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(65). L’attivazione da parte della proteina
chinasi C delle alfa secretasi è ostacolata
dal fatto che tali enzimi possono promuovere
la crescita tumorale (66).
Il secondo approccio si basa sull’aumento
della clearance dell’ Abeta. Un programma
di vaccinazione nell’uomo (67) era
stato intrapreso in seguito all’osservazione
che, in topi transgenici che avevano
una mutazione della proteina precursore
dell’amiloide, l’immunizzazione con
Abeta impediva la formazione di placche
neuritiche e permetteva una riduzione di
quelle già presenti (68-69). Il trial clinico
fu interrotto però a causa dell’insorgenza
di encefalite nel 6% dei pazienti (70), ma
si osservò comunque che i pazienti produttori
di anticorpi anti-Abeta avevano
un rallentamento nella progressione della
malattia (71). Infatti gli anticorpi, penetrando
il SNC e legandosi alle placche, le
rendono suscettibili di fagocitosi da parte
delle cellule della microglia. L’immunizzazione
passiva attraverso la somministrazione
di anticorpi monoclonali antiamiloide
(come i frammenti FAB che si
legano ai recettori FC) rappresenterebbe
perciò una valida alternativa, più sicura
della vaccinazione, in grado di provocare
distruzione della placca (72) o sequestrare
l’Abeta in periferia riducendo il pool cerebrale
(73). L’attenzione della comunità
scientifica è rivolta allo sviluppo di terapie
non immunologiche con lo scopo di
legare l’amiloide o alterare la sua conformazione.
Il terzo approccio terapeutico è basato
sulla riduzione della polimerizzazione e
promozione della clearance dell’amiloide
dal cervello.
Come già accennato si stanno accumulando
evidenze che l’interazione tra betaamiloide
e metalli pesanti (rame, ferro e
zinco) induce la polimerizzazione di betaamiloide
con conseguente tossicità neuronale.
I chelanti dei metalli pesanti possono
ritardare questo processo e dissolvere
le placche già esistenti (74). Uno di questi
composti, il cliochinolo (usato in passato
come antiparassitario intestinale) con
un’alta affinità per gli ioni zinco e rame,
Geriatria
potrebbe rappresentare una potenziale via
terapeutica per la sua capacità di ridurre
in vitro la polimerizzazione dell’amiloide
e la quota di amiloide cerebrale in topi
transgenici (75). Un piccolo studio clinico
randomizzato controllato in fase II (76),
ha mostrato risultati preliminari positivi
in termini di rapido miglioramento delle
funzioni cognitive col trattamento. Si
stanno studiando agenti chelanti alternativi
gravati da una minore tossicità (neuropatia
mielo-ottica subacuta da cliochinolo)
(77). I primi studi hanno mostrato
un modesto beneficio anche con un altro
chelante dei metalli, la desferroxamina
(78). Negli Stati Uniti ed in Canada è
attualmente in fase III di sperimentazione
in pazienti con AD lieve-moderato,
l’Alzhemed, un glicosaminoglicano
(GAG) mimetico in grado di ridurre in
vitro la polimerizzazione dell’Abeta ed il
suo accumulo in topi transgenici (79).
Durante la fase II di studio in soggetti con
AD lieve-moderato, l’Alzhemed ha dimostrato
tollerabilità, sicurezza, buona penetrazione
cerebrale e riduzione dei livelli
cerebrospinali di Abeta 42. Nei pazienti
che hanno assunto il farmaco per oltre tre
mesi si è verificato un effetto stabilizzante
delle funzioni cognitive, particolarmente
in quelli con demenza lieve (80). Potrebbe
giocare un ruolo nel metabolismo
dell’Abeta anche il fattore di crescita I
insulino-simile: alcuni ricercatori suggeriscono
che possa modulare la clearance
dell’amiloide cerebrale (81). Sono oggetto
di studio altre strategie potenzialmente in
grado di ridurre la polimerizzazione
dell’Abeta: peptidi come CLAC (collagenous
Alzheimer amyloid plaque component)
(82-83), glicosaminoglicani a basso
peso molecolare (C3) (84-85) e coloranti
come il Rosso Congo.
La terapia genica rappresenta uno degli
aspetti più suggestivi nell’ambito delle
prospettive future nella cura dell’AD. È
stato individuato uno specifico fattore
neurotrofico, il nerve growth factor
(NGF), in grado di stimolare la funzione
colinergica, migliorare la memoria, prevenire
la degenerazione colinergica in
Vol. XVIII n. 4 - Luglio/Agosto 2006 253