordità; in primo luogo dovrà distinguere fra forme sindromiche e non sindromiche, per
potere così fornire una consulenza appropriata e in un secondo momento dovrà poi cercare
di determinare il tipo di trasmissione per potere così calcolare il rischio preciso in caso di
un parto successivo.
La valutazione di un paziente con deficit uditivo associato a malformazioni cranio-
facciali è complessa e spesso richiede l’interazione fra varie specialità mediche.
L’audiologo/otorinolaringoiatra, che spesso valuta il paziente per primo per una sospetta
ipoacusia, può aver bisogno di una consulenza da parte di un genetista clinico, per una
valutazione dismorfologica complessiva del paziente; quest’ultimo a sua volta potrà
richiedere in caso di forme sindromiche, a seconda della patologia associata all’ipoacusia,
la consulenza di un dermatologo, di un oculista, di un neurologo, di un nefrologo, di un
endocrinologo, di un neuroradiologo, ecc.
Una volta effettuate le indagini audiologiche e otologiche appropriate e aver inquadrato
l’ipoacusia, nei casi in cui è possibile si valuta la soluzione protesica più indicata al
paziente, al tipo di ipoacusia e alla situazione malformativa.
Le protesi acustiche esistenti possono essere così suddivise:
le protesi digitali e analogiche per via aerea.
l’archetto e il BAHA che sfruttano la conduzione ossea.
l’impianto cocleare che stimola elettricamente le fibre del nervo acustico.
Le protesi acustiche convenzionali, siano digitali o analogiche presuppongono una
forma anatomica dell’orecchio esterno e medio sufficentemente conservata per motivi
funzionali e una sordità sia neurosensoriale che trasmissiva fino a medio-grave.
Se la malformazione dell’orecchio è tale da precludere l’utilizzo di amplificazione per
via aerea, sia per motivi legati alla conformazione, sia perchè tale conformazione favorisce
l’instaurarsi di fenomeni infettivi, e la sordità è di tipo trasmissivo (con la via ossea ben
conservata) ci si indirizza su ausili che sfruttino appunto la conduzione ossea, come gli
archetti o l’impianto di un BAHA. L’ indicazione per l’impiego del BAHA è il rilievo di
un’ipoacusia trasmissiva con una soglia per via ossea determinata con toni puri per le

frequenze 500, 1000, 2000, 3000 Hz uguale o superiore a 40-45 dB. Nell’audiometria
vocale il risultato di discriminazione vocale non deve essere inferiore al 60%.
Nelle sindromi malformative cranio-facciali al termine della fase diagnostica
l’audiologo deve impostare una terapia protesica in attesa di eventuali correzioni
chirurgiche.. L’introduzione delle protesi impiantabili per via ossea (BAHA) ha portato
numerosi vantaggi rispetto alle protesi tradizionali ad archetto soprattutto per ciò che
riguarda la percezione del suono che risulta notevolmente migliore in quanto, essendo
fissata direttamente nell’osso diminuisce l’impedenza dei tessuti molli che rende meno
efficaci le tradizionali protesi per via ossea.

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