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(65). L’attivazione da parte della proteina chinasi C delle alfa secretasi è ostacolata dal fatto che tali enzimi possono promuovere la crescita tumorale (66). Il secondo approccio si basa sull’aumento della clearance dell’ Abeta. Un programma di vaccinazione nell’uomo (67) era stato intrapreso in seguito all’osservazione che, in topi transgenici che avevano una mutazione della proteina precursore dell’amiloide, l’immunizzazione con Abeta impediva la formazione di placche neuritiche e permetteva una riduzione di quelle già presenti (68-69). Il trial clinico fu interrotto però a causa dell’insorgenza di encefalite nel 6% dei pazienti (70), ma si osservò comunque che i pazienti produttori di anticorpi anti-Abeta avevano un rallentamento nella progressione della malattia (71). Infatti gli anticorpi, penetrando il SNC e legandosi alle placche, le rendono suscettibili di fagocitosi da parte delle cellule della microglia. L’immunizzazione passiva attraverso la somministrazione di anticorpi monoclonali antiamiloide (come i frammenti FAB che si legano ai recettori FC) rappresenterebbe perciò una valida alternativa, più sicura della vaccinazione, in grado di provocare distruzione della placca (72) o sequestrare l’Abeta in periferia riducendo il pool cerebrale (73). L’attenzione della comunità scientifica è rivolta allo sviluppo di terapie non immunologiche con lo scopo di legare l’amiloide o alterare la sua conformazione. Il terzo approccio terapeutico è basato sulla riduzione della polimerizzazione e promozione della clearance dell’amiloide dal cervello. Come già accennato si stanno accumulando evidenze che l’interazione tra betaamiloide e metalli pesanti (rame, ferro e zinco) induce la polimerizzazione di betaamiloide con conseguente tossicità neuronale. I chelanti dei metalli pesanti possono ritardare questo processo e dissolvere le placche già esistenti (74). Uno di questi composti, il cliochinolo (usato in passato come antiparassitario intestinale) con un’alta affinità per gli ioni zinco e rame, Geriatria potrebbe rappresentare una potenziale via terapeutica per la sua capacità di ridurre in vitro la polimerizzazione dell’amiloide e la quota di amiloide cerebrale in topi transgenici (75). Un piccolo studio clinico randomizzato controllato in fase II (76), ha mostrato risultati preliminari positivi in termini di rapido miglioramento delle funzioni cognitive col trattamento. Si stanno studiando agenti chelanti alternativi gravati da una minore tossicità (neuropatia mielo-ottica subacuta da cliochinolo) (77). I primi studi hanno mostrato un modesto beneficio anche con un altro chelante dei metalli, la desferroxamina (78). Negli Stati Uniti ed in Canada è attualmente in fase III di sperimentazione in pazienti con AD lieve-moderato, l’Alzhemed, un glicosaminoglicano (GAG) mimetico in grado di ridurre in vitro la polimerizzazione dell’Abeta ed il suo accumulo in topi transgenici (79). Durante la fase II di studio in soggetti con AD lieve-moderato, l’Alzhemed ha dimostrato tollerabilità, sicurezza, buona penetrazione cerebrale e riduzione dei livelli cerebrospinali di Abeta 42. Nei pazienti che hanno assunto il farmaco per oltre tre mesi si è verificato un effetto stabilizzante delle funzioni cognitive, particolarmente in quelli con demenza lieve (80). Potrebbe giocare un ruolo nel metabolismo dell’Abeta anche il fattore di crescita I insulino-simile: alcuni ricercatori suggeriscono che possa modulare la clearance dell’amiloide cerebrale (81). Sono oggetto di studio altre strategie potenzialmente in grado di ridurre la polimerizzazione dell’Abeta: peptidi come CLAC (collagenous Alzheimer amyloid plaque component) (82-83), glicosaminoglicani a basso peso molecolare (C3) (84-85) e coloranti come il Rosso Congo. La terapia genica rappresenta uno degli aspetti più suggestivi nell’ambito delle prospettive future nella cura dell’AD. È stato individuato uno specifico fattore neurotrofico, il nerve growth factor (NGF), in grado di stimolare la funzione colinergica, migliorare la memoria, prevenire la degenerazione colinergica in Vol. XVIII n. 4 - Luglio/Agosto 2006 253
Geriatria modelli animali e l’overexpression dell’amiloide (86-87). Un recente trial effettuato su otto pazienti con AD lieve tramite l’impianto nel lobo frontale di fibroblasti autologhi geneticamente modificati per esprimere NGF umano ha mostrato rallentamento del declino cognitivo (MMSE, Adas-cog) con nessun effetto collaterale a lungo termine. Dopo il trattamento è stato evidenziato un aumento significativo del metabolismo cerebrale valutato tramite PET (88). Sono in corso studi riguardanti piccole molecole non peptidiche in grado di promuovere la sopravvivenza neuronale mediante l’attivazione di componenti specifiche delle vie di trasduzione del segnale, attivate dalle neurotrofine, oppure attraverso l’inibizione di specifiche chinasi coinvolte nella morte cellulare indotta dalla mancanza di un segnale trofico. È stato valutato inoltre il coinvolgimento di proteine che regolano la progressione del ciclo cellulare nel cervello di pazienti affetti da AD, nonché la possibilità di utilizzare inibitori del ciclo cellulare per prevenire l’apoptosi neuronale, indotta in vitro dalla proteina Ab. 254 Vol. XVIII n. 4 - Luglio/Agosto 2006 Sono attualmente oggetto di studio farmaci bifunzionali come ladostigil ed il suo isomero TV3279, derivati della rasagilina capaci di inibire le colinesterasi (acetil e butirrilcolinesterasi) e le monoamminossidasi, e su HLA-20, M30 e M30A, dotati di attività anti-MAO e chelante il ferro, composti che hanno dimostrato attività neuroprotettiva ed antiapoptotica sia in vitro che in vivo (89). Tutte queste osservazioni potrebbero aprire nuove importanti prospettive terapeutiche. In futuro il trattamento dell’AD potrebbe avvalersi di una terapia di combinazione. Solo pochi studi clinici pubblicati hanno valutato gli effetti di una terapia combinata sulla performance cognitiva in pazienti con AD, e di questi solo alcuni hanno evidenziato la superiorità della terapia combinata rispetto alla monoterapia. È assolutamente necessario in futuro l’attuazione di studi prospettici ben disegnati che permettano di definire con chiarezza eventuali benefici provenienti dall’associazione dei numerosi farmaci disponibili o in fase di sperimentazione.
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