Spunti di Nutrizione rev2011 - Clinica Pediatrica Trieste - Università ...

Spunti di Nutrizione 

Pediatrica per il corso 

di Biotecnologie Mediche 

Dispense del corso di Pediatria, 

Modulo di Nutrizione, 

primo anno del corso di Laurea Magistrale in Biotecnologie 

Mediche, Università degli studi di Trieste. 

Alberto Tommasini 

Istituto di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico 

Burlo Garofolo, Trieste 

Con la collaborazione di Erica Valencic e Elisa Piscianz 

IRCCS Burlo Garofolo e Università di Trieste 

3° revisione, Marzo 2011

Dichiarazione di responsabilità e 

conflitto di interessi. 

1 

Premessa 

Questo testo è nato come dispensa delle lezioni di Pediatria 

presso il corso di Biotecnologie Mediche dell’Università di 

Trieste. 

In esso sono contenute informazioni di carattere medico ad 

esclusivo scopo didattico. Nonostante gli sforzi per garantire la 

correttezza e l’aggiornamento dei materiali, il testo non può 

essere considerato come fonte di indicazioni per la pratica 

clinica su di sé o sugli altri. 

L’autore non risponde di eventuali utilizzi di questo testo al di 

fuori delle finalità didattiche per cui è stato scritto. L’autore 

dichiara inoltre di non avere conflitti di interessi che possano 

aver influenzato quanto scritto.

Premessa 

Che cosa un pediatra può insegnare ai 

biotecnologi? 

Il progresso della tecnologia procede da molti anni con un 

andamento esponenziale che nell’ultimo secolo ha visto 

crescere enormemente la quantità delle nostre conoscenze e 

la possibilità di intervenire sui processi che regolano la vita 

animale. Alcune considerazioni vanno tuttavia fatte. I 

fenomeni biologici di solito alternano periodi di crescita 

esponenziale a periodi di crisi, cambiamento e, nuovamente, 

crescita. Allo stesso modo la conoscenza di un fenomeno 

biologico può aumentare progressivamente fino ad un certo 

punto, dopodiché non potrà procedere se non cambiando le 

metodologie e gli obiettivi della ricerca. L’aumento di 

conoscenze e possibilità conduce a ricadute difficilmente 

prevedibili, con conseguenti conflitti tra sentimenti di 

onnipotenza e frustrazioni di impotenza (chi avrebbe detto un 

secolo fa che sarebbe stato più facile viaggiare sulla luna che 

curare un tumore?). Buona parte della ricerca biomedica è 

finanziata da istituzioni sanitarie o da cittadini (attraverso 

associazioni senza fine di lucro), alle domande dei quali 

bisogna saper rispondere senza inganni quando si comunicano 

i programmi e i risultati della ricerca. Nonostante l’enorme 

potenza della bio-informatica avremo bisogno ancora per 

2

3 

Premessa 

molto di trovare le cose semplici nella complessità, le regole o 

anche solo le ipotesi nella mole dei dati. 

A queste considerazioni si aggiungono altri problemi: come 

può essere determinata l’attendibilità della letteratura 

scientifica? E’ infatti osservazione comune che non tutte le 

esperienze pubblicate sono costantemente riproducibili. Quali 

possono essere, inoltre, le conseguenze bio-informatiche di 

una ridotta pubblicazione dei risultati negativi della ricerca? 

Nonostante gli enormi progressi della medicina, il 

miglioramento della nostra salute (mortalità infantile 

diminuita più di 10 volte rispetto a un secolo fa; aspettativa di 

vita media fortemente aumentata) è probabilmente dovuto 

più a fattori socio-economici (nutrizione, igiene e lavoro) e 

ambientali (cultura e ridotta natalità) che alle tecnologie 

mediche. Tuttavia esistono alcune malattie debellate 

dall’intervento medico (ad esempio dai vaccini) e altre 

fortemente modificate dalle tecnologie terapeutiche 

(antibiotici, sieri e farmaci) e diagnostico/preventive 

(screening, etc). 

La strada da fare è ancora molto lunga e può essere percorsa 

solo finché rimane un intimo contatto tra chi cura e chi fa 

ricerca biomedica. 

Per questo il biotecnologo medico deve conoscere i problemi 

sui quali la ricerca può agire, ma anche il linguaggio per 

interagire passo passo con il mondo clinico. Inoltre, è bene

Premessa 

ricordare che la cosiddetta medicina molecolare è solo uno dei 

possibili approcci allo studio biomedico e non 

necessariamente quello che produce i risultati più utili: se 

potessimo fotografare tutte le sinapsi di un cervello 

contemporaneamente e misurare ciascuna molecola che le 

attraversa, non saremmo in grado di ipotizzare neanche 

lontanamente a che cosa quel cervello pensava. Un 

elettroencefalogramma o una tomografia ad emissione di 

positroni potrebbero dirci probabilmente qualcosa di più. 

Questo solo per ricordarci che sono le domande cui si vuole 

rispondere e il piano sperimentale a rendere utile la ricerca. 

E allora perché un pediatra? Perché tradizionalmente si 

occupa di alcune patologie trattate nel corso, forse. Però è 

anche vero che la visione della medicina di un pediatra può 

offrire anche alcune specificità: essa è affine alla genetica, 

perché in età pediatrica si manifesta la maggior parte delle 

condizioni monogeniche. La genetica offre alla pediatria la 

diagnosi molecolare delle malattie e recentemente anche la 

terapia genica per alcune di queste. La pediatria, d’altra parte 

offre alla medicina i cosiddetti “esperimenti della natura”, che 

vestono i geni di significato e che collegano le molecole alle 

funzioni. 

La pediatria inoltre vede l’evoluzione delle funzioni al primo 

contatto con l’ambiente ed è quindi il primo punto per 

osservare quanto i cambiamenti di quest’ultimo possano 

influire sulla salute. Questo è vero, in particolare, per 

4

5 

Premessa 

quell’interfaccia dove avviene la maggior parte del confronto 

molecolare con l’ambiente, cioè il tubo digerente. Il corso di 

nutrizione focalizzerà proprio su questi aspetti. Molte “prove”, 

portate a sostegno dei concetti descritti nel testo, derivano 

proprio dagli esempi fornitici dall’esperienza clinica e genetica 

di alcune malattie tipicamente infantili. 

Il biotecnologo potrà intervenire per migliorare la salute sia sul 

lato ambientale (evoluzione e sicurezza degli alimenti, cibi 

ottenuti da organismi geneticamente modificati) che sul lato 

della medicina.

Premessa 

Il docente 

Alberto Tommasini è nato nel 1966. Medico Pediatra e 

ricercatore presso l'IRCCS Burlo Garofolo e docente a contratto 

presso l’Università di Trieste. 

Il campo di attività riguarda l’immunologia clinica, dalle 

immunodeficienze primitive alle malattie autoimmuni e 

reumatologiche. Uno dei fili conduttori dell’attività clinica e di 

ricerca ha riguardato lo studio di difetti genetici della 

regolazione immune caratterizzati da infiammazione e 

autoimmunità. Più recentemente si è interessato alla 

manipolazione cellulare in vitro per lo sviluppo di terapie 

cellulari. 

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A chi sul lavoro e nella vita di ogni giorno 

ha condiviso le difficoltà e le soddisfazioni 

di un percorso a metà strada tra la clinica e la ricerca 

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1. Introduzione 

2. Intestino e ambiente 

3. Il latte materno 

4. Le allergie alimentari 

5. La malattia celiaca 

6. La malattia di Crohn 

7. Abbreviazioni e glossario 

8. Bibliografia 

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Le malattie multifattoriali immunomediate: tra genetica e 

ambiente. 

Un’elevata percentuale delle malattie multifattoriali può 

essere ricondotta a errori di funzionamento del sistema 

immunitario, dovuti a loro volta in quote diverse a fattori 

genetici ed ambientali 1 . 

Alcuni esempi sono elencati nella tabella 1, che riporta anche 

una stima approssimativa della diffusione di ogni malattia 

nella popolazione. Come si può vedere, nell’insieme, queste 

malattie interessano una percentuale rilevante della 

popolazione. 

Un aspetto interessante è che molte di queste malattie 

mostrano una diversa incidenza nel tempo e in diverse aree 

geografiche. Ciò suggerisce che mutamenti ambientali abbiano 

avuto un ruolo rilevante nella loro genesi. 

Questo accade ad esempio per il diabete insulino-dipendente 

(o diabete mellito di tipo 1, DMT1), la malattia infiammatoria 

cronica dell’intestino, la malattia celiaca e le allergie. Tuttavia 

non è stato facile fino ad oggi (se non forse per la celiachia) 

identificare i cambiamenti ambientali che hanno 

maggiormente inciso sul rischio di sviluppare queste malattie.

1.Introduzione 

Endocrinopatie autoimmuni 1:100 

Diabete Mellito di tipo 1 

(o insulino-dipendente) 

Tireopatie autoimmuni 

Iposurrenalismo 

Ipoparatiroidismo 

Ipopituitarismo 

Altre malattie autoimmuni 1:1000 

Miastenia gravis 

Epatite autoimmune 

Sclerosi Multipla 1:2000 

Psoriasi 1:50 

Citopenie autoimmuni 

Allergie 1:20 

Allergie alimentari 

Asma 

Malattie reumatologiche 1:100 

Artrite reumatoide 

Lupus Eritemaoso 

Sistemico 

Altre 

Malattia infiammatoria 1:500 

cronica dell’intestino 

Malattia celiaca 1:100 

Tabella 1. Prevalenza approssimativa di alcune malattie immunomediate 

In senso generale, si riconosce che lo stile di vita 

“occidentalizzato” ha costituito il determinante comune 

dell’aumento di incidenza di queste patologie. Stile di vita 

occidentalizzato significa diverse cose: 

• maggior disponibilità di alimenti, migliore nutrizione; 

• maggior ricorso ad alimenti già preparati e conservati 

(frigorifero); 

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• migliori standard igienici (disponibilità e potabilità 

dell’acqua, fogne, riscaldamento degli ambienti, etc.); 

• minor rilevanza di patologie infettive (prevenzione delle 

infezioni con vaccini; diminuite gastroenteriti e infestazioni 

da parassiti; tendenza alla scomparsa di patologie come 

tubercolosi e lebbra); 

E’ bene sottolineare che la maggior parte dei cambiamenti 

alimentari e igienici che si sono verificati nei paesi più 

sviluppati ha avuto conseguenze positive. Per rendersi conto 

di quanto questo sia vero, è sufficiente osservare la quota di 

mortalità ancora oggi legata direttamente o indirettamente 

alla malnutrizione nei paesi più poveri. Secondo alcune analisi, 

i maggiori determinanti della riduzione della mortalità 

infantile e dell’aumento dell’aspettativa di vita risiedono nelle 

migliori condizioni nutrizionali (quantità, qualità e sicurezza 

microbiologica degli alimenti), igieniche (acqua potabile, 

minor affollamento domestico, luminosità e riscaldamento 

degli ambienti) e socio-culturali (scolarizzazione, prevenzione 

delle gravidanze precoci). Gli interventi medici (vaccinazioni in 

primo luogo, ma anche disponibilità di antibiotici) hanno un 

impatto minore. 

Quindi, per ora, a conti fatti, dovremmo essere contenti di 

pagare il prezzo di questo benessere con l’aumento di alcune 

malattie che, tutto sommato sembrano abbastanza


controllabili con le terapie mediche. Eppure è importante 

capire come i cambiamenti ambientali hanno influenzato la 

nostra salute, perché negli ultimi due secoli, come vedremo 

più in dettaglio, l’umanità ha accelerato enormemente il ritmo 

del cambiamento, per la prima volta influenzando in modo 

rilevante l’ecosistema in cui vive. 

Pochi numeri saranno utili a comprendere meglio 

l’argomento. 

L’evoluzione biologica dell’uomo si è svolta in circa 3 milioni di 

anni, caratterizzati da un’alta pressione di selezione. La 

probabilità di morire prima di poter generare una prole era 

molto elevata e il saldo demografico veniva mantenuto in 

parità o in lieve crescita da un elevato rapporto di gravidanze 

per donna fertile. In tal modo, si ritiene che la variabilità 

genetica dei figli abbia consentito lentamente, di generazione 

in generazione, un adattamento ottimale e relativamente 

stabile all’ambiente. Negli ultimi secoli, invece, la rapidità del 

cambiamento ambientale (avvenuto nell’arco di poche 

generazioni) e la diminuita pressione selettiva (legata al 

miglioramento delle condizioni igienico-alimentari) non hanno 

potuto produrre un significativo adattamento della specie. 

Questo significa che, dal punto di vista biologico, l’uomo 

rispecchia in massima parte un adattamento ad un ambiente 

diverso da quello che si è creato negli ultimi due secoli. 

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Fig. 1.1. L’evoluzione dell’uomo e le sue ere alimentari. Tratto da 

http://www.museum.agropolis.fr/pages/expos/fresque/la_fresque.htm 

Gli studiosi, infatti, distinguono in questa storia tre ere 

principali, ciascuna con durata assai diversa. Come si può 

desumere dalla figura 1.1, l’era più recente ha una durata 

puntiforme rispetto alle altre ere. Tuttavia in quest’era, si è 

assistito a cambiamenti alimentari, demografici e sanitari di 

dimensioni storiche enormi: sono diminuite fino a quasi 

scomparire alcune malattie infettive, mentre sono comparse e 

aumentate molte malattie multifattoriali. E’ ragionevole 

pensare che un ruolo nella patogenesi di queste malattie sia 

stato giocato dal confronto di un organismo che era adattato 

ad un ambiente diverso e che non ha avuto il tempo di 

adattarsi ai nuovi cambiamenti, verificatisi nel giro di poche 

generazioni. 

Durante l’era agro-industriale stiamo assistendo ad altre 

transizioni di portata storica: la transizione demografica e la 

transizione alimentare. Nella transizione demografica 

possiamo riconoscere 3 fasi: 

• un periodo di aumento esponenziale della popolazione, 

dovuto al mantenimento del pre-esistente elevato tasso di


fertilità cui si aggiunge una progressiva riduzione della 

mortalità (per motivi nutrizionali, igienici e medici); 

• un periodo di equilibrio in cui il tasso di fertilità comincia a 

diminuire ma la riduzione della mortalità prosegue, 

consentendo un saldo attivo della popolazione; 

• una terza fase, in cui il tasso di fertilità diminuisce 

ulteriormente (essenzialmente per motivi socio-culturali) 

fino a giungere ad una crescita di popolazione intorno allo 

0. 

I paesi più ricchi hanno già compiuto questa transizione, 

mentre i paesi più poveri sono ancora nella sua fase centrale 

(e le proiezioni sul compimento di questa presentano diversi 

punti di incertezza). In una posizione intermedia si pongono i 

paesi asiatici (fig. 1.2, 1.3, 1.4). 

Anche la transizione alimentare può essere divisa in diverse 

fasi. 

• 1. Il miglioramento delle condizioni nutrizionali ha inciso 

largamente sulla diminuzione diretta (fame) e indiretta 

(infezioni) di mortalità. 

• 2. I cambiamenti si sono consolidati producendo probabili 

ricadute positive sui figli di donne ben-nutrite (questo ha 

portato in generale ad un aumento della statura media 

della popolazione). 

• 3. Si teorizza il rischio che un eccesso alimentare (obesità) 

possa interrompere i trend sanitari positivi ed influenzare 

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forse per la prima volta una diminuzione dell’aspettativa di 

vita nei paesi più ricchi. 

Oltre all’aumentata disponibilità di cibo, la transizione 

alimentare ha visto tuttavia altri importanti cambiamenti. Ad 

esempio, il contenuto di proteine nel frumento è 

drasticamente cambiato, con un aumento rilevante della 

quota rappresentata dal glutine (dal 2 al 20% del contenuto 

proteico) e questo cambiamento ha reso via via più evidente 

l’esistenza di soggetti intolleranti al glutine. Non solo, come 

sarà discusso più avanti (cap. 5), le manifestazioni cliniche 

della celiachia sono a loro volta cambiate nell’ultimo secolo di 

pari passo con il cambiamento delle condizioni igieniche. 

Ancora, la nutrizione dei lattanti con latte vaccino è un 

fenomeno che ha conosciuto un’ampia diffusione solo negli 

ultimi due secoli; le modalità di conservazione dei cibi sono 

completamente cambiate: dalla salatura, affumicatura e 

salamoia si è passati sempre più all’utilizzo di conservanti o 

alla conservazione in frigorifero. 

L’aumento di alcune delle malattie multifattoriali che stiamo 

osservando potrebbe essere la conseguenza di queste 

transizioni epocali, che rischiano di essere più rapide rispetto 

alla nostra capacità di adattamento biologico. Lo studio delle 

malattie di oggi, quindi, potrebbe aiutarci a vigilare meglio sui 

cambiamenti che produciamo all’ambiente e a prevederne i 

possibili effetti dannosi per la salute di domani.


Fig. 1.2. Stime della popolazione e proiezioni dal 2005 al 2050 in diverse 

aree geografiche 2 . 

Fig. 1.3. Variazioni del tasso di natalità in diverse aree geografiche. La 

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crescita 0 si osserva per un tasso leggermente superiore a 2 2 . 

Fig.1.4. Aspettativa di vita e proiezioni in diverse aree geografiche 2 . 

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1. Introduzione



La nostra sopravvivenza come quella di ogni essere vivente è 

resa possibile solo dall’assunzione di sufficienti quantità e 

qualità di nutrienti. I nutrienti servono al tempo stesso a 

fornire le molecole essenziali per il funzionamento 

dell’organismo e le fonti energetiche per il loro utilizzo. 

L’organismo umano dedica alla funzione nutritiva un apparato 

molto complesso e raffinato: l’apparato digerente. 

I primi passaggi (masticazione, omogenizzazione con saliva e 

poi con succhi gastrici acidi, neutralizzazione del pH acido e 

digestione da parte di enzimi pancreatici) sono rivolti alla 

semplificazione dell’alimento e alla progressiva 

solubilizzazione e digestione delle molecole in esso contenute. 

Nelle prime porzioni del digiuno sono resi disponibili peptidi, 

aminoacidi, monosaccaridi, lipidi e altre molecole che vengono 

assorbite per lo più attraverso meccanismi specifici facilitati da 

recettori o per diffusione semplice. In condizioni normali, il 

materiale residuo che passa nell’intestino crasso non 

dovrebbe contenere più quantità apprezzabili di nutrienti. I 

batteri in esso contenuti favoriscono la degradazione di 

macromolecole non utilizzate, come la cellulosa, 

metabolizzano i residui proteici indigeriti, e sintetizzano 

vitamine del gruppo B e K. 

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In realtà le cose non sono così semplici. Il fatto che la mucosa 

intestinale sia dedicata all’assorbimento di molecole semplici, 

fa sì che il suo epitelio sia disponibile al contatto con le 

sostanze provenienti dall’ambiente con un effetto di barriera 

molto fragile (sicuramente molto più fragile di quello presente 

ad esempio sulla pelle). Ci troviamo dunque di fronte al 

paradosso di un sistema molto vulnerabile che, per necessità 

di sopravvivenza, deve essere continuamente messo alla 

prova da sostanze provenienti dall’ambiente esterno: in 

questa situazione eventuali sostanze tossiche o dannose o 

batteri patogeni possono facilmente mettere in crisi il sistema, 

penetrando all’interno del circolo ematico o danneggiando il 

sistema di approvvigionamento dei nutrienti. Ma questo è un 

rischio che si deve correre, se si vuole poter sfruttare la più 

ampia gamma di sostanze nutritive presenti nell’ambiente. A 

far fronte a questo rischio, per fortuna, si sono sviluppati 

alcuni fattori di difesa: in primo luogo, il pH acido dello 

stomaco, oltre a svolgere una funzione digestiva è in grado di 

neutralizzare (nell’adulto) molti batteri. In secondo luogo, il 

tubo digerente è disseminato di cellule del sistema 

immunitario, organizzate in diversi livelli: cellule mucosali, 

sotto mucosali, noduli linfatici isolati, placche del Peyer, il 

tutto gravitante sul sistema di linfonodi mesenterici (fig 2.1). 

Complessivamente, questo sistema costituisce il secondo 

organo linfoide per dimensioni dopo la milza. Il cosiddetto


sistema immune associato alle mucose (MALT) comprende il 

50% del tessuto linfatico dell’intero organismo e provvede al 

70% della produzione anticorpale (in massima parte 

rappresentata da IgA). 

Fig 2.1. Sistema immune associato alla mucosa intestinale: follicoli linfatici 

solitari; aggregati follicolari in placche organizzate (Placche del Peyer). Da 

Sinelnikov, Atlante di Anatomia 

Questi dati non sorprendono, ove si ricordi che l’intestino, per 

i motivi sopra elencati, è un luogo di contatto continuo tra gli 

antigeni estranei e il sistema immunitario. Il compito del 

sistema immunitario in realtà non è semplice, perché prevede 

che la maggior parte del contenuto alimentare venga tollerato 

(questo è necessario per la nostra nutrizione), ma prevede 

anche che agenti potenzialmente dannosi vengano identificati 

e combattuti efficacemente. Alcuni autori suggeriscono che la 

mucosa intestinale sia una centrale di addestramento sia per 

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la tolleranza immune sia per la risposta ai patogeni. Ad 

esempio, è stato dimostrato che anticorpi di tipo IgA prodotti 

contro Escherichia coli enterotossigeni a livello intestinale, 

vengono successivamente ritrovati oltre che nei fluidi 

intestinali anche nel latte materno e nella saliva. Secondo 

alcuni studi, in soggetti con gravi malattie, la nutrizione 

enterale, a differenza di quella parenterale, garantisce il 

mantenimento di una produzione anticorpale di superficie, 

anche a vantaggio della mucosa respiratoria, con migliore 

difesa dalle infezioni respiratorie. Questa difesa sarebbe 

garantita dalla ricircolazione di linfociti intestinali, attraverso i 

linfonodi mesenterici nel dotto toracico e quindi nella 

circolazione sanguigna sistemica (fig. 2.2). 

Questo avviene a maggior ragione per la risposta di tolleranza 

ai cibi e non solo. La differenza tra tolleranza e immunità sta 

probabilmente nel modo con cui vengono riconosciuti gli 

antigeni dal lume intestinale: antigeni corpuscolati (inglobati 

dalle M cells e passati attraverso le placche del Peyer) e 

antigeni riconosciuti in presenza di particolari tossine o di 

componenti batteriche associate a patogenicità (PAMPs, 

pathogen associated molecular patterns), tenderanno a 

produrre una risposta immunitaria di difesa. Gli altri antigeni 

saranno invece identificati come “cibo” e indurranno una 

risposta di tolleranza. Possiamo dire che, in assenza di fattori


patogeni definiti, il programma di funzionamento basilare del 

sistema immune mucosale dell’intestino è la tolleranza. 

Fig 2.2. Ricircolo dei linfociti nei diversi siti mucosali. 

Ora, è bene notare che i due fenomeni devono essere in un 

equilibrio perfetto. La risposta contro i patogeni, infatti, non 

ha solo conseguenze positive (eliminazione del patogeno) ma 

anche negative (infiammazione e danno tessutale): una volta 

avviata, una reazione a patogeni rischierebbe di estendersi 

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facilmente ad altri antigeni estranei presenti nel bolo 

alimentare. Come fa il sistema a capire che non appartengono 

al patogeno anch’essi? Non lo può capire, lo deve sapere già. 

Saperlo già significa che devono esistere linfociti specializzati a 

riconoscere gli antigeni alimentari come non nocivi, 

specializzati in altre parole a tollerare questi antigeni, evitando 

che la reazione immune venga estesa a questi. Deve esistere 

cioè una memoria della tolleranza. Il fenomeno della 

tolleranza agli alimenti (e anche della flora batterica saprofita) 

deve quindi essere, almeno in parte, un fenomeno attivo. 

L’esistenza di una tolleranza attiva mantenuta da specifiche 

cellule è sostenuta anche dalle osservazioni che, attraverso la 

somministrazione orale di antigeni è possibile estendere la 

tolleranza anche in organi distanti dell’intestino e che, in 

animali da laboratorio, questa tolleranza può essere trasmessa 

ad altri animali attraverso l’infusione di linfociti periferici 

(Linfociti regolatori, vedi scheda). L’importanza di questo 

equilibrio per la nutrizione, e quindi per la vita, rende conto 

delle dimensioni importanti del sistema immune intestinale. E’ 

chiaro, altresì, che una perturbazione di questo equilibrio, per 

motivi diversi, potrebbe portare a conseguenze molto gravi: si 

tratta proprio delle malattie di cui ci occupiamo in questo 

corso.


Per meglio comprendere questi aspetti, può essere utile 

richiamare alcune conoscenze generali sulle modalità della 

risposta immune e di tolleranza. 

Le cellule del sistema immunitario possono schematicamente 

essere suddivise in tre gruppi: 

• Cellule dell’immunità naturale. Sono capaci di fagocitare 

sostanze estranee e di presentarne frammenti ai linfociti. 

Sono attivate da strutture molecolari condivise di 

derivazione batterica (i PAMPs), attraverso il legame con 

molecole del gruppo dei toll like receptors (TLR). Sono in 

grado di fagocitare cellule (batteriche o fungine o cellule 

danneggiate), detriti e altre particelle opsonizzate da 

molecole del complemento o anticorpi. Producono 

sostanze capaci di modificare la permeabilità vasale e 

capaci di richiamare altre cellule. Producono enzimi litici e 

degradativi. 

• Cellule natural killer. Sono dedicate soprattutto a vigilare 

sulle anomalie delle cellule dell’organismo (per infezioni 

virali; per trasformazione neoplastica). Producono la lisi 

delle cellule bersaglio con vari meccanismi. 

• Linfociti T e B. Sono le cellule dell’immunità adattativa. 

Durante il loro sviluppo, ciascuna cellula va incontro a un 

processo di ricombinazione genetica del proprio recettore 

(recettore dei linfociti T o TCR; immunoglobuline per i 

linfociti B) che è uno dei presupposti essenziali per la loro 

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definitiva maturazione. Successivamente, in seguito a 

fenomeni di selezione centrale (timo per i linfociti T) e 

periferica (organi linfatici) ciascuna cellula matura potrà 

dare origine ad un clone più o meno ampio, recante 

un’unica specificità recettoriale. Per quanto riguarda i 

linfociti T, il processo di selezione centrale è molto 

rigoroso, e conduce infatti all’eliminazione di più del 90% 

delle cellule durante la maturazione nel timo. Attraverso 

meccanismi solo in parte decifrati, il timo vaglia i recettori 

dei linfociti T, distinguendo almeno tre tipi di linfociti: 

quelli inutili o dannosi, che vengono eliminati; quelli 

potenzialmente utili, che vengono selezionati; quelli 

reattivi verso il self che, secondo l’ipotesi più accreditata, 

vengono selezionati con un programma di lavoro che 

permetterà la loro attivazione a difesa di possibili 

autoaggressioni (linfociti regolatori o Treg, vedi scheda). 

Questa breve descrizione risponde all’osservazione fatta già 

un secolo fa da Paul Erlich che, a fronte dell’esistenza di 

un’ampia gamma di specificità anticorpali, postulava 

l’esistenza di un “horror autotoxicus”, cioè di qualche 

meccanismo che impedisse al sistema immunitario di fare 

anticorpi anche contro le molecole del proprio organismo. 

Infatti, all’interno della centrale di addestramento timica ogni 

recettore può essere confrontato con una gamma (quasi)


completa di antigeni dell’organismo. Tuttavia, in questa sede 

non può avvenire il confronto tra il TCR e l’altrettanto ampia 

varietà di antigeni alimentari che, al pari di quelli self, devono 

essere tollerati. Questo scenario quindi non spiega come si 

possa generare la tolleranza verso gli antigeni alimentari. La 

domanda è quindi se esistano veramente linfociti regolatori 

della tolleranza verso gli alimenti e se sì come e dove questi si 

formino? 

Una risposta ragionevole potrebbe essere che la tolleranza 

verso gli alimenti nasca primariamente proprio nell’intestino, 

e non nel timo, come accade invece per la tolleranza verso il 

self. Questo, in effetti, sembra essere vero, almeno in parte. 

Nella mucosa intestinale, infatti, vengono generate grandi 

quantità di altri tipi di linfociti regolatori, che sembrerebbero 

più specializzati proprio per questa funzione. 

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Linfociti regolatori e tolleranza immune: diverse prove 

diversi linfociti. 

1) I linfociti Tregs o natural Tregs o i “linfociti di Sakaguchi”. 

La prima dimostrazione dell’esistenza di questi linfociti deriva da 

una ricerca di S. Sakaguchi del 1995 3 . Venivano utilizzati topi privi 

di timo a causa di una variante genetica omozigote (topi nude 

BALB/c nu/nu) e topi singenici eterozigoti per la caratteristica nu 

(BALB/c nu/+) provvisti di un normale sistema immune. I topi nude, 

se non vengono tenuti in ambiente sterile, muoiono rapidamente a 

causa dell’assenza di un sistema immune. Linfociti ottenuti da 

linfonodi e milza di topi BALB/c nu/+ sono tuttavia in grado di 

ricostruire un sistema immune funzionale in questi animali 

permettendo la sopravvivenza in un ambiente normale. Sakaguchi 

scoprì che il trasferimento dei linfociti depletati di una piccola 

popolazione di linfociti CD4 caratterizzata dall’elevata espressione 

del CD25 (catena alfa del recettore dell’IL-2) causava nei topi 

riceventi lo sviluppo di malattie autoimmuni multiple. Per un 

limitato periodo di tempo dopo l’infusione, lo sviluppo di queste 

malattie poteva essere bloccato dall’aggiunta delle cellule 

precedentemente sottratte (CD4+CD25+). L’autore concludeva 

pertanto che quella popolazione dovesse contenere linfociti in 

grado di mantenere la tolleranza verso il self. 

Una decina di anni dopo, lo stesso autore dimostrò che quella 

particolare popolazione di linfociti CD4+CD25+ veniva generata nel 

timo e svolgeva la sua azione grazie all’espressione del fattore di 

trascrizione FOXP3 4 . 

Questo studio dimostra che il gene FOXP3 è importante nella 

formazione di un sottogruppo di linfociti regolatori (CD4+CD25+) in 

grado, quando stimolati, di bloccare l'attivazione di linfociti 

presenti nell'ambiente circostante. In particolare, la ricerca prova 

che FOXP3 è espresso nel timo, soprattutto nei linfociti 

CD4+CD25+, dove la quantità di espressione è circa 100 volte 

maggiore che negli altri linfociti. L’espressione forzata di FOXP3 in 

linfociti T naive per mezzo di un transgene si associa ad una 

diminuita capacità proliferativa, a una diminuita produzione di 

citochine e ad una aumentata espressione di alcune molecole di 

superficie caratteristiche dei linfociti regolatori (GITR, CD104, CTLA- 

4). Le cellule trasdotte in questo modo si mostrano in grado di


sopprimere in co-cultura la proliferazione di cellule CD4+CD25- in 

modo proporzionale all'espressione del transgene. Si precisa infine 

che l'attività soppressiva dipende dallo stimolo del recettore delle 

cellule regolatrici (è cioè secondaria all'attivazione di queste 

cellule) e si esplica attraverso il contatto cellulare e non 

semplicemente dalla produzione di citochine regolatorie (come 

descritto per altri tipi di cellule regolatorie). A conferma del ruolo 

regolatorio delle cellule FOXP3+ vengono compiuti anche degli 

studi in vivo, in cui si dimostra che le cellule transgeniche per 

FOXP3 sono in grado di curare la malattia causata nei topi irradiati 

dalla somministrazione dei soli linfociti CD4+CD25-. 

Nel 2001 (due anni prima di quest’ultimo studio di Sakaguchi), 

mutazioni del gene FOXP3 erano state descritte come responsabili 

di una rara sindrome genetica legata al cromosoma X e 

caratterizzata dalla comparsa precoce di molteplici fenomeni 

autoimmuni e allergici. Questa malattia, denominata IPEX 

(Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-Linked) 

rappresenta l’esempio genetico del difetto dei linfociti regolatori, 

responsabili del mantenimento della tolleranza. 

Nella nostra esperienza, la cura e lo studio di un bambino con 

questa malattia hanno costituito un’occasione importante di 

incontro tra l’esemplarietà di una malattia monogenica per la 

ricerca di base e le ricadute delle conoscenze a servizio delle 

necessità cliniche 5-7 . 

2) Altri linfociti regolatori. Tr1 e tolleranza intestinale. I “linfociti 

della Roncarolo”. 

Si tratta di un altro gruppo di linfociti, capaci di sopprimere 

l’attivazione di linfociti nel microambiente circostante (bystander 

action) per mezzo di citochine regolatrici, come l’interleuchina 10 e 

TGFbeta. Questi linfociti non hanno bisogno del contatto diretto 

con la cellula bersaglio e possono in tal modo favorire una 

tolleranza di ambiente, non specifica solo per un determinato 

antigene. Linfociti regolatori di questo tipo sono molto comuni 

nella mucosa intestinale dove, tra l’altro, l’IL-10 contribuisce a 

down-regolare l’eccessiva attivazione dei fagociti in continuo 

contatto con i più vari stimoli ambientali. 

30

L’apprendimento dell’ambiente. 

31 


Il primo anno di vita è il periodo in cui avviene il maggiore 

adattamento del nostro organismo all’ambiente: questo è 

vero tanto per lo sviluppo del nostro cervello che per quello 

del nostro sistema immune. In entrambi i casi, 

l’apprendimento ha un costo energetico e cellulare elevato 

(perdita di neuroni nel cervello e perdita di linfociti nel timo). 

In entrambi i casi si imparano le regole per interagire con 

l’ambiente: il sistema nervoso pone le basi per il linguaggio, 

per il riconoscimento del sé dall’ambiente esterno (se non 

ancora per la coscienza dell’”io”); il sistema immune impara la 

tolleranza e la risposta immune e monta le prime risposte 

adattative all’ambiente. Il primo anno è, di fatto, il momento 

privilegiato perché queste interazioni si possano sviluppare 

correttamente. I primi mesi sono “tutelati” dal rapporto con la 

madre che, non a caso, vede fondersi il momento alimentare 

con quello della conoscenza dell’ambiente: la conoscenza 

tattile, gustativa e olfattiva del seno e del latte; la conoscenza 

uditiva della voce della madre, il riconoscimento dei suoi 

occhi; la conoscenza di tracce di alimenti ingeriti dalla madre 

attraverso il latte; la graduale conoscenza di un mondo 

microbiologico che si accresce pian piano. E’ logico pensare 

che la perturbazione di queste condizioni nel primo anno di 

vita possa avere conseguenze sia sul lato cognitivo sia su 

quello immunologico.


La maturazione dell’immunità 

intestinale nel bambino. 

Ci sono prove che già in utero avvenga un certo 

riconoscimento di antigeni alimentari che possono 

raggiungere il feto attraverso il sangue placentare. Di fatto, 

linfociti specifici per antigeni alimentari possono essere 

identificati nel sangue cordonale della maggior parte dei 

neonati 8-10 . In questa fase la risposta immune è però 

dominata da un complesso programma immunologico che 

garantisce al tempo stesso la tolleranza reciproca tra madre e 

feto. Alla nascita si verificano diversi eventi in grado di 

modificare in varia misura questo equilibrio. 

• L’intestino del neonato viene rapidamente colonizzato da 

batteri. Ci sono diverse dimostrazioni che questa 

colonizzazione contribuisca a modellare l’organizzazione 

del sistema immune del bambino. I linfociti B produttori di 

IgA e IgM cominciano a colonizzare la mucosa intestinale 

dopo una settimana dalla nascita, raggiungendo livelli 

stabili solo dopo un mese. Questo non avviene in neonati 

alimentati per nutrizione parenterale totale (fig. 2.3). 

L’osservazione che bambini nati con taglio cesareo (in 

condizioni di maggior sterilità), tendono ad avere 

un’incidenza di allergie maggiore rispetto ai neonati da 

parto spontaneo potrebbe fornire un altro dato indiretto a 

32

33 


sostegno dell’importanza della colonizzazione intestinale 

precoce nella maturazione del sistema immunitario. 

• Il bambino conosce gli antigeni alimentari attraverso 

l’intestino. Questi possono essere forniti da formule per 

lattanti o direttamente dall’allattamento materno. In 

quest’ultimo caso, il contatto con la cute materna fornisce 

un’ulteriore fonte di germi per la colonizzazione 

intestinale. Inoltre, il latte materno, come vedremo nel 

prossimo capitolo, contiene diverse sostanze e cellule 

immunologicamente attive. 

• Gli alimenti contribuiscono a modellare il sistema immune 

direttamente (per le loro caratteristiche chimiche e 

antigeniche) e indirettamente (per le loro caratteristiche 

nutrizionali e per la capacità di influire sulla costituzione 

della flora batterica intestinale). 

E’ possibile che diverse modificazioni di questi elementi 

possano influenzare ampiamente lo sviluppo della tolleranza 

intestinale, influenzando il rischio di sviluppare malattie 

allergiche, e forse anche infiammatorie e autoimmuni.


Fig. 2.3. Ruolo degli alimenti nella maturazione del sistema immune 

mucosale 

34


35 


Il latte materno è certo l’alimento naturale per un lattante. 

Questo non significa necessariamente che sia il migliore 

possibile. Però è stato fino ad oggi l’alimento che ha permesso 

la sopravvivenza dei cuccioli umani (e dei mammiferi in 

generale) ottenendo quindi dalla selezione naturale una sua 

“certificazione di qualità”. Il senso di questa certificazione è 

biunivoco, nel senso che è ragionevole pensare che 

l’evoluzione abbia premiato le coppie nutrice-lattante 

associate contemporaneamente alla migliore qualità del latte 

(selezione della madre) e alla miglior capacità di tollerare 

l’alimento e di utilizzarlo (selezione del bambino). 

Si potrebbe d’altra parte obiettare che alcune delle condizioni 

che hanno fatto la “forza” del latte materno oggi sono mutate 

(almeno nei paesi più ricchi). Ad esempio, il latte materno

3. l latte materno 

costituisce un alimento ragionevolmente puro dal punto di 

vista microbiologico (non contaminato da patogeni) e anzi 

microbiologicamente protetto grazie alla presenza di alte 

concentrazioni di anticorpi solubili. Queste qualità sono 

particolarmente importanti per il lattante, che non è ancora in 

grado di difendersi efficacemente dai patogeni assunti per via 

orale, data la minore acidità dei succhi gastrici e la maggiore 

permeabilità intestinale. Queste qualità fanno tuttora il 

successo del latte materno nei paesi più poveri e a minori 

standard igienico-sanitari. Si calcola, anzi, che il ricorso 

all’allattamento materno nei paesi più poveri potrebbe 

prevenire, con vari meccanismi, il 13% di tutte le cause di 

morte in bambini sotto i 5 anni 11 . 

Oggi però è possibile preparare sostituti del latte materno con 

prodotti microbiologicamente puri, almeno per quanto 

riguarda l’alimentazione del mondo più ricco. Tuttavia le 

differenze tra il latte materno e i suoi sostituti non si 

esauriscono qui. 

Alcune evidenze suggeriscono, infatti, che il latte materno 

abbia un effetto sulla funzione immune del piccolo lattante 

molto diverso rispetto al latte di formula. 

• Nel 1996, venne evidenziato che il timo di lattanti allattati 

al seno aveva dimensioni molto maggiori (fino a doppie) 

rispetto al timo di bambini allattati con latte di formula 11 . 

La differenza non era dovuta ad una differenza di 

36

37 


frequenza di infezioni nei due gruppi. Secondo studi più 

recenti, l’effetto potrebbe essere dovuto alla presenza nel 

latte di IL-7, una citochina tipica dello sviluppo timico dei 

linfociti, o in alternativa dal diverso condizionamento della 

flora batterica intestinale. 

• Dati epidemiologici collegano l’allattamento al seno con un 

ridotto rischio di malattie infettive nei primi mesi di vita, in 

particolare con le gastroenteriti, ma anche infezioni 

respiratorie. Questa protezione dipende sicuramente in 

parte dall’effetto diretto delle immunoglobuline contenute 

nel latte materno. In particolare, il latte contiene grandi 

quantità di IgA (intorno a 1g/L), immunoglobuline 

caratterizzate da importanti proprietà, tra cui la resistenza 

alla proteolisi e la capacità di bloccare antigeni patogeni 

senza provocare una rilevante reazione infiammatoria. 

Tuttavia, molti dati suggeriscono che il latte materno abbia 

anche un effetto indiretto sulla protezione da agenti 

infettivi, favorendo una corretta maturazione del sistema 

immune. 

• L’allattamento al seno sembra associato con un rischio 

ridotto di sviluppare alcune malattie immunomediate a 

distanza, tra cui il diabete autoimmune. Questo rischio è, 

in realtà, difficile da misurare, trattandosi di malattie 

multifattoriali la cui patogenesi può essere influenzata da 

diversi cambiamenti ambientali.


• In alcuni neonati prematuri può verificarsi una condizione 

di stress acuto a carico dell’intestino con conseguente 

necrosi ipossica dell’organo (enterocolite necrotizzante del 

prematuro). L’intervento terapeutico in questi bambini 

prevede tra l’altro una restrizione alimentare e la 

somministrazione di antibiotici. Nei bambini allattati con 

latte umano, la rialimentazione precoce è tollerata senza 

aggravamento della patologia, diversamente da quanto 

avviene per il latte di formula, la cui introduzione deve 

quindi essere posticipata. Questa differenza è stata 

secondo alcuni attribuibile al benefico effetto del fattore di 

crescita degli epiteli (EGF) contenuto nel latte materno. 

Le proprietà biologiche che permettono questi risultati non 

sono ancora del tutto comprese. Va però osservato che molte 

differenze dipendono dal processo di sterilizzazione del latte 

formulato. Il trattamento al calore inattiva molte molecole 

biologicamente attive (citochine, fattori di crescita, anticorpi e 

ormoni), distrugge le cellule (il latte è ricco di macrofagi e altre 

cellule) e modifica altre sostanze nutritive. Il latte materno, al 

contrario, viene consumato come tale poco dopo la sua 

“preparazione”, mantenendo inalterata l’attività di tutte 

queste sostanze. 

In altre parole, possiamo dire che la differenza è inevitabile, se 

si considera il latte non solo per le sue proprietà nutritive ma 

38

39 


anche per la presenza di molecole bioattive e di cellule. E’ 

bene precisare tuttavia che non conosciamo ancora, fino a che 

punto queste qualità biologiche siano utili al corretto sviluppo 

del lattante, dato che in condizioni ambientali ideali esistono 

poche differenze tra i bambini allattati al seno e quelli 

alimentati con le attuali formule sostitutive. 

Vediamo di seguito le caratteristiche del latte materno cui 

usualmente viene attribuita importanza rispetto al latte di 

formula, anche se per la maggior parte di queste non è facile 

misurare il reale beneficio a vantaggio del bambino. 

• Compatibilità immunologica. Come accennato in 

precedenza, la compatibilità degli antigeni del latte 

materno con il sistema immune del bambino è stata 

oggetto di una selezione naturale lunga quanto la genesi 

stessa dell’uomo. Le molecole del latte di altri mammiferi 

forse non sono così diverse, ma non hanno passato questo 

lungo periodo di “prova di compatibilità”, dato che sono 

state introdotte massicciamente nell’alimentazione dei 

lattanti solo negli ultimi due secoli. 

• Immunoprotezione. Diverse componenti presenti nel latte 

materno possono contribuire ad un effetto protettivo 

contro i patogeni. In primo luogo vanno considerate le 

immunoglobuline di classe A (IgA). E’ bene sottolineare 

che questi anticorpi non costituiscono un’aspecifica difesa 

verso patogeni: essi portano con sé la memoria


dell’ambiente in cui vive la mamma e in cui si inserisce il 

lattante. Oltre alle immunoglobuline, il latte contiene 

alcune proteine ad azione diretta antibatterica: il lisozima, 

in grado di lisare la parete dei batteri gram+ per mezzo di 

un’azione digestiva sul proteoglicano; la lattoferrina, in 

grado di inibire la crescita batterica sottraendo ferro e 

stimolando la produzione di citochine (la lattoferrina 

costituisce la prima proteina nel latte umano, con 

concentrazioni di 1-4 g/L); la lattoaderina, una 

glicoproteina in grado di legare ed inattivare il rotavirus. 

Ancora, il latte contiene oligosaccaridi e mucine che 

possono interferire con l’adesione batterica alle cellule 

intestinali. Oltre a tutte queste molecole, il latte è ricco in 

cellule (100-1000 cellule/mcL), in particolare macrofagi, 

che potrebbero svolgere un ruolo nell’intestino del piccolo 

lattante, oltre che, ovviamente, nel prevenire l’infezione 

del latte all’interno della ghiandola mammaria. 

• Effetto antinfiammatorio e maturazione della mucosa. 

Questi effetti sembrano essere garantiti da una miscela di 

citochine e fattori di crescita, caratterizzata dalla 

prevalenza di citochine antinfiammatorie, come il TGF- 

beta e l’IL-10, e dalla presenza di fattori come l’epidermal 

growth factor (EGF) ed il fattore di crescita dei monociti e 

granulociti, GM-CSF. 

40


La nascita del concetto di allergia. 

41 


Possiamo far iniziare questa storia verso la fine dell’ ‘800. 

Edward Jenner aveva posto le basi per le vaccinazioni, Luis 

Pasteur aveva da poco dimostrato il collegamento tra 

microrganismi e malattie, Robert Koch aveva evidenziato i 

criteri necessari per confermare la relazione causa-effetto tra 

infezione e malattia (postulati di Koch). Nel 1885 Pasteur 

utilizza per la prima volta il vaccino contro la rabbia e nel 1891 

Emil Adolf von Behring a Berlino utilizza per la prima volta il 

siero anti-difterico in un bambino ammalato di difterite. Le 

infezioni costituivano a quel tempo la principale causa di 

malattia e di morte. I progressi della microbiologia e i primi 

passi dell’immunologia suggerivano la possibilità di un 

cambiamento, ancor più enfatizzata dal generale spirito 

positivista della scienza di fine secolo. 

In questa ambientazione, nel 1896 si assiste al primo decesso 

in seguito all’utilizzo di un siero anti-difterico, evento che 

colpisce ancor di più in quanto si trattava di un trattamento 

preventivo in un bambino sano. Successivamente vengono 

riportati altri casi di reazione da siero, accompagnati dalla 

comparsa di febbre, macchie cutanee e insufficienza renale 

con shock. La patogenesi di questa malattia non venne subito


compresa finché nel 1903 Arthus dimostrò che iniezioni 

ripetute di siero in conigli provocano simili reazioni e von 

Pirquet e Shick sottolinearono il fattore temporale della 

malattia da siero ed ipotizzarono che la malattia potesse 

costituire una “collisione tra antigeni e anticorpi”. 

Si tratta di un’ipotesi che rivoluzionerà lentamente 

l’interpretazione di molte malattie. 

Il XIX secolo aveva visto nelle infezioni la causa riconoscibile 

della maggior parte delle malattie e nel sistema immunitario la 

difesa da parte dell’organismo. I sintomi delle malattie 

venivano anch’essi attribuiti all’azione diretta dei 

microrganismi. 

Von Pirquet (fig 4.1), invece, partendo dalla similitudine tra i 

sintomi tipici della malattia da siero e quelli presenti in molte 

malattie infettive esantematiche, ipotizzò per la prima volta 

che i sintomi delle malattie infettive potessero derivare non 

tanto dall’azione del germe ma dalla risposta contro di esso da 

parte del sistema immunitario. 

L’ipotesi, per l’epoca poteva sembrare molto azzardata, ma in 

realtà si appoggiava su un’altra osservazione fondamentale: il 

rapporto temporale tra la causa ed il sintomo. Il tempo di 

“incubazione” della malattia da siero era, infatti, simile a 

quello di alcune malattie esantematiche, come il morbillo (Lo 

studio di von Pirquet, vedi scheda). 

42

43 


Fig. 4.1. Clemens von Pirquet, ricordato in un numero del J. Immunology 

Come vedremo, questi pensieri non hanno costituito solo una 

speculazione filosofica ma, dimostrando che la risposta 

immunitaria può essere responsabile di sintomi 

“inappropriati”, aprirono il grande capitolo dello studio delle 

malattie immunomediate. Questo filo logico continua oggi 

nell’osservazione della patomorfosi (cambiamento nel tempo 

della modalità di esprimersi di una malattia) di alcune malattie 

infettive: vecchie malattie (ad esempio la tubercolosi) hanno 

cambiato la loro presentazione nel tempo, a causa di


cambiamenti dell’ambiente e dell’ospite e non è da escludersi 

che alcune infezioni si esprimano solo con lo scatenamento di 

malattie multifattoriali immunomediate. Il paradosso di un 

sistema immune che può creare malattia diventa ancor più 

evidente in un’epoca in cui il benessere fa passare in secondo 

piano la gravità delle infezioni e fa emergere l’apparente 

contraddizione che von Pirquet indica come allergia (allos 

ergon = alterata reattività). L’esempio di von Pirquet ci fa 

comprendere la continuità tra la patologia immune di ieri 

(soprattutto infettiva) e la patologia immune di oggi 

(soprattutto dis-reattiva). 

L’allergia, come intesa oggi, in realtà è un fenomeno immune 

abbastanza diverso da quello illustrato da von Pirquet. Di 

fatto, lo studioso estese ben presto il concetto ad una serie di 

diverse manifestazione dovute a inappropriata risposta 

immune. Reazioni che in seguito, Gell e Coombs 

raggrupparono in 4 classi. 

La malattia da siero corrisponde all’ipersensibilità di tipo III, 

mediata da immunocomplessi. L’esempio più tipico di malattia 

da immunocomplessi nell’uomo è oggi quello del Lupus 

Eritematoso Sistemico. 

La risposta allergica corrisponde invece a meccanismi diversi, 

per lo più riconducibili alle reazioni di ipersensibilità di tipo I 

secondo Gell e Coombs. Ma il concetto di una alterata 

44

45 


reattività immune, come meccanismo di malattia, resta valido 

ed è oggi alla base di numerose malattie. 

Lo studio di von Pirquet 

Clemens von Pirquet studia teologia a Innsbruck e filosofia a 

Leuven, poi Medicina a Graz fino a trasferirsi all’Ospedale 

pediatrico di Vienna verso l’inizio del ‘900, sotto la guida del prof 

Escherich (padre degli Escherichia coli). In questo vivace ambiente 

scientifico, von Pirquet affronta il paradosso tra malattia e 

protezione immune, sostenendo che un agente patogeno 

causerebbe segni di malattia nell’organismo solo dopo essere 

“modificato” dalla presenza di anticorpi. Il tempo di incubazione 

della malattia coinciderebbe con il tempo richiesto per la 

formazione degli anticorpi. Per l’epoca si trattava di una teoria 

particolarmente innovativa e un po’ eretica rispetto ai successi del 

“positivismo” microbiologico. 

Nel 1903 (all’età di 29 anni), von Pirquet invia una lettera sigillata 

all’accademia delle Scienze di Vienna contenente quello che oggi 

verrebbe definito il suo “progetto di ricerca”. In esso era contenuta 

l’ipotesi di partenza e le modalità con cui l’autore si proponeva di 

dimostrarla. La busta sarebbe stata aperta 5 anni dopo alla 

presenza dello stesso von Pirquet.


L’ipotesi era che sintomi di malattie esantematiche come il 

morbillo fossero dovuti non direttamente al patogeno ma alla 

risposta dell’organismo contro di questo. Infatti, la febbre, le 

lesioni cutanee e il tempo di incubazione potevano ricordare 

proprio la reazione da siero. 

Somministrando siero di cavallo a conigli, von Pirquet dimostrò che 

(vedi immagine): 

- la formazione di anticorpi circolanti dopo l’infusione di grandi 

quantità di siero eterologo è ritardata; 

- il ritardo è simile a quello che si osserva nella comparsa dei 

sintomi della malattia da siero e nell’incubazione di alcune 

malattie esantematiche; 

- una seconda infusione successiva porta a un calo degli 

anticorpi circolanti e alla comparsa immediata di sintomi; 

- la reazione è specifica: la seconda infusione deve contenere lo 

stesso siero; 

- piccole dosi di siero inducono anticorpi ma non sintomi clinici. 

A questa alterata reattività dell’organismo, in grado di produrre 

sintomi, von Pirquet dà il nome di “allergia“ (allos-ergon). 

Diversi meccanismi per diverse allergie: 

risposta pronta reaginica; risposta 

ritardata cellulare. 

La risposta allergica ricade prevalentemente tra le reazioni di 

ipersensibilità di tipo I e di tipo IV secondo Gell e Coombs. 

Le reazioni di tipo I dipendono dalla stimolazione di una 

risposta linfocitaria dominata dalle citochine IL-4, IL-5 e IL-10 

(profilo Th2) in assenza di una sufficiente attivazione di 

meccanismi contro-regolatori (produzione di IgA o IgG 

46

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neutralizzanti; attivazione di linfociti regolatori specifici). I 

linfociti Th2 sostengono a loro volta la produzione di 

immunoglobuline di tipo IgE da parte dei linfociti B (effetto 

dell’IL-4) e l’attivazione di granulociti eosinofili (effetto dell’IL- 

5). Le IgE specifiche, dette anche reagine, si legano ai recettori 

Fc sulla membrana dei mastociti, fino al momento in cui 

incontrano l’allergene. Il riconoscimento dell’allergene, di 

solito provvisto di epitopi ripetuti, provoca il raggruppamento 

delle IgE di superficie e la degranulazione dei mastociti, con 

rilascio di istamina e di altre sostanze bioattive. L’istamina 

provoca vasodilatazione ed aumento della permeabilità 

vasale, con conseguente edema dei tessuti, stimolazione delle 

terminazioni nervose, prurito, rilascio di neuro-peptidi. Queste 

reazioni si sviluppano in genere nel giro di minuti 

(eccezionalmente ore) dopo il contatto con l’allergene e sono 

dette perciò anche reazioni di “ipersensibilità immediata” o 

“reazioni pronte” o “reaginiche”. Questo tipo di reazione, 

infine, avrà diverse conseguenze in base all’organo in cui si è 

verificato l’incontro con l’allergene. 

Nella pelle, reazioni minori condurranno alla formazione del 

pomfo, lesione elementare caratterizzata da edema 

superficiale (dovuto all’aumento di permeabilità vasale), 

pruriginosa e circondata da un’area più o meno ampia di 

eritema (dovuto alla vasodilatazione). Reazioni più estese 

possono condurre a vaste chiazze di orticaria e in caso di


compromissione più profonda ad angioedema (in questo caso 

l’edema interessa anche gli strati cutanei profondi e il 

sottocute). 

Un allergene che venga inalato entrerà invece a contatto con 

la mucosa respiratoria, a diversi livelli, a seconda della sua 

dimensione. Particelle più grandi stimoleranno una risposta 

immune a livello della mucosa nasale e paranasale 

provocando edema e secrezione nasale (rinite allergica) e, nei 

casi più gravi, sinusite e proliferazione della mucosa. A livello 

bronchiale, l’allergene potrà invece provocare, in soggetti 

predisposti (broncoiperreattività) bronco costrizione ed 

edema della mucosa con diminuzione del calibro bronchiale e 

difficoltà espiratoria (espirazione prolungata con fischi e 

gemiti, asma). Una complicazione temibile delle reazioni 

allergiche è l’edema della glottide, che può portare a morte 

per soffocamento. 

A livello dell’apparato digerente si potranno avere sintomi 

come edema delle labbra, prurito, vomito e enterocolite 

allergica. 

La persistenza della stimolazione allergica può condurre ad 

uno stato di infiammazione allergica cronica, caratterizzato da 

un ruolo maggiore degli eosinofili e dalla persistenza di 

edema. 

In alcuni casi, sono sufficienti minime dosi di antigene che 

raggiungano il circolo per provocare reazioni allergiche 

48

49 


sistemiche (anafilassi) che possono portare rapidamente a 

decesso per shock circolatorio. Il trattamento, in questi casi, 

richiede l’utilizzo di adrenalina, per mantenere il circolo e 

secondariamente di antistaminici e cortisonici per arginare la 

risposta allergica. 

Le reazioni allergiche ritardate avvengono di solito a ore o 

giorni dall’introduzione dell’allergene e sono dovute a un 

meccanismo immunologico diverso, classificabile come 

reazione di tipo IV secondo Gell e Coombs. Sono basate su 

questo meccanismo alcune allergie come l’enteropatia da 

proteine del latte vaccino. Il criterio temporale ha particolare 

importanza nella diagnosi di allergia. In particolare la relazione 

di causa-effetto tra l’esposizione all’allergene e lo sviluppo dei 

sintomi sarà in genere evidente per reazioni immediate. Per 

reazioni più lente e/o in caso di sintomi più sfumati, la 

relazione di causa-effetto può essere dubbia. In questi casi, 

elementi aggiuntivi per la diagnosi specifica possono essere 

ottenuti da test di provocazione cutanea (prick test) o dalla 

ricerca di anticorpi IgE specifici nel sangue (RAST). Anche 

l’aumento degli eosinofili nel sangue (o nel muco nasale) dopo 

stimolo con l’antigene può fornire un utile parametro 

informativo. 

Il prick test è una procedura diagnostica che ricerca la 

presenza nella cute di mastociti sensibilizzati con IgE


specifiche. Infatti, nelle ipersensibilità immediate, le IgE 

tendono a distribuirsi sui mastociti in tutte le sedi, 

indipendentmente dalla 

localizzazione dei sintomi 

(respiratori, cutanei, 

gastroenterici). La cute 

offre quindi un 

“laboratorio” facilmente 

accessibile dove ricercare 

la presenza di questi 

anticorpi. 

In pratica, una goccia di 

soluzione contenente 

un’appropriata 

concentrazione 

dell’antigene viene 

applicata sulla cute e con 

un ago si produce una 

piccola scarificazione in 

Fig. 4.2.Esecuzione di un prick test. 

modo da interrompere la barriera epiteliale e facilitare il 

contatto dell’antigene con i mastociti cutanei (fig. 4.2). Nel 

caso che siano presenti IgE specifiche, queste indurranno la 

degranulazione dei mastociti, e la formazione del pomfo. Le 

dimensioni e la forma del pomfo e dell’area eritematosa che lo 

circonda possono fornire un dato semi-quantitativo 

50

51 


sull’intensità dell’allergia. L’esame è eseguito di solito 

confrontando diversi allergeni con un controllo positivo 

(istamina). 

Questo test, in presenza di una sintomatologia allergica, ha un 

elevato potere informativo, tuttavia è bene tenere in 

considerazioni alcuni aspetti. Primo, la positività al prick test 

non indica necessariamente un’allergia con espressione clinica 

manifesta: alcuni soggetti possono avere il prick test positivo 

ma possono tollerare (con vari meccanismi compensatori) 

l’allergene. In questi soggetti un’esclusione dell’allergene 

potrebbe avere conseguenze peggiori che una continua 

esposizione. Il prick test può risultare falsamente negativo in 

soggetti che assumono farmaci antistaminici e 

corticosteroidei. Infine, non sempre l’antigene applicato nel 

prick test rispecchia fedelmente quello in grado di provocare 

la reazione allergica (che può essere ad esempio un allergene 

derivato dalla digestione di proteine nell’apparato digerente). 

Un test equivalente rispetto al prick test è costituito dai RAST. 

In questo caso, gli anticorpi IgE specifici sono misurati nel siero 

dei pazienti per mezzo di una metodica radio-immunologica. I 

vantaggi dei RAST stanno nell’elevato numero di allergeni 

valutabili contemporaneamente e nella possibilità di ottenere 

un dato quantitativo indipendente dal trattamento attuale del 

paziente. Gli svantaggi stanno nel costo, ma anche in


un’eccessiva identificazione di risposte allergiche clinicamente 

non rilevanti. 

Nel caso di allergie con ipersensibilità di tipo ritardato, i test 

utili per la conferma diagnostica saranno differenti, 

includendo il dosaggio di anticorpi di tipo IgG (ad esempio 

nell’enteropatia da intolleranza alle proteine del latte vaccino) 

o l’applicazione dell’antigene per periodi di 48-72 ore (patch 

test, nella dermatite da contatto). 

In ogni caso, una prova della responsabilità di un dato 

alimento in una reazione allergica potrà derivare da test di 

scatenamento, in cui si riproduca (con le precauzioni adeguate 

rispetto al tipo di reazione) la tipica relazione temporale tra 

applicazione dello stimolo e manifestazione clinica. In caso di 

sintomi soggettivi o più difficilmente misurabili e oggettivabili, 

potrà essere utile eseguire test di scatenamento in doppio 

cieco, cioè somministrando in giorni diversi l’antigene 

“mascherato” in modo che né il medico né il paziente lo 

possano riconoscere, fino a completamento della procedura. 

52

53 


Allergie alimentari: allergia al latte. 

L’allergia alimentare al latte è una condizione relativamente 

frequente nei primi anni di vita, interessando il 5% dei 

bambini. Il sintomo più frequentemente associato all’allergia 

al latte è costituto dalla dermatite, ma è bene ricordare che 

meno di un terzo delle dermatiti eczematose dei primi anni di 

vita dipendono da allergie alimentari. Più raramente, l’allergia 

al latte può presentarsi anche (o soltanto) con sintomi di tipo 

anafilattico (cioè sintomi a comparsa acuta e in genere a 

interessamento multi-organo, mediati da IgE). Questi sono 

riassunti nella tabella seguente (tab. 4.1). 

Localizzazione Segni e sintomi 

Cavo orale Prurito a labbra, lingua e palato, edema di labbra 

e lingua, sapore metallico in bocca 

Cute Eritema, prurito, orticaria, angioedema, rash, 

piloerezione 

Apparato Nausea, dolore addominale (colica), vomito e 

digerente 

Apparato 

respiratorio 

diarrea 

Rinorrea, congestione nasale e starnuti; Prurito 

e tensione in gola, disfonia, tosse abbaiante 

prurito nei condotti uditivi esterni; dispnea, 

tosse profonda. 

Apparato Astenia, sincope, dolore toracico, tachicardia, 

circolatorio disaritmia, ipotensione 

Altro Prurito periorale, eritema congiuntivale e 

lacrimazione, dolore lombare e contrazioni 

uterine, sensazione di morte. 

Tab. 4.1. Segni e sintomi di allergia a seconda della localizzazione


Nelle forme più gravi, l’anafilassi coinvolge anche l’apparato 

respiratorio e circolatorio in un quadro che può giungere allo 

shock e alla morte (tab 4.2). Si tratta di casi rari, ma 

particolarmente gravi, perché spesso possono essere 

provocati da esposizione a quantità minime di antigene, tanto 

da poter essere inavvertite. 

Tab. 4.2. Gradi di anafilassi, dal prurito allo shock. 

Le reazioni più blande possono essere controllate con un 

antistaminico, mentre nei casi più gravi è indispensabile 

ricorrere all’uso dell’adrenalina, per mantenere la circolazione 

e il respiro. 

Purtroppo, le reazioni anafilattiche tendono a ripetersi 

costringendo chi ne soffre a evitare con estremo rigore il 

contatto con le sostanze scatenanti. Dato che, come si diceva, 

54

55 


contatti inavvertiti non sono infrequenti, anche da contatti 

minimi attraverso la cute o per via inalatoria 12,13 , il paziente 

dovrà anche essere costantemente munito di una dose di 

adrenalina auto-iniettabile, da utilizzare in caso di necessità 

(fig. 4.3).


Va da sé che la vita per 

questi soggetti cosiddetti 

“super-allergici” con rischio 

di anafilassi è 

pesantemente penalizzata. 

Impone infatti una difficile 

dieta di esclusione (tracce 

occulte di latte possono 

essere contenute in molti 

alimenti 14,15 ) e una difficile 

vita sociale (feste, 

ristoranti, comunità) ma 

nonostante ciò permane 

comunque il rischio di 

andare incontro a 

manifestazioni gravi, 

Fig. 4.3. Manifesto informativo 

sull’uso di adrenalina auto- 

potenzialmente mortali. D’altra parte, la maggior parte dei 

pazienti tende a risolvere spontaneamente la propria allergia 

con la crescita e ritornando ad assumere gli alimenti 

incriminati dopo alcuni anni di dieta. Tuttavia, non sempre 

questo accade, e c’è una piccola parte di pazienti in cui 

l’allergia non diminuisce nonostante la dieta 16,17 . In realtà ci 

sono ragionevoli motivi per ritenere che lo sviluppo di una 

tolleranza specifica sia più difficile in totale assenza 

dell’antigene. Infatti, come abbiamo già discusso, la tolleranza 

56

57 


immune non è solo un fenomeno passivo (assenza di linfociti 

reattivi contro un dato antigene), ma soprattutto un 

fenomeno attivo (presenza di linfociti specifici per l’antigene e 

specializzati nel mantenimento della tolleranza). 

Per questo motivo, ci si è domandati se si potessero sviluppare 

protocolli per re-indurre la tolleranza attiva in questi soggetti, 

somministrando l’allergene in un regime controllato e sicuro, 

in modo da garantire almeno la tolleranza di piccole dosi e di 

permettere una migliore qualità di vita. 

Alcune esperienze, in un contesto un po’ diverso, suggerivano 

che effettivamente l’anafilassi può essere prevenuta con una 

forzata esposizione a piccole dosi dell’antigene: ad esempio, 

nell’anafilassi da veleno di imenotteri, esistono procedure di 

desensibilizzazione basate sull’iniezione sottocutanea ripetuta 

di piccole dosi dell’allergene. Per le allergie alimentari, invece, 

sono stati proposti protocolli basati sulla somministrazione 

sublinguale o orale dell’antigene in causa, a dosi ripetute e 

incrementali, avviando la procedura in un ambiente 

ospedaliero protetto, dove eventuali reazioni gravi possono 

prontamente essere fronteggiate 18,19 . 

Con queste procedure si ottengono, in diversi centri (tra cui 

quello della Clinica Pediatrica di Trieste), risultati sicuramente 

incoraggianti. La maggior parte dei bambini trattati riesce a 

tollerare dosi più o meno alte dell’alimento, di solito ben al di 

sopra di quelle che possono essere responsabili di assunzioni


accidentali. In altre parole, se bevi ogni giorno mezzo bicchiere 

di latte puoi essere sicuro che non avrai una reazione 

anafilattica bevendone un cucchiaio. 

Queste procedure di desensibilizzazione sono ancora 

largamente empiriche, e si basano sul graduale aumento della 

dose, giocando ai limiti delle dosi tollerate senza sintomi 

importanti. Sfortunatamente, non sono ancora chiari i 

meccanismi cellulari e molecolari che permettono il 

raggiungimento della tolleranza in questi pazienti. Sembra 

probabile che un ruolo all’inizio della procedura sia svolto 

dall’“esaurimento” della risposta anticorpale specifica, per 

continua lieve stimolazione; un altro fenomeno, potrebbe 

risiedere nell’induzione di anergia nei linfociti specifici 

continuamente stimolati; ancora, un effetto anti-allergico 

viene attribuito ad una diversa modalità di risposta 

anticorpale contro l’antigene con IgG4 bloccanti piuttosto che 

con IgE; infine, ci si aspetta che la tolleranza definitiva si associ 

anche allo sviluppo di linfociti regolatori, in grado di 

mantenere attivamente lo stato di tolleranza. Una migliore 

conoscenza di come la desensibilizzazione orale possa attivare 

questi e altri meccanismi potrà forse permettere in futuro di 

migliorare in termini di tempi ed efficacia i protocolli di 

desensibilizzazione. 

58

Atopia e stile di vita “occidentale”: 

l’ipotesi igienica. 

59 


L’atopia è una condizione di predisposizione allo sviluppo di 

risposte allergiche espresse variamente (eczema, rinite ed 

asma), in risposta a comuni ed innocui antigeni ambientali. 

Una parte dei fattori predisponenti è stata identificata: 

• nella maggior attitudine dell’atopico a produrre IgE; 

• in una risposta esagerata da parte di mastociti ed 

eosinofili; nell’ipereattività bronchiale (nel caso dell’asma); 

• nell’aumento di permeabilità cutanea (nel caso della 

dermatite atopica). 

Si tratta per lo più di caratteri geneticamente determinati (per 

i quali sono stati identificati i rispettivi loci) abbastanza comuni 

nella popolazione generale. Esistono poi fattori ambientali da 

lungo tempo accertati come il fumo di sigaretta e l’aumento 

del particellato atmosferico, che condizionano l’espressione 

della malattia nel soggetto predisposto. 

Negli ultimi 20 anni però si è assistito ad un sorprendente 

aumento dell’incidenza e della severità delle malattie atopiche 

nei paesi ad alto tenore socio-economico, difficilmente 

spiegabile sulla base della genetica e dei sopramenzionati 

fattori ambientali. 

Uno studio condotto dopo l’unificazione tedesca ha 

paragonato la prevalenza di alcune manifestazioni allergiche


tra bambini in età scolare della ex-Germania Est (Lipsia) e della 

Germania Ovest (Monaco). L’incidenza di atopia era 

lievemente minore nei bambini di Lipsia, nonostante questi 

fossero esposti a livelli di inquinamento atmosferico 

sensibilmente maggiori 20 . Da qui nasceva l’idea che esistesse 

qualche elemento dello “stile di vita occidentale” capace di 

influenzare lo sviluppo di atopia in modo più determinante 

rispetto all’inquinamento ambientale, come ad esempio un 

incremento nell’esposizione all’acaro della polvere in ambienti 

domestici più riscaldati. L’idea è sostenuta anche da altri lavori 

che hanno riscontrato un aumento dell’incidenza di atopia in 

seguito alla migrazione in paesi più ricchi di soggetti 

provenienti da un paese con basso standard socio- 

economico 21,22 . 

Non è chiaro però quale elemento della “occidentalizzazione” 

sia il responsabile di questo fenomeno. Alla fine degli anni ‘80 

è stato suggerito che quest’andamento potesse dipendere 

dalle migliorate condizioni igieniche con disimpegno del 

sistema immune sul fronte delle infezioni e suo riversamento 

su una risposta allergica contro allergeni. Infatti, alcune 

evidenze suggerivano che le infezioni acquisite durante 

l’infanzia potessero prevenire lo sviluppo della febbre da 

fieno 23 . Studi successivi hanno riscontrato una relazione 

variabile tra specifiche infezioni contratte durante l’infanzia e 

lo sviluppo di atopia 24-26 . A conferma dell’ipotesi “infettiva” si 

60

61 


poteva leggere il dato che nelle famiglie più numerose l’atopia 

è meno frequente ed in particolare lo è di meno nei fratelli 

successivi, verosimilmente perché esposti precocemente a 

infezioni trasmesse dai fratelli maggiori 27 . 

Nello stesso periodo apparve evidente da studi di 

immunologia che la risposta contro le infezioni è mediata da 

meccanismi diversi ed antagonisti rispetto alla risposta 

allergica. I linfociti Thelper che organizzano la risposta immune 

nei due casi sono schematicamente distinguibili in base al 

profilo di citochine prodotte in Th1 (risposta alle infezioni) e 

Th2 (allergia). 

In base a questo presupposto teorico è possibile leggere la 

relazione inversa tra incidenza delle malattie allergiche e 

miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie, 

ammettendo che la diminuita esposizione a malattie infettive 

alteri l’equilibrio delle citochine nell’organismo, con una 

maggior disponibilità a fare risposte di tipo Th2 e quindi a 

sviluppare allergia. In realtà dal punto di vista immunologico le 

cose non sembrano essere così semplici poiché le scelte che 

l’organismo può compiere di fronte ad una molecola estranea 

non prevedono solo la possibilità esclusiva di una risposta Th1 

o Th2, ma anche l’opportunità di imparare a tollerare del tutto 

la nuova molecola con una modalità di risposta diversa o non 

rispondendovi affatto.


Di fatto i dati riguardanti la relazione tra infezioni ed atopia 

sono ancora controversi. La positività ai prick test per una 

batteria di allergeni inalanti è risultata dimezzata in 

adolescenti che avevano avuto il morbillo in età infantile 

rispetto a quelli che erano stati vaccinati e non avevano 

contratto la malattia 25 . In questo studio, condotto in Guinea 

Bissau, un potenziale fattore confondente potrebbe essere 

costituito da un elevato livello di infestazione parassitaria. 

Infatti la risposta allergica utilizza gli stessi meccanismi che 

l’evoluzione ha selezionato per combattere i parassiti ed è 

stata osservata una relazione inversa tra infestazioni 

parassitarie ed atopia, tanto da suggerire che quest’ultima si 

possa sviluppare solo laddove il sistema eosinofili-IgE resta 

privo del suo obiettivo naturale. 

Poiché il micobatterio della tubercolosi (MBT) è un potente 

induttore di risposta tipo Th1, si è pensato che la diminuzione 

dell’incidenza della tubercolosi potesse essere il fattore 

infettivologico responsabile dell’aumento dell’atopia. Un 

recente studio anglo-nipponico ha valutato 

retrospettivamente la prevalenza di sintomi e di segni 

ematochimici di atopia in soggetti che erano stati vaccinati per 

la tubercolosi con un protocollo che prevedeva la ripetizione 

della dose nel caso che a controlli successivi non fosse 

mantenuta la positività alla cutireazione tubercolinica 28 . Nei 

soggetti che rispondevano meglio al vaccino si registrava una 

62

63 


minor prevalenza di segni clinici e laboratoristici di atopia. Una 

possibile interpretazione di questo dato è che i responder 

siano i meno predisposti a sviluppare atopia non per effetto 

del vaccino ma per caratteristiche geneticamente determinate 

del proprio sistema immune. E’ difficile tuttavia utilizzare lo 

stato di risposta al MBT come indicatore di una condizione 

genetica di responsività immune, poiché che nell’arco di 

vent’anni la reattività tubercolinica della popolazione 

giapponese diminuì dal 95% al 58%. Gli autori suggeriscono 

che in realtà le risposte più durature al vaccino siano 

mantenute dalla circolazione di MBT nella popolazione e che 

sia questo il vero fattore protettivo nei confronti dell’atopia. 

Un altro dato interessante che emerge da questo lavoro è 

l’aumento di incidenza di atopia in soggetti che si sono 

negativizzati alla tubercolina. 

Un altro lavoro svolto in Svezia, tuttavia, non ha riscontrato 

alcun effetto prottetivo della vaccinazione precoce con BCG 

sullo sviluppo di allergie in soggetti con familiarità per atopia 

29 . D’altra parte è noto che il BCG è dotato di un’efficacia 

estremamenrte più scarsa rispetto all’esposizione naturale 

all’MBT, che in Svezia è pressocché assente. 

Uno studio italiano su allievi militari ha dimostrato una 

relazione inversa tra la prevalenza di una pregressa epatite A e 

la presenza di asma e rinite. La stessa correlazione era 

evidente con i parametri di laboratorio (positività di una


batteria di prick test per inalanti, livelli sierici di IgE specifiche 

contro i comuni allergeni inalanti). Inoltre veniva confermata 

in questo lavoro una relazione inversa tra atopia e numero di 

fratelli. Non è chiaro però il ruolo della pregressa infezione da 

epatite A, che potrebbe essere semplicemente la spia di 

condizioni igienico-ambientali, o di abitudini alimentari diverse 

26 

. 

Se le infezioni hanno un ruolo nell’atopia è giusto pensare che 

questo sia giocato anche dalle vaccinazioni. Tradizionalmente 

però, le vaccinazioni sono state mirate a ottenere 

prevalentemente una risposta di tipo anticorpale specifica 

(come ad esempio quella bloccante le tossine tetanica e 

difterica) che non riproduce quella secondaria all’infezione 

naturale. Di fatto una differenza nell’attivazione di linfociti Th1 

e Th2 è stata rilevata di recente con l’uso di diversi vaccini (per 

esempio si è evidenziato che il vaccino antipertosse acellulare 

dà una risposta sia Th1 che Th2, diversamente dal vaccino 

cellulare che induce solo una risposta Th1) 30 . In molti casi la 

risposta anticorpale al vaccino viene potenziata per mezzo di 

adiuvanti, il più usato dei quali è senza dubbio l’idrossido di 

alluminio. L’aggiunta di idrossido di alluminio a un vaccino 

antipertossico cellulare condiziona non solo una maggior 

risposta di tipo IgG, ma anche IgE 31 . 

64

65 


In conclusione i dati epidemiologici permettono di sostenere 

che lo stile di vita occidentale si associa a una maggiore 

incidenza di atopia, ma è tuttora incerto quali aspetti 

dell’occidentalizzazione siano responsabili del fenomeno in 

questione. Le evidenze a favore di un ruolo delle infezioni, 

sebbene teoricamente sostenute dall’ipotesi della 

polarizzazione immunologica tra Th1 e Th2, necessitano di 

ulteriori studi che sappiano discriminare quali infezioni 

abbiano un ruolo maggiore ed in che epoca della vita. In realtà 

il problema è ulteriormente confuso dalla eccessiva 

semplificazione che si fa parlando di una polarizzazione tra 

Th1 e Th2, trascurando altre modalità di risposta che 

conducano ad una tolleranza vera e propria e non al semplice 

shift della risposta. E’ verosimile che anche questo processo 

sia influenzato da fattori igienico-ambientali, in particolare per 

quanto riguarda la colonizzazione delle mucose da parte di 

diversi microrganismi saprofiti e quindi le abitudini alimentari. 

Studi in questo senso potrebbero condurre a nuovi tipi di 

immunoterapia dell’atopia.



La malattia celiaca viene descritta per la prima volta come 

un’entità nosologica definita verso la fine dell’800 da Samuel 

Gee, a Londra 32 . Gee indicò la malattia con il nome di 

“malattia celiaca”, nome già utilizzato dal medico greco 

Aretaeus di Cappadocia nel secondo secolo a.C. per indicare 

una malattia caratterizzata da disturbi intestinali (koiliakos, in 

greco) con diarrea untuosa, pallore e calo ponderale. E’ da 

notare che questo medico operava proprio nell’Est della 

Turchia, in prossimità delle regioni del Medioriente dove si 

erano maggiormente sviluppati la coltivazione ed il consumo 

di frumento. Forse, la descrizione di Aretaeus di Cappadocia ci 

racconta di uno dei primi incontri tra l’uomo e questo nuovo 

alimento, dopo più di un milione di anni di evoluzione in sua 

assenza. Dopo questa descrizione, non si è parlato più di 

malattia celiaca per duemila anni: è possibile che una certa 

selezione negativa si sia sviluppata dopo i primi contatti e che 

la malattia sia divenuta quindi più rara e meno evidente. 

Successivamente, si è tornati a parlare di malattia celiaca nel 

XIX secolo, forse in concomitanza con un sensibile aumento di 

concentrazione di glutine nel frumento. Infatti, l’agricoltura, 

dapprima con la selezione di specie più vantaggiose (ad 

esempio quelle in cui i semi rimanevano più a lungo sulla spiga 

e consentivano quindi una mietitura più proficua) e 

66

67 


successivamente favorendo gli incroci tra piante con 

determinate caratteristiche (ad esempio la capacità di 

lievitazione della farina, in gran parte dipendente dalla sua 

collosità, a sua volta determinata dal contenuto in glutine) ha 

gradualmente portato a varietà di frumento molto più ricche 

in glutine (dal 2 al 30% del contenuto proteico del cereale). 

Era della nascita della malattia celiaca. 

Samuel Gee descrisse la malattia come una “indigestione 

cronica” che si può verificare in persone di qualsiasi età, ma 

che interessa specialmente i bambini tra 1 e 5 anni di età. 

L’aspetto caratteristico riguarda le feci, che appaiono in grandi 

quantità, sformate ma non liquide, con aspetto chiaro, 

consistenza simile a lievito e schiumosa (a suggerire la 

presenza di fenomeni fermentativi), particolarmente 

maleodoranti (suggerendo fenomeni putrefattivi). Il paziente 

appariva cachettico, di debole muscolatura, pallido e gonfio. 

La malattia spesso conduceva a decesso e, anche in caso di 

guarigione, tendeva a ricadere. Ciò che ha reso più innovativa 

la descrizione di Gee, fu la sua conclusione, secondo cui l’unico 

trattamento possibile doveva consistere nella dieta. Tuttavia, 

le sue osservazioni riguardo a un maggior effetto lesivo di riso


e mais rispetto a farina di frumento si sarebbero poi rivelate 

erronee. 

Il fatto che la malattia possa essere diventata più frequente 

che nei secoli precedenti non è induce inizialmente a ricercare 

una correlazione con specifici cambiamenti ambientali. 

L’identificazione dell’agente scatenante il morbo celiaco 

richiese circa mezzo secolo. Per quanto la comparsa della 

malattia dopo lo svezzamento potesse suggerire la 

responsabilità delle farine, dapprima questa venne attribuita 

alla loro composizione in amidi. Ancora nel 1921 la malattia 

veniva connotata come una intolleranza ai carboidrati, mentre 

i grassi erano tollerati molto meglio. Nel 1949 Sydney Haas 

proponeva una dieta a base di banane, e altri frutti, alimenti 

particolarmente graditi ai bambini celiaci. La buona capacità di 

tollerare questi alimenti permise di “riabilitare” i carboidrati. 

Contemporaneamente, in Olanda, la transitoria sostituzione 

delle farine di frumento e segale con quelle di riso e patate, 

più facilmente disponibili durante la carestia successiva alla 

guerra, permise di richiamare l’attenzione sull’intolleranza a 

specifiche farine. Fu solo nel 1952 che Anderson dimostrò la 

responsabilità del glutine di frumento e non dei carboidrati, 

nella intolleranza del celiaco 33 . Nell’anno successivo, l’esame 

del contenuto di grassi nelle feci venne utilizzato per valutare 

l’effetto di diverse farine nell’alimentazione del soggetto 

68

69 


celiaco, permettendo di confermare il ruolo del frumento, 

dell’orzo, della segale e dell’avena 34 . 

La storia della celiachia, tuttavia, non finisce con 

l’identificazione del glutine come sua causa scatenante. 

L’espressione stessa della malattia sembra assumere diverse 

facce nel tempo, ogni volta associate a nuove scoperte e 

nuove conoscenze. Non è perciò solo un esercizio teorico 

quello di individuare nella storia di questa malattia delle vere 

e proprie ere storiche che segnano in parallelismo i mutamenti 

del rapporto tra uomo e ambiente, ma anche tra conoscenze 

mediche e malattie (tab. 5.1).


Era Anni Clinica Diagnosi Biologia 

Pre- - Non conosciuta. Minore assunzione di glutine 

celiaca 1888 nella dieta umana. Prevalenza di cause infettive. 

Nascita 1888 Sindrome Clinica Prime ricerche 

della m. - intestinale (fattore chimiche 

celiaca 1952 (celiaca) tempo) 

E. del 1952 Sindrome 

Frazioni 

glutine - intestinale. 

tossiche del 

1965 Crisi celiaca. 

glutine 

E. degli 1965 Forme atipiche: AGA + Inizio studi 

AGA - anemia 

3 Biopsie. immunologici. 

HLA “infezione da 

glutine” 

E. degli 1973 Malattia EMA + Primi 

EMA - manifesta / 3 biospie screening AGA 

silente / latente 

poi EMA. 

Autoimmunità. 

Ruolo 

dell’HLA. 

Linfociti CD3+ 

intraepiteliali. 

E. della 1997 L’ampio spettro tTG + Screening su 

tTG o - del rischio glutine 1 biopsia goccia di 

era 

- associato 

sangue. 

moleco 

Anticorpi anti 

alre 

peptidi 

deaminati 

gliadina. 

di 

E. 

“omica” 

2011 

- 

70 

tTG, altro? Anti-tTG nella 

mucosa. 

Librerie 

fagiche.

Tab. 5.1 

L’era del glutine. 

Possiamo far iniziare verso 

metà del secolo scorso 

l’Era del glutine. L’aspetto 

clinico della malattia è 

sempre incentrato sulla 

”indigestione cronica” e 

sulla compromissione della 

funzione intestinale. In 

alcuni casi può svilupparsi 

una forma grave, la 

cosiddetta “crisi celiaca”, 

condizione caratterizzata 

da un circolo vizioso di 

71 


Fig. 5.1 Alcuni esempi di cibi privi di 

glutine. 

amplificazione del danno in seguito a infezioni 

gastroenteriche, e che poteva condurre a shock e morte. La 

terapia della malattia si base su una dieta permanente con 

esclusione dei cibi contenti glutine: frumento, orzo, segale ed 

in un primo tempo avena. Il celiaco può invece assumere 

liberamente altri cereali (riso, mais) e tuberi (patate), carni, 

pesci, frutta, verdure, legumi (vedi fig. 5.1, da 

www.farmacialoreto.it). Questi alimenti alternativi non hanno


tuttavia permesso per molti anni di produrre validi sostituti 

della pasta e del pane, rendendo alquanto difficile 

l’esecuzione della dieta, soprattutto nelle regioni a dieta 

mediterranea. 

Appartiene a questo periodo la descrizione del tipico danno 

della mucosa intestinale dipendente dall’assunzione di glutine 

nel celiaco. Campioni bioptici vengono ottenuti dapprima in 

seguito ad interventi chirurgici e successivamente per mezzo 

di una capsula automatica collegata ad un sondino e provvista 

di un meccanismo di prelievo per suzione (capsula di Crosby- 

Kugler) 

35 

. Questi esami permettono di evidenziare 

l’appiattimento dei villi intestinali e l’infiltrazione di linfociti 

nella mucosa (Fig. 5.2). Questo tipo di lesione conduce ad una 

notevole perdita della superficie di assorbimento degli 

alimenti: si dice infatti, a titolo d’esempio, che la superficie 

che occuperebbe un intestino umano, se venissero svolte 

tutte le sue villosità, sarebbe all’incirca pari a quella di un 

campo da tennis. Per un organismo evolutosi in presenza di 

una disponibilità di cibo molto variabile, la capacità di 

assorbire quanto più possibile le sostanze alimentari ingerite è 

infatti un imperativo. Alla presenza di un apporto dietetico 

limitato, però, la perdita di superficie di assorbimento 

comporta un grave difetto di nutrizione. Diversamente, con 

un’alimentazione più ricca del necessario, com’è quella 

disponibile oggi in molti paesi, la riduzione della superficie di 

72


assorbimento può essere in parte compensata dalla quantità 

del cibo. Questo, forse, è uno dei motivi che condurrà nelle 

ere successive ad altrettanti cambiamenti nell’espressione 

della malattia celiaca. 

La disponibilità di tecniche semplificate per il prelievo e 

l’analisi istologica della mucosa duodenale permette di 

confermare la diagnosi di celiachia dimostrando le 

caratteristiche alterazioni al momento della diagnosi e la loro 

guarigione in una seconda biopsia eseguita dopo un congruo 

periodo di dieta di esclusione. Non solo, l’esecuzione di una 

terza biopsia dopo un tentativo di reintroduzione del glutine 

poteva evidenziare la ricomparsa delle alterazioni tipiche, 

permettendo al tempo stesso di rinforzare la certezza della 

diagnosi e anche la convinzione che l’intolleranza costituisse in 

questi soggetti una condizione permanente, da trattare con 

dieta senza glutine per tutta la vita. 

Villo intestinale normale Villi tozzi e appiattiti nella mucosa 

Fig 5.2. Aspetto morfologico della mucosa nel soggetto normale e nel celiaco. 

73


74 

di un soggetto celiaco 

L’era degli AGA 

(Patogenesi: la celiachia come malattia 

dell’immunità; AGA nella diagnosi: non solo sintomi 

intestinali). 

A seguito dell’identificazione della responsabilità del glutine 

nella patogenesi della celiachia, anticorpi diretti contro questa 

proteina vennero identificati nel siero dei soggetti celiaci (AGA 

= anti glutine). Di conseguenza, anche l’idea della celiachia 

come una “indigestione cronica” venne progressivamente 

sostituita dall’interpretazione della malattia come “infezione 

cronica” da glutine. Infatti, l‘assunzione di glutine nel soggetto 

celiaco comportava una risposta immunitaria simile a quella 

messa in atto contro agenti infettivi, con la differenza che in 

questo caso l’ “infezione” non può essere debellata, dato che 

l’agente che ne è alla base viene continuamente assunto con 

gli alimenti. E’ chiaro che non si tratta di infezione nel senso 

stretto del termine, tuttavia l’immagine ben sintetizza la 

natura della risposta immune patologica del celiaco. Qui può 

essere utile ricordare quanto abbiamo già detto per gli studi di 

von Pirquet sull’allergia per comprendere come il sistema 

immunitario, più che l’agente scatenante in sé, potesse essere 

il vero responsabile della malattia. Non deve quindi stupire se, 

negli stessi anni, si scopre che la maggior componente 

genetica di rischio di celiachia risiede in determinati

75 


polimorfismi degli antigeni di istocompatibilità, che possono 

condizionare il modo in cui il soggetto riconosce la proteina 

estranea. 

Se da un lato la presenza degli AGA aveva indotto a 

interpretare la patogenesi della celiachia in chiave 

immunologica, dall’altro la possibilità di dosare questi 

anticorpi aveva fornito un nuovo strumento per la diagnosi 

della malattia. L’era degli AGA è quindi anche l’era in cui si 

consolida il ruolo della sierologia nella diagnosi della malattia: 

ciò permetterà di espandere le conoscenze cliniche sulla 

malattia, includendo casi con sintomi intestinali più sfumati e 

con altre patologie associate, come ad esempio l’anemia da 

carenza di ferro e la bassa statura isolata. Non solo, grazie alla 

diagnosi sierologica, ci si è accorti che la malattia era in realtà 

molto più frequente di quanto si pensasse inizialmente e che 

potesse presentarsi in alcuni casi addirittura senza alcun 

sintomo rilevante. Anche in questi casi, per i quali venne 

coniata l’espressione di “celiachia silente”, la biopsia 

intestinale mostrava tipiche alterazioni che recedevano 

successivamente a dieta senza glutine. 

In questo periodo viene anche compresa la relazione tra 

malattia celiaca e dermatite erpetiforme. Quest’ultima è una 

manifestazione cutanea di celiachia, che può verificarsi anche 

in assenza di un’enteropatia manifesta 36-38 o in presenza di 

una celiachia latente.


La coscienza del problema aumenta progressivamente, fino 

alla costituzione della Celiac Society nel 1968 (11 anni più tardi 

nascerà l’Associazione Italiana Celiachia). 

L’era degli EMA 

(La celiachia come modello unico di disregolazione 

autoimmune). 

L’idea di un’associazione tra malattia celiaca e reazioni 

autoimmuni nasce dall’osservazione della relazione tra questa 

malattia e il diabete di tipo 1. Alla fine degli anni ’60 si erano 

messe a punto delle metodiche di immunofluorescenza per 

identificare anticorpi correlati ad una particolare nefrite 

sperimentale, gli anticorpi anti-reticolina (visualizzabili con 

una colorazione su sezioni di rene di ratto). Nel 1971 vengono 

identificati, nel siero di soggetti celiaci, anticorpi anti- 

reticolina, ai quali non si dà però subito un significato definito 

39 . Due anni più tardi, viene dimostrato che questi anticorpi 

sono presenti solo quando il soggetto mangia liberamente, 

mentre spariscono con la dieta senza glutine 40 . L’osservazione 

viene interpretata all’inizio come conseguenza di una cross- 

reazione tra reticolina e glutine, ipotesi che tuttavia non verrà 

confermata. In ogni caso, si comincia a studiare la sensibilità e 

specificità di questo nuovo test come possibile ausilio per la 

diagnosi di malattia celiaca. L’introduzione successiva 

76

77 


dell’esofago di scimmia (e più recentemente del cordone 

ombelicale umano) come substrato ha permesso di migliorare 

molto la qualità del test 41 che si mostrerà addirittura più 

specifico della determinazione degli AGA. La reazione di 

fluorescenza avveniva in questi casi verso il tessuto connettivo 

di sostegno del muscolo liscio e gli anticorpi venivano perciò 

denominati anti-endomisio o EMA o AEA (Fig. 5.3). Anche se 

non si sapeva spiegare la loro stretta correlazione con 

l’assunzione di glutine e con la celiachia, gli EMA diventarono 

sempre più un test fondamentale per la diagnosi della 

malattia. Questo fu tanto vero, che la presenza di EMA positivi 

permetterà in seguito di identificare casi di “celiachia latente”, 

in assenza di un chiaro danno della mucosa intestinale 

all’indagine bioptica 42 . L’analisi delle biopsie con anticorpi anti 

CD3 marcati permette comunque di identificare anche in 

questi casi un infiltrato infiammatorio nell’epitelio intestinale 

con aumento di un particolar gruppo di linfociti, provvisti di 

recettore gamma/delta 43-45 . 

Fig. 5.3 Disegno di 

fluorescenza anti- 

endomisio.


Schematicamente, l’era degli EMA è caratterizzata sul piano 

clinico dalla definizione dell’associazione tra celiachia e 

autoimmunità. Questa associazione viene dapprima attribuita 

alla condivisione di un comune substrato genetico di 

suscettibilità dato da specifici polimorfismi del sistema HLA. 

Successivamente, però, alcune osservazioni suggeriranno una 

relazione più complessa. 

La specifica associazione degli EMA con la malattia celiaca e la 

loro dipendenza dall’assunzione di glutine suggeriscono che 

questa proteina sia in grado di scatenare fenomeni 

autoimmuni in soggetti predisposti. Inoltre il fatto che gli EMA 

potessero essere presenti in assenza di evidenti lesioni 

intestinali e di altre manifestazioni cliniche rinforzava 

l’importanza di reazioni autoimmuni nella malattia. 

Uno studio pionieristico italiano (vedi Ventura et al., scheda di 

seguito) ha messo in luce la relazione tra rischio di 

autoimmunità e tempo di esposizione al glutine nei soggetti 

celiaci, suggerendo l’idea di un ruolo preventivo della dieta 

sullo sviluppo delle malattie autoimmuni associate. 

Se questo è vero, l’azione preventiva può essere influenzata 

dalla capacità di individuare precocemente i soggetti celiaci. A 

questo proposito, è bene osservare che il rischio di sviluppare 

malattie glutine-correlate potrebbe essere in buona parte 

indipendente dall’espressione clinica della malattia. Anzi, il 

78

79 


lavoro coordinato da Ventura suggerisce che proprio i soggetti 

con sintomi clinici meno evidenti possano avere un rischio 

maggiore di sviluppare malattie, in quanto la loro celiachia 

rimane più a lungo non diagnosticata. 

Queste considerazioni sono particolarmente importanti, ove si 

consideri che per molti anni si è consigliato di ritardare 

l’introduzione del glutine nell’alimentazione dei lattanti con la 

speranza di prevenire lo sviluppo della malattia celiaca: la 

posticipazione del glutine dopo l’anno di età, infatti, si associa 

a sintomi più sfumati e tollerabili. Tuttavia, chi ha assunto il 

glutine nei primi mesi di vita non ha solo una reazione più 

grave ed evidente, con i tipici sintomi gastrointestinali, ma ha 

anche una maggior probabilità di ricevere una diagnosi 

tempestiva e un trattamento preventivo efficace. Viceversa, 

chi assume il glutine più tardivamente ha maggior probabilità 

di essere identificato come celiaco in età più avanzata, sulla 

base di sintomi più sfumati e meno tipici. Questo è quanto è 

accaduto in due città non molto lontane l’una dall’altra, 

Gotheborg in Svezia e Tampere in Finlandia (vedi Ascher et al, 

scheda), a testimoniare ancora l’importante ruolo 

dell’ambiente nel condizionare i tempi e i modi con cui 

l’intolleranza al glutine può esprimersi in una popolazione. 

Le differenze ambientali potevano essere responsabili anche 

della convinzione che la celiachia fosse molto più rara negli


stati Uniti d’America che nell’Europa. Anche in questo caso, 

l’era degli EMA ha permesso di effettuare screening di 

popolazione in Europa come negli Stati Uniti, che hanno 

mostrato una prevalenza simile della malattia nei diversi 

paesi 46 . 

Dal punto di vista sociale, gli screening 

danno maggiore visibilità al problema 

della celiachia. Vengono perciò 

costituite associazioni a tutela dei 

pazienti e dei loro diritti e, più 

gradualmente, si giunge ad una 

coscienza sociale della celiachia: viene 

elaborato un logo per la certificazione 

degli alimenti senza glutine (Fig. 5.4); 

vengono garantiti pasti senza glutine nelle mense (e anche in 

alcuni ristoranti); vengono prodotti prontuari e ricettari per 

l’alimentazione senza glutine. 

80 

Fig. 5.4 Logo utilizzato 

per certificare prodotti 

privi di glutine.

81 


Ventura A, Magazzù G, Greco L. 

Duration of exposure to gluten and risk for 

autoimmune disorders in patients with celiac 

disease. SIGEP Study Group for Autoimmune 

Disorders in Celiac Disease. 

Gastroenterology. 1999 Aug;117(2):297-303 47 

Sono stati studiati 909 pazienti con malattia celiaca 

consecutivamente riferiti in un periodo di 6 mesi presso i 10 centri 

partecipanti al progetto. L’età al momento dello studio era 

compresa tra 10 e 25 anni. Sono stati inoltre selezionati 1268 

controlli sani tra 

studenti 

universitari (età 

media 21 anni). 

Infine, sono stati 

analizzati 163 

pazienti con 

malattia di Crohn 

come controllo 

malato. 

I celiaci sono stati suddivisi in tre gruppi sulla base dell’età in cui 

avevano ricevuto la diagnosi. Dato che tutti i pazienti hanno 

effettuato una dieta senza glutine dopo la diagnosi, e dato che l’età 

attuale era simile per tutto il gruppo, la precocità della diagnosi 

correlava con un’esposizione più breve al glutine, mentre i soggetti 

con diagnosi più tardiva erano anche quelli più a lungo esposti alla 

dieta contenente la proteina. Il grafico mostra che i soggetti esposti 

più a lungo al glutine hanno un maggior rischio di sviluppare 

malattie autoimmuni. Questi dati suggeriscono che una diagnosi 

precoce ed una dieta senza glutine possano prevenire almeno in 

parte il rischio di sviluppare malattie autoimmuni in soggetti celiaci.


H Ascher, K Holm, B Kristiansson, M Maki 

Different features of coeliac disease in two 

neighbouring countries. 

Archives of Disease in Childhood 1993; 69: 375-380 48 

E' probabile che le modalità di introduzione del glutine nella dieta 

(precocità, quantità) influenzino il tipo di presentazione clinica e, di 

conseguenza, la riconoscibilità della malattia. Di fatto, in Svezia 

(Gothenburg), dove il consumo di glutine da parte dei lattanti inizia 

presto ed è discretamente elevato già dal quarto-quinto mese di 

vita, l'incidenza della malattia celiaca è molto elevata e quasi tutti i 

casi vengono diagnosticati per la comparsa del classico quadro 

gastroenterologico. 

In Finlandia (Tampere), dove la somministrazione di glutine ai 

lattanti è più cauta, la prevalenza della malattia celiaca 

diagnosticata su base clinica è significativamente inferiore, l'età 

media alla diagnosi è significativamente più avanzata e prevalgono 

i casi con presentazione atipica. 

82

83 


Gli screening eseguiti mostrano però che la prevalenza reale della 

malattia è la stessa nei due paesi 49,50 . E' ragionevole quindi pensare 

che la precoce e relativamente elevata assunzione di glutine con la 

dieta dai primi mesi favorisca un modo più clamoroso e classico, e 

quindi riconoscibile, di presentazione clinica della malattia celiaca 

nei soggetti predisposti. Il ritardo o la cautela nell'introduzione 

dell'alimento potrebbero essere causa dell'aumento di forme 

paucisintomatiche o atipiche. Non va dimenticato tuttavia che larga 

parte della morbidità associata alla celiachia (osteopenia, anemia 

sideropenica, patologia neurologica, manifestazioni autoimmuni, 

linfoma etc.) non è necessariamente correlata al grado 

dell'enteropatia ma dipende piuttosto dal protrarsi dell'assunzione 

di glutine. Sembra quindi ragionevole che la miglior strategia 

preventiva sia quella di non ritardare l'introduzione del glutine 

nella dieta e di rendere, così, precocemente manifesta e 

riconoscibile la malattia nella sua forma più classica (enteropatica).


L’era degli EMA si 

chiude con un 

immagine che può 

ben sintetizzare 

molti dei concetti 

fin qui espressi: 

l’iceberg della 

celiachia 51 (Fig 5.5). 

Questi possono 

essere riassunti nei 

seguenti punti. 

• La variabilità 

dell’espression 

e clinica della malattia 

Fig. 5.5 L’iceberg della celiachia 

• Il ruolo degli anticorpi nella diagnosi e negli screening e 

le relative conseguenze sulla definizione di quadri 

clinicamente “silenti” o istopatologicamente “latenti” 

• L’idea di una condizione ancora vaga e da definire di 

intolleranza al glutine geneticamente determinata, 

correlata alla presenza degli HLA tipici. 

Samuel Gee fu il primo a descrivere la punta emersa di 

questo iceberg, ma fu proprio grazie agli anticorpi che si 

riuscì a svelare gradualmente la complessità della parte 

84

85 


immersa. L’idea più importante che si celava sotto il pelo 

dell’acqua era quella che una quota più o meno ampia 

della popolazione potesse essere esposta ad un rischio di 

sviluppare un’ampia varietà di patologie correlate 

all’assunzione del glutine. 

L’iceberg conteneva in sé il germe di una visione continua 

della celiachia con infiniti livelli intermedi, dalla malattia ad 

espressione intestinale conclamata fino a casi in cui solo 

sofisticati esami immunologici avrebbero provato la presenza 

di un’alterata sensibilità al glutine (vedi era molecolare).


L’era della transglutaminasi tessutale (il 

bersaglio molecolare degli anticorpi 

anti-endomisio). 

Negli anni novanta molti ricercatori erano convinti che 

l’individuazione dell’antigene endomisiale contro cui era 

rivolta la risposta autoimmune del celiaco avrebbe permesso 

di svelare gli aspetti ancora incogniti della patogenesi della 

malattia. Molte cose in realtà erano già state dimostrate: si 

conosceva la sequenza dei peptidi di gliadina (frazione 

proteica alcol-solubile del glutine) con maggior affinità per 

l’HLA DQ2 o DQ8; si erano isolati da biopsie intestinali cloni di 

linfociti CD4 in grado di riconoscere questi peptidi su cellule 

presentanti l’antigene provviste di HLA DQ2 e DQ8 52 ; si era 

dimostrato che questi linfociti producono grandi quantità di 

interferone gamma, che sono almeno in parte responsabili del 

danno mucosale (l’effetto viene bloccato da anticorpi anti- 

interferon gamma) 53 . Insomma, si sapeva che per essere 

celiaci era necessario avere un determinato HLA di rischio e si 

capivano anche le basi immunologiche e molecolari di questa 

predisposizione. Tuttavia solo una parte dei soggetti con 

questo profilo genetico sviluppava la celiachia. Inoltre, la 

malattia si associava alla presenza di anticorpi anti-endomisio 

ancora più specificamente che agli anticorpi anti-glutine e 

sembrava ragionevole ritenere che questa fosse la 

86

87 


caratteristica che meglio differenziava quell’un per cento di 

celiaci da tutti gli altri soggetti con DQ2 e DQ8. Di 

conseguenza, era logico prevedere che l’identificazione del 

vero bersaglio molecolare di questi anticorpi avrebbe 

permesso di spiegare anche che cosa differenzia il celiaco dagli 

altri soggetti con gli stessi HLA o, in altre parole, che cosa fa si 

che alcuni soggetti con quel determinato HLA riescano a 

tollerare il glutine ed altri no. 

Molti tentativi di isolare l’antigene bersaglio degli anticorpi 

anti-endomisio erano basati su western-blot o cromatografia 

d’affinità tra siero di soggetti celiaci e estratti proteici ottenuti 

da tessuti contenenti endomisio (esofago di scimmia, cordone 

ombelicale umano). Solo nel 1997, un gruppo tedesco riuscì a 

Fig. 5.6 Diagramma di una reazione 

di immunoprecipitazione 

identificare l’antigene per 

mezzo di una classica 

metodica biochimica: 

l’immunoprecipitazione 54 . 

In pratica, si trattava di 

trovare le condizioni ideali 

perché l’incontro tra il 

siero e l’antigene in fase 

solubile portasse alla 

formazione di complessi 

macromolecolari insolubili 

che potevano essere poi


separati per mezzo di ultracentrifugazione. Quando sufficienti 

quantità di anticorpo sono mischiate con un antigene solubile 

macromolecolare (contenente quindi più siti di legame), si 

possono formare aggregati visibili di antigene cross-legato con 

anticorpo (Fig. 5.6 da: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br 

.fcgi?book=imm&part=A2395&rendertype=figure&id=A2414). 

Sfruttando questo principio, Dieterich e collaboratori 

identificarono il bersaglio della risposta autoimmune tipico 

della celiachia in un enzima denominato transglutaminasi 

tessutale (tTG o TG2). 

La transglutaminasi tessutale è un enzima di grande 

importanza in almeno due distinti processi biologici: la 

stabilizzazione dei tessuti connettivi e l’apoptosi cellulare. I 

fibroblasti rilasciano l’enzima nella matrice extracellulare dove 

questo resta adeso a proteine di matrice come la fibronectina. 

Nelle fasi di costruzione o di riparazione del tessuto 

connettivo, l’enzima stabilisce legami covalenti tra gruppi 

glutamminici e lisine di proteine adiacenti, in particolare di 

fibre collagene, in modo da “cucire” la trama e l’ordito del 

tessuto (fig. 5.7). 

Fig. 5.7 Legame tra lisina e glutammina catalizzato dalla transglutaminasi 

tessutale. 

88

89 


All’nterno delle cellule, invece, l’enzima viene indotto e 

attivato durante l’apoptosi cellulare. In questo caso, l’azione di 

cucitura permette di condensare tutto il contenuto 

macromolecolare della cellula in aggregati compatti e 

insolubili (corpi apoptotici) che possono essere facilmente 

rimossi dal sistema fagocitario senza che avvenga la 

dispersione di antigeni immunogeni nel sistema. Lo 

svolgimento corretto di questo processo fa sì che la morte 

cellulare sia accompagnata solo da minimi fatti infiammatori e 

senza lo sviluppo di reazioni immuni verso antigeni “criptici“ 

(cioè quelli normalmente nascosti al sistema immune). 

Ogni tessuto danneggiato presenta di conseguenza 

un’aumentata attività della transglutaminasi tessutale, e 

questo vale ovviamente anche per la mucosa del soggetto 

celiaco. Non solo, la mucosa danneggiata del celiaco presenta 

anche un’alterata permeabilità epiteliale alle macromolecole, 

e può permettere quindi il passaggio di grandi quantità di 

peptidi di gliadina, che vengono a contatto con il tessuto 

danneggiato e con il sistema immune. Per capire come tutto 

questo possa condurre infine alla produzione di anticorpi anti- 

transglutaminasi, può essere opportuno considerare un 

fenomeno denominato “antigen spreading”, già noto in altre 

malattie come il Lupus eritematoso Sistemico. 

Questo fenomeno consiste nella produzione di anticorpi con 

diverse specificità in seguito al riconoscimento di un unico


antigene da parte dei linfociti Thelper. Infatti, è noto che i 

linfociti T riconoscono l’antigene sotto forma di brevi peptidi 

presentati in un’apposita tasca delle molecole HLA di classe II. 

E’ noto anche che i linfociti B possono funzionare da cellule 

presentanti l’antigene: a differenza delle cellule dendritiche, 

che possono fagocitare qualsiasi antigene, i linfociti B 

presenteranno solo peptidi derivati da antigeni riconosciuti 

per mezzo dei loro anticorpi di superficie. Questo, tuttavia, 

non significa necessariamente che i linfociti B presentino ai 

linfociti T peptidi derivati dalla stessa proteina che 

riconoscono con i propri anticorpi. Infatti, gli anticorpi 

possono legare anche complessi formati da più molecole 

riunite con legami d’affinità o con legami covalenti: in questi 

casi l’anticorpo può riconoscere una data molecola, mentre ai 

linfociti T può essere presentato un peptide derivante da 

un’altra proteina presente nel complesso macromolecolare. 

Un esempio “storico” di questo meccanismo riguarda la 

produzione degli anticorpi anti-DNA nel Lupus Eritematoso 

Sistemico: è chiaro, in questo caso, che i linfociti B non 

possono presentare ai linfociti T frammenti di DNA ma solo 

peptidi che il linfocito B porta al suo interno perché 

complessati al DNA (cioè peptidi derivati da proteine 

istoniche). 

Una cosa simile sembrerebbe accadere nella malattia celiaca. 

In questo caso, gliadina e transglutaminasi formerebbero un 

90

91 


complesso macromolecolare che può essere riconosciuto sia 

da anticorpi anti-glutine (AGA) che da anticorpi anti- 

transglutaminasi (TGA). Entrambi i linfociti B, produttori di 

AGA o TGA, potranno presentare ai linfociti T gli stessi peptidi 

derivati dalla gliadina. Dell’esistenza di questi linfociti T nella 

mucosa del celiaco abbiamo già parlato. Questo meccanismo 

renderebbe conto del fatto che sia la produzione di AGA che 

quella di TGA appaiono similmente dipendenti dall’assunzione 

di glutine (Fig. 5.8). 

Fig. 5.8 Possibile ruolo del glutine nella produzione di autoanticorpi antitransglutaminasi


Innanzitutto, se è vero che gliadina e transglutaminasi 

possono trovarsi in complessi macromolecolari, qual è il senso 

di questa interazione? Primo, la gliadina ha una struttura tale 

da essere un buon substrato per la transglutaminasi. L’azione 

della tTG sulla gliadina può essere varia: la gliadina può essere 

legata covalentemente ad altre proteine; la gliadina può 

essere deaminata su residui glutamminici. La prima possibilità, 

che può teoricamente creare gravi problemi per la formazione 

di neoantigeni, non è stata estesamente indagata. La seconda 

possibilità, invece, è stata verificata, ed anzi è stato dimostrato 

che i peptidi di gliadina così trattati dalla tTG aumentano la 

loro affinità per l’HLA DQ2 e la loro tossicità per il celiaco 55,56 . 

Secondariamente, la risposta anticorpale contro i peptidi 

deaminati di gliadina (DGP) 57 è stata utilizzata recentemente 

per mettere a punto nuovi test diagnostici, che presentano 

migliore sensibilità e specificità rispetto ai vecchi anticorpi 

anti-glutine (AGA) 58 . 

Questo insieme di dati può permetterci di costruire un 

modello patogenetico della reazione immunopatologia tipica 

della mucosa del soggetto celiaco (Fig. 5.9). 

92

Fig. 5.9 Un qualsiasi 

insulto della parete 

determina un 

aumento della 

permeabilità 

epiteliale con ingresso 

di peptidi tossici di 

gliadina e 

contemporaneamente 

un’attivazione 

tessutale di 

transglutaminasi. 

L’azione della tTG 

sulla gliadina 

aumenta la reattività 

di questa per l’HLA 

93 


DQ2 e l’attivazione dei linfociti CD4 specifici, avviando un circolo 

vizioso, con mantenimento del danno tessutale, ulteriore ingresso di 

gliadina e ulteriore attivazione di tTG. 

Si riproduce così, ad un livello maggiore di conoscenza, il 

modello già visto in precedenza dell’infezione cronica da 

glutine. 

Questo modello può spiegare come mai i sintomi 

gastroenterici della celiachia possono essere slatentizzati e 

aggravati in seguito a infezioni. Tuttavia, ancora una volta, il 

modello non ci spiega la differenza tra il soggetto


geneticamente predisposto e il celiaco vero e proprio. Un 

ipotesi recente valorizza il ruolo di una sovra-produzione di 

IL-15 nella mucosa dei soggetti con malattia celiaca. Questa 

anomalia può essere scatenata da particolari infezioni 

intestinali e può a sua volta influenzare l’omeostasi intestinali, 

favorendo lo sviluppo di una risposta immune agli antigeni e 

ostacolando il fisiologico programma di tolleranza. Una volta 

rotta la tolleranza alla gliadina, il sistema potrebbe amplificarsi 

grazie alle particolari interazioni tra glutine transglutaminasi e 

HLA, fino ad auto mantenersi anche al di fuori di cause 

infettive 59-62 . 

Altri autori hanno a suggerito che un altro meccanismo in 

gioco nella patogenesi della celiachia potrebbe risiedere in 

una risposta attivatoria dell’immunità naturale in seguito al 

contatto con la gliadina, che potrebbe avere tra l’altro anche 

delle proprietà simili a quelle di alcuni pattern patogeni 

batterici e virali (PAMPs). Tuttavia, i dati disponibili non 

permettono ancora una chiara interpretazione in tal senso. 

L’era della tTG non ha avuto solo importanti ripercussioni sulle 

conoscenze patogenetiche, ma anche su quelle cliniche. La 

standardizzazione di test ELISA basati su transglutaminasi 

umana ricombinante ha permesso infatti un notevole 

miglioramento della diagnostica della celiachia, consentendo 

la realizzazione di nuovi e più sensibili screening di 

94

popolazione. Uno di 

questi è stato condotto 

nelle scuole elementari 

di Trieste, per mezzo 

dell’analisi di poche 

gocce di sangue 

ottenuto per puntura di 

polpastrello 63 . Questa 

iniziativa ha consentito 

di misurare la 

prevalenza della 

celiachia al di sopra 

dell’ 1% e di 

95 


contribuire ad una disseminazione nella società delle 

conoscenze sull’argomento (nella figura 5.10, un disegno dei 

bambini che hanno partecipato allo screening). 

La forza degli anticorpi anti-transglutaminasi ha consentito 

inoltre di poter confermare la diagnosi di celiachia con 

l’esecuzione di una sola biopsia senza necessità di ripetere 

l’indagine a dieta e dopo scatenamento. Anzi, in casi con 

sintomatologia riferibile a celiachia e anticorpi positivi, la 

negativizzazione di questi e la regressione della sintomatologia 

possono, secondo alcuni, essere sufficienti a confermare la 

diagnosi anche senza biopsia. 

Fig 5.10 La tossicità del frumento 

contenuto in una pizza sull’epitelio del 

celiaco, in un disegno dei bambini delle 

scuole elementari


L’era delle “omiche”: indagando la base 

dell’iceberg e cercando nuove terapie. 

Al pari di quanto avviene per molti test diagnostici 

quantitativi, la definizione della celiachia sulla base della 

positività degli anticorpi anti-transglutaminasi rappresenta 

un’approssimazione matematico-statistica più che una 

certezza biologica. Infatti, i valori patologici di anticorpi sono 

definiti sulla base della media di una popolazione sana più due 

volte la deviazione standard della distribuzione. Il valore 

concettuale di quest’approssimazione può cambiare a seconda 

di come si voglia vedere la malattia celiaca: se si tratta di una 

malattia “tutto o niente”, il significato degli anticorpi anti tTG 

è quello di un’approssimazione probabilistica; se si tratta di 

una condizione continua, con diversi livelli di malattia, 

l’approssimazione riguarda la “quantità” di celiachia. Il 

modello dell’iceberg della celiachia suggerisce che 

quest’ultimo tipo di interpretazione possa descrivere meglio la 

realtà. Nella base immersa si nasconderebbero quindi diversi 

livelli di intolleranza al glutine, il cui significato deve essere 

ancora valutato. 

Per essere chiari, è bene dire che dal punto di vista clinico vale 

la pena, per ora, di accettare un compromesso, e di fermarsi a 

considerare come celiachia solo quella più facilmente 

identificabile sulla base dei sintomi clinici, dei livelli sierici di 

96

97 


anticorpi, delle lesioni bioptiche. Dal punto di vista della 

ricerca, invece, può essere interessante capire se, al di là di 

questi casi, esista uno spettro più ampio di intolleranza al 

glutine e se questo possa comportare o meno il rischio di 

sviluppare altre malattie associate. 

Per indagare quest’aspetto, sono stati proposti diversi 

approcci, i principali dei quali consistono nella ricerca diretta 

degli anticorpi anti-transglutaminasi nella mucosa intestinale 

con metodiche di immunofluorescenza e nella 

caratterizzazione degli anticorpi prodotti nella mucosa con la 

tecnologia delle libraries fagiche. Ulteriori dati sono attesi 

dall’applicazione di studi genomici e proteomici ad alta resa 

(high throughput). 

Partendo dal modello dell’iceberg della celiachia, è 

ragionevole domandarsi se possano esistere livelli “intermedi” 

di intolleranza al glutine, che sfuggano agli attuali criteri 

diagnostici della malattia. E’ possibile, infatti, definire un 

gruppo di soggetti con elevato rischio teorico di essere celiaci 

(parenti di celiaci o diabetici con HLA DQ2 e/o DQ8) che 

risultano negativi alle indagini sierologiche per la malattia 

celiaca e all’esame morfologico della biopsia intestinale. 

Ebbene, in alcuni di questi soggetti è possibile identificare 

anticorpi anti-transglutaminasi, deposti nella mucosa a 

contatto con il proprio bersaglio (vedi Koskinen et al, scheda). 

Inoltre, anche con la metodica delle librerie fagiche (vedi


Marzari et al, scheda) è stato possibile dimostrare che alcuni 

soggetti con queste caratteristiche producono nella mucosa 

anticorpi anti-transglutaminasi, indotti dall’esposizione al 

glutine. Quest’ultima tecnologia ha permesso inoltre di 

dimostrare che questi anticorpi sono prodotti proprio dai 

linfociti situati nella mucosa e non da linfociti del sangue 

periferico 64 . Infine, sempre applicando questa metodica è 

stato possibile caratterizzare dalla mucosa di soggetti la 

produzione di altri autoanticorpi (ad esempio contro il 

pancreas o contro strutture del cervello), anch’essi con 

comportamento glutine-dipendente. Se questo è vero, sembra 

ragionevole pensare che una dieta senza glutine possa 

contribuire alla prevenzione del rischio di autoimmunità anche 

in questo gruppo, come già abbiamo visto per i soggetti con 

celiachia più tipica. La diagnosi di questi soggetti con 

“intolleranza intermedia”, quindi, potrebbe permettere di 

prevenire una quota supplementare di malattie autoimmuni 

indotte dal glutine. 

Va detto comunque, che è probabile che anche nei soggetti 

celiaci il glutine non sia l’unico fattore ambientale in causa 

nello scatenamento di reazioni autoimmuni. D’altra parte, è 

possibile che l’esposizione al glutine agisca amplificando il 

rischio che altri fattori ambientali provochino una risposta 

autoimmune. La spiegazione più semplice per questa ipotesi è 

che il particolare tipo di infiammazione indotta dal glutine 

98

99 


nella mucosa interferisca con il normale funzionamento dei 

meccanismi di tolleranza nella mucosa stessa: un antigene 

estraneo simile ad antigeni endogeni (mimetismo molecolare) 

potrebbe rischiare di indurre una risposta autoimmune 

piuttosto che una risposta di tolleranza. 

Un’altra spiegazione potrebbe risiedere più specificamente nei 

rapporti tra glutine, transglutaminasi tessutale e risposta 

autoimmune contro questo enzima. In realtà, non c’è alcuna 

dimostrazione consistente che la risposta anti- 

transglutaminasi in sé abbia un ruolo preponderante nelle 

malattie autoimmuni associate alla celiachia, tanto che alcuni 

considerano tuttora questi anticorpi soprattutto come un 

epifenomeno della malattia, specifico e utilissimo per la 

diagnosi, ma forse non fondamentale nella patogenesi delle 

manifestazioni della malattia. Sicuramente non indispensabile 

allo sviluppo dell’enteropatia (che come abbiamo visto 

dipende soprattutto dalla produzione di Interferon gamma da 

parte di linfociti T CD4 specifici per il glutine). Tuttavia, 

esistono alcune condizioni autoimmuni associate alla celiachia 

dove il ruolo patogenetico di questi anticorpi è 

definitivamente dimostrato o altamente probabile. In primo 

luogo, la dermatite erpetiforme, manifestazione cutanea 

autoimmune che sembrerebbe dipendere dalla produzione di 

anticorpi contro la transglutaminasi epidermica (leggermente 

diversa rispetto a quella tessutale). E’ possibile anche che, al


pari degli anticorpi anti-transglutaminasi, altri autoanticorpi 

siano prodotti nella mucosa per un meccanismo di “antigen 

spreading” cioè in seguito al riconoscimento di diversi antigeni 

in complesso con peptidi di gliadina: come già discusso per gli 

anticorpi anti-transglutaminasi, la gliadina potrebbe fornire i 

peptidi riconosciuti da linfociti T anti-gliadina che a loro volta 

fornirebbero l’aiuto per la produzione di diversi autoanticorpi. 

Come al solito, è possibile che nella realtà siano coinvolti 

diversi di questi meccanismi. Di fatto, la sola produzione di 

autoanticorpi potrebbe spiegare alcune condizioni 

autoimmuni (atassia, dermatite) ma più difficilmente altre 

come il diabete e la tiroidite autoimmune, in cui è 

ampiamente riconosciuto un ruolo patogenetico prevalente 

dell’immunità cellulare. 

Tutto questo, quando ancora alcuni autori discutono se la 

celiachia debba o meno essere considerata essa stessa una 

malattia auto-immune. L’autore di queste dispense ritiene di 

no, anche se questa discussione non può avere che risvolti 

scolastici. Pensare alla celiachia come una malattia 

autoimmune mi sembra confondente, perché non si chiarisce 

quale sia il nucleo che noi vogliamo considerare malattia. In 

altre parole, se l’intolleranza al glutine è autoimmune, tutti i 

malati devono avere aspetti clinici della malattia a patogenesi 

autoimmune, e non semplicemente fenomeni autoimmuni 

come la presenza di autoanticorpi. 

100

101 


Per esercizio, ricordiamo che la definizione di una malattia 

come autoimmune prevede il soddisfacimento di alcuni criteri 

abbastanza simile ai postulati di Koch per le malattie infettive. 

Lasciamo al lettore il giudizio su quanto la celiachia possa 

soddisfare questi criteri. 

• Deve essere identificata una risposta adattativa 

autoimmune anticorpale e/o cellulare in tutti i soggetti 

affetti dalla malattia. 

• La risposta autoimmune deve essere responsabile di un 

danno caratterizzante della malattia. 

• Il trasferimento delle cellule e/o anticorpi autoreattivi 

deve essere in grado di riprodurre in un altro soggetto la 

stessa malattia (cosa non facile da dimostrare, in assenza 

di modelli animali della malattia). 

In ogni caso, la definizione della celiachia come autoimmune o 

meno non cambia sostanzialmente il suo ruolo nell’aumentare 

il rischio di sviluppare autoimmunità. Anzi, questo ruolo 

apparirebbe più chiaro e netto proprio se si ammettesse che la 

malattia non è in se autoimmune.


Koskinen O, Collin P, Korponay-Szabo Ilma, Salmi T, Iltanen S, 

Haimila K, Partanen J, Mäki M, Kaukinen K. 

Gluten-dependent Small Bowel Mucosal 

Transglutaminase 2-specific IgA Deposits in Overt 

and Mild Enteropathy Coeliac Disease 

J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;47:436-442. 65 

Vengono riportate immagini di immunofluorescenza (riquadri 

grandi) e corrispondenti immagini morfologiche dei villi intestinali 

(rettangoli piccoli), alla prima valutazione (A e B), dopo due anni di 

dieta contenente glutine (D e E) e dopo una dieta priva di glutine (E 

e F). 

A e B mostrano un quadro di celiachia “latente”: I villi sono normali 

(B) mentre si osservano dei depositi di IgA che co-localizzano con la 

transglutaminasi tessutale (A). Non si evince dall’immagine in 

bianco e nero, ma le frecce indicano il colore arancione derivante 

dalla fusione della fluorescenza gialla dovuta alla presenza di IgA e 

rossa dovuta alla presenza di transglutaminasi. 

D: due anni dopo la mucosa mostra segni di atrofia, sono sempre 

presenti anticorpi nella mucosa, ma non nel siero. Viene avviata la 

dieta senza glutine. 

F e E: a dieta senza glutine, la mucosa guarisce e scompaiono i 

depositi di anticorpi IgA anti-transglutaminasi. 

102

103 


Marzari R, Sblattero D, Florian F, et al. 

Molecular dissection of the tissue transglutaminase 

autoantibody response in celiac disease. 

J Immunol. 2001 Mar 15;166(6):4170-6. 66 

Per prima cosa è utile ricordare che ciascun linfocito B mucosale 

presenterà nel proprio genoma dei riarrangiamenti che 

permettono la produzione di anticorpi funzionali con un elevato 

grado di diversità. Utilizzando dei primers che fiancheggiano le 

regioni variabili delle immunoglobuline, è possibile collezionare 

sotto forma di DNA copia (cDNA) tutto il patrimonio di diversità 

anticorpali codificate nell’intestino. Per eseguire l’analisi di questa 

enorme biblioteca, può essere sfruttata la tecnologia delle libraries 

fagiche. In pratica, questa tecnologia permette di associare a 

ciascuna sequenza di DNA codificante per una catena anticorpale la 

corrispondente proteina: per far ciò, il DNA viene trasferito 

all’interno di fagi in modo tale che la catena anticorpale venga 

espressa sul capside. In questo modo il fago fornisce un potente 

strumento di analisi e selezione: esso accoppia una proteina 

(esposta sulla superficie del fago ed utilizzabile per processi di 

selezione su base di affinità) al relativo DNA. Una volta identificata 

una catena anticorpale di interesse, questo sistema permette di 

amplificare ulteriormente il fago e di valutare agevolmente le 

caratteristiche molecolari dell’anticorpo, cioè con quali moduli di 

DNA questo è stato assemblato durante la ricombinazione 

genetica. Il limite di questa tecnologia è che non permette di 

effettuare l’accoppiamento giusto tra catene leggere e pesanti e 

quindi non riproduce con certezza l’anticorpo esattamente come è 

in vivo. D’altra parte, è noto che la catena pesante contribuisce per 

la maggior parte alla specificità antigenica, e quindi si ritiene che 

l’approssimazione delle librerie fagiche sia più che soddisfacente. 

Questo tipo di analisi ha permesso di caratterizzare la risposta 

autoanticorpale del soggetto celiaco, identificare le regione


variabili più comunemente utilizzate negli anticorpi antitransglutaminasi, 

mappare la specificità per diversi epitopi 

dell’antigene e identificare la sede di produzione della risposta 

autoimmune. Insieme ai risultati dell’immunofluorescenza in situ, 

questa metodica ha permesso di dimostrare che gli anticorpi anti 

tTG vengono prodotti e depositati nella mucosa, non solo nella 

celiachia, ma anche in alcuni soggetti con diabete senza una 

celiachia manifesta 67 . La metodica è stata adattata per un uso 

routinario mirato a identificare se esista uno spettro di sensibilità al 

glutine più ampio della celiachia tipica 68 . 

Di seguito riportiamo anche un piccolo approfondimento sulle 

relazioni tra malattia celiaca e diabete di tipo 1. 

104

Il diabete visto dall’intestino. 

105 


Il diabete insulino-dipendente (DMT1) è una malattia 

multifattoriale legata a fattori ereditari multigenici ed elementi 

ambientali. Il peso dei fattori ambientali sembra essere 

preponderante (la concordanza della malattia in gemelli 

monozigoti è intorno al 30%), ma un substrato genetico 

“permissivo” è indispensabile al realizzarsi della malattia. In 

particolare, l’associazione con particolari HLA offre un interessante 

collegamento tra la genetica e l’ambiente. 

La possibilità di identificare soggetti ad alto rischio di sviluppare il 

diabete insulino-dipendente (diabete di tipo 1) porta in sé la 

frustrazione derivante dall’assenza di un’efficace strategia 

preventiva della malattia. La presenza di anticorpi diretti contro il 

pancreas e l’analisi dell’HLA consentono di predire con elevata 

affidabilità lo sviluppo del diabete in età pediatrica (fratelli o figli di 

diabetici), quando il rischio di sviluppare la malattia è ancora 

elevato e i tempi per la prevenzione sono più lunghi. In familiari di 

1° grado di diabeteci, il valore predittivo degli autoanticorpi contro 

il pancreas varia dal 5 al 70% (in caso di positività multiple). E può 

essere rinforzato dalla concordanza degli HLA di rischio. 

E’ chiaro che la determinazione di questo rischio ha senso, ed è 

eticamente accettabile, solo in presenza di efficaci strategie 

preventive o nell’ambito di studi sperimentali di prevenzione. 

D’altra parte, la presenza di una risposta autoanticorpale 

persistente contro il pancreas indica forse qualcosa di più di una 

condizione di rischio, qualcosa che è forse già l’inizio della malattia, 

lo specchio dell’insulite, cioè dell’attivazione di linfociti autoreattivi 

che infiltrano le insule pancreatiche, conducendo lentamente ad 

una distruzione delle beta-cellule fino alla comparsa del diabete 

manifesto. Un intervento a questo punto avrebbe già il significato 

di una prevenzione secondaria. 

Tra le strategie preventive, è stata valutata anche la


somministrazione orale di insulina, allo scopo di indurre attraverso 

il sistema immune dell’intestino una risposta di tolleranza 

all’ormone e al tempo stesso alle cellule pancreatiche. Per quanto 

questa strategia non abbia portato finora ad apprezzabili risultati 

clinici, essa contiene un’idea originale: quella che l’intestino possa 

avere un ruolo nella genesi, e d’inverso nella prevenzione, del 

diabete autoimmune. 

Gli studi epidemiologici hanno mostrato che l’incidenza del diabete 

negli anni può variare molto più di quanto vari il patrimonio 

genetico della stessa popolazione, suggerendo che sia possibile 

identificare i fattori ambientali attivi nella genesi della malattia. Un 

recente studio collaborativo europeo ha mostrato inoltre che 

l’aumento di incidenza del diabete mellito è maggiore nei bambini 

più piccoli (+ 6.3% negli ultimi 15 anni), con una tendenza 

all’anticipazione dell’età di insorgenza. Tra i possibili fattori 

ambientali in causa, appaiono di particolare importanza 

l’alimentazione e le infezioni, in particolare quelle a carico del 

tratto gastro-intestinale. Entrambi questi fattori si confrontano con 

l’organismo a livello della mucosa dell’intestino e il mediatore del 

confronto tra la genetica e l’ambiente è quindi il sistema immune 

della mucosa intestinale. L’ipotesi che stiamo valutando, e cioè che 

il diabete nasca dall’intestino, appare coerente con questi dati. Di 

fatto, come vedremo, l’osservazione che nei soggetti diabetici 

siano identificabili sottili alterazioni del sistema immune 

intestinale, è coerente con una visione più allargata della 

patogenesi del diabete e di altre malattie autoimmuni d’organo. 

Glutine, latte vaccino e infezione da enterovirus sono tre fattori 

ambientali per i quali è stato ipotizzato un ruolo nella patogenesi 

del DMT1. La prima caratteristica che questi hanno in comune è 

quella di entrare in contatto con l’organismo a livello della mucosa 

intestinale. I due alimenti hanno poi una seconda caratteristica in 

comune, quella cioè di aver fatto parte nei secoli recenti di un 

importante cambiamento delle abitudini dietetiche (almeno per 

106

107 


quanto riguarda le quantità), che non ha avuto né il tempo né le 

condizioni (almeno nei paesi ad elevato sviluppo socio-sanitario) di 

indurre un adattamento della specie in termini di selezione 

naturale. E’ possibile che il cambiamento dietetico spieghi, almeno 

in parte, la variabile incidenza di diabete nel tempo che si è 

osservata in più paesi. 

L’evidenza di un ruolo patogenetico del glutine, almeno in una 

percentuale di diabetici (intorno al 5-10%), nasce dall’osservazione 

che i celiaci non diagnosticati, esposti a lungo alla dieta contenente 

glutine, hanno un rischio elevato di sviluppare il diabete (fino al 

25% dopo 30 anni di dieta contenente glutine). Questo rischio si 

riduce fortemente nei soggetti celiaci diagnosticati precocemente, 

e quindi a dieta, indicando che un’alimentazione senza glutine 

potrebbe essere in grado di prevenire in essi lo sviluppo di diabete. 

Coerente con questi dati è l’osservazione che gli anticorpi antipancreas, 

quando presenti in soggetti celiaci, tendono a scomparire 

a dieta senza glutine. 

Per concludere, in soggetti con il substrato genetico della celiachia 

(HLA ed altro non noto), il glutine potrebbe favorire una risposta 

autoimmune anti-pancreas ed infine il diabete conclamato. 

L’associazione con la celiachia sembra spiegare solo una parte 

minore dei casi di DMT1 (meno del 10 %), ma è possibile che anche 

in soggetti non tipicamente celiaci il glutine abbia un ruolo nel 

favorire l’insorgere del diabete. Questa ipotesi, finora mai valutata, 

è attualmente oggetto di studio con le nuove tecniche dell’era 

molecolare della celiachia.


108 

Cambiamenti nella epidemiologia e nella clinica della malattia celiaca nelle successive 

ere della malattia. La sequenza scritta in bianco riassume le diverse ere della celiachia. 

Le immagini sull’orizzonte della figura indicano i cambiamenti della prevalenza di 

malattia in coincidenza con l’applicazione di diversi strumenti e strategie di diagnosi. La 

riga in basso, in nero, riassume l’evoluzione della clinica della malattia, dovuta sia a 

cambiamenti ambientali che al miglioramento delle strategie diagnostiche. L’ultima 

colonna propone due possibili scenari per il futuro, a seconda che la diagnostica 

biotecnologia permetta di leggere l’intolleranza al glutine come una singola malattie o 

come una costellazione di diversi livelli di ipersensibilità.


109 


Fig. 6.1 Pubblicazioni sulla malattia di Crohn negli anni su due delle 

maggiori riviste mediche internazionali. 

Nel grafico in figura 6.1 viene riportato il numero di 

pubblicazioni sulla malattia di Crohn sulle due principali riviste 

mediche internazionali: l’americano “New England Journal of 

Medicine” ed il britannico “The Lancet”. 

L’interesse verso questa malattia non è stato sempre uguale 

per le due riviste. Si possono inoltre notare alcuni picchi che 

rispecchiano verosimilmente altrettanti periodi di 

avanzamanto delle conoscenze. Il primo picco, alla fine degli 

anni ’60 si associa a molte diverse novità, dall’introduzione di 

terapie mediche di fondo alla caratterizzazzione di 

manifestazioni associate alla malattia; il secondo picco, di più 

ampia durata per il giornale britannico, rispecchia un ulteriore 

aumento delle conoscenze, favorito anche dall’introduzione 

della colonscopia con fibre ottiche; agli inizi degli anni ’90 si


prende atto di cambiamenti epidemiologici e alla fine dello 

stesso decennio si assiste all’avvio della “rivoluzione 

biologica”, con l’introduzione in terapia degli anticorpi anti 

TNF-alfa; l’inizio del 2000, infine, è caratterizzato 

dall’identificazione di uno dei geni maggiormente associati al 

rischio di malattia, NOD2. 

110

Tab. 6.1 Le ere della malattia di Crohn. 

111 


Era Anni Clinica Diagnosi 

terapia 

e Biologia 

B. Crohn 1932 Ileo terminale: Chirurgica Granuloma. 

Chirurgia 

infiammazione 

infiammazione 

cronica: ulcere, 

ma non tumore 

fistole e stenosi 

né infezione 

69 

; Complicanze 

nutrizionali della 

E. medica 

del 

cortisone e 

dell’azatiopr 

ina 

E. della 

dieta e 

dell’ambient 

e 

1951 

- 

1967 

chirurgia 70 

Anche carcinoma, 

eritema nodoso, 

amiloidosi, 

febbre, ritardo di 

crescita, 

spondilite 

anchilosante, 

pioderma 

gangrenoso 

Anemia 71 

1970 Aumento di 

incidenza e 

progresso socio- 

igienico 

77 ; 

aumento della 

MC pediatrica 

Effetto del 

cortisone 72 ; 

rischi del 

cortisone 73 ; 

Sigmoidosco 

74 

pia . 6mercaptopu 

rina 75 76 . 

Ileostomia 

78 79,80 

. Dieta . 

Doppio 

contrasto 81 ; 

82 

E. biologica 1997 Talidomide 

90,91 

Infliximab 92 

Leucociti nel 

sangue 83 e nel 

muco rettale 84 . 

Permeabilità 85 , 

Infezione 

86 ; 

difetto immune 

87,88 ; ASCA 89 

Modelli murini 

E. genetica 2001 NOD2 come 

gene rischio 93,94 

E. del 2002 GM-CSF 

sistema 

come 

immune 

possible 

naturale 

terapia 95-97 

Difetto del 

fagocita 98,99 . 

Difetto di switch 

off 100 

E. delle 2009 

101 

interazioni


La nascita di una nuova 

malattia: Crohn, 1932 

All’inizio degli anni ‘30, un gruppo di 

chirurghi del Mount Sinai Hospital di 

New York, osservò una serie di pazienti 

con una malattia infiammatoria cronica 

dell’intestino a patogenesi ignota (né 

infettiva, né tumorale). Nel 1932, Crohn 

(fig. 6.2), Ginzburg e Oppenheimer descrissero questa 

condizione sul Journal of American Medical Association 

(JAMA) come una nuova entità nosologica, che avrebbe 

successivamente preso il nome di Malattia di Crohn 69 . 

112 

Fig. 6.2 Burrill B. Crohn 

Fig 6.3 La prima descrizione dell’Ileite Regionale, in seguito denominata 

malattia di Crohn.

113 


La descrizione con cui iniziava l’articolo (fig. 6.3) costituisce 

tuttora un’ottima sintesi delle caratteristiche della malattia: 

“noi proponiamo di descrivere, nei suoi dettagli patologici e clinici, 

una malattia dell’ileo terminale, che colpisce soprattutto i giovani 

adulti e che è caratterizzata da un’infiammazione subacuta o 

cronica necrotizzante e cicatrizzante. L’ulcerazione della mucosa si 

accompagna a una sproporzionata reazione del tessuto connettivo 

della restante parete della zona di intestino coinvolta, un processo 

che conduce frequentemente a stenosi del lume intestinale associata 

alla formazione di fistole multiple”. 

Può essere utile discutere alcuni aspetti di questa descrizione 

ai fini della nostra trattazione: 

- La frase iniziale - noi proponiamo di descrive una malattia 

– tradisce già che si sta parlando di una malattia 

precedentemente sconosciuta, il che può suggerire che 

cambiamenti ambientali abbiano avuto un ruolo nella sua 

comparsa; 

- Malattia dell’ileo terminale: oggi sappiamo che l’ileo 

terminale è la localizzazione più caratteristica della 

malattia, ma che altre porzioni dell’apparato digerente 

possono essere ugualmente interessate, lasciando di solito 

ampie porzioni del tutto sane (si parla di “lesioni a salto” o 

skip lesions); 

- Colpisce soprattutto i giovani adulti: questo resta vero, ma 

negli ultimi decenni sono diventati sempre di più i casi ad


esordio più precoce, in età pediatrica, suggerendo ancora 

un ruolo di cambiamenti dell’ambiente nel modificare 

l’espressione della malattia; 

- Infiammazione subacuta o cronica necrotizzante e 

cicatrizzante, … sproporzionata reazione della parete … 

stenosi e fistole: i sintomi della malattia dipendono 

dall’infiammazione in sé (febbre, astenia, calo ponderale), 

ma in modo ancora più caratteristico dagli aspetti 

distruttivi a pieno spessore di parete dell’infiammazione 

(ascessi, fistole, stenosi, masse addominali, occlusione). 

Meno importante è invece il sintomo dovuto 

all’infiammazione superficiale della mucosa (diarrea con 

muco e sangue) rispetto a quanto si poteva osservare in 

altre malattie come la colite ulcerativa. 

- Più avanti, si descrive il carattere granulomatoso (vedi 

scheda) dell’infiammazione, non riconducibile a cause note 

(in primis la tubercolosi e le cause infettive). 

L’infiammazione granulomatosa. 

L’infiammazione granulomatosa è un tipo particolare di risposta 

infiammatoria cronica, caratterizzata da raccolte focali di 

macrofagi, cellule epitelioidi e cellule giganti multinucleate. 

Questa modalità viene messa in atto in presenza di una relativa 

incapacità da parte dei fagociti di rimuovere in modo efficiente un 

agente patogeno, a causa di caratteristiche intrinseche del 

patogeno o a causa di un difetto dei meccanismi di distruzione di 

114

115 


questo da parte della cellula. In tali casi, le citochine e chemochine 

rilasciate nella sede del danno richiameranno linfociti, che a loro 

volta produrranno citochine in grado di potenziare e modulare 

l’attività dei fagociti. Il risultato è il granuloma che può evolvere in 

vari modi, in base alla persistenza o meno dei fattori che ne hanno 

indotto la formazione. 

Gli esempi più classici di reazione granulomatosa si trovano nella 

tubercolosi (resistenza del micobatterio alla distruzione da parte 

dei fagociti), nel corpo estraneo (indigeribilità) e in un particolare 

difetto dei fagociti, la malattia granulomatosa cronica (per un 

difetto della capacità ossidativa dei fagociti). 

Detto questo, appare comprensibile come in questa prima era 

della malattia di Crohn la malattia avesse soprattutto 

connotati “chirurgici”. 

Gli unici farmaci utilizzati, su base empirica, erano i 

sulfamidici, che si erano da poco rivelati preziosi nel 

trattamento di malattie infettive. Tra questi farmaci, la 

salazopirina sembrava essere dotato di una certa efficacia, ma 

è incerto se questa fosse dovuta più alle qualità anti- 

batteriche o a quelle anti-infiammatorie (contenuto di 

salicilato). 

Nel 1950 cominciano a evidenziarsi le prime complicazioni a 

distanza della gestione esclusivamente chirurgica della 

malattia: dopo aver resecato la parte di intestino malata, la 

malattia tende a ricadere e a richiedere nuovi interventi, fino a 

portare a una rilevante diminuzione della superficie di 

assorbimento con conseguenti problemi nutrizionali 70 .


Dal cortisone all’azatioprina: la prima 

era farmacologica 

All’inizio degli anni ‘50 l’uso del cortisone entra con 

prepotenza nell’armamentario terapeutico delle malattie 

infiammatorie, inclusa la malattia di Crohn 72 . L’efficacia del 

farmaco è subito evidente e sembra permettere in molti casi 

di evitare o posticipare il ricorso alla terapia chirurgica, tanto 

che si parlerà di una vera e propria “era degli steroidi” 102 . Solo 

più tardi, si cominceranno a rendere evidenti anche i rischi di 

un trattamento steroideo prolungato (vedi scheda) 73 . Infatti, 

l’esperienza insegnerà ben presto che la malattia tende a 

ricadere alla sospensione del trattamento che viene quindi 

mantenuto a tempo indefinito. Non solo, in alcuni pazienti si 

sviluppava una certa tolleranza nei confronti del farmaco, che 

costringeva ad aumentarne le dosi. Oggi sappiamo che il 

trattamento steroideo nella malattia di Crohn si limita a 

bloccare le manifestazioni correlate all’infiammazione, senza 

influire positivamente sulla storia naturale della malattia. 

Negli anni successivi si cercherà di aggiungere al cortisone altri 

farmaci immunosoppressori, a cominciare dalla 6- 

mercaptopurina, fino alle mostarde azotate 75 76,103 . L’era del 

cortisone rappresenta quindi il momento in cui la scoperta di 

farmaci con effetto anti-infiammatorio e immunosoppressivo 

permette l’attuazione delle prime terapie mediche dotate di 

116

117 


una certa efficacia sui sintomi infiammatori della malattia. I 

trattamenti medici proposti in precedenza, infatti, non 

avevano basi razionali altrettanto solide e spesso 

rispondevano a pensieri logici arbitrari e a volte bizzarri (per 

una trattazione storica vedi Kirsner, The Lancet 1998 104 ). 

In questo periodo, vengono descritti i primi casi familiari e 

pediatrici della malattia, si introducono esami non-chirurgici 

per una migliore diagnosi (biopsia rettale, sigmoidoscopia) e 

vengono descritte altre condizioni morbose che si associano o 

che complicano spesso la malattia di Crohn: carcinoma del 

colon, eritema nodoso, amiloidosi, febbre, ritardo di crescita, 

anemia, spondilite anchilosante, pioderma gangrenoso.


Cortisone: meccanismi di azione ed effetti 

collaterali 

Dal 1949, quando Hench e coll. dimostrano l’efficacia 

antinfiammatoria dei corticosteroidi o dell’ACTH nell’artrite 

reumatoide, i cortisonici diventano il prototipo dei farmaci 

antinfiammatori (tanto che altre categorie di farmaci verranno poi 

indicate come “farmaci antinfiammatori non steroidei” o ancora, 

come farmaci “risparmiatori di cortisone”). 

La potenza degli steroidi, giudicata in base alla capacità di 

mantenere la sopravvivenza nel soggetto adrenalectomizzato, 

correla con l’effetto di ritenzione di sodio (effetto 

mineralcorticoide). Attraverso il legame ad un altro tipo di 

recettore i cortisonici possono mediare anche un effetto più 

complesso sul metabolismo, con aumento della glicemia, 

diminuzione dell’uso del glucosio ed accumulo di glicogeno epatico 

(effetto glucocorticoide). La potenza glucocorticoide correla con 

l’azione antinfiammatoria del farmaco. 

I cortisonici sono molecole liposolubili, in grado di attraversare 

facilmente le membrane e raggiungere il proprio recettore nel 

citoplasma della cellula. In seguito al legame con il cortisone, il 

recettore media una serie di effetti di regolazione della sintesi 

proteica, direttamente o indirettamente per mezzo del legame ad 

altri fattori di trascrizione (vedi immagine). Gli effetti immunologici 

dipendono da molteplici meccanismi: da un lato la repressione 

della produzione di citochine come l’IL-1, il TNF-alfa, l’IL-6 e la 

diminuita produzione di prostaglandine, leucotrieni e di enzimi 

litici; dall’altro un effetto immunosoppressore più complesso sulle 

cellule dell’immunità naturale e sui linfociti. 

118

119 


L’effetto dei glucocorticoidi è molto potente, grazie anche al largo 

spettro di azione su più sostanze e funzioni cellulari. Purtroppo, 

però, l’utilizzo di questi farmaci nelle malattie infiammatorie 

croniche comporta una serie di problemi: primo, il farmaco ha un 

effetto sintomatico e non sembra cambiare la storia naturale della 

malattia (anzi, forse potrebbe aggravarne alcuni aspetti); oltre agli 

effetti sul sistema immunitario i cortisonici hanno marcati effetti 

sul metabolismo cellulare, tanto più importanti quanto più la 

somministrazione viene protratta. Non solo, l”assuefazione” 

dell’organismo ad elevati livelli di cortisone comporta la perdita di 

un’efficace risposta ormonale da stress (a causa della cosiddetta 

soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene). I principali effetti 

indesiderati di terapie di lunga durata a base di corticosteroidi sono 

di seguito riassunti: 

- Cardiovascolari: ipertensione 

- Cute: ecchimosi, petecchie, strie rubre, acne 

- Endocrino-metabolici: soppressione asse ipotalamo-ipofisisurrene, 

irsutismo, aspetto cushingoide, impotenza, irregolarità 

mestruali, ritardo e arresto della crescita nei bambini, diabete, 

catabolismo proteico, disturbi elettrolitici ritenzione di sodio e 

acqua, ipokaliemia, ipocalcemia, calciuria. 

- Gastrointestinali: ulcera peptica, emorragia gastrica


- Immunitari: aumentata suscettibilità alle infezioni, ritardata 

guarigione di ferite 

- Neuropsichici: iperattività psico-motoria, euforia, insonnia, 

sindrome depressivo-maniacale, psicosi 

- Oftalmici: cataratta, glaucoma, cheratiti 

- Osteomuscolari: osteoporosi, necrosi asettica della testa del 

femore e dell’omero, miopatia 

Ambiente e immunità: dalla dieta ad 

una nuova epidemiologia 

Il ruolo di cambiamenti ambientali nella patogenesi della 

malattia di Crohn diviene sempre più evidente: gli studi 

epidemiologici mostrano un aumento della prevalenza della 

malattia nel tempo 77 ; la transitoria esclusione di anse 

intestinali dal transito alimentare, eseguita per finalità 

chirurgiche, permetteva in esse la guarigione del processo 

infiammatorio 78 ; la nutrizione con dieta elementare o semi- 

elementare (cioè a base di molecole non complesse) 

permetteva non solo di affrontare il difetto nutrizionale tipico 

della malattia, ma anche la risoluzione del processo 

infiammatorio 79,80 (vedi scheda). Queste e altre osservazioni 

erano coerenti con un ruolo chiave dell’ambiente (ed in 

particolare di quell’ambiente che entra a contatto con 

l’intestino attraverso l’alimentazione) nella malattia di Crohn. 

Tuttavia, non era chiaro quali elementi di quest’ambiente 

120

121 


fossero i veri responsabili della malattia. Si osservava che 

l’aumento dell’incidenza della malattia nei diversi paesi 

rispecchiava il progresso socio-igienico-economico, tanto che 

si cominciò a parlare di malattie correlate alla 

“occidentalizzazione” dello stile di vita 105,106 . Non solo, la 

malattia, inizialmente descritta come più frequente nella 

popolazione ebraica, risultava meno frequente in Israele che 

negli Stati Uniti 107 . Nonostante questo, non fu possibile 

identificare singoli fattori ambientali sicuramente associati con 

la malattia. 

Dall’altra parte, cominciava a prendere piede l’ipotesi che la 

malattia potesse derivare da una risposta immune anomala a 

qualche mutamento ambientale non ben identificato. Infatti, 

la conta dei globuli bianchi nel sangue e nel muco fecale 

diventano al tempo stesso una prova del coinvolgimento 

generale del sistema immunitario nella malattia e strumenti 

per la diagnosi ed il monitoraggio di questa 83,84 . Ancora una 

volta, però, non è facile comprendere in che cosa consista 

questa anomala risposta all’ambiente: si ipotizza che la 

malattia nasca dalla risposta ad agenti infettivi trasmissibili 

che tuttavia non vengono mai identificati in modo convincente 

86 ; si ipotizza un difetto della tolleranza immune contro i 

comuni saprofiti, che sarebbe coerente con l’identificazione di 

un’alterata reattività cellulare e anticorpale contro alcuni 

commensali 87,89 ; infine, si ipotizza che una patologica risposta


individuale a determinati fattori ambientali possa derivare da 

una condizione di difetto immunitario 88,108 . A ciò si 

aggiungeva l’evidenza di un’alterata permeabilità intestinale, 

che, oltre a provocare malassorbimento e difetto nutrizionale, 

poteva svolgere un ruolo patogenetico anche favorendo il 

confronto tra componenti ambientali e immunità mucosale. La 

misura della permeabilità intestinale diventò di fatto un 

ulteriore indicatore biologico dell’attività di malattia, 

precedendo nel tempo l’aumento dei leucociti e degli indici di 

flogosi e la ricaduta clinicamente manifesta 85 . 

Contemporaneamente, lo studio di loci associati alla malattia 

in famiglie con più casi affetti, promette di fornire una chiave 

interpretativa, forse in grado di trovare una sintesi tra queste 

diverse teorie. 

122

Dieta elementare nella malattia di Crohn 79,80 

123 


La figura mostra gli effetti della sola dieta elementare su diversi 

parametri indicatori sia dello stato nutrizionale che dello stato 

infiammatorio. 

Come si vede, la dieta ha di per sé oltre all’effetto nutrizionale 

anche un effetto anti-infiammatorio. Il meccanismo con cui si 

ottiene questo effetto non è ancora del tutto noto, ma è probabile 

che passi attraverso modificazioni della composizione e del 

metabolismo della flora batterica intestinale.


I farmaci biologici: la seconda era 

farmacologica 

La seconda era farmacologica potrebbe essere anche chiamata 

“biotecnologica”. L’idea è quella di ottenere lo stesso potere 

anti-infiammatorio del cortisone, senza i pesanti effetti 

indesiderati di questo farmaco. Di seguito sono riassunte le 

basi di quest’approccio terapeutico. 

Sebbene il sistema immune sia in grado di riconoscere una 

moltitudine di patogeni ed organizzare nei loro confronti 

risposte di volta in volta diverse, le fasi iniziali della difesa 

primaria verso gli antigeni sono condivise. La modalità di 

risposta può tuttavia essere modulata dalle caratteristiche del 

patogeno, dando luogo alla produzione di diversi profili di 

citochine. Quando prodotte in grande quantità, queste 

citochine mediano effetti sistemici come la reazione febbrile 

(azione sull’ipotalamo di IL-1 e TNF-α) e la sintesi delle 

proteine della fase acuta (azione sul fegato di IL-1, TNF-α e IL- 

6). A queste azioni si associa un programma di risparmio 

energetico da parte dell’organismo, finalizzato a concentrare 

tutte le forze sul fronte della difesa immune. In quest’ottica si 

devono leggere la sonnolenza provocata dall’IL-1 e dal TNF-α e 

l’inibizione della crescita mediata dall’IL-6. 

Tra le citochine prodotte nelle malattie infiammatorie 

croniche, quella che ha sicuramente il maggior potenziale 

124

125 


lesivo è il TNF-α (vedi scheda), anche in ragione della sua 

capacità di amplificare la produzione di citochine pro- 

flogogene, a loro volta dotate di notevole tossicità. Ad 

esempio la secrezione protratta di IL-1 conduce a 

riassorbimento osseo, mentre la secrezione cronica di IL-6, 

attraverso una diminuzione dell’IGF-I, ostacola 

l’accrescimento. 

Le citochine vengono prodotte per brevi periodi di tempo da 

cellule attivate del sistema immune. La loro sintesi avviene 

ex novo ed è regolata a partire da segnali di membrana 

trasdotti attraverso una cascata di eventi, che culminano con 

l’attivazione di particolari fattori di trascrizione tra cui l’NF-kB, 

in grado di regolare la sintesi delle citochine pro-flogogene e 

degli enzimi implicati nel metabolismo delle prostaglandine e 

dei tromboxani. E’ bene dire che uno degli antagonisti più 

potenti dell’azione dell’NF-kB è proprio il cortisone, ma come 

abbiamo visto questo farmaco ha anche altri importanti effetti 

indesiderati. 

Dato il suo ruolo centrale del TNF-α nell’amplificazione della 

risposta infiammatoria, si è pensato di controllare 

specificamente gli aspetti più gravi dell’infiammazione per 

mezzo dell’inibizione di questa citochina. Per la sua selettività, 

questo intervento non è teoricamente gravato dagli effetti 

collaterali propri di farmaci come il cortisone, anche se esiste il


rischio che una soppressione prolungata dell’attività del TNF-α 

possa associarsi ad un’aumentata suscettibilità alle infezioni. 

Le strategie finora studiate al fine di inibire il TNF-α 

comprendono l’infusione endovenosa di anticorpi monoclonali 

contro questa citochina 92 , l’uso del recettore solubile per il 

TNF-α coniugato con il frammento Fc di immunoglobuline di 

classe IgG e la somministrazione di farmaci che diminuiscono 

l’emivita dell’RNA messaggero del TNF-α (la talidomide 

sembrerebbe agire in parte con questo meccanismo). 

Sulla base dei trials effettuati, l’inibizione del TNF-α si è 

rivelata essere una terapia fondamentale nelle fasi critiche 

delle malattie infiammatorie croniche (M. di Crohn, Artrite 

Reumatoide), ottenendo un’azione antinfiammatoria molto 

marcata, a spese di effetti collaterali contenuti. 

Effetti del TNF-α 

Basse concentrazioni 

induce molecole di adesione endoteliali, attiva leucociti 

infiammatori ad uccidere i microbi 

stimola la produzione di citochine pro-flogogene (IL-1, IL-6, TNF), 

potenzia la difesa contro infezioni virali 

Concentrazioni sistemiche (ad esempio nella sepsi) 

azione pirogena ipotalamica, risposta fase acuta, attivazione del 

sistema di coagulazione 

inibisce la replicazione midollare, inappetenza 

Quantità massicce (ad esempio nello shock settico) 

depressione della contrattilià miocardica, diminuito tono della 

muscolatura vasale 

coagulazione disseminata, ipoglicemia 

126

127 


Gli anticorpi anti-TNF sono oggi entrati a far parte 

dell’armamentario terapeutico della malattia di Crohn, grazie 

alla loro elevata potenza e alla loro relativa selettività. 

E’ bene tuttavia non concedersi troppo alla facile equivalenza 

tra selettività e sicurezza: per quanto meglio tollerate dei 

cortisonici, le nuove terapie biologiche non sono scevre da 

effetti collaterali. La loro elevata potenza e la lunga durata 

d’azione possono produrre una potente soppressione di alcuni 

meccanismi di risposta antimicrobica con elevato rischio di 

sviluppare infezioni gravi da alcuni patogeni, come ad esempio 

il micobatterio tubercolare. Inoltre, anche questi farmaci 

sembrano al pari del cortisone, avere un effetto 

prevalentemente sintomatico, senza influenzare in modo 

chiaro l’evoluzione della malattia. In conclusione, questi 

farmaci rappresentano un indubbio passo avanti nella terapia 

della malattia di Crohn, ma solo una maggiore conoscenza 

patogenetica della malattia potrà permettere di trovare il 

giusto ruolo di questi farmaci, all’interno di terapie sequenziali 

o combinate che uniscano il trattamento del sintomo 

infiammatorio e le cause immuni ed ambientali che ne sono 

alla base. 

A questo proposito vengono messi a punto numerosi modelli 

murini della malattia, ma come si vedrà in seguito, pochi di 

questi si riveleranno in grado di dare informazioni utili a 

comprendere meglio la malattia umana.


Nella tabella 6.2, i modelli murini di malattia infiammatoria 

dell’intestino sono suddivisi in quattro gruppi, a seconda di 

quale sia stato il difetto indotto. Va detto che nella 

maggioranza dei casi quello che si ottiene è un’infiammazione 

intestinale aspecifica che non riproduce necessariamente la 

malattia di Crohn né la retto-colite ulcerativa umane. 

Il primo gruppo, comprende alcuni ceppi murini che 

sviluppano spontaneamente infiammazione. Gli altri tre gruppi 

comprendono i modelli indotti: per mezzo di agenti lesivi per 

la mucosa; per mezzo dell’induzione di svariati difetti 

immunologici; per trasferimento di particolari sottogruppi di 

linfociti in topi con immunodeficienza. Anche se non 

riproducono esattamente la malattia di Crohn, questi esempi 

possono testimoniare la facilità con cui vari disturbi 

dell’immunità si ripercuotono sull’omeostasi intestinale. 

D’altra parte, è nozione comune che molte immunodeficienze 

primitive possano associarsi a vari livelli di infiammazione 

intestinale. E’ opportuno sottolineare come questi modelli 

siano per lo più basati sulla convinzione che il difetto immune 

alla base della malattia riguardasse i linfociti della risposta 

adattativa, mentre come vedremo, l’identificazione di geni 

coinvolti nella malattia umana ha recentemente spostato 

l’attenzione su difetti a carico dei fagociti e dell’immunità 

naturale. 

128

129 


Tab. 6.2 Modelli animali di malattia infiammatoria dell’intestino 109 . 

L’era genetica e della nuova patogenesi. 

Il nuovo millennio si apre con l’identificazione del principale 

gene associato al rischio di malattia di Crohn (NOD2) 93,94 

promettendo finalmente una migliore comprensione della 

patogenesi della malattia. NOD2 (Nucleotide 

Oligodimerization Domain 2) è una proteina citoplasmatica, 

espressa in particolar modo nelle cellule del sistema 

fagocitario e coinvolta nel controllo della reazione 

infiammatoria.


Fig. 6.4 Struttura del gene NOD2 e varianti associate a m. di Crohn 

NOD2 appartiene ad una famiglia molto vasta di proteine 

coinvolte nel riconoscimento di componenti batteriche 

(PAMPs, Pathogen Associated Molecular Patterns) e nella 

regolazione della risposta infiammatoria (attivazione di NK-kB 

e Caspasi-1) oltre che nella regolazione di varie modalità di 

maturazione e morte dei fagociti (apoptosi, piroptosi). Questo 

sistema è anche descritto come un insieme di piattaforme 

molecolari (o inflammasomi) che garantisce una fine 

regolazione degli eventi suddetti, per mezzo di un continuo 

riassestamento di interazioni, omo- ed etero-dimerizzazioni, 

che permettono di trasdurre il segnale producendo la 

dimerizzazione e l’attivazione di molecole. Tale meccanismo di 

trasduzione viene anche detto “trasduzione per contiguità o 

per prossimità”, ed è comune alla maggior parte delle 

molecole degli inflammasomi. Nell’ultimo ventennio, una 

grande mole di dati sul funzionamento di questi sistemi è 

130

131 


derivata dallo studio di alcune malattie monogeniche umane: 

le cosiddette sindromi autoinfiammatorie. Si tratta di 

condizioni dovute a difetti genetici a carico di alcune di queste 

proteine (pirina, nella febbre mediterranea familiare; 

CIAS1/NALP3 nelle criopirinopatie) e caratterizzate dalla 

ricorrenza di gravi sintomi infiammatori fin dai primi anni, o 

addirittura giorni di vita. L’identificazione di NOD2 come 

principale gene associato a rischio di malattia di Crohn ha 

quindi indotto a seguire l’analogia tra NOD2 e le altre proteine 

degli inflammasomi, ritenendo che anche la malattia di Crohn 

potesse in qualche misura rientrare tra le sindromi 

autoinfiammatorie, dovute ad un eccesso di attivazione e/o ad 

un difetto del feedback infiammatorio. Tuttavia, già i primi 

lavori mostravano un apparente paradosso, che smorzava un 

po’ l’illusione di svelare la patogenesi della malattia di Crohn. 

Le varianti di NOD2 associate a malattia di Crohn, erano state 

trasdotte in cellule di rene insieme ad un sistema reporter 

dell’attività di NF-kB: sorprendentemente, lo stimolo con vari 

PAMPs (tra cui il muramil dipeptide o MDP) produceva una 

risposta di attivazione di NF-kB minore e non maggiore 

rispetto al NOD2 wild type. In altre parole, in un sistema 

cellulare semplificato, il risultato delle varianti associate a 

malattia sembrava quello di diminuire piuttosto che 

aumentare l’attivazione infiammatoria.


Il meccanismo con cui le varianti di NOD2 conducono ad un 

aumentato rischio di sviluppare la malattia di Crohn deve 

quindi dipendere da equilibri più complessi, per cui è difficile 

considerare la malattia di Crohn come una “semplice” malattia 

autoinfiammatoria. A completare questo difficile puzzle si 

aggiunge la caratterizzazione di un’altra malattia legata a 

mutazione del gene NOD2: la sindrome di Blau, una malattia 

granulomatosa con artrite granulomatosa, iridociclite e 

granulomi cutanei. In questo caso, le mutazioni (diverse da 

quelle associate con m. di Crohn) portano ad una “gain of 

function” della proteina e la malattia può essere più 

chiaramente inclusa nel gruppo delle malattie auto- 

infiammatorie. 

Il difetto dell’immunità naturale: dai 

fagociti all’immunità degli epiteli 

Abbiamo arbitrariamente dedicato quest’era al ruolo 

dell’immunità naturalei nella malattia, anche se questa scelta 

potrebbe non essere pienamente condivisa dalla comunità 

scientifica. Sta di fatto che numerose evidenze hanno 

coerentemente suggerito che un difetto non ben identificato 

dell’immunità naturale potesse variamente contribuire alla 

patogenesi della malattia di Crohn. In altre parole, nonostante 

il probabile ruolo di diversi geni e diversi fattori ambientali, 

132

133 


potrebbe essere possibile identificare nella malattia alcuni 

aspetti funzionali condivisi dalla maggior parte dei casi. A ben 

pensare, a suggerire questa idea, stava già da tempo la 

specificità della lesione istologica granulomatosa con tendenza 

alla formazione di fistole e all’elevata produzione di TNF-α. 

Nell’ultimo decennio, diversi ordini di evidenze hanno 

permesso di formulare nuove ipotesi riguardo alla patogenesi 

dell’infiammazione tipica della malattia. 

• Alcuni dei principali geni di rischio della malattia (a 

cominciare da NOD2) hanno un ruolo nella risposta 

immune naturale dell’epitelio e/o nella corretta funzione 

dei fagociti (vedi di seguito). 

• Tentativi terapeutici basati sullo stimolo dei fagociti per 

mezzo del fattore di crescita dei granulociti e dei monociti 

(GM-CSF) hanno portato a qualche miglioramento in alcuni 

gruppi di pazienti con malattia di Crohn 95-97 . 

• Alcuni difetti congeniti dei fagociti (classificati come 

immunodeficienze primitive) possono esprimersi con 

un’infiammazione intestinale in buona parte 

sovrapponibile a quella tipica della malattia di Crohn (vedi 

scheda). 

• E’ stato dimostrato che monociti ottenuti da soggetti con 

malattia di Crohn hanno un difetto (e non un eccesso) 

nella produzione di alcune citochine (tra cui l’IL-8) e hanno


un relativo difetto a rimuovere batteri non patogeni 

aggiunti in elevata carica 98,99 . 

• Topi knock out per NOD2 sviluppano un’infiammazione 

granulomatosa dopo colonizzazione con H.hepaticus. Il 

trapianto di cellule staminali non è sufficiente a 

proteggere dall’infiammazione, suggerendo che 

l’espressione del difetto nell’epitelio intestinale sia 

sufficiente a predisporre alla malattia. Al contrario, 

l’espressione forzata di α-defensina nelle cellule 

dell’epitelio intestinale è in grado di prevenire lo sviluppo 

della malattia infiammatoria 110 . 

• Tra i difetti immuni associati ad infiammazione simil- 

Crohn, è particolarmente interessante citare la displasia 

ectodermica anidrotica con immunodeficienza, dovuta al 

difetto del gene IKK-gamma, codificante la proteina 

NEMO. Anche in questo caso, come per NOD2, il difetto 

interessa l’attivazione di NF-KB ed è espresso sia nel 

sistema immune che nell’epitelio. I pazienti affetti da 

questa malattia possono sviluppare una colite 

infiammatoria. Questo rischio non diminuisce in seguito a 

trapianto di cellule staminali ematopoietiche, 

sottolineando anche in questo caso il ruolo patogenetico 

del difetto epiteliale 111 . 

134

135 


Immunodeficienze associate a infiammazione 

Crohn-like 

La presenza di infiammazione intestinale con le caratteristiche della 

malattia di Crohn è descritta da molti anni in alcune 

immunodeficienze primitive. Nella malattia granulomatosa cronica 

(CGD) l’infiammazione intestinale può presentarsi anche in assenza 

di sintomi infettivi 112-118 . Le caratteristiche dell’infiammazione 

intestinale nella CGD sono di fatto indistinguibili rispetto a quelle 

della malattia di Crohn 112 . Una malattia di Crohn si può sviluppare 

anche in soggetti con vari disturbi dei neutrofili, tra cui la 

glicogenosi di tipo 1b 119 , la neutropenia ciclica 120 , il difetto di 

adesione dei neutrofili 121 , la neutropenia cronica e 

autoimmune 122,123 . Alcuni di questi pazienti hanno mostrato una 

buona risposta al trattamento con GM-CSF 124-127 , che come 

abbiamo visto è un trattamento che ha dato qualche beneficio 

anche in pazienti con malattia di Crohn senza un evidente difetto 

dei fagociti 95-97,128 . Una colite infiammatoria simile alla malattia di 

Crohn può essere presente anche in soggetti con sindrome di 

Wiskott Aldrich, possibilmente correlata ad un difetto di 

produzione di IL-10 129 . 

Prese nell’insieme, queste evidenze suggeriscono che la 

malattia di Crohn possa svilupparsi sul substrato di una più o 

meno grave immunodeficienza dell’immunità naturale di 

parete e/o dei fagociti. Quanto più grave è il difetto, tanto più


la malattia avrà un esordio precoce e si assocerà ad un elevato 

rischio infettivo. Tanto più sottile è il difetto, tanto più invece 

saranno necessari altri fattori genetici e/o ambientali e la 

malattia tenderà di conseguenza ad avere un esordio più 

tardivo. Questa idea è rappresentata nella fig. 5.6. Diverse 

anomalie genetiche conducono a conseguenze funzionali 

simili, con sviluppo d’infiammazione cronica granulomatosa 

130 

. 

Fig. 5.6 L’universo dei difetti dell’immunità naturale nella patogenesi della 

m. di Crohn. 

Quanto più vicina è l’orbita al granuloma, tanto maggiore sarà 

il ruolo della genetica e la precocità di esordio. La maggior 

parte dei casi di malattia di Crohn è associata ad anomalie 

periferiche di quest’universo. Tuttavia, i casi più precoci e a 

maggior componente genetica possono offrire un prototipo 

semplificato per comprendere la patogenesi della malattia. 

136

137 


Se questo è vero, è possibile provare a rileggere il meccanismo 

di funzionamento di diversi farmaci nella malattia (tab. 6.3) e 

pensare a nuovi trattamenti che prendano in considerazione 

sia la necessità di bloccare l’infiammazione che quella di 

compensare un possibile difetto immune sottostante o una 

difesa di parete. 

Tab. 6.3 L’azione di diversi farmaci riletta sulla base delle ipotesi 

patogenetiche. 

L’era delle interazioni: ambiente, 

mucosa e immunità. 

Questa è l’era attuale. Le informazioni di cui disponiamo ci 

permettono di tentare una lettura funzionale complessiva 

partendo dai dati genetici e ambientali disponibili. 

Nella maggior parte dei casi, è verosimile che la malattia si 

sviluppi solo in presenza di diverse condizioni: un 

cambiamento della flora batterica intestinale; una


diminuzione della capacità di barriera fisica e immunologica 

della parete intestinale (teoria del “leaky gut” 131 ); 

un’anomalia del funzionamento dei sistema fagocitico, con 

relativa incapacità di eliminare elevate cariche batteriche. E’ 

ragionevole pensare che difetti più gravi di una di queste 

componenti possano condurre a sviluppare la malattia anche 

in assenza di altri fattori, come accadrebbe ad esempio in 

forme ad esordio precoce legate a gravi difetti dei fagociti. 

Una teoria che cerca di mettere insieme tutti questi fattori è 

stata recentemente proposta da Segal e collaboratori 101 . La 

malattia si svilupperebbe quando tre diverse condizioni si 

verificano, ciascuna variamente influenzata da fattori genetici 

e ambientali: aumentata carica batterica; difettosa risposta da 

parte dell’immunità naturale con insufficiente clearance 

batterica; attivazione del sistema adattativo con tentativo di 

compenso e mantenimento di una risposta cronica 

granulomatosa (fig. 6.6). 

138

139 


Fig 6.6 Un’ipotesi patogenetica a tre stadi per la malattia di Crohn, da 

Segal et al. 101



ACTH: Adreno Cortico Tropic Hormone. Ormone 

adrenocorticotropo. Prodotto dall’ipofisi, stimola la produzione di 

ormoni steroidei nella corticale del surrene. 

AGA: anticorpi anti glutine 

Allergeni: antigeni coinvolti in risposte allergiche. 

Angioedema: improvviso passaggio di liquidi nell’interstizio 

(sottocute, sottomucose) per rilascio di sostanze attive sulla 

permeabilità vasale. A livello della glottide, può provocare difficoltà 

respiratoria, asfissia e morte. 

Apoptosi: morte cellulare programmata con basso rilascio di 

antigeni e molecole infiammatorie nell’ambiente. Utilizzata per 

rimuovere cellule danneggiate o cellule che hanno compiuto la 

propria funzione. 

Autofagia: meccanismo utilizzato per la rimozione di proteine 

degradate, organelli danneggiati e/o componenti estranei dal 

citoplasma. In pratica, si forma una membrana in grado di avvolgere 

una data porzione del citoplasma, formando una vescicola più o 

meno grande, che successivamente si fonderà con un lisosoma per 

permetterne la degradazione del contenuto. 

BCG: Bacillo di Calmette Guérin. Preparato ottenuto da un ceppo 

attenuato di Micobatterio tubercolare. 

DGP: deamidated gliadin peptide. Anticorpi contro peptidi di 

gliadina deaminati dall’azione della transglutaminasi tessutale. Il 

test ELISA per la misura di questi anticorpi ha mostrato risultati 

migliori rispetto al test allestito con la gliadina in forma nativa. 

DMT1: diabete mellito di tipo 1. E’ il diabete autoimmune, tipico 

dell’età giovanile e non correlato al sovrappeso. 

EGF: epidermal growth factor. Fattore di crescita dell’epidermide. 

140

EMA: anticorpi anti-endomisio. 

141 


GM-CSF: Granulocyte Monocyte Colony Stimulating Factor. Fattore 

di crescita dei granulociti e monociti 

HLA: human leukocyte antigens. Antigeni del sistema di 

istocompatibilità presenti sui globuli bianchi umani. 

IBD: malattia infiammatoria cronica dell’intestino 

Ig: Immunoglobulina 

Istamina: sostanza contenuta nelle granulazione dei mastociti e 

rilasciata in seguito all’attivazione di queste cellule (di solito per 

legame di un allergene alle IgE specifiche adese sulla membrana). 

L’istamina aumenta la permeabilità vasale e stimola la sensazione 

del prurito. E’ responsabile delle caratteristiche lesioni del pomfo e 

dell’orticaria. 

Inflammasoma: piattaforma molecolare che comprende diverse 

proteine caratterizzate da tipici domini funzionali. In seguito ad 

attivazione da parte di un ligando (in genere un PAMP), queste 

proteine innescano una catena di omo- e oligo-dimerizzazioni, 

inducendo prossimità tra domini funzionali (ad esempio CARD o 

PYD) in grado di attivare diversi meccanismi effettori (caspasi e/o 

fattori di trascrizione). 

IGF-1: Insulin –like Growth Factor 1. Anche chiamato Somatomedina 

C. Ormone indotto dall’ormone della crescita, di cui media parte 

dell’attività di stimolo alla crescita cellulare. 

IPEX: Immunodisregolazione, Poliendocrinopatia, Enteropatia legata 

al cromosoma X. E’ un difetto congenito dei meccanismi della 

tolleranza immune. In questa malattia, le cellule T regolatorie non 

svolgono correttamente la loro funzione a causa di mutazioni nel 

gene Foxp3. 

LPS: lipopolisaccaride batterico. E’ un complesso macromolecolare 

in grado di stimolare le cellule dell’immunità naturale attraverso i 

toll like receptors.


MALT: sistema immune associato alle mucose. Comprende linfociti 

intra-mucosali, noduli linfatici solitari e formazioni organizzate come 

le placche del Peyer, le tonsille e le adenoidi. 

MBT: micobatterio tubercolare 

MDP: muramil di-peptide. Componente della parete batterica in 

grado di stimolare toll-like receptors umani. Appartiene al gruppo 

dei cosiddetti PAMPs. 

NF-kB: Fattore Nucleare kB. E’ un fattore di trascrizione 

fondamentale in numerose funzioni leucocitarie tra cui la 

proliferazione e la produzione di citochine infiammatorie. 

NOD2: Nucleotide-binding oligodimerization domain 2. E’ una 

proteina (nota anche come CARD15) le cui mutazioni costituiscono il 

più comune fattore genetico di rischio per la malattia di Crohn nella 

popolazione caucasica. 

PAMPs: profili molecolari associati ai patogeni. Si tratta di marcatori 

generici del mondo procariotico, condivisi tra più microrganismi, e 

riconosciuti dal sistema dell’immunità naturale per mezzo dei toll 

like receptors. 

PIDs: immunodeficienze primitive. Difetti congeniti (geneticamente 

determinati) del funzionamento di una o più componenti del 

sistema immune. Possono accompagnarsi ad un’anomala 

suscettibilità a infezioni gravi, malattie autoimmuni e infiammatorie, 

tumori. 

Piroptosi: morte cellulare programmata, senza contrazione 

citoplasmatica e con rilascio di varie molecole pro-infiammatorie. 

Questo meccanismo potrebbe essere attivato quando la cellula non 

può andare in apoptosi in modo sicuro ad esempio per incapacità di 

distruggere microrganismi fagocitati, e occorre garantire un 

potenziamento della risposta immune. 

142

143 


Placche del Peyer: aggregati linfoidi mucosali strutturati, 

comunicanti con il lume intestinale per mezzo di cellule specializzate 

(M cells). 

Pomfo: lesione elementare cutanea, caratterizzata da rilievo 

cutaneo rotondeggiante e liscio, dovuto a trasudazione di liquido 

nel derma per effetto dell’istamina sulla permeabilità vasale. Nei 

casi più gravi, è circondato da un alone eritematoso (dovuto a 

maggior afflusso di sangue) e può assumere forma irregolare con 

estroflessioni (pseudopodi). 

RAST: radio-allergo sorbent test. Test radioimmunologico per la 

misura delle IgE specifiche contro allergeni. 

Reagine: IgE specifiche contro allergeni e in grado di scatenare 

risposte allergiche immediate con degranulazione di mastociti e 

rilascio di istamina. 

TCR: recettore dei linfociti T. 

TGA: anticorpi anti-transglutaminasi. 

TLR: toll like receptors. Recettori di membrana o citoplasmatici in 

grado di attivarsi in seguito al legame con alcuni componenti 

molecolari condivisi tra diversi microbi (o PAMPs). 

Treg: linfociti T regolatori. Caratterizzati dall’espressione 

dell’antigene CD4 insieme ad elevati livelli di CD25 e FOXP3 (ma 

bassi livelli di CD127), sono i principali responsabili del 

mantenimento della tolleranza immune periferica. 

tTG: transglutaminasi tessutale. E’ il più specifico auto antigene 

della celiachia.



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Spunti di Nutrizione rev2011 - Clinica Pediatrica Trieste - Università ...

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