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phpro MESSESPECIAL Studie zeigt: Bindemittel hat lediglich einen Einfluss auf Zerfallszeit Kontinuierliche Doppelschneckengranulierung Tabletten mit verschiedenen Freisetzungsprofilen lassen sich mithilfe der Doppelschneckengranulierung als Einzeloperation vor der Kompression erzeugen. Die Eignung des Verfahrens wurde bei der Herstellung von Theophyllin-Retardtabletten mit HPMC hoher Viskosität gezeigt. Jetzt wurde in einer gemeinsamen Studie von Leistritz und Shin-Etsu der Einsatz von Polyvinylalkohol (PVA) oder HPMC niedriger Viskosität als Bindelösung in der Doppelschneckengranulierung untersucht. Granulats und im Fall einer Tablette die Kompaktierung statt. Die kontinuierliche Fertigung von festen Darreichungsformen hat die Grundlagenforschung an Universitäten verlassen. Neue Produkte werden direkt für kontinuierliche Fertigungsanlagen entwickelt, bestehende umformuliert. Die höhere Komplexität kontinuierlicher Prozesse erfordert die enge Zusammenarbeit von Experten verschiedener Disziplinen mit Wissen um die Pulver- und chemischen Eigenschaften der eingesetzten Wirk- und Hilfsstoffe sowie des Prozessfensters der Einzeloperationen. Sollten Unregelmäßigkeiten im Produktstrom einer Einzeloperation auftreten, werden diese durch den Einsatz erweiterter prozessanalytischer Technologie (PAT) schnell erfasst. Reagiert wird durch das Ausschleusen nicht spezifikationskonformen Materials aus dem Produktstrom. Bild 1: Beispiel für kontinuierliche Granulation: Prozessvariablen eines Doppelschneckenextruders ZSE 12 HP-PH Batchprozesse sind typisch für die pharmazeutische Industrie. In der Kunststoffund Lebensmittelindustrie hingegen sind kontinuierliche Fertigungsverfahren z. B. mittels Extrusion weit verbreitet. Im Vergleich zu Batchprozessen bringen sie einige Vorteile: Das Produkt kann effizienter her - gestellt werden (geringere Rüstzeit), die Maschinen sind flexibler einsetzbar und vereinfachen das Scale-up von Pilotversuchen im Kilogrammmaßstab bis hin zum Multi- Tonnenmaßstab in der Produktion. Die kontinuierliche Feuchtgranulierung kann mit dem Leistritz-Granulierextruder als Einzeloperation im Rahmen einer vollständigen kontinuierlichen Fertigungsanlage betrieben werden. Im Upstream vorgelagert ist die Dosierung von Wirkstoff und Hilfsstoffen in den Extruder. Im Downstream findet die semi-kontinuierliche Trocknung des Versuchsdurchführung Für die Granulation wurde ein ZSE 12 HP- PH von Leistritz eingesetzt, eine Laboranlage, die sowohl für die Schmelzextrusion als auch für die Doppelschneckengranulation verwendet werden kann und im Durchsatzbereich von wenigen Hundert Gramm pro Stunde liegt. Da der Granulierextruder eine Vielzahl an Prozessvariablen und somit eine hohe Flexibilität aufweist, wurden in Vorversuchen die Prozessparameter fixiert, um lediglich den Einfluss des Bindemittels auf die Granulat- bzw. Tabletteneigenschaften zu evaluieren. So wurde durch die direkte Veränderung der Flüssigkeitsmenge oder 40 phpro 02-2019
Systems. Handling. Containment. Bilder: Leistritz Bild 2: Schematische Darstellung der kontinuierlichen Feuchtgranulierung Besuchen Sie uns – wir freuen uns auf Sie! Halle 1 / 1-349 Bild 3: Partikelgrößenverteilung in Abhängigkeit vom gewählten Bindemittel Bild 4: Pressdruck-Druckfestigkeits - diagramm Schneckendrehgeschwindigkeit während des Experiments ein komplexes DoE (Design of Experiments) in kurzer Zeit und mit minimalem Materialverbrauch bearbeitet. Durch die Wash-in-Place-Fähigkeit des Extruders konnte auch der Bindemittelwechsel von PVA zu HPMC und umgekehrt schnell realisiert werden. Als Bindemittel wird Polyvinylalkohol (Vivapharm PVA 05 fine, JRS) oder HPMC (Tylopur 603, SE Tylose GmbH & Co. KG) jeweils als 4%ige wässrige Lösung mittels Schlauchquetschpumpe in den Doppelschneckengranulator eingedüst. Der Anteil der Bindemittellösung bezogen auf den Feststoffgehalt lag bei einem Feststoff-zu- Flüssigkeits-Verhältnis von 85:15 (w/w%). Als Sprengmittel für die schnell freisetzenden Tabletten wurde niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd) gewählt. Die so produzierten Granulate wurden anschließend getrocknet, tablettiert und analysiert. Die Tablettierung erfolgte unter vorheriger Zugabe von Magnesiumstearat auf einer Romaco Kilian Styl’One Evolution (650 mg, EU-D 12 mm R18, Simulation KTP420X mit 111 000 Tabletten/h) bei variierenden Presskräften zwischen 10 und 40 kN. Tablettenhärte, Tablettenabrieb und Freisetzungsprofil wurden mit dem Erweka TBH225, Erweka TA120 und Erweka DT720 inkl. UV-Analyse nach der United States Pharmacopeia (USP) bestimmt. Ergebnisse der Untersuchung Das Ergebnis der Partikelgrößenmessung mittels Camsizer XT (Bild 3) zeigt die Agglomeration der Partikel bei Einsatz von PVA und Tylopur im Vergleich zur ursprünglichen Pulvermischung (DC Blend). Bei gleichen Prozessbedingungen ist die mittlere phpro A Company 02-2019 of the Müller 41 Group www.mueller-group.com
