LETTERE 2006 03.pdf - Facoltà di Medicina e Chirurgia - Università ...

ack negativo. 30 Dopo BDL i recettori µOR sono gli unici
dei tre la cui espressione è downregolata, e ciò è dunque
altamente suggestivo del fatto che questo recettore è
quello maggiormente attivato in corso di colestasi.
Queste osservazioni sono in accordo con quanto mostrato
precedentemente nel sistema nervoso centrale, dove
l’aumento della neutrasmissione oppioidergica è associata
con una downregulazione dell’espressione del
recettore µOR in corso di colestasi 9 . Inoltre, questi dati
indicano che i peptidi oppioidi endogeni molto probabil-
DIGNITÀ DI STAMPA
Fig. 7 - Effetto del blocco dei recettori degli oppioidi sulla proliferazioni, in vivo
ed in vitro, dei colangiociti.
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mente esercitano i loro effetti nei colangiociti per via
autocrina/paracrina, similmente a quanto osservato per
l’ormone neurendocrino serotonina. I peptidi oppioidi
endogeni posso arrivare ai colangiociti attraverso diverse
vie: dalla circolazione sanguigna 11 o possono essere
rilasciati localmente dalle terminazioni nervose. 31
Tuttavia, Nora Bergasa ha elegantemente dimostrato
che in corso di colestasi sia umana che sperimentale l’epitelio
biliare esprime l’mRNA per i peptidi oppioidi, la
met-enkephalin in particolare 10 , suggerendo dunque che
i colangiociti sono capaci di sintetizzare essi
stessi tali peptidi. Queste scoperte sono confermate
da questo studio, dal momento che l’antagonista
dei recettori oppioidi, il naloxone,
aumenta effettivamente la proliferazione di
colonie pure di colangiociti BDL, una condizione
nella quale il contributo di peptidi oppioidi
può originare unicamente dai colangiociti stessi
18 . Se lo studio in vivo non esclude il possibile
ruolo dei peptidi oppioidi endogeni di differente
origine, i nostri dati sono però fortemente
indicativi per la partecipazione degli oppioidi
endogeni al loop autocrino/paracrino di peptidi
liberati dai colangiociti in corso di colestasi per
limitare l’eccessiva crescita dell’albero biliare.
In particolare, abbiamo osservato che i peptidi
oppioidi endogeni sono verosimilmente
secreti in maniera autocrina/paracrina per inibire,
tramite l’interazione con il recettore δOR, la
crescita eccessiva dei colangiociti in risposta
alla colestasi cronica. I dati di questo studio
aprono dunque nuove prospettive per la comprensione
della fisiopatologia della colestasi
cronica. Alla luce di questi risultati, infatti, si
può proporre l’ipotesi che l’aumento dell’attività
del sistema oppioidergico già descritto in
corso di colestasi può avere l’obiettivo teleologico
primario di contrapporsi alla crescita
eccessiva dell’albero biliare. Questo studio evidenzia
anche gli effetti differenziali della modulazione
farmacologia della crescita dei colangiociti
da parte degli agonisti dei recettori
oppioidi, osservazione che può aprire alternative
per la terapia medica o per la prevenzione
delle colangiopatie o del colangiocarcinoma.