SELADIN-1/DHCR24 nel sistema nervoso centrale: effetti neuroprotettivi e regolazione ormonale. Giovanna Danza, Susanna Benvenuti, Paola Luciani, Fabiana Rosati, Ilaria Cellai, Cristiana Deledda, Silvana Baglioni, Francesca Dichiara, Matteo Morello, Alessandro Peri Unità di Endocrinologia, Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Centro di Eccellenza per la Ricerca sulle Malattie Croniche, Infiammatorie, Degenerative e Neoplastiche per lo Sviluppo di Nuove Terapie (DENOThe), Università degli Studi di Firenze. La malattia di Alzheimer (AD) è caratterizzata da perdita di neuroni e sinapsi in regioni selettive del cervello. Le ragioni che determinano la vulnerabilità selettiva di alcune zone cerebrali rispetto ad altre non sono tuttora note. Alcuni anni fa il gene seladin-1 (SELective Alzheimer’s Disease INnicator 1) è stato identificato ed è stato dimostrato che la sua espressione è ridotta nelle regioni celebrali maggiormente colpite dall’AD. Seladin-1 conferisce protezione contro la tossicità indotta da beta amiloide (Abeta) e contro lo stress ossidativo in vitro. E’ inoltre in grado di inibire l’attività della caspasi 3 e protegge quindi dall’apoptosi. Utilizzando un modello di neuroblasti fetali umani derivanti da epitelio olfattorio (FNC), abbiamo dimostrato che gli estrogeni ed alcuni SERMs up-regolano l’espressione di seladin-1 ed aumentano la resistenza ai peptidi di Abeta ed allo stress ossidativo. Il silenziamento del gene seladin-1 annulla l’effetto neuroprotettivo di estrogeni e SERMs, indicando che questa proteina è un mediatore dell’azione neuroprotettiva degli estrogeni. La sequenza di seladin-1 è identica a quella di DHCR24, l’enzima che catalizza l’ultimo passaggio della biosintesi del colesterolo. Pertanto seladin-1/DHCR24 assume il ruolo di una proteina multifunzionale, che possiede sia proprietà anti-apoptotiche, sia una attività enzimatica come enzima chiave della biosintesi del colesterolo. Vi sono evidenze che il colesterolo intracellulare ha un effetto protettivo a livello cerebrale. Ad esempio, l’effetto tossico dei peptidi di Abeta, che determina la morte delle cellule neuronali nell’AD, può essere prevenuto dall’arricchimento della membrana plasmatica in colesterolo. Abbiamo dimostrato, in una linea cellulare di neuroblastoma umano (SH-SY5Y), che l’up-regolazione dell’attività enzimatica di seladin-1 per transfezione transiente o la sua inibizione con un inibitore selettivo sono in grado di aumentare o diminuire significativamente il colesterolo della membrana plasmatica. L’aumento del colesterolo così indotto protegge le cellule dall’azione tossica dei peptidi di Abeta diminuendo l’interazione fisica di questi con la membrana cellulare e contrastando l’ingresso di calcio intracellulare. La diminuzione del colesterolo ottenuta tramite l’inibizione selettiva di seladin-1 aumenta invece la tossicità di Abeta favorendo la sua interazione con la membrana e l’ingresso di calcio nella cellula. Questi dati indicano come l’effetto neuroprotettivo di seladin-1 sia dovuto anche alla sua capacità di modulare il contenuto di colesterolo della membrana plasmatica. Dal momento che l’ippocampo e la zona subventricolare, due zone cerebrali affette nell’AD, sono le uniche due zone del cervello adulto che contengono cellule staminali con potenziale neurogenico, abbiamo inoltre ipotizzato che seladin-1 potesse essere un prodotto prevalente di questi precursori. Utilizzando come modello di cellule multipotenti cellule staminali mesenchimali umane (hMSC), abbiamo dimostrato la presenza di alti livelli di espressione di seladin-1, che si riducono significativamente dopo la differenziazione in senso neuronale (hMSC-n). E’ quindi ipotizzabile che la ridotta espressione di seladin-1 nelle aree cerebrali colpite nella AD possa essere dovuta, almeno in parte, ad una alterazione quantitativa o funzionale del pool di cellule staminali. Gli elevati livelli di espressione di seladin-1 nelle cellule multipotenti fa presupporre che questo gene possa avere un importante ruolo nei processi ontogenetici. D’altra parte è noto che gli ormoni tiroidei svolgono un ruolo importante nei processi di sviluppo del sistema nervoso centrale. Abbiamo dunque indagato se l’espressione di seladin-1 fosse regolata anche dagli ormoni tiroidei nei modelli cellulari FNC e hMSC. I nostri dati indicano che sia T3 che T4 aumentano significativamente l’espressione di seladin-1 in entrambi i modelli cellulari ma non nelle cellule
differenziate in senso neuronale (hMSC-n). Questi risultati nell’insieme dimostrano il ruolo che seladin-1 può avere a livello del sistema nervoso centrale sia sui processi ontogenetici che su quelli legati ai meccanismi di neuroprotezione.
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