Nr. 1, 2008 - Romanian Journal of Cardiology

static.romanianjournalcardiology.ro
  • No tags were found...

Nr. 1, 2008 - Romanian Journal of Cardiology

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

EDITORIAL

REFERENŢI ŞTIINŢIFICI

2007

ARTICOLE ORIGINALE

REFERATE GENERALE

LUCRĂRI PREZENTATE LA

SFÂRŞITUL REZIDENŢIATULUI

PREZENTĂRI DE CAZURI

ACTUALITĂŢI

ÎN CARDIOLOGIE

IMAGINI ÎN CARDIOLOGIE

GHIDUL SOCIETĂŢII

EUROPENE DE CARDIOLOGIE

INSTRUCŢIUNI PENTRU

AUTORI

Sindromul coronarian acut fără supradenivelare de segment ST.

Ghidul 2007 al Societăţii Europene de Cardiologie 1

Eduard Apetrei

Referenţi ştiinţifici 2007 3

Valoarea ecografiei transesofagiene în alegerea opţiunii terapeutice în

disfuncţia protezelor valvulare cardiace prin tromboză 4

Adela Şerban, Daniela Bedeleanu, Lelia Strâmbu, Carmen Arina, Paula Raica

Morbiditatea cardiovasculară post corecţia coarctaţiei de aortă 9

Ioana Adriana Ghiorghiu, Oana Rică, Marinela Şerban, Carmen Ginghină

Aspecte actuale ale diagnosticului şi tratamentului hipercolesterolemiei

familiale 16

Ioan Mircea Coman, Rami-Mihail Chreih, Carmen Ginghină, Ligia Bărbării, Anca Coman, Dan Mircea Cheţa

Lucrări prezentate la sfârşitul rezidenţiatului 22

Oana Andrei, Ileana Crăciunescu, Alexandra Gherghina, Andreea Teodorescu, Ivona Ilie

Tahicardia prin reintrare în nodul atrio-ventricular – forma tipică

“slow-fast” şi atipică “fast-slow” la acelaşi pacient – studiu

electrofiziologic şi ablaţie cu radiofrecvenţă 26

Radu Ciudin, Marian Albu, Carmen Ginghină

Stunning atrial disociat după conversia spontană a unui episod

de flutter atrial la ritm sinusal 29

Bogdan A. Popescu, Denisa Muraru, Carmen Ginghină

Actualităţi în cardiologie 33

Insuficienţă tricuspidiană severă la un pacient cu cardiomiopatie

dilatativă 39

Costel Matei, Eduard Apetrei

Ghid european de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene

acute fără supradenivelare de segment ST 41

Instrucţiuni pentru autori 116


Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Vol. XXII, Nr. 1, 2007

EDITORIAL

REVIEWERS 2007

Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes.

European Society of Cardiology Guidelines 2007 1

Eduard Apetrei

Reviewers 2007 3

ORIGINAL ARTICLES

REVIEWS

PAPERS AT THE END OF

CARDIOLOGY TRAINING

CASE REPORTS

UPDATES IN CARDIOLOGY

Value of transesophageal echocardiography in the choice of treatment

for valvular prosthesis dysfunction by thrombosis 4

Adela Şerban, Daniela Bedeleanu, Lelia Strâmbu, Carmen Arina, Paula Raica

Cardiovascular morbidity after the aortic coartaction correction 9

Ioana Adriana Ghiorghiu, Oana Rică, Marinela Şerban, Carmen Ginghină

Actual diagnosis and treatment in familial hypercholesterolemia 16

Ioan Mircea Coman, Rami-Mihail Chreih, Carmen Ginghină, Ligia Bărbării, Anca Coman, Dan Mircea Cheţa

Papers presented at the end of cardiology training 22

Oana Andrei, Ileana Crăciunescu, Alexandra Gherghina, Andreea Teodorescu, Ivona Ilie

Atrio-ventricular node reentrant tachycardia – tipical “slow-fast” form

and atipical “fast-slow” form in the same patient – electrophysiological

study and radiofrequency ablation 26

Radu Ciudin, Marian Albu, Carmen Ginghină

Dissociated atrial stunning after spontaneous conversion to sinus

rhythm of an atrial flutter episode 29

Bogdan Alexandru Popescu, Denisa Muraru, Carmen Ginghină

Updates in cardiology 33

IMAGES IN CARDIOLOGY

EUROPEAN SOCIETY OF

CARDIOLOGY GUIDELINES

INSTRUCTIONS FOR

AUTHORS

Severe tricuspid regurgitation in a patient with dilated cardiomyopathy 39

Costel Matei, Eduard Apetrei

ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment

Elevation Acute Coronary Syndromes 41

Instruction for authors 116


CONSILIUL DE CONDUCERE AL

SOCIETĂŢII ROMÂNE DE CARDIOLOGIE

Preşedinte:

Preşedinte ales:

Preşedinte anterior:

Vicepreşedinţi:

Secretar:

Trezorier:

Radu Căpâlneanu

Dan Deleanu

Carmen Ginghină

Marius Vintilă

Ioan Mircea Coman

Doina Dimulescu

Radu Ciudin

Membri:

Eduard Apetrei

Şerban Bălănescu

Carmen Bedeleanu

Ovidiu Chioncel

Mircea Cinteză

Radu Cristodorescu

Gheorghe Andrei Dan

Maria Dorobanţu

Dan Gaiţă

Tiberiu Nanea

Florin Orţan

Mariana Rădoi

Anca Sglimbea

Gabriel Tatu-Chiţoiu

Dragoş Vinereanu

Figura de pe coperta 1

Figura 1 - Ecocardiografie transtoracică, secţiune apical 4 camere, Doppler color (pagina 40)

Figura 2 - Ecocardiografie transtoracică, Doppler pulsat mitral (sus) şi tricuspidian (jos) (pagina 31)

ISSN: 1583-2996


Colectivul de redacţie

Redactor şef

Eduard Apetrei

Redactor şef adjunct

Carmen Ginghină

Redactori asociaţi

Mihaela Rugină

Ruxandra Jurcuţ

Bogdan A. Popescu

Costel Matei

Redactori

Radu Căpâlneanu

Cezar Macarie

Redactor fondator

Costin Carp

Colegiul de redacţie

Alexandru Câmpeanu - Bucureşti

Mircea Cinteză - Bucureşti

Radu Ciudin - Bucureşti

Radu Cristodorescu - Timişoara

D. V. Cokkinos - Grecia

G. Andrei Dan - Bucureşti

Dan Deleanu - Bucureşti

Genevieve Derumeaux - Franţa

Doina Dimulescu - Bucureşti

Maria Dorobanţu - Bucureşti

Ştefan Iosif Drăgulescu -

Timişoara

Guy Fontaine - Franţa

Bradu Fotiade - Bucureşti

Alan Fraser - Anglia

Mihai Gheorghiade - USA

Leonida Gherasim - Bucureşti

E. Grosu - Chişinău, R. Moldova

Assen R. Goudev - Bulgaria

Alexandru Ioan - Bucureşti

Dan Dominic Ionescu -

Craiova

Matei Iliescu - Bucureşti

Andre Keren - Israel

Ioan Maniţiu - Sibiu

Gerald A. Maurer - Austria

Şerban Mihăileanu - Franţa

Nour Olinic - Cluj-Napoca

Fausto Pinto - Portugalia

Gian Luigi Nicolosi - Italia

Mariana Rădoi - Braşov

Willem J. Remme - Olanda

Doina Rogozea - Bucureşti

Michal Tendera - Polonia

Ion Ţintoiu - Bucureşti

Panagiotis Vardas - Grecia

Dragoş Vinereanu - Bucureşti

Marius Vintilă - Bucureşti

Dumitru Zdrenghea -

Cluj-Napoca

Redactor de număr

Bogdan A. Popescu

Secretar de redacţie

Ioana Pop

Caseta tehnică

Editura: Media Med Publicis

Publicitate: office@mediamed.ro

Distribuţie: Revista Română de

Cardiologie se distribuie membrilor Societăţii

Române de Cardiologie

Abonamente: office@mediamed.ro

Răspunderea pentru conţinutul articolelor publicate revine în întregime autorilor. Opiniile,

ideile, rezultatele studiilor publicate în Revista Română de Cardiologie sunt cele ale

autorilor şi nu reflectă poziţia şi politica Societăţii Române de Cardiologie. Nicio parte a

acestei publicaţii nu poate fi reprodusă, stocată, transmisă sub nicio formă sau mijloc (electronic,

mecanic, fotocopie, înregistrare) fără permisiunea scrisă a edito rului.

© Toate drepturile rezervate Societăţii Române de Cardiologie.

Contact:

Societatea Română de Cardiologie

Str. Avrig nr. 63, Sector 2, Bucureşti

Tel./Fax: +40.21.318 35 91; e-mail: rscardio@rscardio.ro


Revista Română de Cardiologie | Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

EDITORIAL

Sindromul coronarian acut fără supradenivelare ST.

Ghidul 2007 al Societăţii Europene de Cardiologie.

Eduard Apetrei

Societatea Europeană de Cardiologie şi-a propus cu ani

în urmă elaborarea de recomandări – ghiduri – în diferite

domenii ale cardiolologiei.

Revista Română de Cardiologie a publicat în ultimii

ani, cu avizul Societăţii Europene de Cardiologie ghidurile

traduse în limba română. În acest număr al Revistei

Române de Cardiologie publicăm “Ghidul de diag nostic

şi tratament al sindromului coronarian acut fără supradenivelare

de segment ST” (NSTE-ACS) 1 . Un ghid trebuie

să conţină un bogat material educaţional, să fie simplu

şi uşor de aplicat, criterii îndeplinte de acest ghid.

Ghidul actual aduce la zi recomandările privind

NSTE-ACS, publicate în anul 2000 şi actualizate în anul

2002 2 , incluzând dovezile ştiinţifice publicate până la

redactare – aprilie 2007.

Bolnavii cu dureri toracice de tip angină pectorală

şi suspiciunea clinică de sindrom coronarian acut pot

fi împărţiţi pe criteriul electrocardiografic în două categorii:

1) bolnavi cu durere anginoasă şi supradeni velare

persistentă de segment ST >20 minute şi 2) bolnavi cu

dureri anginoase fără supradenivelare persistentă de

segment ST. Această ultimă categorie are subdenivelare

de segment ST sau unde T negative.

Strategia de diagnostic şi tratament al celor două

forme de sindrom coronarian acut are multe aspecte

comu ne dar şi unele diferite ce ţin mai ales de deciziile

privind etapele de tratament, motiv pentru care atât

Societatea Europeană de Cardiologie, cât şi Societăţile

Americane de Cardiologie, prezintă cele două entităţi

în două ghiduri diferite.

Deosebirile dintre cele două forme de SCA ţin în

primul rând de mecanismele de producere. Mecanismul

principal al SCA este ruptura sau fisura plăcii de ate rom

şi tromboza asociată.Tromboza coronariană se pro du ce

aşadar la nivelul unei plăci vulnerabile şi poate pro duce

ocluzie totală sau subtotală a vasului. Studiile anato mo-

Institutul de Boli Cardiovasculare “Prof. Dr. C. C. Iliescu”, Bucureşti.

Adresă de contact:

Prof. Dr. Eduard Apetrei, Clinica de Cardiologie, Institutul de Boli Cardiovasculare

„Prof. Dr. C. C. Iliescu“, Şos. Fundeni 258, 022328, Bucureşti,

România. Tel.: 021.318.07.00

patologice ca şi detectarea plăcii prin angiografie, ecogra

fie endovasculară, angioscopie, rezonanţă mag netică

au arătat faptul că trombusul este bogat în fibrină

şi complet ocluziv în SCA cu supradenivelare de ST şi

bogat în plachete şi este parţial sau intermitent ocluziv

în SCA fără ST supradenivelat 1 . Ocluzia intermitentă

se poate explica prin fibrinoliza spontană. Trombul plachetar

se poate fărâmiţa în particule mici şi va emboliza

în teritorii vasculare mai mici producând ische mia

şi necroza zonei de miocard respective. Se pot adău ga

şi alte mecanisme cum ar fi spasmul arterial sau mecanisme

secundare, ce cresc consumul de oxigen al miocardului:

febra, tahicardia, anemia tireotoxicoza, stresul

emoţional, stenoza aortică.

Alte deosebiri dintre cele două forme de SCA ţin şi

de profilul oarecum diferit al bolnavilor. Cei cu NSTE-

ACS sunt mai vârstnici, cu mai multe comorbidităţi

(diabet zaharat, insuficienţă renală), iar complicaţiile şi

morta li tatea tardivă, la 6 luni, este mai mare.

Numărul bolnavilor cu NSTE-ACS este mai mare

decât al celor cu SCA cu supradenivelare 1 .

În privinţa clasificării reamintim clasificarea Braunwald

3,4 ce ţinea cont de cauzele primare, de cauzele secundare

şi dacă angina apare după un infarct miocardic

(interval de 2 săptămâni), de asemenea se aprecia

seve ritatea anginei (3 clase) şi tipul de tratament urmat

de bolnav. Clasificarea Braunwald mi se pare încă utilă

pentru stratificarea rapidă a riscului, pentru evaluarea

prog nos ticului şi mai ales pentru aplicarea strategiilor

terapeu tice adecvate. Clasificarea Braunwald este inclusă

în con ti nuare în ghidul american.

În ghidul actual nu se foloseşte termenul de “clasi ficare”,

ci se preferă sintagma “forme de prezentare” proba

bil şi datorită heterogenităţii grupului de pacienţi.

Astfel, se menţionează 4 forme de prezentare a bolnavilor

cu NSTE-ACS:

1. Durere prelungită de repaus >20 minute

2. Angina de novo severă – clasa III canadiană

3. Angina stabilă recent destabilizată – cel puţin

clasa III canadiană (angina crescendo)

4. Angina post infarct miocardic.


E. Apetrei

Editorial - Sindromul coronarian acut fără supradenivelare ST

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

La categoria 4 nu se precizează la cât timp după

infarct miocardic.

Privind evaluarea mă opresc asupra testelor bioumorale,

care de fapt au contribuit şi la schimbarea clasificărilor

SCA. Dintre acestea troponina crescută este

markerul cel mai folosit astăzi, dar trebuie reţinut că

tro ponina nu este crescută numai în necroza miocitului.

În ghid se recomandă căutarea şi a altor cauze

non coronariene care se însoţesc de creşterea troponinelor

(TABELUL 3). Alţi markeri, superiori tro poninei,

cum ar fi mieloperoxidaza, ligandul solubil CD40

(marker al trombozei şi inflamaţiei) nu sunt dis ponibili

pentru practica zilnică, se mai poate folosi CRP

(proteina C reactivă) ca marker al inflamaţiei. În afara

cTNT şi cTNI ca markeri ai necrozei miocardice se

recomandă abordarea multimarkeri: markeri de disfuncţie

renală (clerance creatinină), activare neuro umorală

(măsurători ale nivelului plasmatic al pepti de lor

natriuretice – BNP sau NT-proBNP) utili mai ales în

stra tificarea riscului în zilele următoare.

În Ghid notăm includerea de capitole noi dintre care

menţionăm: tratamentul pacienţilor în vârstă, a celor

cu insuficienţă renală, anemie; capitole privind complicaţiile,

sângerările, transfuzii aspecte foarte utile in activitatea

practică.

Tratamentul antiischemic, anticoagulant şi antiagregant

plachetar este prezentat amănunţit în ghid cu argumentele

publicaţiilor stiinţifice din ultimii ani, unele

inter pretate subiectiv (mă refer la heparinele cu greutate

moleculara mică). Cu toate că noi antitrombotice, cum

ar fi fondaparinux şi bivalirudin şi-au găsit loc în ghid,

enoxaparina rămâne cea mai des folosită heparină cu

greutate moleculară mică în practica zilnică.

Referiror la tratamentul cu anticoagulante sunt reco

man date 6 scheme de tratament anticoagulant, dar

fără precizări clare privind drogul de ales. În acest

sens Bertrand, Collet şi Montalescot recomandă, întro

scri soa re către editor 5 , un anumit algoritm. Astfel,

auto rii cita ţi propun ca acest algoritm să ţină seama de

două crite rii în alegerea anticoagulantului şi anume de

evalua rea ris cului ischemic - folosind scorul GRACE -

şi a ris cu lui he moragic. Ca primă alegere se recomandă

Enoxa parina la pacienţii cu risc ischemic (crescut sau

scă zut) şi cu risc hemoragic mic, iar la cei cu risc hemoragic

cres cut se recomandă Fondaparinux. În replică,

JP Basand, au torul principal al Ghidului constată că,

în Ghid, reco mandarea Fonda parinx-ului ca prima

alegere s-a făcut ţinând seama de profilul eficacitatesiguran

ţă (în acest sens citează studiul OASIS-5) 6

În partea finală (capitolul 8) sunt recomandate strategiile

de tratament şi acestea sunt prezentate în 4 etape.

Prima etapă este etapa evaluării iniţiale în care, în

aproximativ 10 minute, bolnavul trebuie încadrat în

cele două forme de sindrom coronarian acut (cu sau

fără supradenivelare de segment ST). A doua etapă este

confirmarea diagnosticului şi evaluarea riscului. Tratamentul

se începe din primele momente şi se ajustează în

funcţie de riscul evaluat. În acest moment se decide dacă

se administrează fibrinolitic (STEMI) sau nu (NSTE-

ACS). Mă refer la centrele unde investigaţia inva zivă

nu este disponibilă. Dacă este disponibilă angioplastia,

acesta se preferă la bolnavii cu ST supradenivelat. Etapa

a treia este etapa strate giei invazive, strategie care poate

fi de urgenţă (la cei cu risc crescut), poate fi precoce

în interval


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

E. Apetrei

Editorial - Sindromul coronarian acut fără supradenivelare ST

BIBLIOGRAFIE

1 Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST. Bassand J.P. et al. Rev Rom

Cardiol 2008; 23: 41-115.

2 Bertrand ME, Simoons ML, Fox KA, Wallentin LC et alss. Management

of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent

ST-segment elevation. Eur Heart J 2002;23:1809-1840.

3. Braunwald E. Unstable angina. A classification. Circulation 1989;80:

410-414.

4. Hamm CW, Braunwald E. A classification of unstable angina revisited.

Circulation 2000;102:118-122.

5. Bertrand ME, Collet JP, Montalescot G. Non ST elevation ACS: an

algoritm for decision. Letter to the editor. Euro Heart J 2008,29,279-

280

6. Bassand JP, HammCW.Non ST elevation ACS-an algoritm for

decision. Replay. Euro Heatr J. 2008,29.280-281. Lee C.H. et al. Use of

cardiac catheterization for non-ST elevation

7. ACS according to initial risk evaluation. Arch. of Internal Medicine.

2008;168,291-296

Referenţi în anul 2007

Mulţumim referenţilor Revistei Române de Cardiologie

Eduard Apetrei (5)

Şerban Bălănescu (1)

Adrian Bucşa (1)

Radu Căpâlneanu (1)

Radu Ciudin (1)

Georgeta Datcu (1)

Dan Deleanu (2)

Cătălina Arsenescu Georgescu (1)

Cristian Gheorghe (1)

Carmen Ginghină (2)

Ioana Lupescu (1)

Cezar Macarie (2)

Tiberiu Nanea (1)

Horaţiu Moldovan (1)

Bogdan A. Popescu (1)

Mariana Rădoi (1)

Mihaela Rugină (1)

Ioana Stoian (1)


Revista Română de Cardiologie | Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

ARTICOLE ORIGINALE

Valoarea ecografiei transesofagiene în alegerea opţiunii terapeutice

în disfuncţia protezelor valvulare cardiace prin tromboză

Adela Şerban, Daniela Bedeleanu, Lelia Strâmbu, Carmen Arina, Paula Raica

Rezumat: Ecografia transesofagiană reprezintă o metodă esenţială în diagnosticul disfuncţiei de proteză prin tromboză,

complicaţie gravă ce interesează în special protezele mecanice. Scopul acestui studiu a fost de a evalua prin ecografie

transesofagiană riscul embolic al pacienţilor cu disfuncţie de proteză prin tromboză, prin cuantificarea ariei trombului şi

stabilirea factorilor de risc trombembolic. Lotul de studiu a inclus 41 de pacienţi cu suspiciune de tromboză de proteză, la

care s-au analizat caracteristici demografice, tipul de proteză, clasa funcţională NYHA, statusul anticoagulant şi prezenţa

fibrilaţiei atriale. La toţi pacienţii s-a efectuat ecografie bidimensională, Doppler şi ecografie transesofagiană. S-a constatat

o prevalenţă a disfuncţiei prin tromboză de patru ori mai mare la protezele mitrale comparativ cu cele aortice. Indiferent de

tipul tratamentului ales, rata de complicaţii a fost mai crescută la pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral şi

aria trombului peste 0,8 cm 2 . La majoritatea pacienţilor cu aria trombului peste 1 cm 2 anticoagularea a fost ineficientă. Rata

complicaţiilor post tromboliză s-a corelat cu aria trombului peste 0,8 cm 2 , iar independent de aceasta cu clasa NYHA avansată

la prezentare. În concluzie ecografia transesofagiană este indispensabilă pentru stratificarea riscului embolic la pacienţii cu

disfuncţie de proteză prin tromboză şi în consecinţă în stabillirea atitudinii terapeutice optime.

Cuvinte cheie: tromboza protezei valvulare, ecocardiografie transesofagiană, arie tromb, risc embolic, accident vascular

cerebral.

Abstract: Transesophageal echocardiography (TEE) represents an essential method in the diagnosis of prosthetic heart valves

thrombosis, a severe complication, especially for mechanical valves. The aim of this study was to evaluate by TEE the embolic

risk of the patient with proshetic thrombosis by quantifying the area of the thrombus and establishing the risk factors for

embolism. We included 41 patients with prosthetic dysfuction, and we analized the demographic characteristics, the type of

prosthesis, NYHA clinical class, the anticoagulant status, and the presence of atrial fibrilation. All patients had bidimensional

and Doppler transthoracic ecocardiography and TEE. Results: The prevalence of prosthetic thrombosis was four times more

frequent for mitral valves compared to aortic valves. Regardless of the type of the treatment, the complications rate was higher

in patients with previous stroke and thrombus area more than 0,8 cm 2 . Almost all patients with thrombus area over 1 cm 2

were poorly anticoagulated. The rate of complications after thrombolytic therapy was corelated with thrombus area over 0,8

cm 2 , and independently of this, with NYHA class more than III at admission. In conclusion, TEE is absolutely necessary in

prosthetic valve thrombosis diagnosis, for embolic risk assesment and finally in guiding optimal therapeutic strategy.

Key words: prosthetic valves thrombosis, transesophageal echocardiography, thrombus area, embolic risk, stroke.

INTRODUCERE

Tromboza protezelor valvelor cardiace este o complicaţie

gravă care interesează în special protezele mecanice;

diagnosticul este dificil datorită tabloului clinic variabil

în funcţie de gradul obstrucţiei şi a modului de instalare

a simptomatologiei: acut, subacut şi cronic.

Diagnosticul se impune de urgenţă, ecografia transtoracică

şi transesofagiană fiind esenţiale în alegerea

tipului de tratament chirurgical sau conservativ, respectiv

tromboliză, anticoagulant.

Clinica de Cardiologie, Institutul Inimii “Niculae Stăncioiu”, Cluj-Napoca

Adresă de contact:

Dr. Adela Şerban, Clinica de Cardiologie, Institutul Inimii

“Niculae Stăncioiu”, Calea Moţilor nr. 19-21, Cluj-Napoca

În prezent se preferă tratamentul chirurgical în cazurile

de colmatare de proteză a valvelor inimii stân gi

(aortă, mitrală), însă există şi alte modalităţi de tratament:

fibrinoliză, heparinoterapie, alese în funcţie de

statusul clinic al pacientului, de existenţa obstrucţiei

protezei şi de localizarea acesteia. Datorită mortalităţii

şi morbidităţii crescute a reintervenţiei chirurgicale,

alternativa tratamentului trombolitic a fost studiată în

special la pacienţii cu simptomatologie gravă. Acesta are

însă indicaţii limitate, datorită riscului trombembolic

cerebral.

Ecografia transesofagiană (ETE) este metoda optimă

de diagnostic a protezelor disfuncţionale prin tromboză,

descrie mecanismul obstrucţiei, caracterizează trombul

ca şi localizare, dimensiune, vechime şi în funcţie de

aceasta stratifică riscul embolic al pacientului, util în

alegerea tratamentului.


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

SCOPUL LUCRĂRII

Obiectivul studiului de faţă a fost evaluarea prin ETE a

riscului embolic al pacienţilor cu disfuncţie de proteză

prin tromboză, prin cuantificarea ariei trombului şi

stabilirea factorilor de risc trombembolic, clinici şi

paraclinici.

METODA

S-au studiat retrospectiv 41 de pacienţi cu proteze

valvulare cardiace disfuncţionale internaţi în Secţia de

Cardiologie şi Chirurgie Cardiovasculară a Institutului

Inimii “N. Stăncioiu” între anii 1996-2006.

La toţi pacienţii cu suspiciune de tromboză de proteză

s-a efectuat ecografie bidimensională, Doppler şi

transesofagiană. S-au inclus pacienţi cu suspiciunea

de tromboză de proteză prin prezenţa disfuncţiei diagnosticată

la ecoDoppler transtoracic, cu suspiciune

cli nică (accident ischemic tranzitor - AIT, accident vascular

cerebral - AVC) şi cu tromb obstructiv sau nonobstructiv

descris la ETE.

Din foile de observaţie s-au analizat caracteristicile

demografice, vârsta, sexul, data implantării protezei,

tipul de proteză mecanică sau biologică şi patologia

pentru care s-a implantat valva (reumatismală, degenerativă,

congenitala, endocardită). De asemenea, s-au

luat în considerare simptomele clinice la internare,

clasa funcţională NYHA, accidentele embolice, statusul

anticoagulant, prezenţa fibrilaţiei atriale.

S-au analizat rapoartele ecografice bidimensional,

Doppler transtoracic şi transesofagian şi complicaţiile

postoperatorii, respectiv post terapie trombolitică:

deces, AIT, AVC.

Evaluarea ecocardiografică s-a efectuat în laboratorul

de ecocardiografie al Institutului Inimii, pe un aparat

Sonos 5500, atât examinarea transtoracică, cât şi cea

transesofagiană. S-au măsurat gradientul maxim, mediu

(mmHg), velocitatea maximă (m/s), integrala velo -

citate timp (cm), de asemenea aria orificiului pro tetic

(cm 2 ) (prin PHT pentru protezele mitrale), gradul hipertensiunii

pulmonare (mmHg). ETE a comple tat examinarea

transtoracică prin cuantificarea dimensiu nilor

trombului (arie), a extinderii acestuia pe faţa discului/

hemidiscurilor, pe inel şi pe peretele atriului, a gradului

de obstrucţie a protezei; ETE a deosebit pannusul de

tromb şi a descris factorii de risc emboli geni: contrastul

spontan în atriul stâng, trom boza urechiuşei stângi.

REZULTATE

Caracteristicile clinice reies din următoarele diagrame:

au fost 26 femei, 15 bărbaţi cu vârsta medie de 52,17±

7,8 (limite 32-70 ani); coagulograma la internare a

A. Şerban şi col.

Valoarea ecografiei transesofagiene în alegerea opţiunii terapeutice

arătat că 53,66%, respectiv 22 pacienţi erau ineficient

anti coagulaţi AP >30%; etiologia valvulopatiilor operate

a fost în proporţie de 70,73% reumatismală şi în ordine

descrescătoare congenitală (bicuspidia aortică), dege

nerativă şi infecţioasă (post endocardită) (FIGURA 1).

Protezele disfuncţionale au fost în majoritate mecanice

(95,12%) faţă de doar 4,8% biologice (FIGURA 2), iar

localizarea trombozei la mitrală de 4 ori mai frecventă

decât la nivelul protezei aortice (FIGURA 3).

Din punct de vedere al simptomelor clinice şi a

riscului embolic, 43,9% dintre pacienţi erau în fibrilaţie

atrială, cu complicaţii embolice 34,15%; 24,39 % erau

în clasa NYHA III, 21,9% NYHA II şi cu edem pulmonar

acut (EPA) şi NYHA IV 7,32% şi respectiv 9,76%

(FIGURA 4).

Caracteristicile ecocardiografice sunt analizate în

TABELUL 1: la protezele aortice aria medie a trombului

a fost de 0,78±0,61 cm 2 , mai mică decât la protezele

mitrale 0,94±0,75 cm 2 ; gradientul mediu la protezele aorti

ce a fost în medie de 28±10 mmHg, iar la cele mitrale

10,6±5,7 mmHg. S-au descris leak-uri paraprotetice la

Figura 1. Etiologia valvulopatiilor pentru care s-a efectuat protezare valvulară

Figura 2. Proporţia de proteze mecanice, respective biologice disfuncţionale

studiate


A. Şerban şi col.

Valoarea ecografiei transesofagiene în alegerea opţiunii terapeutice

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Figura 3. Tipul protezelor disfuncţionale în lotul studiat

protezele mitrale 1, respectiv intraprotetice 26, iar la

cele aortice doar intraprotetice 7.

De asemenea, s-au descris caracteristicile ecotransesofagiene

ale formaţiunilor diagnosticate ca şi cauză

a disfuncţei de proteză, şi anume: la protezele aortice

s-au obiectivat 4 trombi din care 2 obstructivi, 1 neobstructiv,

1 intermitent obstructiv şi 4 proteze cu pannus:

2 cu obstrucţia protezei şi 2 neobstructive (TABELUL 2).

La protezele mitrale s-au obiectivat 22 trombi: 8

obstructivi, 6 nonobstructivi, 8 intermitent obstructivi;

la 7 proteze s-a descris pannus: 3 cu obstrucţie, 4 fără

obstrucţie şi combinaţie de tromb şi pannus la 4 proteze

mitrale: 3 obstructive, 1 neobstructiv (TABELUL 2)

(FIGURILE 5, 6).

Procentul de complicaţii cerebrale AVC, indiferent de

tratamentul chirurgical, fibrinolitic sau anticoagulant,

a fost de 50% la cei cu antecedente de AVC (14p), de

41,67% (12p) la cei cu aria trombului peste 0,8 cm 2 şi

de 33,3% (6p) la cei cu aria peste 0,8 cm 2 şi istoric de

AVC (FIGURA 7).

În funcţie doar de aria trombului, procentul de

compli caţii (AVC, deces, embolii periferice) a crescut

progresiv în paralel cu dimensiunea trombului, în

aşa fel încât numărul acestora s-a dublat în grupul de

pacienţi cu aria peste 1 cm 2 , comparativ cu cei la care

aria trombului era sub 0,5 cm 2 indiferent de tratamentul

urmat (FIGURA 8).

Mai mult, la majoritatea pacienţilor cu aria trombului

peste 1 cm 2 nivelul de anticoagulare a fost ineficient

(indi cele de protrombina >30%) (FIGURA 9).

Figura 4. Prezenţa FIA şi clasa funcţională NYHA ca şi factori de risc embolic

Figura 5. Pannus şi tromb vechi ataşat de proteză mecanică mitrală

Figura 6. Tromb recent obstructiv ataşat de proteza mecanică mitrală

În lotul studiat opţiunile terapeutice au fost: pentru

protezele aortice la 25% s-a reintervenit chirurgical,

practicându-se în proportii egale detrombozare

Tabelul 1. Parametrii ecografici evaluaţi

Parametrii ecografici Proteza aortică 8 Proteza mitrală 33

Aria medie tromb 0,78±0,61 0,94±0,79

Leak intra (Eco TT) 7 25

Leak para (Eco TT) 0 1

Leak intra (Eco TE) 7 26

Leak para (Eco TE) 0 1

Gradient maxim 45,37±16,78 19,54±7,2

Gradient mediu 28±10,7 10,6±5,7


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

A. Şerban şi col.

Valoarea ecografiei transesofagiene în alegerea opţiunii terapeutice

Tabelul 2. Tipul formaţiunilor decelate ecografic

Formaţiune Proteza aortică 8 Proteza mitrală 33

Tromb 4 22

Tromb obstructiv 1 8

Tromb nonobstructiv 2 6

Tromb intermitent obstructiv 1 8

Pannus 4 7

Pannus obstructiv 2 3

Pannus nonobstructiv 2 4

Tromb+Pannus 0 4

Tromb+pannus obstructiv 0 3

Tromb+pannus nonobstructiv 0 1

(12,5%), respectiv înlocuire valvulară; la 12,5% s-a efectuat

tromboliză şi la 62,5% la internarea respectivă s-a

consi derat oportun tratamentul conservator (FIGURA

10).

La protezele mitrale la 39,39% din cazuri s-a efectuat

tromboliză, la 15,15% s-a efectuat înlocuire valvulară,

la 3,03% detrombozare şi la 42,42% s-a optat pentru

tratament conservator (FIGURA 11).

Complicaţiile posttromboliză la protezele mitrale

au fost 12,12% AIT, 6% AVC, 3% deces. Tratamentul

trombolitic a fost evident influenţat de dimensiunea

trombului, procentul de complicaţii (35%) asociinduse

cu o arie de peste 0,8 cm 2 (FIGURA 12).

De asemenea, incidenţa complicaţiilor s-a asociat cu

clasa funcţională NYHA avansată (III şi IV) la internare,

cu EPA şi cu fenomene de insuficienţă cardiacă acută

ajungând la o rată de 42,86% (FIGURA 13).

DISCUŢII

Studiul de faţă, concordant cu datele din literatură, subliniază

utilitatea ETE în cuantificarea riscului embolic

din cursul trombolizei, permiţând o stratificare a riscului

pacienţilor. Dimensiunea trombului măsurată

transesofagian împreună cu antecedentele de accident

vascular cerebral, au fost asociate cu risc crescut de

complicaţii embolice 5,9,10 .

Figura 7. Apariţia complicaţiilor indiferent de atitudinea terapeutică, în

funcţie de aria trombului şi APP de AVC

Figura 9. Eficienţa anticoagulării în relaţie cu aria trombului (cm 2 )

Figura 8. Apariţia complicaţiilor în funcţie de aria trombului (cm 2 )

Figura 10. Opţiunile terapeutice în cazul protezelor aortice


A. Şerban şi col.

Valoarea ecografiei transesofagiene în alegerea opţiunii terapeutice

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Figura 11. Opţiunile terapeutice în cazul protezelor mitrale

Figura 12. Rata de complicaţii posttromboliză în funcţie de aria trombului la

pacienţii cu proteze mitrale disfuncţionale

Astfel, la o dimensiune a trombului peste 1 cm 2 ris cul

embolic s-a dublat, faţă de o arie a trombului cu prin să

între 0,5 şi 1 cm 2 , când procentul celor cu şi fără complicaţii

a fost similar, indiferent de tratamentul ales.

Pacienţii cu o clasă funcţională NYHA II cu trombi cu

aria


Revista Română de Cardiologie | Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

ARTICOLE ORIGINALE

Morbiditatea cardiovasculară post corecţia coarctaţiei de aortă

Ioana Adriana Ghiorghiu, Oana Rică, Marinela Şerban, Carmen Ginghină

Rezumat: Obiectiv: Investigarea morbidităţii cardiovasculare post corecţia coarctaţiei de aortă. Pacienţi: 53 pacienţi cu coarctaţie

de aortă corectată care au fost internaţi în Clinica de Cardiologie în perioada 2001-2007. Vârsta medie a lotului a fost de

31 ani, iar vârsta medie la care s-a efectuat corecţia a fost de 19 ani. S-a efectuat un examen clinic, ECG, ecocardiografic şi s-au

do zat factorii biologici de risc cardiovascular (glicemie à jeune, profil lipidic). Rezultate: HTA a fost prezentă la 38 pacienţi

(71,7%), restenoză la 15 pacienţi (26,4%), anevrisme de aortă ascendentă la 2 pacienţi (3,8%), anevrisme de aortă descendentă

la 2 pa cienţi (3,8%), patologia valvei aortice la 17 pacienţi (32,7%). Vârsta de corecţie şi gradientul restant la nivelul zonei de

coarc taţie s-au corelat statistic cu riscul de a dezvolta HTA postcorecţie. Gradientul la nivelul zonei de corecţie şi indicele

gleznă-braţ au fost factori predictivi pentru dezvoltarea complicaţiilor. Concluzii: Spectrul complicaţiilor cardiovasculare

post corecţia coarctaţiei de aortă este larg necesitând o dispensarizare cardiologică atentă pe toată durata vieţii. O serie de

date ale anamnezei, examenului clinic şi ale examenului ecocardiografic pot constitui factori predictivi pentru dezvoltarea

complicaţiilor pe termen lung.

Cuvinte-cheie: coarctaţie de aortă corectată, HTA persistentă, complicaţii tardive

Abstract: Aim: Although aortic coarctation is considered a curable disease by surgery or by angioplasty in the late years

a large number of complications were described after the treatment of this disease. In this study we have investigated the

cardiovascular morbidity after the correction of the aortic coarctation. Method: A number of 53 patients with corrected aortic

coarctation hospitalized in the Clinic of Cardiology between 2001-2007 were examined. Mean age was 31 years, mean age

when the correction was made 19 years. Clinical exam, ECG, echocardiography were made and cardiovascular risk factors

(cholesterol, HDL, LDL, tryglicerides, serum glucose, serum creatinine) were measured. Results: 38 patients (71,7%) had

arterial hypertension, restenosis 15 patients (26,4%), ascending aorta aneurysm 2 patients (3,8%), descending aorta aneurysm

2 patients (3,8%), aortic valve pathology was present in 17 patients (32,7%). The age at the moment of the correction and the

gradient remained at the level of the descending aorta were statistical significant for the persistence of arterial hypertension

after the correction. The gradient restant after correction and the ankle – arm index were predictive factors for developing

complications. Conclusion: The long term cardiovascular problems after the correction of the aortic coarctation are a

lot and is mandatory a lifelong follow up. Some data obtained from the history of the patient, from clinical exam or from

echocardiography may be predictive factors for the developing of late complications.

Key words: corrected aortic coarctation, persistent arterial hypertension, late complications

INTRODUCERE

Coarctaţia de aortă este una din cele mai frecvente

mal formaţii congenitale de cord, incidenţa acesteia

fiind de 5-8% din totalul acestora 1 . Este considerată a

fi o malformaţie care poate beneficia de corecţie comple

tă fără sechele anatomice semnificative atât pe cale

chirurgicală dar şi pe cale intervenţională. Dispen sarizarea

pe termen lung a acestor bolnavi a demonstrat

existenţa unui spectru larg de complicaţii: anevrisme

postcorecţie, restenoză, afectarea valvei aortice cu stenoză

sau insuficienţă, hipertensiune arterială restantă

de repaus sau la efort, boală coronariană ischemică precoce,

endarterită la nivelul zonei de corecţie 2 .

Clinica de Cardiologie, Institutul de Boli Cardiovasculare ,,Prof. Dr. C. C.

Iliescu”, Bucureşti

Adresă de contact:

Dr. Ioana Ghiorghiu, Clinica de Cardiologie, Institutul de Boli Cardiovasculare

„Prof. Dr. C. C. Iliescu“, Bucureşti. Tel.: 021 317 52 27

OBIECTIV

Studiul prezent îşi propune să evalueze complicaţiile

post corecţie la un lot de pacienţi la care s-a efectuat

diag nosticul şi corecţia coarctaţiei de aortă în Institutul

de Boli Cardiovasculare ,,Prof. Dr. C. C. Iliescu”

Bucureşti, fiind internaţi în intervalul 2001-2007.

MATERIAL

Studiul a fost retrospectiv, de cohortă. S-a luat în studiu

un număr de 53 de pacienţi internaţi în Institutul de

Boli Cardiovasculare în perioada 2001-2007, la care s-a

efectuat corecţia chirurgicală a coarctaţiei (47 pacienţi,

88,7%) şi intervenţională (6 pacienţi, 11,3%). Pacienţii

au fost identificaţi din baza de date a Institutului şi au

fost invitaţi să participe la o evaluare clinică, ECG,

ecocardiografică şi o evaluare a profilului lipidic, a funcţiei

renale şi a glicemiei.

Examenul clinic a inclus ascultaţia regiunii precordiale,

măsurarea tensiunii arteriale la nivelul membrelor


I. A. Ghiorghiu şi col.

Morbiditatea cardiovasculară post corecţia coarctaţiei de aortă

superioare şi inferioare, determinarea greutăţii corporale

şi a înălţimii, calcularea indicelui de masă corporală.

Principala dată furnizată de examenul clinic a

fost valoarea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice

la membrele superioare şi a tensiunii arteriale sistolice

la membrele inferioare, ceea ce a permis şi calcularea

gradientului presional între membrul superior-inferior.

Am ales calculul gradientului presional deoarece intră

în criteriile de diagnostic ale restenozei. Măsurarea tensiunii

arteriale s-a efectuat cu un tensiometru cu capsulă

aneroidă, prin metoda ascultatorie la nivelul membrelor

superioare şi palpatorie la nivelul membrelor inferioare

(în 1/3 distală a gambei). S-au efectuat două măsurători

la interval de 10 minute în repaus, în clinostatism. S-au

utilizat tensiometre cu manşetă adecvată dimensiunii

braţului bolnavului (lăţimea manşetei trebuie să fie

cel puţin 40% din circumferinţa braţului măsurată la

jumătatea distanţei între olecran şi acromion) (vezi www.

americanheart.org/presenter.jhtmlidentifier=576).

Electrocardiograma s-a efectuat cu un aparat tip

Siemens – Megacarat- R 9657578 E 285 E, în 12 derivaţii

standard.

Examinarea ecocardiografică s-a efectuat cu un aparat

HP SONOS 4500 în mod M (pentru măsurarea

dimensiunilor VS), mod 2D, Doppler pulsat, continuu

şi color. S-a evaluat masa ventriculului stâng (VS) pe

baza măsurătorilor efectuate în mod M (SIV, PP, diametru

intern VS-end diastolic; după formula: 0,80

x1,05x [(ST+PP+LVID)3-LVID3].

Atenţie deosebită s-a acordat vizualizării şi măsurării

zonei de coarctaţie şi arcului aortic (în incidenţa suprasternală

s-a măsurat aorta la inel, ascendentă, porţiunea

transversă a arcului aortic, porţiunea descendentă a

arcu lui aortic pentru a identifica hipoplaziile de arc

aortic). S-a măsurat originea vaselor mari care pornesc

din artera aortă, respectiv artera subclavie stângă şi ori -

gi nea arterei carotide comune stângi. S-a măsurat aorta

abdominală (din incidenţa substernală) şi s-a cuan ti ficat

velocitatea maximă a fluxului la acest nivel. S-a consi

derat restenoză semnificativă când velocitatea fluxu -

lui la acest nivel a fost sub 0,35 m/sec, cu persistenţa

fluxu lui în diastolă.

Pentru evaluarea factorilor de risc cardiovascular

s-au efectuat investigaţii biologice care au inclus: gli cemie

à jeune, colesterol seric şi fracţiunile HDL şi LDL,

uree şi creatinină serică.

Prelucrarea statistică a datelor

Datele sunt prezentate ca valoare medie ± deviaţie

standard (SD) pentru variabilele continue. Pentru compararea

mediilor am folosit testul Mann-Whitney U,

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

iar pentru compararea frecvenţelor am utilizat testul χ 2

în varianta textul exact al lui Fisher, datorită loturilor

de dimensiuni mici. Pentru comparaţiile multiple valoarea

p a fost automat ajustată de program prin testul

Bonferroni. Testele au fost utilizate cu dublu sens şi au

fost considerate semnificative statistic pentru p


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

I. A. Ghiorghiu şi col.

Morbiditatea cardiovasculară post corecţia coarctaţiei de aortă

Tabelul 1. Caracteristici generale ale lotului luat în studiu

B/F 30/23

Vârsta

31 ani (min 6 ani – max 68 ani)

Vârsta de corecţie

19 ani (min 2 ani – max 54 ani)

Intervalul corecţie – control

11,6 ani (min 2 ani – max 41 ani)

Interval corecţie – diagnostic al complicaţiei 10,3 ani (min 1 an – max 27 ani)

Bicuspidie aortică (da/nu) 25/28

TA sistolică membrul superior

139,19 ± 25,13 mm hg

TA diferenţială gleznă-braţ

22,7 ± 29,66 mm hg

Gradient la nivelul zonei de corecţie

29,20 ± 14,08 mm hg

BMI (kg/m 2 ) 24,9 ± 4,19 kg/m 2

Cl creatinină ml/min/m 2 181,03 ± 37,91 ml/min/m 2

LDL (mg/dl)

114,07 ± 31,5 mg/dl

HDL (mg/dl)

59,48 ± 13,3 mg/dl

Trigliceride (mg/dl)

110,27 ± 55,53 mg/dl

modificarea reactivităţii vasculare în acest teritoriu.

Aceasta este corelat în studiile de specialitate cu o

regresie mai lentă şi incompletă a valorilor tensionale

după corecţia coarctaţiei 2 .

Intervalul de timp între momentul corecţiei şi

studiul efectuat este de 10 ani şi 3 luni, un interval

sufi cient de lung pentru a permite o evaluare la distanţă

de momentul operator şi pentru a se evalua un

spectru larg de complicaţii postoperatorii. Studiile

efec tuate au evidenţiat un interval liber de simptome

şi cu normalizarea valorilor tensionale imediat post

operator, urmat de apariţia complicaţiilor la distanţă,

ceea ce impune dispensarizarea cardiologică pe durata

întregii vieţi a acestor pacienţi, aşa cum recomandă

Ghidul european pentru bolnavi congenitali adulţi 4 .

Tipul de corecţie al leziunii a fost chirurgical la

un număr de 47 pacienţi şi angioplastie cu balon per

primam la un număr de 6 pacienţi. Actualmente ghidurile

europene dar şi cele americane sunt unanime în a

recomanda corecţia chirurgicală ca indicaţie per primam,

angioplastia percutană cu balon cu implantare

de stent fiind recomandată pentru restenoză 4 .

Figura 1. Distribuţia pacienţilor în funcţie de vârsta la care s-a efectuat

corecţia coarctaţiei de aortă

Tipul de corecţie chirurgicală a fost reprezentat de:

- rezecţie şi sutura cap la cap – 3 pacienţi;

- rezecţie şi interpoziţie de tub graft – 17 pacienţi;

- aortoplastie cu petec de pericard sau de Dacron

– 27 pacienţi.

Tehnica chirurgicală realizată depinde de vârsta

pacien tului, de morfologia leziunii si a arcului aortic

dar şi de experienţa chirurgului. Tehnica ce implică

re zec ţia şi sutura cap la cap este posibilă în special la

copiii cu vârs te mici care prezintă o formă localizată

(zona scur tă de coarctaţie) când se poate realiza o

anasto moză termino-terminală fără ca sutura să fie sub

tensiune 5 . La copiii cu vârste mai mari şi la adulţi se

pre feră rezecţia zonei de coarctaţie cu interpoziţia unei

proteze 5 .

COMPLICAŢII

Principalele complicaţii anatomice la nivelul aortei au

fost:

- 26,4% restenoză

- 3,8% anevrism de aortă descendentă

- 5,7% anevrism de aortă descendentă şi restenoză

- 3,8% anevrism aortă ascendentă

Este remarcabil şi trebuie menţionat procentul relativ

mare de pacienţi fără complicaţii anatomice, 60,4% (32

pacienţi).

Am detaliat şi tipurile de complicaţii care au fost

carac teristice fiecărui tip de corecţie pentru a parti culariza

mai bine complicaţiile specifice fiecărei tehnici opera

torii (FIGURA 2).

Pacienţii la care s-a efectuat angioplastie percutană

per primam cu balon au fost în număr de 6, repre zentând

11,3% din totalul pacienţilor. Menţionăm ca angioplastiile

menţionate nu au beneficiat de implan tare de

stent care să prevină fenomenul de recoil. Com pli caţia


I. A. Ghiorghiu şi col.

Morbiditatea cardiovasculară post corecţia coarctaţiei de aortă

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Tabelul 2. Factori luaţi în studiu pentru pentru apariţia

complicaţiilor post corecţia coarctaţiei de aortă

Figura 2. Complicaţiile metodelor de corecţie a coarctaţiei de aortă

cea mai frecventă a fost restenoza în pro cent de 66,7%.

Aceasta susţine încă odată necesitatea pla sării unui stent

în cazul utilizării acestei metode 6 şi indicaţia utilizării

metodei ca primă opţiune în caz de restenoză, dar ca

cea de a doua metodă de corecţie în cazul intervenţiei

per primam în special la vârstele copilăriei.

Aortoplastia cu petec presupune o incizie longitudinală

la nivelul aortei, rezecţia pintenului de coarctaţie

şi inserţia unui petec eliptic de Dacron cu extensie spre

originea arterei subclavii stângi 5 .

La pacienţii la care s-a efectuat corecţie chirurgicală

folosind această metodă cea mai frecventă complicaţie

a fost restenoza la 22,2% pacienţi, urmată de anevrism

+ restenoză la 11,1% pacienţi şi la 11,1% anevrism

izo lat. După cum se observă anevrismele izolate cumu

late cu anevrismele asociate şi cu un grad de restenoză

reprezintă 22,2%, un procent relativ mare pentru

o complicaţie cu un potenţial mare de a dezvolta

compli caţii ameninţătoare de viaţă. Rezultatele menţionate

confimă datele din literatură care descriu anevrismele

ca principală complicaţie a acestei metode,

care se utilizează mult mai rar în prezent. Nu s-au

înre gistrat complicaţii la pacienţii la care s-a efectuat

anastomoza termino-terminală. La pacienţii la care

s-a efectuat interpoziţie de tub graft s-a înregistrat un

procent de restenoze de 25%. Această metodă nu este

indicată a se efectua la vârstele mici (sub 5 ani) datorită

imposibilităţii materialului protetic de a se dezvolta

odată cu pacientul 6 .

În cadrul acestui studiu s-a încercat identificarea unui

element din datele examenului clinic, ale anamnezei

sau al examenului ecografic care să se coreleze statistic

cu apariţia mai frecventă a complicaţiilor. S-au luat în

studiu vârsta la care s-a efectuat controlul, vârsta la care

s-a efectuat corecţia coarctaţiei, valoarea TA sisto lice,

valoarea TA diastolice, raportul TA membrul superior/

membrul inferior (indicele gleznă-braţ), gradientul la

Complicaţii Val. medie p

Vârsta da 27,59 ± 11,92 0,139

nu 33,35 ± 16,01

Vârsta de corecţie da 15,05 ± 10,18 0,056

nu 21,52 ± 13,94

Vechime intervenţie da 11,95 ± 8,4 0,852

nu 11,45 ± 11,14

TAS membrul superior da 141,33 ± 24,52 0,653

nu 137,19 ± 26,33

TAD membrul inferior da 75,33 ± 11,82 0,516

nu 77,81 ± 8,75

Diferenţa tensională da 37,66 ± 36,14 0,01 CI 26,79-47,3

membrul superior-inferior nu 10,62 ± 8,34

Gradient restant da 35,47 ± 17,47 0,006 CI 3,24-18,39

nu 24,65 ± 8,83

Velocitate maximă la da 2,65 ± 0,72 0,66 CI -0,03-0,94

nivelul zonei de corecţie nu 2,20 ± 0,56

nivelul zonei de coarctaţie, velocitatea maximă la acest

nivel (TABELUL 2). Am găsit un gradient presional între

membrul superior şi membrul inferior şi un gradient

la nivelul zonei de coarctaţie semnificativ statistic mai

mare la pacienţii care au dezvoltat com plicaţii la nivelul

aortei. De remarcat că valorile tensiunii arteriale nu au

fost semnificativ statistic diferite între cele două grupuri

(cu şi fără complicaţii).

Bicuspidia aortică este cea mai frecventă mal formaţie

cardiacă asociată coarctaţiei de aortă. Stu diile

actuale au arătat că aceşti pacienţi prezintă o struc tură

parti culară de perete aortic ce predispune la dila taţia

aortei la inel şi a aortei ascendente, chiar şi la dezvoltarea

de anevrisme 7 . În acest studiu un număr de 25

pacien ţi au prezentat bicuspidie aortică (47% din lotul

stu diat). Restenoza a fost prezentă în procent mai mic

la pacienţii cu bicuspidie, dar diferenţa nu a fost semnifica

tivă statistic (25 vs. 38.9%, p >0,05) (FIGURA 3). În

ceea ce priveşte dezvoltarea de anevrism nu a existat o

dife renţă semnificativă statistic a prevalenţei, dar este de

subli niat că anevrism distal de nivelul corecţiei (aortă

ascen dentă) au dezvoltat numai pacienţii cu bicus pi die

(2 pacienţi, 12,5%) 9 . Evaluarea comparativă a diame trului

aortei la diferite niveluri între pacienţii cu şi fără

bi cus pidie a evidenţiat un diametru semnificativ statistic

mai mare al aortei ascendente şi al inelului aortic la

pa cien ţii cu bicuspidie, ceea ce coincide cu rezultatele

altor studii de specialitate (20,85 ± 1,96 vs. 14,49 ±

2,67mm, p=0,01, CI 2,8-9,9 pentru aorta ascendentă

şi 12,6 ± 1,96 vs. 11,41 ± 1,14, p=0,044, CI 0,033-2,41

pentru inelul aortic) 2 . Nu am găsit o diferenţă semnificati

vă statistic în ceea ce priveşte diametrul aortei descendente

şi arcului aortic. De notat că am exclus din


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

I. A. Ghiorghiu şi col.

Morbiditatea cardiovasculară post corecţia coarctaţiei de aortă

Figura 3. Complicaţiile anatomice post corecţie la nivelul arcului aortic în

funcţie de prezenţa/absenţa bicuspidiei aortice

această prelucrare pacienţii care au prezentat anevrism

sau regurgitare aortică severă.

Evaluarea funcţiei valvulare aortice a evidenţiat prezenţa

unei valvulopatii semnificative hemodinamic

(re gurgitare aortică severă) la un singur pacient, restul

regur gitărilor nu au depăşit gr. II (9,6% gr. II, 19,2% gr. I).

Pacienţii cu bicuspidie au prezentat în procent mai mare

afectare valvulară, dar diferenţa nu a fost semnificativă

statistic. Este de subliniat prezenţa în procent mai mic

a stenozei aortice la pacienţii cu bicuspidie (3,8%) faţă

de regurgitarea aortică (28,9%). Conform datelor din

literatură, stenoza aortică este principala valvulopatie

dezvoltată de pacienţii cu bicuspidie (59-81% stenoză,

13-22% regurgitare) 1 .

Hipertensiunea arterială a fost diagnosticată la un

număr de 38 pacienţi (71,7%). Au fost definiţi ca hipertensivi

pacienţii: care urmau tratament antihiper tensiv

medicamentos, care aveau valori tensionale sis tolice

la membrele superioare >140 mmHg fără trata ment

medicamentos şi pacienţii copii care aveau valori peste

percentila 95 a vârstei. Numărul de pacienţi cu valori

tensionale crescute este mai mare decât datele din alte

studii. Studiul Ross-Hesselink J W şi col raportează 24%

pacienţi hipertensivi la un lot la care vârsta medie de

corecţie a fost de 9 ani 2 , studiul Vriend W J Joris şi

col au o proporţie mai mare de pacienţi hipertensivi,

45% în condiţiile unor gradiente relativ mici la nivelul

zonei de corecţie (gradiente


I. A. Ghiorghiu şi col.

Morbiditatea cardiovasculară post corecţia coarctaţiei de aortă

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

mare de restenoze în cazul angioplastiilor percutane

la pacienţii la care nu s-a implantat stent. Incidenţa

ane vris melor s-a corelat cu un anumit tip de corecţie

chirur gicală, respectiv, aortoplastia cu petec şi nu s-a

corelat cu asocierea cu bicuspidia aortică.

Figura 4. Corelaţia dintre valorile TA sistolice şi vârsta de corecţie a

coarctaţiei de aortă

încă o dată importanţa diagnosticului în timp util a

coarc taţiei de aortă şi a corecţiei la vârste mici.

Mecanismul de producere al HTA după corecţia

leziu nii anatomice este intricat datorându-se structurii

anatomice particulare a aortei ascendente şi a arcului

aortic (perete arterial mai bogat în fibre de colagen şi

mai sarac în fibre musculare netede ceea ce determină

o complianţă arterială scăzuta şi o rigiditate arterială

crescută), sensibilităţii scăzute a baroreceptorilor din

sinu sul carotidian şi persistenţei unor gradienţi presionali

la nivelul zonei de corecţie (aceştia chiar la valori

minime par să influenţeze valorile tensionale pe termen

lung) 8 . Subliniem că în lotul luat în studiu valorile medii

ale gradientului restant au fost de 29,20±14,08 mmHg,

valori relativ mari comparate cu gradientul maxim

admis de ghiduri de 20 mmHg. Aceasta subliniază

încă o dată importanţa gradienţilor din intervalul 20-

30 mmHg anterior consideraţi nesemnificativi, dar

care s-au dovedit a fi factori de reapariţie a valorilor

tensionale crescute 8 . Totuşi majoritatea pacienţilor

urmau trata ment antihipertensiv, iar masa ventriculului

stâng se încadra în limite normale ceea ce arată un

control relativ bun al valorilor tensionale. S-au luat

în studiu mai mulţi factori care s-ar corela cu valori

tensionale crescute, dar dintre aceştia numai indicele

gleznă-braţ şi vârsta de corecţie s-au dovedit a avea

semnificaţie statistică. Vârsta de corecţie s-a dovedit

a fi un factor predictiv şi pentru persistenţa de valori

tensionale crescute precoce, la 6 luni după momentul

operator, într-un studiu precedent efectuat în clinică 11 .

Hipoplazia aortică nu s-a asociat mai frecvent cu hipertensiunea

arterială.

Complicaţiile la nivelul arcului aortic au fost într-un

procent asemănător celor din alte studii şi nu au fost

în număr mai mare în sublotul cu bicuspidie aortică 12 .

Restenoza a fost într-un procent asemănător cu datele

din literatură. Trebuie subliniat încă odată numărul

CONCLUZII

Studiul prezentat arată o gamă extrem de largă a complicaţiilor

anatomice şi funcţionale cardiovasculare la pacienţii

la care s-a efectuat corecţia unei coarctaţii de

aortă. Un algoritm care cuprinde examene clinic, EKG,

ecocardiografic şi determinarea factorilor biolo gici

de risc cardiovascular permite identificarea şi caracterizarea

acestor complicaţii. O serie de date obţinute

în urma acestor examene se pot constituti în factori

predictivi pentru apariţia complicaţiilor. Astfel, vârsta

pacientului la momentul corecţiei precum şi diferenţa

de tensiune între membrul superior şi membrul inferior

postcorecţie se corelează cu apariţia compli caţiilor.

Vârsta de corecţie este şi un factor predictiv pentru

persis tenţa valorilor tensionale după corecţia leziunii.

Datele obţinute subliniază încă o dată necesitatea unei

dispen sărizari cardiologice pe toata durata vieţii la

aceşti pacienţi de către medici cardiologi cu competenţă

în do meniul malformaţiilor congenitale de cord.

Se consideră că ar fi util în viitor completarea algo ritmului

utilizat cu investigaţii care să evidenţieze disfuncţia

endotelială (raportul grosimii intimă-medie la nivelul

arterelor carotide şi vasodilataţia mediată prin flux

la nivelul arterei radiale) deoarece studiile actuale consi

deră că afectarea sistemului cardiovascular în coarctaţia

de aortă nu este strict localizată în regiunea istmică,

fiind o arteriopatie generalizată la nivelul arcu lui

aortic.

BIBLIOGRAFIE

1. Gatzoulis A Michael,Webb D Garry, Daubeny Piers. Diagnosis and

Management of Adult Congenital Heart Disease Ed Churchill Livingstone,

2003,253-265

2. J W Roos-Hesselink, B E Schölzel, R J Heijdra, S E C Spitaels, F J

Meijboom, E Boersma, A J J C Bogers and M L Simoons Aortic valve

and aortic arch pathology after coarctation repair Heart 2003;89:1074-

1077

3. Rosenthal Eric Coarctation of the aorta from fetus to adult: curable

condition or a life long disease process. Heart. 2005;91:1495-1502

4. The Task Force of the Management of Grown Up Congenital Heart

Disease of the European Society of Cardiology. Management of grown

up congenital heart disease. European Heart Journal 2003;24:1035-

1084

5. Garson Arthur jr, Bricker Timothy J, Fisher David J, Neish Steven R.

The Science and Practice of Pediatric Cardiology, second edition,1996,

Williams & Wilkins, 1333-1334

6. C Zabal, F Attie, M Rosas, A Buendía-Hernández and J A García-

Montes The adult patient with native coarctation of the aorta: balloon

angioplasty or primary stenting Heart 2003;89;77-83


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

I. A. Ghiorghiu şi col.

Morbiditatea cardiovasculară post corecţia coarctaţiei de aortă

7. C A Warnes Bicuspid aortic valve and coarctation: two villains part of

a diffuse problem. Heart 2003;89:965-966

8. Joris W.J. Vriend1, Aeiko H. Zwinderman, Eric de Groot, John J.P.

Kastelein, Berto J. Bouma1 and Barbara J.M. Mulder Predictive value

of mild, residual descending aortic narrowing for blood pressure and

vascular damage in patients after repair of aortic coarctation. European

Heart Journal (2005) 26, 84-90

9. IA. Ghiorghiu, O. Rică, M. Iancu, P. Platon, A. Iosifescu, M. Şerban,

C. Ginghină, Is the presence of the bicuspid aortic valve a prognostic

factor after the correction of the aortic coarctation The eleventh

Annual Meeting of the European Association of the European Society

of Echocardiography, 6-9 December 2007, Lisbon, Portugal

10. Rothman A. Coarctation of the aorta. Current Problem Pediatrics,

1998;28:37-60

11. C. Ginghină, I. Ghiorghiu, M. Iancu, O. Rică, M. Şerban, P. Platon, I.

Lupescu. Predictive factors for the Systemic Hypertension Evolution

after Repair of Coarctation of the Aorta. 17 th European Meeting on

Hypertension, Milan, June 15 – 19, 2007

12. A.A. Meyer, M.S. Joharchi, G. Kundt, P. Schuff-Werner, G. Steinhoff,

and W. Kienast. Predicting the risk of early atherosclerotic disease

development in children after repair of aortic coarctation. European

Heart Journal 2005;26:617-622


Revista Română de Cardiologie | Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

REFERATE GENERALE

Aspecte actuale ale diagnosticului şi tratamentului

hipercolesterolemiei familiale

Ioan Mircea Coman 1 , Rami-Mihail Chreih 1 , Carmen Ginghină 1 , Ligia Bărbării 2 , Anca Coman 3 ,

Dan Mircea Cheţa 3

Rezumat: Hipercolesterolemia familială reprezintă o afecţiune genetică, manifestată prin creşteri marcate ale colesterolemiei

şi exprimată clinic prin complicaţii ale hipercolesterolemiei în special în domeniul cardiovascular. Pe plan mondial nu există

date epidemiologice complete în această afecţiune, dar este cunoscut faptul că există o variabilitate regională atât a incidenţei

şi prevalenţei colesterolemiei familiale, cât şi a manifestărilor clinice. În acest moment nu există date despre prevalenţa

hipercolesterolemiei familiale în România. În aceste condiţii a fost început în România studiul „HIFAGEN – Strategii noi în

conduita diagnostică şi terapeutică a hipercolesterolemiei familiale prin screeningul molecular al mutaţiilor genei receptorului

LDL” cu scopul de a aduce date despre epidemiologia acestei afecţiuni în România, date care vor avea ecou în practica medicală

curentă prin detectarea şi tratamentul precoce a pacienţilor afectaţi de hipercolesterolemie familială.

Cuvinte-cheie: dislipidemie, genetică

Abstract: Familial Hypercholesterolemia is a genetic transmitted disease, that manifests itself through marked blood cholesterol

raisings, and that is clinically expressed through hypercholesterolemia complications especially in the cardiovascular area.

Worldwide there is no complete epidemiological data regarding this disease, but it is well known that there is a regional

variability regarding the incidence and prevalence of familial hypercholesterolemia, as well as the clinical manifestations of

the disease. There is no data on the prevalence of familial hypercholesterolemia in Romania, at this time. “HIFAGEN – New

strategies in the diagnostic and therapeutic conduct in familial hypercholesterolemia through molecular screening of genetic

mutations of the LDL-receptor gene” was started in Romania, aiming to bring forward data on the epidemiology of this disease

in Romania, data which will echo in the current medical practice by early detection and treatment of patients affected by

familial hypercholesterolemia.

Key words: dyslipidemia, genetic

Hipercolesterolemia familială (HF) este definită ca fiind

o afecţiune autozomal dominantă care produce creşteri

severe atât ale colesterolemiei totale (Ct) cât şi ale LDLcolesterolemiei

(LDLc).

Prevalenţa acestei afecţiuni este estimată la aproximativ

0,2% în populaţia generală, cu rezerva existen

ţei unor date incomplete şi insuficiente pe plan

mondial, până în acest moment. Deşi nu există dovezi

concrete ale unei prevalenţe crescute a afecţiunii în

rândul indivizilor unei anumite rase, s-a identificat

predispoziţia crescută pentru această boală în rândul

anumitor populaţii (finlandezi, canadieni-francezi,

evrei-ashkenazi, libanezi şi anumite populaţii din

Grecia). Afectarea este aparent egală la pacienţii de sex

masculin şi cei de sex feminin.

1

Institutul de Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C. C. Iliescu”, Bucureşti

2

Institutul de Medicină Legală „Mina Minovici”, Bucureşti

3

Institutul de Nutriţie, Diabet şi Boli Metabolice „N. Paulescu”, Bucureşti

Adresă de contact:

Dr. I. M. Coman, Institutul de Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C. C. Iliescu“,

Bucureşti. Tel.: 021 318 04 00

Din punct de vedere istoric, în 1973, Brown şi

Goldstein au descoperit receptorul pentru LDL-colesterol

în ficat şi au demonstrat că lipsa acestui receptor

poate conduce la acumulare de colesterol în organism.

Purificând proteinele din compoziţia LDLr, echipa lor

de cercetare a reuşit să izoleze în 1984 gena responsabilă

pentru sinteza LDLr şi a arătat cum defectele genei

LDLR conduc la apariţia hipercolesterolemiei fami liale

(HF). Elucidarea mecanismului prin care gena receptorului

LDL şi proteinele cooperează în menţinerea

homeostaziei colesterolului în organism a fost premiată

cu Premiul Nobel în 1985.

Clasic este incriminată afectarea complexului ligand

– receptor LDL-colesterol, definiţia şi etiologia con ferind

acestei afecţiuni o oarecare heterogenicitate gene -

tică. Astfel, interesarea complexul ligand – recep tor

LDL-colesterol poate fi realizată prin afecta rea mai multor

gene cum sunt: gena receptorului LDL-coles terol

(LDLR) 1 , gena apolipoproteinei B100 (APOB) 2 , gena

pro pro tein con vertazei subtilisin-kexin tip 9 (PCSK9) 3-5 .

Totuşi, în sens restrâns, se consideră că se poate defini

diag nos ticul de hiper colesterolemie familială numai


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

în pre zenţa afec tării genei receptorului LDL colesterol

(LDLR), afec tările celorlalte gene fiind responsabile de

alte tipuri de hipercolesterolemii (Hipercolesterolemia

Auto zomal Recesivă) 1,4-8 .

Receptorul pentru LDL-colesterol (LDLr) este o

glicoproteină aflată la suprafaţa membranei celulare,

în special a hepatocitelor. LDLr captează la suprafaţa

celulei particulele LDL, activând un proces de transformări

în cascadă. Când particula de LDL se leagă

de receptor, receptorul se internalizează şi formează

o veziculă. Veziculele fuzionează cu lizozomii pentru

degra darea LDL în colesterol şi amino-acizi. Receptorii

LDL sunt apoi reciclaţi către suprafaţa membranei

celulare unde sunt din nou capabili să încorporeze noi

particule LDL.

LDLR are o structură proteică, conţinând 860 amino-acizi

şi este localizată la nivelul braţului scurt al

cromozomului 19 (19p13.1-13.3); ea include 18 exoni.

În prezent au fost raportate în literatura de specialitate

peste 900 de tipuri de mutaţii ale genei LDLR (exonii cei

mai afectaţi fiind 3, 4, 10 şi 14) funcţia restantă a genei

fiind situată (în funcţie de mutaţie) între 0% şi 25%.

Dintre toate tipurile de mutaţii ale LDLR raportate,

aproximativ 10% sunt din categoria mutaţiilor majore

– deleţii sau inserţii – secvenţele mutante având dimensiuni

mari cuprinse între 25-37bp5.

Studiile populaţionale au demonstrat că aproximativ

1 din 500 persoane este purtătoare a unei alele mutante

pentru hipercolesterolemia familială (HF) – profil

mutant heterozigot – prezentând, astfel, un risc crescut

pentru boli cardiace 9 . De asemenea, 1 persoană la

1.000.000 poate prezenta două alele mutante pentru

HF (profil mutant homozigot) 10 . Persoanele prezentând

profile mutante pentru HF sunt diagnosticate precoce

cu boli cardiovasculare grave cauzatoare de deces în

decada 2-3 de viaţă.

Efectul mutaţiilor se reflectă direct în funcţionarea

celulei hepatice, respectiv în nivelul colesterolului sangvin:

fie că numărul receptorilor este mai mic, fie că ei

sunt nefuncţionali, particulele de LDL, respectiv cele de

colesterol sunt mai greu îndepartate din sânge, blocând

în final vasele sangvine. Mutaţiile LDLR care au efect

cunoscut asupra funcţionării deficitare a receptorului

sunt în prezent clasificate în 5 categorii funcţionale,

cinci clase principale, existând şi o corespondenţă cu

nivelul la care este afectată activitatea celulară 2 .

Astfel, clasele HF în funcţie de mutaţia LDLR sunt:

Clasa 1 mutaţii care afectează sinteza receptorului

în reticulul endoplasmic (absenţa totală a

LDLr)

I. M. Coman şi col.

Diagnosticşi tratament în hipercolesterolemia familială

Clasa 2 mutaţii care afectează transportul receptorului

LDLr (fie normal, fie mutant – LDLr

poate fi normal structural, dar cu funcţie şi

exprimare deficitară la nivel membranar)

la complexul Golgi, şi care descriu la rândul

lor două subclase:

Clasa 2A în care transportul receptorului reticul

endoplasmic-aparat Golgi este blocat în

totalitate (LDLr se produce, însă nu poate

fi transportat mai departe)

Clasa 2B în care transportul receptorului reticul

endo plasmic-aparat Golgi este blocat

par ţial realizându-se într-un ritm foarte

lent (LDLr se produce şi se transportă cu

foarte mare greutate mai departe)

Clasa 3 mutaţii care afectează captarea şi legarea

particulelor de lipide LDL de receptorul

LDL-colesterol (la nivelul membranei celulare)

Clasa 4 mutaţii care afectează etapa de internalizare

a veziculei lipidice formată la nivelul re-

Clasa 5

cep torului LDL

mutaţii care afectează disocierea veziculei

de LDLr la nivelul endozomului (diso-

cierea lizozomală a receptorului de ligand),

proces absolut necesar pentru reciclarea

receptorului

Deşi diagnosticul acestei afecţiuni este unul genetic,

suspiciunea diagnostică se face pe baza unor criterii

clinice. În acest moment există mai multe scoruri clinice

principalele fiind: Criteriile de diagnostic pentru HF

din registrul Simon Broome (TABELUL 1) 11,12 , Criteriile

US MedPed Program (TABELUL 2) 13 şi Criteriile Dutch

Lipid Clinic Network (TABELUL 3) 14 . Dintre aceste seturi,

cele mai utilizate par să fie cele din Dutch Lipid Clinic

Network, aceste criterii de diagnostic fiind suţinute şi

de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS).

Criteriile Simon Broome sunt, ca ordine cronologică,

primele criterii de diagnostic pentru HF (1991), dar

tocmai din acestă cauză pot preta la confuzii; la data

apariţiei acestor criterii se considera că mutaţia genei

APOB este una din etiologiile HF, nefiind încă făcută

diferenţa între hipercolesterolemiile cu transmitere

genetică – Hipercolesterolemia Familială cuprinzând

ini ţial toate hipercolesterolemiile cu trasmitere genetică.

Criteriile US MedPed Program se bazează exclusiv pe

valorile colesterolemiei, fiind făcute corelaţii cu gradele

antecedentele heredo-colaterale de hipercolesterolemie.

Deşi aceste criterii aduc argumente importante pentru


I. M. Coman şi col.

Diagnosticşi tratament în hipercolesterolemia familială

Tabelul 1. Criteriile Simon Broome de diagnostic al HF (Scientific

Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register

Group) 11,12

Criterii

A

B

C

D

E

Diagnostic

HF „certă”

HF „probabilă”

Descriere

Colesterol total peste 7,5 mmol/litru la adulţi sau

colesterol total peste 6,7 mmol/litru la copii sub 16 ani,

sau LDL-colesterol peste 4,9 mmol/litru la adulţi sau

peste 4,0 mmol/ litru la copii

Xantoame tendinoase prezentate de paceint sau de o

rudă de gradul I

Dovadă ADN a mutaţiei genei LDLR sau a APOB

Antecedente heredo-colaterale de Infarct Miocardic

apărut la o vârstă mai mică de 50 ani la rudă de gradul

II sau la o vârstă mai mică de 60 ani la rudă de

gradul I

Antecedente heredo-colaterale de colesterolemie totală

peste 7,5 mmol/litru la rude de gradul I sau II

Fie criteriile A şi B, fie criteriul C

Fie criteriile A şi D, fie criteriile A şi E

agregarea familială a afecţiunii, ignoră complet dovada

genetică sau tabloul clinic al pacientului.

Criteriile Dutch Lipid Clinic Network sunt cele mai

nou apărute şi cele mai complexe, luând în calcul antecedentele

heredo-colaterale, examenul clinic, colesterolemia

şi examenul genetic. Aceste criterii au fost adoptate

şi de OMS ca metodă de depistare a HF, fiind cele

cu validarea genetică cea mai bună.

Gradul de afectare al genei LDLR se corelează direct

cu fenotipul bolii şi cu răspunsul la tratament. Se

descriu astfel, din punct de vedere fenotipic, o formă

homozigotă de HF (produsă prin alterarea ambelor

alele ale genei LDLR) şi o formă heterozigotă (produsă

prin alterarea unei singure alele genice).

Forma homozigotă, foarte rară, se caracterizează

prin răspuns foarte scăzut la tratamenul hipolipemiant

şi afectare aterosclerotică severă şi difuză (la nivel coronarian,

carotidian, renal, iliac, femural). Copiii cu HF

homozigotă prezintă risc de evenimente coro na riene/

infarct miocardic acut şi de moarte subită la vârstă

foarte mică (1-2 ani). De asemenea, această formă se

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Tabelul 3. Criteriile Dutch Lipid Clinic Network de diagnostic al HF

(World Health Organization) 14

Criterii

Puncte

Antecedente heredo-colaterale

Rudă grad I cu afectare coronariană şi vasculară prematură 1

(bărbat:


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

genetice având ca expresie fenotipică o creştere masivă

a colesterolului seric: deficienţa familială de ligand

apoB100 (boala produsă prin mutaţii ale genei

APOB), hipercolesterolemia autozomal recesivă, hipercolesterolemia

poligenică, hipertrigliceridemia severă;

intră, de asemenea, în discuţie dislipidemiile secundare

din hipotiroidie şi din sindromul nefrotic.

Diagnosticul precoce este esenţial căci permite începerea

terapiei în primele decade de viaţă; se poate face,

în acest fel, prevenirea şi combaterea complicaţiilor, în

primul rând a celor de ordin cardiovascular, complicaţii

care apar mult mai precoce decât la pacienţii cu alte

tipuri de dislipidemii.

În momentul de faţă, nu este clarificat dacă anumite

mutaţii genetice din HF reprezintă un factor de

risc cardiovascular suplimentar per se sau dacă ris cul

purtătorilor este doar egal cu cel pe care îl pre zintă

pacienţii fără HF şi cu valori similare ale hiper colesterolemiei.

Este demonstrat că în anumite tipuri de

mutaţii ale HF apare un risc trombofilic mai mare asociat

16 .

Din punct de vedere al clinicianului implicat în practica

curentă, primul pas constă în determinarea riscului

cardiovascular global al pacientului care prezintă această

afecţiune şi stabilirea momentului, tipului şi agresivităţii

măsurilor terapeutice.

Regimul igieno-dietetic recomandat constă într-o

dietă săracă în colesterol şi în lipide de tip trans, controlul

greutăţii, efort aerob (cel puţin 30 minute/zi, 4

zile/săptămână). Acest regim are eficacitate discutabilă

în cazul formei homozigote, dar poate totuşi duce la

o scădere de aproximativ 15% a LDLc iniţial la heterozigoţi

17-19 .

Tratamentul medicamentos se bazează, în principal,

pe statine, care reprezintă medicaţia de primă intenţie,

doza iniţială ţintind o scădere cu 30-40% a LDLc la

heterozigoţi 20,21 . O altă opţiune o reprezintă inhibitorii

absorbţiei de colesterol, studii recente demonstrând

că aceştia au un rezultat mai bun în combinaţie cu

statinele faţă de rezultatele obţinute prin tratament

separat cu unul din cele două tipuri de hipolipemiante 22 .

Fibraţii sunt recomandaţi numai în cazul asocierii de

hipertrigliceridemie, efectul pe colesterolemie al acestei

clase de medicamente fiind neglijabil în acestă afecţiune.

Răşinile (sechestranţi de acizi biliari) au o oarecare eficacitate

în HF, dar prezintă marele dezavantaj de a reduce

absorbţia altor medicamente si au o fereastră de acţiune

variabilă – între 1 şi 4 ore.

Nu sunt publicate, până în acest moment, date care

să clarifice dacă răspunsul (mai bun sau mai slab) la

I. M. Coman şi col.

Diagnosticşi tratament în hipercolesterolemia familială

statine al unui anume pacient este dependent de tipul

mutaţiei pe care acesta o prezintă; teoretic vorbind, upregularea

reactivă a receptorilor (mecanism principal

al acţiunii inhibitorilor HMG-coA reductazei) poate fi

net diferită în funcţie de prezenţa unor clase diferite (1-

5) de mutaţii genice implicate.

La pacienţii cu formă homozigotă, dar şi la heterozigoţi

cu răspuns scăzut la terapia medicamentoasă şi

forme precoce, avansate, de boală, se poate tenta o abordare

chirurgicală fie prin transplant hepatic, fie prin

anastomoze porto-cave 23 .

O altă soluţie terapeutică este reprezentată de afereză.

Aceasta se realizează fie cu precipitat de heparină, fie cu

coloane de imuno-adsorbţie, fie cu coloane de dextranceluloză.

Prin această metodă se realizează o scădere

LDLc de 50%. Metoda este recomandată pacienţilor

cu afectare coronariană şi LDLc ≥200 mg/ml şi pacienţilor

fără afectare coronariană şi LDLc ≥300 mg/ml

neresponsivi la terapia clasica. Marele dezavantaj al

acestei metode este reprezentat de costul ridicat, o

şedinţă fiind evaluată la 3000 $, fiind necesară o şedinţă

la 2 săptămâni pe viaţă 24,25 .

Se aşteaptă, în viitorul îndepărtat, rezolvarea prin

terapia genică.

Până atunci, însă, pasul terapeutic primar este realizat

de diagnosticul precoce adecvat, urmat de educarea

pacientului în sensul evitării factorilor adiţionali de risc

cardiovascular, respectării regimului igieno-dietetic

recomandat, efectuării în mod regulat a controalelor

medicale şi recunoaşterii precoce a afectării vasculare

a pacienţilor.

În România nu există date referitoare la spectrul

genetic al hipercolesterolemiei familiale (HF). De

aceea, considerând că studierea HF este importantă

atât din punct de vedere medical cât şi social şi economic,

Institutul de Boli Cardiovasculare „C. C. Iliescu”,

Institutul Naţional de Medicină Legală „Mina

Minovici” şi Institutul de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice

„N. Paulescu” realizează studiul „HIFAGEN

– Strategii noi în conduita diagnostică şi terapeutică a

hipercolesterolemiei familiale prin screeningul molecular

al mutaţiilor genei receptorului LDL”, având proiectat

anul de finalizare 2008.

Studiul HIFAGEN îşi propune stabilirea unor noi

strategii de diagnostic al hipercolesterolemiei familiale,

care să permită identificarea într-o etapă preclinică, la

vârstă tânară, a persoanelor afectate de această maladie.

Aceste persoane asimptomatice, diagnosticate precoce,

pot beneficia de profilaxie primară, eficientă. Spre

deosebire de multe alte boli genetice, HF are disponibil,


I. M. Coman şi col.

Diagnosticşi tratament în hipercolesterolemia familială

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

pentru forma heterozigotă (cea mai frecventă), mijloace

terapeutice dovedite a fi eficiente (modificarea stilului

de viaţă şi tratamentul cu hipolipemiante).

Studiul nostru are o componentă clinică şi de diagnostic

imagistic şi o componentă genetică. Scopul cerce

tării genetice este studierea bazei moleculare a HF

prin detectarea şi caracterizarea mutaţiilor apărute la

nivelul genei LDLR. Considerăm esenţial diagnosticul

genetic al HF, deoarece există studii comparative

ADN versus nivelele serice de colesterol care arată că

aproximativ o treime din membrii unei familii cu HF

scapă diagnosticului clinic. Nici anamneza (istoricul

familial şi/sau de boli cardiovasculare premature), nici

nivelurile serice ale colesterolului şi LDL-colesterolului,

nici examenul clinic (prezenţa xantoamelor, arcului

cornean, bolilor cardiovasculare) nu sunt exacte în

diagnosticul precoce al hipercolesterolemiei familiale.

Loturile sunt alcătuite în Institutul de Boli Cardiovasculare

„C. C. Iliescu” şi în Institutul de Diabet, Nutriţie

şi Boli Metabolice „N. Paulescu” prin selectarea pacienţilor

pe baza criteriilor clinice diagnostice proba bile de

HF conform Dutch Lipid Clinic Network. Pacien ţilor

selectaţi li se efectuează ultrasonografie caro ti diană

pentru evaluarea aterosclerozei sistemice prin măsurarea

„Indicelui Intimă-Medie”. Pacienţilor selectaţi, li

se recoltează probe de sânge integral pentru analizele

uzuale şi pentru testări genetice la nivelul Laboratorului

de Genetică al Institutului Naţional de Medicină Legală

„Mina Minovici”, unde probele sunt supuse investigării

genetice moleculare în mai multe etape. Într-o primă

etapă se realizează screeningul mutaţiilor majore prin

tehnica MLPA (multiplex ligation probe amplification) -

o metoda PCR nouă, relativ rapidă, care are capacitatea

de a detecta într-o singură reacţie alterările majore ale

exonilor genei LDLR. Probele unde nu se detectează

alterări majore sunt supuse unei analize aprofundate

prin tehnici de secvenţiere. Atât investigaţiile moleculare

de tip screeening, cât şi cele complexe (prin secvenţiere),

permit formularea diagnosticului genetic al HF la

pacienţii testaţi, dar şi identificarea rudelor probanzilor

cu predispoziţie la HF - indivizi înrudiţi prezentând

mutaţii ale genei receptorului LDL, dar fără exprimare

clinică. Screeningul rudelor probanzilor se va realiza

prin rechemarea la vizită medicală a pacienţilor cu

HF confirmată genetic împreună cu rudele acestora.

Persoanele identificate cu HF în baza testării genetice

vor putea astfel începe prevenţia primară. Investigaţiile

genetice pentru gena majoră de susceptibilitate LDLR

vor fi în final utile pentru stabilirea unui spectru

genetic al HF în România, ştiut fiind că există o anumită

predominanţă a unor mutaţii în anumite zone geografice.

Această cercetare integrată, efectuată pentru prima

dată în ţara noastră cu metode moderne, clinice şi de

genetică moleculară, se va realiza pe un lot de studiu

ce va include în final circa 200 persoane şi va conduce

la o mai bună caracterizare a HF de către cardiologi

şi geneticieni, la o mai clară înţelegere a prevalenţei

acestei patologii.

BIBLIOGRAFIE

1. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown, MS. Familial Hypercholesterolemia

în: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and

Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-

Hill; 2001:2863-2913.

2. Kane JP, Havel RJ. Disorders of the biogenesis and secretion of

lipoproteins containing the B apolipoproteins în: Scriver CR, Beaudet

AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of

Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:2717-

2752.

3. Marks D, Thorogood M, Neil HA, Humphries SE. A review on the

diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterola

emia. Atherosclerosis. May 2003;168(1):1-14.

4. Sibley C, Stone NJ. Familial hypercholesterolemia: a challenge of diagnosis

and therapy. Cleve Clin J Med. Jan 2006;73(1):57-64.

5. Varret M., Rabès J-P, Collod-Béroud G, Junien C, Boileau C, Béroud

C, Software and database for the analysis of mutations in the human

LDL receptor gene -1997 Oxford University Press 172–180 Nucleic

Acids Research, 1997, Vol. 25, No. 1.

6. Garcia CK, Wilund K, Arca M, et al. Autosomal recessive hyper cholesterolemia

caused by mutations in a putative LDL receptor adaptor

protein. Science. May 18 2001;292(5520):1394-8.

7. Illingworth DR, Duell PB, Connor WE. Disorders of lipid meta bolism.

In: Felig P, Baxter JD, Frohmin LA, eds. Endocrinology and

Metabolism. 1315-1403.

8. Pisciotta L, Oliva CP, Pes GM, Di Scala L, Bellocchio A, Fresa R, et

al. Autosomal recessive hypercholesterolemia (ARH) and homozygous

familial hypercholesterolemia (FH): A phenotypic comparison. Ather

osclerosis. October 2006;188 (2):398-405.

9. Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL, Humphries SE. Genetic Causes

of Monogenic Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: A HuGE

Prevalence Review. Am J Epidemiol. 2004 160(5):407-420.

10. Khachadurian AK, Uthman SM. Experiences with the homozygous

cases of familial hypercholesterolemia. A report of 52 patients. Nutr

Metab. 1973;15(1):132-40.

11. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register

Group. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia:

Implications for clinical management. Atherosclerosis.

1999;142(14):105-12.

12. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register

Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hyper cholesterolaemia.

BMJ. 1991;303(13):893-6.

13. Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, et al. Diagnosing heterozygous

familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated

by molecular genetics. Am J Cardiol. Jul 15 1993;72(8):171-6.

14. World Health Organization. Familial hypercholesterolemia – a report

of a second WHO consultation Geneva, Switzerland World

Health Organization 1999. WHO publication no. WHO/HGN/FH/

CONS/99.2.

15. Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL, Humphries SE. Familial hypercholesterolemia

and coronary heart disease: a HuGE association review.

Am J Epidemiol. Sep 1 2004;160(5):421-9.

16. Sandset PM, Lund H, Norseth J, Abildgaard U, Ose L, Treatment

With Hydroxymethylglutaryl-Coenzyme A Reductase Inhibitors in

Hypercholesterolemia Induces Changes in the Components of the


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

I. M. Coman şi col.

Diagnosticşi tratament în hipercolesterolemia familială

Extrinsic Coagulation System Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1991;

11;138-145.

17. Connor WE, Connor SL. Dietary treatment of familial hypercholeste

rolemia. Arteriosclerosis. Jan-Feb 1989;9(1 Suppl):I91-105.

18. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of

The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel

on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Choles terol

In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. May 16 2001; 285(19):

2486-97.

19. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT,

Hunninghake DB. Implications of recent clinical trials for the National

Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guideli

nes. Circulation. Jul 13 2004;110(2):227-39.

20. Jones PH, Davidson MH, Stein EA. Comparison of the efficacy and sa fety

of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin acro ss

doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol. Jul 15 2003;92(2):152-60.

21. McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, Guyton JR, National

Lipid Association Statin Safety Task Force Liver Expert Panel. Final

conclusions and recommendations of the National Lipid Associa tion

Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol. Apr 17 2006;

97(8A):89C-94C.

22. Ose L, Reyes R, Johnson-Levonas AO, Sapre A, Tribble DL, Musliner

T. Effects of ezetimibe/simvastatin on lipoprotein subfractions in

patients with primary hypercholesterolemia: An exploratory analysis

of archived samples using two commercially available techniques.

Clinical Therapeutics. 2007; 29(11):2419-32.

23. Buchwald H, Matts JP, Fitch LL, et al. Changes in sequential coronary

arteriograms and subsequent coronary events. Surgical Control of the

Hyperlipidemias (POSCH) Group. JAMA. Sep 16 1992;268(11):1429-

33.

24. Richter WO, Donner MG, Hofling B, Schwandt P. Long-term effect

of low-density lipoprotein apheresis on plasma lipoproteins and coronary

heart disease in native vessels and coronary bypass in severe heterozygous

familial hypercholesterolemia. Metabolism. 47(7):863-8.

25. Thompsen J, Thompson PD. A systematic review of LDL apheresis

in the treatment of cardiovascular disease. Atherosclerosis. Mar

16 2006.


Revista Română de Cardiologie | Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

LUCRĂRI PREZENTATE LA SFÂRŞITUL REZIDENŢIATULUI

Clinica de Cardiologie. Institutul de Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C. C. Iliescu“ - Bucureşti

Registrul Român de

Cardiopatii Congenitale la

Adult: analiză de etapă

Alexandra Gherghina

În România nu există datele statistice care să reflecte

dimensiunea reală a bolilor cardiace congenitale.

Extra polând datele europene, estimăm că în România

există cca 60000 de adulţi cu cardiopatii congenitale,

neluând însă în considerare particularităţile biologice,

de mediu, structura socio-economică şi a sistemului

nostru medical.

Scopul registrului

Identificarea pacienţilor cu cardiopatii congenitale,

ana li zarea atitudinii terapeutice, urmărirea evoluţiei şi

iden tificarea complicaţiilor.

Material şi metodă

Au fost evaluaţi 1076 pacienţi din 20 centre de cardiologie

din ţară incluşi în perioada ianuarie 2000- decembrie

2007. Includerea s-a realizat pe baza unui formular

tip. Au fost analizate: datele demografice, caracteristicile

clinice, atitudinea terapeutică, evoluţia şi complicaţiile.

Rezultate

În ceea ce priveşte distribuţia cardiopatiilor congenitale

în funcţie de vârstă am identificat 2 peak-uri la 25

ani şi 50 ani, explicabile pe de o parte prin preluarea

deficitară din reţeaua pediatrică, cât şi prin deficitul

de dispensarizare şi diagnosticul tardiv. Distribuţia pe

sexe identificată a fost de 1,2:1 (F:B). Distribuţia defectelor

a fost următoarea: pe primul loc DSA urmat de

DSV, stenoză pulmonară, Fallot. Statusul clinic: deşi

peste 70% dintre pacienţi prezintă un status clinic

bun (clasa I, II NYHA), doar 41% sunt activi profe sional.

Explicaţiile potenţiale ar putea consta în: defi cit

educaţional, orientare profesională inadecvată, proble

me psihologice, de socializare. Atitudinea terapeutică:

doar 35% dintre defecte sunt corectate. Moti vele

tratamentului conservator (61% cazuri) sunt reprezentate

de refuzul bolnavului pentru o terapie invazivă

(30%), diagnosticul tardiv (5%), 36% dintre pacienţi

fiind programaţi pentru intervenţie. În cazul DSA

abordarea este similară în România şi în ţările europene

(60% necorectate în România, 57% în Europa, închidere

percutană în 1% din cazuri). Evoluţia nefavorabilă este

mai frecventă la pacienţii la care nu s-a facut corecţia

(65%)

Concluzii

Identificarea deficienţelor existente în prezent în managementul

acestor pacienţi reprezintă o etapă importantă

în realizarea unei abordări coerente. Diagnosticul preco

ce şi intervenţia în timp util, colaborarea interdisci

plinară cu preluarea încă de la vârsta de 16 ani a

pa cienţilor din secţiile de pediatrie, consilierea psiholo

gică, socio-profesională şi educaţia medicală a pacientului

şi a societăţii reprezintă elemente esenţiale pentru

ame liorarea situaţiei existente.

Coordonator: Ioan Mircea Coman

Trombozele venoase profunde

şi anomaliile sistemului cav

inferior

Ivona Ilie

Vena cavă inferioară (VCI) normală este compusă

din patru segmente – hepatic, suprarenal, renal şi

infrarenal. Ea are o embriologie complexă care presupune

fuziunea şi regresia a trei perechi de vene longitudinale

cu formarea în final a unui sistem unilateral

situat pe partea dreaptă. Anomaliile apar atunci când

aceste structuri pereche nu se unesc. Cele mai frecvente

anomalii sunt: întreruperea VCI (absenţa unor

segmente) şi continuarea prin colaterale cu venele azygos

şi hemiazygos, duplicaţia VCI şi inele venoase în

jurul aortei. Prevalenţa anomaliilor VCI în populaţia

ge ne rală este de aproximativ 0,3% şi în general sunt

asimptomatice 1 .

S-a descris asocierea trombozelor venoase profunde

(TVP) înalte cu anomaliile VCI – posibil factor de risc

“nou”pentru TVP la tineri . Prevalenţa anomaliilor VCI

la pacienţii tineri cu TVP este de 5,3% 2 -9,5% 3,4 .

Obiectiv

Identificarea şi descrierea anomaliilor VCI la pacienţii

cu TVP.


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Metodă

Au fost analizate retrospectiv datele clinice şi ecografice

ale pacienţilor cu TVP evaluaţi în laboratorul de ecografie

vasculară în perioada martie 2005 - martie 2007.

Rezultate

Lotul de studiu a inclus 290 de pacienţi cu TVP cu vârste

cuprinse între 13 şi 91 de ani (vârsta medie 47±4 ani).

Aproximativ jumătate din pacienţii de studiu (46%, 136

pacienţi) au prezentat vârste


Lucrări prezentate la sfârşitul rezidenţiatului

Rezultate

Valorile PAPS şi PAPM estimate ecocardiografic şi măsurate

invaziv s-au corelat semnificativ statistic (r=0,71

şi respectiv r=0,63). DTSAD s-a corelat seminificativ

statistic cu IC şi RVS (r=-0,71, r=0,63). DTSAD ≥53

mm prezice IC


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

2,59% (IC -1,80 – +1,56 1/sec) pentru strain rate radial

şi 19,8% (IC -0,64 – +1,12) pentru strain rate circumferenţial.

Concordanţa în ceea ce priveşte definirea postsistolic

strain a fost de 80%. Time-to peak strain a înregistrat

cea mai mică variabilitate intra- şi interobservator (diferenţa

medie 0,67 msec, interval de confidenţă -68,04

- +66,72 msec).

Variabilitatea intraobservator a avut variaţii similare,

cea mai mare variabilitate înregistrându-se în măsurarea

strain rate longitudinal, radial şi circumferenţial (19 ±

17,3 %, 12 ± 24,3 %, 17 ± 21,1 %).

Concluzii

1. Există un grad înalt de variabilitate inter- şi intraobservator

atât în ceea ce priveşte evaluarea parametrilor

clasici de funcţie sistolică VS, cât şi în

privinţa evaluării deformabilităţii cardiace prin

2D strain.

2. Există variabilitate mai mare în aprecierea strain/

strain rate radial şi circumferenţial în segmentele

apicale versus segmente bazale.

3. Nu s-au înregistrat diferenţe semnificative de varia

bilitate în aprecierea segmentelor normokinetice

versus segmente cu tulburare de kinetică.

Coordonator: Carmen Ginghină

Modificări ale rotaţiei şi

torsiunii ventriculului stâng

la pacienţii cu stenoză aortică.

Studiu ecocardiografic prin

speckle tracking

Andreea Teodorescu

În evoluţia pacienţilor cu stenoză aortică (SA) funcţia

sistolică globală a ventriculului stâng (VS) exprimată

prin fracţia de ejecţie ramâne normală pentru o lungă

perioadă de timp, deşi încă din stadiile precoce există

elemente de disfuncţie sistolică şi diastolică care ar putea

explica apariţia simptomatologiei. Un rol important în

apariţia disfuncţiei VS l-ar putea juca alterarea torsiunii

– mecanism care face legătura între sistolă şi diastolă,

rezultat al contracţiei fibrelor miocardice dispuse helicoidal.

La pacienţii cu suprasarcină de presiune în cadrul

stenozei aortice au fost descrise modificări ale rotaţiei

şi torsiunii VS doar în studii pe un număr restrâns de

Lucrări prezentate la sfârşitul rezidenţiatului

pacienţi, folosind rezonanţa magnetică (tehnica MRI

tagging), puţin accesibilă în practica clinică.

Ecocardiografia prin speckle tracking, validată recent

pentru măsurarea torsiunii VS, are faţă de alte metode

ecocardiografice de măsurare a rotaţiei (Doppler-ul tisular)

avantajul independenţei de unghiul de inso naţie.

Obiectiv

Evaluarea rotaţiei şi torsiunii VS prin ecocardiografie

speckle tracking la pacienţi cu SA, în comparaţie cu

subiecţi normali.

Metodă

Au fost înrolaţi prospectiv, consecutiv, 22 pacienţi cu SA

şi fracţie de ejecţie VS normală (67±8 ani, 16 bărbaţi)

şi 30 de subiecţi normali (35±10 ani, 12 bărbaţi). Toţi

subiecţii din studiu au fost evaluaţi ecocardiografic

complet. Examinarea a inclus şi achiziţionarea secţiunilor

parasternale de ax scurt la baza şi apexul VS,

folosite ulterior pentru analiza off-line a rotaţiei bazale

şi apicale, cu ajutorul unui software dedicat, de analiză

prin speckle tracking (2D strain, EchoPAC BT06). Torsiunea

VS a fost calculată ca diferenţa netă dintre rotaţia

apicală şi rotaţia bazală (în momentul închiderii valvei

aortice). Acest parametru a fost raportat la axul lung

al VS măsurat în telediastolă pentru calculul torsiunii

normalizate a VS.

Rezultate

Între cele două loturi a existat o diferenţă semnificativă

de vârstă (p


Revista Română de Cardiologie | Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

PREZENTĂRI DE CAZURI

Tahicardia prin reintrare în nodul atrio-ventricular – forma tipică

“slow-fast” şi atipică “fast-slow” la acelaşi pacient – studiu electrofiziologic

şi ablaţie cu radiofrecvenţă

Radu Ciudin, Marian Albu, Carmen Ginghină

Rezumat: Tahicardia prin reintrare în nodul atrioventricular (TRNAV) este cea mai frecvent întâlnită tahicardie supraventriculară.

Forma clasică “lent-rapidă” este de departe cea mai frecventă, în peste 94% din cazuri. Formele atipice: “rapid-lentă”

sau “lent-lentă” nu apar în mai mult de 2-6% din cazuri. Prezenţa a două tipuri de TRNAV la acelaşi pacient este o raritate.

Prezentăm cazul unui tânăr în vârstă de 21 de ani cu TRNAV la care studiul electrofiziologic anterior ablaţiei cu radiofrecvenţă

a căii lente a pus în evidenţă inducerea a două tipuri de TRNAV: forma clasică “lent-rapidă” şi o formă atipică “rapid-lentă”.

De remarcat posibila aglomerare familială (), mama pacientului, în vârstă de 59 de ani necesitând ablaţia căii lente pentru

TRNAV forma clasică. Studiu electrofiziologic intracardiac a permis iniţierea TRNAV în ambele forme, precum şi un episod

de conducere cu aspect de BRD major, pacientul având BRD minor de repaus. Ablaţia cu radiofrecvenţa a căii lente a dus

la suprimarea inducerii ambelor forme de TRNAV post ablaţie cu evoluţie bună fără tahiaritmii spontane simptomatice

postprocedural.

Cuvinte cheie: tahicardie, reintrare, nod AV, ablaţie, radiofrecvenţă

Abstract: Atrio-Ventricular Reentrant Tachycardia – tipical “slow-fast” and “atipical fast-slow” forms in the same patient

– electrophysiological study and radiofrecquency ablation. Atrio-Ventricular Nodal Reentrant Tachycardia (AVNRT) is the

most frequent seen paroxismal supreventricular tachycardia. Clasical form of AVNRT slow-fast is been seen in over 94%.

Atipical forms as fast-slow or slow-slow are seen in no more than 2-6% of cases. A patient having 2 different forms of AVNRT

is rarely seen. We present the case of a 21 years old patient beeing diagnosed on 12 lead ECG as having AVNRT and having

during electrofiziological study a clasical and atipical form of AVNRT and also a RBBB morphology except his usual narow

QRS tachycardias. His mother also had AVNRT and at 59 years old she underwent succesful slow pathway ablation. Our

patient underwent slow patway radiofrequency ablation with an unremarcable postprocedural evolution and no more spells

of tachycardia.

Key words: tachycardia, reentry, AV node, ablation, radiofrequency

Tahicardia prin reintrare în nodul atrio-ventricular

(TRNAV) este cea mai întâlnită formă de tahicardie

paroxistică supraventriculară (TPSV), reprezentând

circa 50-55% din toate TPSV cu complex QRS subţire

care se prezintă în serviciile de urgenţă/camera de gardă

cu profil cardiovascular. Restul TPSV sunt tahicardii

prin reintrare atrio-ventriculară (TRAV) 40-45% şi 2-

8% tahicardii atriale (TA) prin automatism 1 .

TRNAV se prezintă cel mai adesea sub forma sa clasică,

aşa numită “lent-rapidă” – “slow-fast” din litera tura

de limbă engleză, până la 94% dintre TRNAV restul fiind

formele atipice “rapid-lentă” sau “lent-lentă”, referirea

de rapidă şi lentă fiind aşa cum s-a descris anterior la

Clinica de Cardiologie, Institutul de Boli Cardiovasculare „Prof. C. C.

Iliescu“, Fundeni

Adresă de contact:

Radu Ciudin, Institutul de Boli Cardiovasculare „Prof. C. C. Iliescu“,

Şos. Fundeni nr. 258, Bucureşti, Sector 2

e-mail: radu_ciudin@yahoo.com

cele 2 căi “intra” nodale recunoscute ca reprezentând

suportul funcţional/anatomic al reintrării acestei tahicardii.

Electrocardiograma (ECG) din timpul TRNAV se

pre zintă tipic cu un complex QRS subţire şi în mod

normal în forma tipică unda P (retrogradă) va fi imediat

după complexul ventricular sau cel mai adesea aproape

în acelaşi timp cu acesta şi deci practic “invizibilă” pe

ECG de suprafaţă. Pentru forma atipică ”rapid-lentă”

unda P (retrogradă) va fi la distanţă de complexul QRS

precedent, dar totuşi în categoria TPSV cu RP


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

cunoscute de circa 7 ani, cu frecvenţă de 3-5/an şi durată

variabilă.

De remarcat din antecedentele heredo-colaterale că

mama pacientului a fost diagnosticată clinic, ECG şi

electrofiziologic cu TRNAV forma clasică pentru care

a fost supusă cu succes ablaţiei de cale lentă.

ECG de suprafaţă prezentat în FIGURA 1 evidenţiază

tahi cardia pacientului în timpul uneia din crizele clinice.

Se poate observa tahicardie cu complex QRS subţire

cu aspect de BRD incomplet intermitent.

Având în vedere diagnosticul şi simptomatologia s-a

indicat efectuarea studiului electrofiziologic în vederea

ablaţiei cu radiofrecvenţă.

Studiul electrofiziologic intracardiac efectuat a presupus

utilizarea a 3 catetere introduse pe vena femurală

dreaptă, pentru pacing, sensing şi mapping în atriul

drept, ventriculul drept şi zona His. Pentru momentul

ablaţiei cateterul ventricular a fost înlocuit cu cateterul

de mapping şi ablaţie.

În FIGURA 2 este prezentat şi aspectul de BRD major

în timpul tahicardiei. Pacientul prezenta BRD minor pe

ECG de suprafaţă în repaus, ceea ce poate explica în

timpul tahicardiei stoparea conducerii pe calea ramurii

drepte.

În FIGURA 3 se poate observa iniţierea TRNAV cu un

tren de stimulare atrială (S1) de 8 bătăi şi un extra stimul

(S2), precum şi conducerea retrogradă VA mai alungită

ceea ce ridică întrebarea privind tipul TRNAV.

În FIGURA 4 este prezentat aspectul tipic slow-fast al

TRNAV; se poate observa cvasiconcomitenţa semnalelor

atrial – prin activare retrogradă pe calea rapidă şi

ven tricular prin activare anterogradă, iar FIGURA 5 prezintă

aspectul atipic al TRNAV în care se poate observa

decalajul între activarea ventriculară şi cea atrială

retro grada pe calea lentă de data aceasta cu conducere

retrogradă VA mult alungită.

Figura 2. ECG cu aspectul de BRD al tahicardiei

R. Ciudin şi col.

Tahicardia prin reintrare în nod

FIGURA 7 prezintă aspecte din timpul procedurii de

abla ţie – ritm joncţional în cursul aplicării de radiofrecvenţă

– un bun indicator şi predictor al succesului procedurii

şi respectiv aspectul potenţialului căii lente la

vârful cate terului de ablaţie înaintea aplicării energiei

de radio frecvenţă.

DISCUŢII

TRNAV clasică, ca model uzual pentru mecanismul

de reintrare al aritmiilor este un rezultat al diferenţelor

de perioade refractare ale căilor lentă şi rapidă, de fapt

ale celor 2 “input”-uri în nodul A-V aflat la inter faţa

cu ţesutul perinodal atrial de la nivelul zonei dintre

ostiumul sinusului coronar pentru calea lentă şi respectiv

“vârful“ triunghiului Koch pentru calea rapi dă.

Blocarea impulsului pe calea rapidă – cea uzuală

de conducere la pacienţii cu fiziologie duală, permite

trecerea conducerii pe calea lentă – secvenţa de iniţiere

Figura 1. ECG de suprafaţă 12 conduceri în timpul tahicardiei

Figura 3. ECG intracardiac iniţierea TRNAV, tahicardia clasică slow-fast


R. Ciudin şi col.

Tahicardia prin reintrare în nod

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Figura 4. ECG intracardiac TRNAV, tahicardia clasică

prezen tată în FIGURA 2 – şi prin conducerea retrogradă

pe calea rapidă încheierea circuitului de reintrare care

se conti nuă repetitiv. Faptul că, în acest caz reintrarea

are loc în ambele sensuri pe cele două căi, ar putea fi

explicat oare prin variabilitatea în timp a perioadelor

refractare a celor două căi

Oricum diagnosticul diferenţial trebuie făcut în

primul rând cu o cale accesorie cu conducere ascunsă

care ar putea fi prezentă la un pacient cu TRNAV şi

deci acesta ar avea şi o tahicardie prin reintrare atrioventriculară

(TRAV). Acest diagnostic a fost exclus prin

administrarea de adenozină (fosfobion) i.v. în timpul

pacingului ven tri cular şi care arată (FIGURA 6) blocul

retrograd ven triculo-atrial, deci elimină suspiciunea

existenţei unei căi accesorii cu conducere ascunsă care,

dacă ar fi existat ar fi permis continuarea conducerii

retrograde în ciuda administrării de adenozină 3 .

Un alt diagnostic diferenţial ar putea fi făcut cu

forma atipică “slow-slow” sau o formă “intermediară”

de conducere cu perioadă refractară intermediară între

Figura 6. Bloc A-V retrograd în timpul pacingului ventricular la administrarea

de adenozină, pentru demonstrarea inexistenţei unei căi accesorii cu

conducere ascunsă

cea rapidă şi lentă având în vedere posibila multitudine

de conexiuni din zona perinodală.

CONCLUZII

Pacienţii cu tahicardii supraventriculare paroxistice

pot avea mai mult decât o singură formă sau un tip de

tahi cardie ceea ce impune o abordare electrofiziologică

intra cardiacă în vederea diagnosticului de meca nism şi

pentru aprecierea posibilităţii de trata ment inter ven ţional

ablativ corect şi de a evita reinter venţiile.

BIBLIOGRAFIE

1. R.W.F. Campbell. What happens to people with “supra” ventricular

tachycardia. European Heart Journal (1994), Supplement A, 27-30

2. Ciudin R., I.Ghiorghiu., C. Ginghină. Aritmiile cardiace la copil şi

adultul tânăr, Ed. Infomedica 2003

3. S. Levy – Differentiating SVT from VT. a personal viewpoint. European

heart Jornal, 15, (1994) 31-38

Figura 5. ECG intracardiac TRNAV, tahicardia atipică fast-slow

Figura 7. Electrograma intracardiacă de la vârful cateterului de ablaţie - mapping

în triunghul Koch; aspectul potenţialului căii lente la vârful cateterului

de ablaţie la momentul aplicării RF


Revista Română de Cardiologie | Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

PREZENTĂRI DE CAZURI

Stunning atrial disociat după conversia spontană

a unui episod de flutter atrial la ritm sinusal

Bogdan A. Popescu 1,2 , Denisa Muraru 1 , Carmen Ginghină 1,2

Rezumat: Disfuncţia contractilă atrială tranzitorie după cardioversia fibrilaţiei sau flutterului atrial la ritm sinusal, denumită

‘stunning atrial’, reprezintă un fenomen binecunoscut. Asocierea între stunning şi riscul crescut de trombembolism sau de

recurenţă a aritmiei impune continuarea tratamentului anticoagulant şi după restabilirea ritmului sinusal normal. Prezentăm

cazul unui pacient cu conversie spontană a unui episod de flutter atrial la ritm sinusal şi la care examenul ecocardiografic

Doppler ilustrează fenomenul de stunning atrial disociat: o recuperare mai lentă a contractilităţii atriului stâng comparativ cu

cea a atriului drept.

Cuvinte cheie: stunning atrial, flutter atrial, ecocardiografie Doppler

Abstract: Transient impairment of atrial contractility after cardioversion of atrial fibrillation or atrial flutter to sinus rhythm,

named ‘atrial stunning’, is a well-known phenomenon. Its correlation with an increased risk of thromboembolic complications

and arrhythmic relapse warrants the maintainance of full anticoagulation well beyond the moment of restoration of normal

sinus rhythm. We present the case of a patient with spontaneous cardioversion of atrial flutter to sinus rhythm, in whom

Doppler echocardiography revealed a dissociated pattern of atrial stunning, meaning a slower recovery of left atrial mechanical

function when compared to right atrial function.

INTRODUCERE

Conversia fibrilaţiei sau flutterului atrial la ritm sinusal

determină o deprimare tranzitorie a funcţiei contractile

atriale, cunoscută sub numele de „stunning

atrial“. Acest fenomen nu este legat de modalitatea

de conversie, fie ea spontană sau indusă prin metode

farma cologice, electrice, prin overdrive, pacing sau

ablaţie prin radiofrecvenţă. Mecanismele posibil implicate

în apariţia fenomenului de stunning atrial sunt

acumularea citosolică de calciu şi radicali liberi de

oxigen, cardiomiopatia atrială tahiaritmică şi hiberna

rea atrială. Gradul disfuncţiei contractile atriale şi

auri culare este maxim imediat după conversie şi se

ameliorează progresiv după un interval de timp variabil,

cuprins între câteva minute şi 4-6 săptămâni, în funcţie

de durata aritmiei, dimensiunea atriului şi afectarea

structurală cardiacă subiacentă 1 .

Consecinţele fenomenului sunt pe de o parte absenţa

ameliorării debitului cardiac şi a statusului funcţional

în pofida restabilirii ritmului sinusal normal, iar pe

1

Institutul de Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C. C. Iliescu“, Bucureşti

2

Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“, Bucureşti

Adresă de contact:

Dr. Bogdan A. Popescu, Institutul de Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C. C.

Iliescu“, Şos. Fundeni 258, sector 2, 022328, Bucureşti.

Tel./Fax: 021 317 52 27, e-mail: bogdan.a.popescu@gmail.com

de altă parte riscul tromboembolic dovedit în lipsa

reluării activităţii mecanice atriale, ceea ce impune

continuarea anticoagulării orale. Acest risc crescut este

parţial influenţat şi de o incidenţă crescută a recidivelor

aritmice precoce. Funcţia contractilă a atriului drept

după cardioversie a fost însă insuficient studiată şi

caracterizată până în prezent 2 , probabil şi pentru că

existenţa unui comportament diferit al celor două atrii

după cardioversie nu a fost suspicionată.

Prezentăm cazul unui pacient cu antecedente de fibrilaţie

atrială la care s-a decelat conversia spontană a unui

episod de flutter atrial după aproximativ 6 săptămâni de

aritmie şi la care examinarea ecocardiografică Doppler

în dinamică a obiectivat stunning-ul atrial, cu parti cularitatea

evidenţierii unei diferenţe între atriul stâng şi

atriul drept în privinţa recuperării progresive a funcţiei

contractile.

CAZ CLINIC

Pacientul O. F. în vârstă de 55 ani, hipertensiv, dislipidemic,

obez, cu insuficienţă renală cronică stadiul II

prin nefroangioscleroză, cu repetate episoade de fibrilaţie

atrială paroxistică în ultimii 16 ani, se prezintă

iniţial pentru un episod de flutter atrial cu bloc varia bil

debutat de 2 săptămâni (FIGURA 1), bine tole rat hemodinamic,

apărut în contextul tratamentului profilactic

cronic cu amiodaronă. Ecocardiografia evidenţiază


B. A. Popescu şi col.

Stunning atrial disociat

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Figura 1. Flutter atrial tipic cu unde F cu frecvenţa de 220/min în contextul

tratamentului cu amiodaronă, conduse cu bloc variabil (2:1, 3:1, 4:1), cu AV

medie aprox. 70/min, ax QRS +60 grade, fără modificări de repolarizare

hiper trofie ventriculară stângă concentrică uşoară,

func ţie sistolică globală păstrată a ventriculului stâng şi

dila tare moderată de atriu stâng (FIGURA 2). Se decide

tempo rizarea conversiei atriale până la anticoagulare

eficientă timp de 4 săptămâni, urmând ca pacientul să

fie convertit electiv ulterior. Pacientul se reinternează

conform programării după o lună, relatând însă dispariţia

palpitaţiilor şi a neregularităţii pulsului de 3 zile,

electrocardiograma la internare confirmând conversia

spontană la ritm sinusal (FIGURA 3).

Ecocardiografia transtoracică a obiectivat prezenţa

„stunning-ului“ atrial sub aspectul undei A absente la

nive lul fluxului diastolic transmitral şi al unor unde

A’ la Doppler tisular septal şi Ar la nivelul venelor

pul monare de foarte mică amplitudine (FIGURILE 4A,

6A, 7A). În schimb, aspectul fluxului Doppler trans tricuspidian

a evidenţiat prezenţa net conturată a undei

A, semn al recuperării precoce a contractilităţii atriului

Figura 2. Ecografie transtoracică, secţiune apical 4 camere, evidenţiind dilatarea

atriului stâng (arie de 40 cm 2 , volum de 165 ml)

Figura 3. Ritm sinusal normal, 75/min, ax QRS +45 grade, fără modificări

de repolarizare

drept (FIGURA 5A). Reevaluarea Doppler în 4-a zi după

internare confirmă reluarea funcţiei contractile şi la

nivelul atriului stâng prin apariţia undei A mitrale şi

creşterea amplitudinii undelor A’ şi Ar (FIGURILE 4B,

6B, 7B). Aspectul fluxului transtricuspidian nu a înre -

gistrat însă modificări notabile (FIGURA 5B). La externare

s-a recomandat continuarea tratamentului anti coagulant

oral, având în vedere aspectul ecografic (dimensiunea

atriului stâng, reversibilitatea parţială a func ţiei contrac

tile atriale stângi obiectivată Doppler) şi reci divele

frec vente ale episoadelor tahiaritmice atri ale.

DISCUŢII

Conversia electrică sau farmacologică la ritm sinusal

se practică de obicei în scopul restabilirii contribuţiei

atriale la umplerea ventriculară şi al diminuării stazei

sangvine la nivelul atriilor pentru reducerea riscului

cardioembolic. Cazul prezentat ilustrează lipsa contractilităţii

atriale stângi eficiente la interval de 3 zile după

restabilirea activităţii electrice atriale normale, confirmând

deopotrivă prezenţa stunning-ului în cazul

flutter-ului atrial (mult timp considerat ca având risc

cardio embolic scăzut 3 ), cât şi absenţa unei legături

cauzale cu modalitatea de conversie (în cazul nostru

aceasta fiind spontană).

Studiile efectuate până în prezent au avut rezultate

contradictorii în privinţa existenţei unei relaţii directe

între durata episodului aritmic şi probabilitatea apariţiei

stunning-ului atrial. Ghidul recent actualizat de

management al fibrilaţiei atriale recomandă menţi nerea

anticoagulării orale postconversie timp de cel puţin 4

săptămâni 4 , însă în literatură există cazuri raportate de

‘stunning’ atrial persistent timp de 9 luni 5 . Recuperarea

mult mai precoce a contractilităţii atriale drepte comparativ

cu cea stângă 6 ar putea explica frecvenţa mult mai


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

B. A. Popescu şi col.

Stunning atrial disociat

Figura 4A. Înregistrarea Doppler PW a fluxului diastolic transmitral: aspectul

iniţial, ilustrativ pentru fenomenul de stunning atrial, prin absenţa undei

A asociate undei P de depolarizare atrială net conturate pe înregistrarea

electrocardiografică (săgeată)

Figura 4B. Înregistrarea Doppler PW a fluxului diastolic transmitral: după

3 zile se remarcă apariţia unei unde A de mică amplitudine după unda P

(săgeată) de pe traseul ECG

Figura 5A. Înregistrarea Doppler PW a fluxului diastolic transtricuspidian:

aspectul iniţial cu o undă A evidentă, bine conturată

Figura 5B. Înregistrarea Doppler PW a fluxului diastolic transtricuspidian:

aspectul înregistrat după 3 zile, fără modificări semnificative ale amplitudinii

undei A

Figura 6A. Înregistrarea Doppler tisular la nivelul inelului mitral septal: unda

A’ de mică amplitudine, corespunzând unor velocităţi miocardice reduse, în

contextul stunning-ului atrial

Figura 6B. Înregistrarea Doppler tisular la nivelul inelului mitral septal: reevaluare

după 3 zile, înregistrându-se creşterea amplitudinii undei A’ odată

cu recuperarea progresivă a funcţiei contractile a atriului stâng


B. A. Popescu şi col.

Stunning atrial disociat

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Figura 7A. Evoluţie similară a aspectului undei Ar pe înregistrarea din secţiunea

apical 4 camere a fluxului venos pulmonar: aspectul iniţial, evidenţiind

unda Ar de amplitudine redusă

Figura 7B. Evoluţie similară a aspectului undei Ar pe înregistrarea din secţiunea

apical 4 camere a fluxului venos pulmonar: reevaluare după 3 zile, marcând

o creştere a amplitudinii undei Ar faţă de înregistrarea iniţială

scăzută a trombembolismului pulmonar după cardioversie

comparativ cu cel sistemic, precum şi raportarea

unor cazuri rare de edem pulmonar acut indus de restabilirea

ritmului sinusal 7 .

Prezenţa şi durata stunning-ului atrial ar trebui evaluate

după conversia fibrilaţiei şi flutterului atrial la

ritm sinusal la toţi pacienţii, mai ales la cei la care se are

în vedere (sau se impune) întreruperea tratamentului

anticoagulant. Ecografia Doppler transtoracică este o

metodă simplă şi uşor de repetat, care ar trebui utilizată

în practică pentru urmărirea seriată a acestor pacienţi.

Durata stunning-ului apreciată pe criterii ecografice

(obţinute transtoracic sau transesofagian) ar putea avea

implicaţii terapeutice legate de durata anticoagulării

postconversie şi de necesitatea profilaxiei antiaritmice,

însă pentru confirmarea acestor ipoteze sunt necesare

studii prospective suplimentare.

BIBLIOGRAFIE

1. Khan IA. Atrial stunning: basics and clinical considerations. Int J

Cardiol 2003 Dec;92(2-3):113-28.

2. Mustafa Y, Buchbinder NA, Peter CT, Naqvi TZ. Differential atrial

stunning after electrical cardioversion: an echo tissue Doppler case

study. J Am Soc Echocardiogr 2001 Aug;14(8):834-7.

3. Grimm RA, Stewart WJ, Arheart K, Thomas JD, Klein AL. Left atrial

appendage “stunning” after electrical cardioversion of atrial flutter:

an attenuated response compared with atrial fibrillation as the

mechanism for lower susceptibility to thromboembolic events. J Am

Coll Cardiol 1997 Mar 1;29(3):582-9.

4. Fuster V, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management

of patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2006;48:149–246.

5. Fukuoka Y, Tanaka Y, Tokiwa F, et al. Delayed recovery of blood flow

in the left atrium after radio-frequency catheter ablation of persistent

atrial flutter: a case study. Journal of Medical Ultrasonics 2001;28(4):

J699-J703.

6. Matana A, Zaputović L, Žarko M, et al. Permanent left atrial electromechanical

dissociation after conversion of atrial fibrillation in a

patient with interatrial block. PACE 2004;27:1158-60.

7. Fung KC, Tan HC, Kritharides L. Acute reductions in ventricular

myocardial tissue velocities after direct current cardioversion of atrial

fibrillation. J Am Soc Echocardiogr 2003 Jun;16(6):656-63.


Revista Română de Cardiologie | Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

ACTUALITĂŢI ÎN CARDIOLOGIE

Actualităţi în cardiologie

Efectele inhibitorului enzimei de conversie a

angio tensinei la pacienţii cu risc scăzut precoce

după chirurgia de by-pass aorto-coronarian (studiul

IMAGINE)

Scopul studiului “Ischemia Management with Accupril

post– bypass Graft via Inhibition of angiotensin converting

Enzyme (IMAGINE)” a fost testarea ipotezei conform

căreia administrarea de inhibitor de enzimă de

conversie (IECA) în faza de spital (primele 7 zile) după

chirurgia de bypass aorto-coronarian (CABG) reduce

rata de evenimente coronariene ischemice, accident

vascular cerebral şi insuficienţă cardiacă congestivă

la pacienţii cu funcţie ventriculară stângă păstrată şi

fără indicaţie fermă de IECA, care primesc tratament

convenţional. Premizele care au stat la baza acestui

studiu au fost pe de o parte faptul că, precoce după

CABG apare o activare a sistemelor neurohormonale şi

vasodilatatoare care ar putea fi influenţată favorabil de

administrarea de IECA, dar, pe de altă parte şi de faptul

că, administrarea de IECA în faza precoce, fragilă după

CABG ar putea produce hipotensiune, disfuncţie renală

şi ocluzia grafturilor.

Studiul a fost dublu-orb, controlat placebo pe un

lot de 2553 pacienţi (vârsta medie 61±10 ani), care au

primit quinapril, cu doza ţintă de 40 mg/zi sau placebo

şi care au fost urmăriţi pe o perioadă de maxim 43 luni.

Au fost incluşi în studiu pacienţi cu vârsta ≥18 ani,

stabili în primele 7 zile postoperator, aflaţi încă în spital

şi care aveau FEVS ≥40% determinată în interval de

maxim 6 luni înainte de intervenţie, fără contraindicaţii

pentru administrarea de IECA, fără diabet zaharat

insulinonecesitant sau tip II cu microalbuminurie, care

nu au avut şi înlocuire valvulară în timpul CABG şi fără

stenoze valvulare semnificative sau cardiomiopatie.

End point-ul primar a fost stabilit ca timpul până la

apariţia unuia dintre următoarele evenimente – deces

cardiovascular, stop cardiac resuscitat, infarct miocardic

nonfatal, revascularizare coronariană, angină instabilă

sau insuficienţă cardiacă necesitând spitalizare, angină

documentată, accident vascular cerebral –, şi a avut o

incidenţă de 13,7% în grupul care a primit quinapril şi

12% în grupul care a primit placebo (risc relativ 1,15,

interval de confidenţă 95% între 0,92 şi 1,42, P=0,212),

pe o perioadă de urmărire medie de 2,95 ani. Luând în

considerare doar primele 3 luni după CABG, incidenţa

end-point-ului primar a crescut semnificativ în grupul

care a primit quinapril la 4,8% comparativ cu 3,2% în

grupul placebo (RR 1,52, 95% CI între 1,03 şi 2,26,

P=0,0356). Luând în considerare evenimentele de după

primele 3 luni post CABG, incidenţa end-point-ului

primar a fost de 10,7% în grupul care aprimit quinapril

şi de 10% în grupul placebo (RR 1,08, 95% CI între 0,85

şi 1,39, P=0,522). De asemenea, evenimentele adverse

(cel mai frecvent hipotensiunea şi tusea) au fost mai

frecvente în grupul care a primit quinapril, în special în

primele 3 luni după CABG.

În concluzie la pacienţii cu risc scăzut de evenimente

cardiovasculare după CABG, iniţierea precoce, de rutină

a terapiei cu IECA nu pare să amelioreze prognosticul

clinic la 3 ani după CABG, dar creşte incidenţa efectelor

adverse în special precoce post CABG. Rezultatele

acestui studiu nu încearcă să modifice recomandările

de tratament cu IECA, aceştia rămân în continuare

indicaţi la pacienţi post CABG la care au dovedit că

au un beneficiu clar (pacienţi cu risc uşor-moderat sau

înalt de boală coronariană sau cu alte indicaţii ferme

de tratament cu IECA), ci doar să atragă atenţia asupra

faptului că indicaţiile de iniţiere a tratamentului cu

inhibitor de enzimă de conversie la pacienţii cu CABG

trebuie analizate individual şi reevaluate periodic în

funcţie de risc. (Rouleau JL, Warnica WJ, Baillot R et al.

Effects of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition in

Low-Risk Patients Early After Coronary Artery Bypass

Surgery, Circulation, 2008; 117:24-31) (IP)

Noi direcţii terapeutice în cardiopatia ischemică

– Studiul MAGIC

Având în vedere că studiile clinice de fază I au demonstrat

fezabilitatea implantului autolog de mioblaşti scheletali

în ţesutul cicatriceal post-infarct, fără a furniza informaţii

legate de eficacitatea şi riscurile acestei proceduri,

s-a considerat că au fost realizate premisele efectuării

unui studiu clinic care să se adreseze acestor probleme.

Studiul MAGIC (The Myoblast Autologus Grafting in

Ische mic Cardiomyopathy Trial) este primul studiu rando

mizat, dublu-orb, controlat placebo, adre sat transplantului

mioblastic.

Studiul multicentric s-a desfăşurat în 21 de spitale

universitare în Franţa, Germania, Belgia, Italia şi Marea


Actualităţi în cardiologie

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Britanie şi a inclus 120 de pacienţi între 18 şi 80 de ani.

Criteriile de selecţie au constat în: indicaţia de efectuare

a unui by-pass aorto-coronarian; insuficienţa

ven tri culară stângă definită ca fracţie de ejecţie a ventri

culului stâng (FEVS) între 15 şi 35% la examenul

eco car diografic; antecedente de infarct miocardic cu

cel puţin 4 săptămâni anterior screening-ului care să

afecteze mai mult de 2 segmente contigue (din 16) ale

ventriculului stâng la ecografie, segmentele fiind lipsite

de viabilitate la stimularea cu dobutamină în doză mică;

stabilizarea pacientului în clasă funcţională New York

Heart Association (NYHA) între I şi III sub tratament

medicamentos maximal modern (inclu siv medicaţie β-

blocantă şi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).

Criteriile de excludere au cuprins: nevoia de tratament

chirurgical urgent, nevoia de proceduri chirurgicale

adiţionale sau extinse (valvuloplastie, ventricu

loplastie), cardiostimulare ventriculară stângă sau

biven triculară, fereastră ecografică dificilă, prezen ţa

contra indicaţiilor pentru administrarea de dobutamină

în doză mică, rezultate serologice pozitive pentru

prezenţa virusurilor hepatitice sau a virusului imunodeficienţei

umane.

După includerea în studiu, tuturor pacienţilor li s-a

efectuat biopsie musculară din şold, din probele obţinute

efectuându-se culturi celulare şi selecţionându-se

mate rialul pentru transplantul autolog. Apoi, după plasa

rea graft-urilor de by-pass aorto-coronarian, so lu ţia

celu lară sau soluţia placebo a fost transferată în fiole

de câte 1 ml şi injectată în circa 30 de locaţii, în şi lângă

segmentele identificate ecocardiografic ca fiind akinetice,

până la o doză totală de 6ml. Pentru a limi ta răspunsul

infla mator declanşat de injecţii, s-au adminis trat

3 doze a 240 mg prednisolon în momentul induc ţiei, la

declam parea aortei şi în primele 24 ore post operator.

Fiecărui pacient i s-a introdus un cardio verter-defibrilator

implantabil (ICD), fie în momen tul efectuă rii

biopsiei musculare, fie înainte de externarea după realizarea

by-pass-ului aorto-coro narian, în funcţie de practica

curentă din fiecare centru. În plus, s-a iniţiat terapie

cu amiodaronă în momen tul biopsiei, terapie care a

continuat 3 luni post operator.

End-point-urile primare pentru eficienţă au fost:

modificarea FEVS de la includere până în luna 6 şi

pro centul pacienţilor cu recuperare până în luna a 6-

a contracţiei în segmentele anterior akinetice definită

ca cel puţin 1 segment cu 1 grad (conform sistemului

de evaluarea a kineticii parietale în 5 grade) fără deteriorarea

nici unui alt segment (de la akinetic la diskinetic)

în zona transplantată, de la includere până în luna

a 6-a. End-point-urile secundare de eficienţă au fost:

modificarea volumelor VS, a status-ului funcţional, a

calităţii vieţii evaluată prin clasa funcţională NYHA şi

prin chestionarul de evaluare a sănătăţii SF-36.

End-point-urile primare pentru siguranţă au fost:

procentul de evenimente adverse majore cardiace la

30 zile şi 6 luni definite ca indice compozit de moarte

cardiovasculară şi non-cardiovasculară, infarct miocardic,

insuficienţă cardiacă congestivă, moarte subită

resuscitată, accident vascular cerebral; aritmiile evaluate

prin interogarea ICD şi definite ca fibrilaţie ventriculară

susţinută sau tahicardie ventriculară polimorfă,

tahicardie ventriculară monomorfă cu ritm de peste

120 bătăi pe minut, tahicardie cu complexe largi de

origine incertă, fibrilaţie atrială susţinută, flutter atrial

susţinut, bradiaritmie cu şoc din ICD, bradiaritmie ce a

necesitat cardiostimulare, stimulare antitahicardie.

Din noiembrie 2002 până în februarie 2006 au fost

selecţionaţi 120 de pacienţi, 97 din aceştia au fost supuşi

tratamentului chirurgical. Din cei 97 de pacienţi, 34 au

format lotul martor, 33 lotul care a primit celule în doză

mică şi 30 lotul care a primit celule în doză mare.

Nu s-a constatat o diferenţă a modificării FEVS între

loturi. Totuşi lotul care a primit doză mai mare de celule

a prezentat o scădere a volumelor VS în comparaţie cu

lotul martor (cei care au primit soluţie placebo). Deşi

pacienţii cărora li s-au implantat mioblaşti au prezen tat

un număr mai mare de evenimente aritmice, procentajul

la 6 luni al evenimentelor adverse majore cardiace

şi cel al aritmiilor ventriculare nu au prezentat diferenţe

semnificative între loturi.

În concluzie, injecţiile cu mioblaşti combinate cu

chirurgia coronariană la pacienţii cu FEVS scăzută nu

conduc la ameliorarea funcţiei cardiace evaluată ecocardio

grafic. Atât numărul crescut al evenimentelor precoce

post operatorii după transplantul mioblastic, cât şi

capa cita tea injecţiilor cu doză crescută de a conduce

la revers-remo delarea VS, garantează investigaţii ulterioare.

(Philippe Menasché et al. The Myoblast Autologous

Grafting in Ischemic Cardiomyopathy (MAGIC)

Trial First Randomized Placebo-Controlled Study of

Myoblast Transplantation, Circulation, 2008;117:1189-

1200) (RC)

Eficienţa tratamentului intervenţional de închidere

de foramen ovale patent la pacienţii cu migrenă în

studiul MIST

În studiul MIST (Migraine Intervention with STARFlex

Technology) s-a pornit de la faptul că un procent

important din pacienţii care suferă de migrenă cu


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

fenomene de aură prezintă foramen ovale patent (FOP)

şi de la observaţia că inchiderea FOP la asemenea

pacienţi a dus frecvent la ameliorarea sau dispa riţia

migrenei.

Astfel, au fost investigaţi 432 pacienţi care au prezentat

migrenă cu aură, cu crize frecvente (cel puţin 5 zile de

migrenă/lună cu cel puţin 7 zile fără migrenă/lună) şi

care nu au răspuns la cel puţin 2 tipuri de medicaţie

profilactică (anticonvulsivante, β-blocante, blocante de

canale de calciu, triciclice, antagonişti de serotonină) fie

din cauză de ineficienţă, fie din cauză de intoleraţă. Din

acest lot de pacienţi au fost selecţionaţi 163 pacienţi la

care a fost demonstrat FOP prin ecocardiografie transtoracică

cu agent de contrast. Următorul examen a constat

în ecocardiografie transesofagiană, fiind păs traţi în

studiu cei 143 pacienţi care au prezentat şunt dreaptastânga

moderat sau important. Pacienţii ră maşi au fost

introduşi în studiu, fiind randomizaţi pentru unul din

cele două braţe ale studiului: braţul activ cu pacienţii

cărora li s-a efectuat închidere percu tană de FOP cu

implant STARFlex (74 pacienţi); braţul placebo cu pacienţii

cărora li s-au efectuat toate etapele procedurii

intervenţionale cu excepţia intro ducerii implantului

STARFlex (73 pacienţi). De men ţionat că pacienţilor

cu implant STARFlex li s-a admi nis trat periprocedural

heparină intravenos (100 UI/Kg corp), pe când pacienţilor

din braţul placebo nu li s-a administrat intravenos

medicaţie anticoagulantă periprocedural.

Etapa de urmărire a pacienţilor a constat în 6 vizite la

interval de 30±7 zile, timp în care pacienţii au continuat

medicaţia profilactică împotriva migrenei, fără a se

permite, însă, iniţierea de noi terapii. La fiecare vizită

pacienţii au completat chestionare privind evoluţia:

HIT-6 (Headache Impact Test) şi SF-36v2 (Chestionar

de calitate a vieţii, versiunea 2 a formei scurte). De

asemenea, la începutul fazei de urmărire, la mijlocul său

(90 zile) şi la sfârşitul acestei faze (180 zile), pacienţii

au completat chestionarul de evaluare a calităţii vieţii

MIDAS (Migraine Disability Assessment).

End-point-ul primar a constat în dispariţia migrenei,

iar end-point-urile secundare au vizat ameliorarea migre

nei pe baza mai multor indici derivaţi din datele

colec tate.

Între cele două grupuri nu a fost decelată o diferenţă

semnificativă statistic privind end-point-urile primare

şi secundare. A fost decelată o reducere a numărului

total de zile de migrenă la pacienţii cărora li s-a efectuat

închiderea intervenţională a FOP, dar acelaşi grup de

pacienţi a prezentat şi o creştere a evenimentelor adverse

periprocedurale, cu menţiunea că toate evenimentele

adverse înregistrate au fost tranzitorii.

Actualităţi în cardiologie

În concluzie, acest studiu a confirmat prevalenţa

cres cută a FOP cu şunt dreapta-stânga la pacienţii cu

migrenă cu aură. Chiar dacă nu a prezentat un efect

semni ficativ pe end-point-urile primare şi secundare,

trata mentul intervenţional la aceşti pacienţi necesită o

investi gare mai amănunţită. Acest studiu serveşte drept

model pentru numeroase studii în curs de desfăşurare

în Europa şi în Statele Unite ale Americii. (Andrew

Dowson et al. Migraine Intervention With STARFlex

Techno logy (MIST) Trial A Prospective, Multicenter, Double-Blind,

Sham-Controlled Trial to Evaluate the Effective

ness of Patent Foramen Ovale Closure With STARFlex

Septal Repair Implant to Resolve Refractory Migra ine

Headache, Circulation, 2008;117:1397-1404) (RC)

Prognosticul regurgitării mitrale prin flail de valvă

mitrală – un studiu european multicentric

Managementul pacienţilor cu insuficienţă mitrală

orga nică cronică izolată, asimptomatică, reprezintă un

subiect controversat în literatura ultimilor ani. În 2006

Rosenhek şi colaboratorii publică rezultatele unui studiu

care acreditează ideea că insuficienţa mitrală severă, la

pacienţi asimptomatici, asociază un prognostic favorabil

cu condiţia urmăririi atente pentru stabilirea

momentului optim de intervenţie chirurgicală. Rezultatele

acestui studiu au pus sub semnul întrebării

nece sitatea reală a chirurgiei „profilactice” la pacienţii

asimptomatici cu insuficienţă mitrală cronică severă.

În replică, Grigioni şi colaboratorii publică în numărul

2, volumul 1 din 2008 al revistei JACC: Cardiovascular

Imaging, rezultatele unui interesant studiu ce şi-a propus

urmărirea incidenţei evenimentelor adverse asociate

cu tratamentul chirurgical, respectiv conservator, al

insuficienţei mitrale în instituţiile europene.

S-au folosit date din registrul MIDA (Mitral Regurgitation

International Database) provenind din patru

centre europene (două din Franţa şi două din Italia).

Insuficienţa mitrală prin flail de valvă mitrală a fost

considerată cel mai bun model de regurgitare mitrală

degenerativă cronică pură, excluzându-se insuficienţa

mitrală ischemică (inclusiv ruptura de muşchi papilar).

Au fost înrolaţi 394 de pacienţi (vârstă medie 64±11

ani; 67% bărbaţi; 64% în clasa funcţională NYHA I

sau II; fracţie de ejecţie ventriculară stângă (VS) medie

67±10%).

Pe o perioadă medie de urmărire de 3,9 ani ratele

eve nimentelor adverse linearizate/an sub tratament

conservator au fost: 5,4% pentru fibrilaţie atrială, 8%

pentru insuficienţă cardiacă şi 2,6% pentru deces.

Chirurgia valvei mitrale a fost efectuată la 315 pacienţi

(80%), 250 de pacienţi (80%) beneficiind de plastie


Actualităţi în cardiologie

valvulară. Mortalitatea perioperatorie, definită ca deces

în primele 30 de zile de la operaţie a fost de 0,7%.

Tratamentul chirurgical efectuat pe parcursul perioadei

de urmărire a fost independent asociat cu reducerea

riscului de deces (hazard ratio (HR) 0,42; interval de

confidenţă (IC) 95% 0,21-0,84; p=0,014). Beneficiul s-a

datorat în mare măsură plastiei de valvă mitrală (HR

vs. protezare 0,37; IC 95%, 0,18-0,76; p=0,007). La 102

pacienţi strict asimptomatici şi cu funcţie ventriculară

normală, incidenţa combinată la 5 ani de fibrilaţie

atrială, insuficienţă cardiacă sau deces cardiovascular

a fost de 42±8%. La aceşti pacienţi chirurgia a redus de

asemenea rata de deces cardiovascular şi insuficienţa

cardiacă (HR 0,26; 95%, IC=0,08-0,89; p=0,032).

Aşadar insuficienţa mitrală datorată flail-ului de

valvă mitrală a fost asociată cu morbiditate şi mortalitate

crescută, afirmaţie valabilă şi pentru pacienţii

asimptomatici cu funcţie ventriculară stângă normală

(evoluţia fără deces cardiovascular sau orice indicaţie de

chirurgie la 5 ani a fost de doar 58% la aceşti pacienţi).

S-a folosit ca marker al regurgitării mitrale severe

prezenţa flail-ului de valvă mitrală, care reprezintă şi o

indicaţie frecventă pentru chirurgie. Spre deosebire de

registrul MIDA pacienţii din studiul austriac au avut

în general dimensiuni ventriculare mai mici (reflectând

consecinţe mai puţin severe ale regurgitării mitrale),

fiind totodată mai tineri (vârstă medie 55±15 ani)),

ceea ce explică cel puţin în parte prognosticul mai bun

sub tratament medical. Vârsta medie a pacienţilor din

MIDA (64±11 ani) se apropie însă mai mult de cea a

pacienţilor întâlniţi în practica clinică curentă.

Mortalitatea generală asociată chirurgiei a fost mai

mică de 1%, ceea ce corespunde unei analize recente a

Societăţii Europene de Cardiologie. De remarcat că în

grupul pacienţilor asimptomatici cu fracţie de ejecţie VS

normală nu s-a înregistrat nici un deces perioperator.

Plastia de valvă mitrală a fost posibilă la 80% din cazuri.

De altfel beneficiile chirurgiei au fost evidente mai ales

la pacienţii la care s-a reuşit plastia, probabil şi datorită

efectelor benefice pe care prezervarea aparatului subvalvular

le exercită pe funcţia ventriculară. Trebuie

menţionat însă că rata de succes în general raportată

pentru plastia de valvă mitrală este de aproximativ

50%, spre deosebire de datele acestui studiu în care rata

de succes se apropie de 90%.

Momentul indicaţiei chirurgicale a pacienţilor cu

regurgitare mitrală severă trebuie să ia în calcul aşadar

raportul dintre beneficiile unei intervenţii precoce

(pacienţi mai tineri, funcţie sistolică bună a VS) şi

posibili tatea de efectuare cu succes a plastiei mitrale,

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

condiţio nată de prezenţa unui centru cu experienţă

solidă şi morta litate scăzută în efectuarea acestui tip

de inter ven ţie (Grigioni F, Tribouilloy C, Avierinos J F

et al. on behalf of the MIDA Investigators Outcomes in

Mitral Regurgitation Due to Flail Leaflets A Multicenter

European Study, J Am Coll Cardiol Img, 2008;1:133-

141) (RT)

Sindromul metabolic şi riscul de apariţie a fibrilaţiei

atriale

Sindromul metabolic (SM) reprezintă o entitate clinică

ce asociază mai mulţi factori de risc cardiovascular

– obezitate, hipertensiune, rezistenţă la insulină şi dislipidemie.

Deoarece o parte dintre aceşti factori sunt

de asemenea, factori de risc pentru apariţia fibrilaţiei

atriale (FA), studiul de faţă şi-a propus să analizeze

posibilitatea asocierii dintre sindromul metabolic şi

fibrilaţia atrială nou apărută într-o populaţie japoneză.

Acest studiu este un studiu prospectiv, observaţional

pe o populaţie de 28449 subiecţi cu vârsta ≥20 ani. Au

fost incluse în studiu toate persoanele dintr-o comunitate

(Niigata, Japonia) care au avut cel puţin o deter -

minare a glicemiei à jeune între 1996 şi 1998 şi la care

s-a efectuat cel puţin o examinare anuală până în 2005

constând în examen clinic, examen de sânge – hemogramă

şi biochimie, radiografie toracică şi ECG cu

12 derivaţii. Criteriile de excludere din studiu au fost

istoricul de FA (sau flutter atrial), prezenţa FA sau de

stimulator cardiac permanent la examinarea iniţială.

De asemenea, au fost excluşi din studiu pacienţii care

primeau tratament hipolipemiant.

Sindromul metabolic a fost definit prin utilizarea

criteriilor National Cholesterol Education Program Third

Adult Treatment Panel (NCEP-ATPIII) şi, respectiv ale

American Heart Association/National Heart, Lung and

Blood Institute (AHA/NHLBI).

Vârsta medie a lotului studiat a fost de 59±11 ani, 66%

dintre subiecţi au fost femei, 20% primeau tratament

antihipertensiv şi 12% erau diagnosticaţi cu diabet.

Sindromul metabolic a fost prezent la 3716 subiecţi

(13%) conform definiţiei NCEP-ATPIII şi, respectiv,

la 4544 subiecţi (16%) conform AHA/NHLBI. S-a

observat că prevalenţa sindromului metabolic a fost

mai mare la pacienţii ≥65 ani comparativ cu cei


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

ani, fibrilaţia atrială a apărut la 265 subiecţi (105 femei,

vârsta medie 67,5±7 ani, cu o incidenţă de 4,1 şi 1,3 la

1000 persoane/an la bărbaţi şi respectiv, la femei). Rata

incidenţei FA ajustată în funcţie de vârstă a fost mai

mare la subiecţii cu sindrom metabolic comparativ cu

cei fără sindrom metabolic. Numărul mediu de criterii

de SM a fost de 1,6±1,1 şi respectiv, 1,2±1,1 la subiecţii

cu şi fără FA (p


Actualităţi în cardiologie

Din analiza multivariată au rezultat ca predictori

independenţi de mortalitate: vârsta, tratamentul medical

şi impedanţa valvulo-arterială >5,5 mm Hg · mL-1

· m-2

Rezultatele studiului confirmă faptul că stenoza

aorti că nu trebuie privită ca o afectare valvulară izolată

ci mai degrabă ca o manifestare a unui proces atero -

sclerotic care afectează diferitele componente ale sistemului

vascular. Reiese totodată necesitatea esti mării

severităţii stenozei aortice prin cât mai multe metode,

pe cât posibil independente de flux.

Mortalitatea crescută la trei ani în lotul pacienţilor

cu stenoză aortică strânsă şi flux transvalvular aortic

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

scăzut trataţi medical comparativ cu cei trataţi chirurgical

şi respectiv cu cei cu flux normal trataţi medical,

suge rează faptul că aceşti pacienţi ar beneficia de tratament

chirurgical chiar dacă prezintă gradient trans valvular

aortic scăzut în condiţiile unei fracţii de ejec ţie VS

păstrate. (Hachicha Z, Dumesnil JG, Bogaty P, Pibarot

P. Paradoxical low-flow, low-gradient severe aortic steno

sis despite preserved ejection fraction is associa ted

with higher afterload and reduced survival, Circu la tion,

2007;115(22):2856-64) (RT)

Rubrică realizată de: Ioana Pop (IP), Rami-Mihail

Chreih (RC), Răzvan Ticulescu (RT).


Revista Română de Cardiologie | Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

IMAGINI ÎN CARDIOLOGIE

Insuficienţă tricuspidiană severă la un pacient cu cardiomiopatie

dilatativă

Costel Matei, Eduard Apetrei

Cardiomiopatia dilatativă asociază frecvent prezenţa

hipertensiunii pulmonare (HTP), produsă

prin diferite mecanisme. Creşterea presiunii capilare

pul mo nare, care va conduce la apariţia şi progresia

hiper tensiunii pulmonare, poate fi secundară creşterii

pre siunii telediastolice a VS sau insuficienţei mitrale

– pre zenţă obişnuită în cadrul tabloului clinic al cardiomio

patiei dilatative. Ulterior, odată cu apariţia decompen

sării cordului drept, fenomenele trombotice (tromboze

in situ sau microembolii pulmonare din teritoriul

venos apărute în contextul stazei sistemice) joacă un

rol important. Interogarea ultrasonografică a fluxului

de regurgitare tricuspidiană este o metodă utilă pentru

apre cierea severităţii hipertensiunii pulmonare la această

categorie de pacienţi. Rareori, afectarea organică conco

mitentă a valvei tricuspide poate conduce la apa riţia

de regurgitări severe, disproporţionate faţă de hiper tensiunea

pulmonară existentă.

Vă prezentăm aici cazul unui pacient de 49 ani, cu

antecedente de reumatism articular la vârsta de 14

ani, diagnosticat la vârsta adultă (în urmă cu 5 ani) cu

cardiomiopatie dilatativă de etiologie etanolică. Datele

ecocardiografice de la acel moment evidenţiau dilatarea

ambelor cavităţi ventriculare şi prezenţa unei regurgitări

mitrale moderate, cu un grad de hipertensiune pulmonară

moderată (40 mmHg). În prezent, deşi parametrii

ecocardiografici (diametre cavităţi, parametri hemodinamici)

nu sunt semnificativ diferiţi faţă de evaluarea

anterioară, atrage atenţia creşterea severităţii regurgitării

tricuspidiene şi reducerea valorii HTP măsurată prin

regurgitarea tricuspidiană.

Electrocardiograma (FIGURA 1) atrage atenţia prin

dila tarea biatrială foarte bine exprimată.

Ecocardiografic se pune în evidenţă o regurgitare tricus

pidiană severă al cărui mecanism este dat nu numai

de dilatarea inelului tricuspidian, ci şi de res tric ţionarea

la închidere a cuspelor valvei tricuspide (FIGURA 2).

Ca mecanisme implicate în această restricţie se pot

discuta:

• remanierea aparatului subvalvular tricuspidian

secun dară unei cardite reumatismale în trecut

(mai puţin probabilă, de obicei afectarea exclusivă

a valvei tricuspide în reumatismul articular este

extrem de rar întâlnită);

• remodelarea (dilatarea) ventriculului drept ca

urmare a progresiei hipertensiunii pulmonare şi

ca urmare remodelarea aparatului subvalvular;

• modificare structurală independentă a peretelui

liber al ventriculului drept care afectează şi cordajele

ce se inseră la acest nivel (imaginea de deta liu

a peretelui liber al VD arată un aspect de trabeculare

ceva mai exagerat decât îl întâlnim de obicei

– FIGURA 3).

Cel mai probabil la pacientul prezentat există o combinaţie

a acestor mecanisme, cel mai important pare să

fie afectarea morfologică a aparatului subvalvular tricuspidian

secundară remodelării ventriculului drept. Valoarea

hipertensiunii pulmonare evaluată pe seama regurgitării

tricuspidiene a fost de numai 33 mmHg, ceea ce

paradoxal ar putea reprezenta o “ameliorare” a acestui

1

Institutul de Boli Cardiovasculare “Prof. C. C. Iliescu “, Fundeni

Adresă de contact:

Costel Matei, Institutul de Boli Cardiovasculare „Prof. C. C. Iliescu“,

Şos. Fundeni nr. 258, Bucureşti, sector 2. Tel.: 021 318 07 00

Figura 1. Electrocardiograma. Ritm sinusal, 96/min, ax QRS= -70°, dilatare

biatrială, bloc major ram stâng, modificări secundare de repolrizare


Costel Matei, Eduard Apetrei

Insuficienţă tricuspidiană severă la un pacient cu cardio.......

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Figura 2. Ecografie 2D şi Doppler color. Se evidenţiază regurgitare tricus pidiană severă la Doppler color, în absenţa coaptării cuspelor (imagine 2D în

sistolă).

Figura 3. Ecocardiografie 2D (zoom pe peretele liber VD). Peretele liber VD

mai trabeculat sugerând o afectare structurală a miocardului în această zonă

– posibil mecanism care să explice lipsa coaptării cuspelor tricuspidei.

parametru; este cunoscut faptul că leziunea organică

de tricuspidă duce la estimări greşite ale valorii HTP,

în ciuda evidenţei unei regurgitări masive la Doppler

color velocitatea maximă a regurgitării tricuspide, şi

prin urmare şi valoarea HTP, nu este foarte mare.

În ceea ce priveşte atitudinea terapeutică, s-a dis cutat

posibilitatea corecţiei chirurgicale a acestei leziuni

valvulare prin anuloplastie, astfel încât, reducând

diametrul inelului să facem posibilă coap tarea cuspelor,

dar ţinând seama de riscul chirurgical (fracţie de ejecţie

VS redusă, disfuncţie ventricul drept – TAPSE = 12 mm)

şi de posibilitatea existenţei altor mecanisme implicate

în regurgitarea tricuspidă, s-a optat pentru tratamentul

medical (sub care, după optimizare, simpto ma tologia

s-a ameliorat semnificativ).


Revista Română de Cardiologie | Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

European Heart Journal

doi:10.1093/eurheartj/ehm161

ESC Guidelines

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene

acute fără supradenivelare de segment ST*

Grupul de Lucru pentru diagnosticul şi tratamentul sindroamelor coronariene

acute fără supradenivelare de segment ST din cadrul Societăţii Europene de

Cardiologie

Autori/Membrii Grupului de Lucru (Task Force), Jean-Pierre Bassand* (Preşedinte) (Franţa), Christian W.

Hamm (Co-Preşedinte) (Germania), Diego Ardissino (Italia), Eric Boersma (Olanda), Andrzej Budaj (Polonia),

Francisco Fernández-Avilés (Spania), Keith A.A. Fox (Marea Britanie), David Hasdai (Israel), E. Magnus Ohman

(SUA), Lars Wallentin (Suedia), William Wijns (Belgia)

Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CPG), Alec Vahanian (Preşedinte) (Franţa), John Camm (UK), Raffaele

De Caterina (Italia), Veronica Dean (Franţa), Kenneth Dickstein (Norvegia), Gerasimos Filippatos (Grecia),

Steen Dalby Kristensen (Danemarca), Petr Widimsky (Cehia), Keith McGregor (Franţa), Udo Sechtem

(Germania), Michal Tendera (Polonia), Irene Hallemans (Olanda), José Luis Zamorano Gomez (Spania),

Sigmund Silber (Germania), Christian Funck-Brentano (Franţa)

Au revizuit documentul, Steen Dalby Kristensen (Revizor coordonator CPG) (Danemarca), Felicita Andreotti (italia), Werner Benzer

(Austria), Michel Bertrand (Franţa), Amadeo Betriu (Spania), Raffaele De Caterina (Italia), Johan DeSutter (Belgia), Wolkmar Falk

(Germania), Antonio Fernandez Ortiz (Spania), Anselm Gitt (Germania), Yonathan Hasin (Israel), Kurt Huber (Austria), Ran Kornovski

(Israel), Jose Lopez-Sendon (Spania), Joao Morais (Portugalia), Jan Erik Nordrehaug (Norvegia), Sigmund Silber (Germania), Philippe

Gabriel Steg (Franţa), Kristian Thygesen (Danemarca), Marco Tubaro (Italia), Alexander G.G. Turpie (Canada), Freek Verheugt (Olanda),

Stephan Windecker (Elveţia)

* Autori corespondenţi. Preşedinte: Jean-Pierre Bassand, Departamentul de cardiologie, Spitalul Universitar Jean Minjoz, Bdul Fleming, 25000 Besançon, Franţa. Tel:+33 381 668

539; fax:+33 381 668 582. Adresă email: jean-pierre.bassand@ufc-chu.univ-fcomte.fr

Co-preşedinte: Christian W. Hamm Kerckhoff Heart Center, Benekestr. 2-8, 61231 Bad Nauheim, Germany. Tel:+49 6032 996 2202; fax:+49 6032 996 2298. Adresă email:

c.hamm@kerckhoff-klinik.de

Conţinutul acestui Ghid al Societăţii Europene de Cardiologie a fost publicat exclusiv pentru uz personal şi didactic. Nu este autorizată folosirea în scop comercial. Niciun fragment

nu poate fi tradus sau reprodus fără permisiunea ESC. Permisiunea poate fi obţinută după o cerere adresată Universităţii Oxford, European Heart Journal sau părţilor acreditate

de către ESC.

Denunţ. Ghidurile ESC reperezintă punctul de vedere al ESCşi a fost conceput după o analiză atentă a dovezilor disponibile la momentul elaborării. Medicii sunt încurajaţi să-l

folosească în momentul deciziei clinice. Ghidul nu acoperă responsabilitatea individuală a medicului în luarea deciziilor adecvate, care are şi responsabilitatea de a verifica regulile

aplicabile substanţelor medicamentoase şi dispozitivelor la momentul prescrierii lor.

Traducere de: Dr. Alice Nastase, Dr. Mihaela Bolog, Dr. Mihaela Sălăgean, Dr. Maria Stefaniuc sub coordonarea Grupului de Lucru de Cardiopatie

Ischemică – Preşedinte: Prof. Dr. Maria Dorobanţu

Secretar: Dr. Mihaela Rugină


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

CUPRINS

Preambul ....................................................................................43

1. Introducere şi definiţii ......................................................44

2. Epidemiologie şi istoria naturală ....................................45

3. Fiziopatologie ....................................................................46

3.1 Placa vulnerabilă ........................................................46

3.2 Tromboza coronariană ..............................................47

3.3 Pacientul cu risc .........................................................47

3.4 Disfuncţia endotelială ...............................................47

3.5 Ateroscelroza accelerată ............................................47

3.6 Mecanisme secundare ...............................................47

3.7 Injuria miocardica .....................................................47

4. Diagnostic şi aprecierea riscului .....................................48

4.1 Prezentarea clinică şi anamneza ..............................48

4.2 Mijloace diagnostice ..................................................48

4.2.1 Examenul fizic.................................................48

4.2.2 Electrocardiograma ........................................49

4.2.3 Markeri biochimici.........................................50

4.2.4 Ecocardiografia şi imagistica miocardică

non-invazivă....................................................52

4.2.5 Imagistica anatomiei coronariene ................53

4.3 Diagnostic diferenţial ................................................53

4.4 Scoruri de risc ............................................................53

5. Tratament ...........................................................................54

5.1 Agenţii antiischemici ................................................54

5.1.1 Betablocantele .................................................54

5.1.2 Nitraţii ..............................................................55

5.1.3 Blocante ale canalelor de calciu ....................55

5.1.4 Agenţi noi ........................................................56

5.2 Anticoagulantele ........................................................56

5.2.1 Heparina nefracţionată ..................................56

5.2.2 Heparinele cu greutate moleculară mică .....57

5.2.3 Inhibitori ai factorului Xa .............................59

5.2.4 Inhibitori direcţi ai trombinei .......................60

5.2.5 Antagonişti ai vitaminei K ............................62

5.2.6 Substanţe anticoagulante utilizate în

timpul PCI .......................................................62

5.3 Agenţi antiplachetari .................................................64

5.3.1 Acidul acetilsalicilic (aspirina) .....................64

5.3.2 Tienopiridinele ...............................................64

5.3.3 Inhibitorii receptorilor glicoproteici

IIb/IIIa .............................................................67

5.3.4 Rezistenţa la agenţii antiplachetari/

interacţiuni medicamentoase .......................71

5.3.5 Întreruperea antiagregantelor .......................73

5.4 Revascularizarea coronariană ..................................73

5.4.1 Coronarografia ................................................73

5.4.2 Abordarea invaziva vs conservativă .............74

5.4.3 Procedura coronariană percutanată ............76

5.4.4 Bypassul coronarian .......................................76

5.4.5 Indicaţii pentru PCI sau bypassul

coronarian .......................................................77

5.5 Managementul pe termen lung ................................77

5.5.1 Stilul de viaţă ...................................................77

5.5.2 Scăderea ponderală ........................................77

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

5.5.3 Controlul tensiunii arteriale .........................77

5.5.4 Managementul diabetului .............................78

5.5.5 Intervenţii asupra profilului lipidic ..............78

5.5.6 Agenţi antiplachetari şi anticoagulanţi ........79

5.5.7 Betablocantele .................................................79

5.5.8 Inhibitorii enzimei de conversie a

angiotensinei ...................................................79

5.5.9 Blocanţii receptorilor de angiotensină 2 .....79

5.5.10 Antagoniştii receptorilor aldosteronici .......80

5.6 Reabilitarea şi întoarcerea la activitatea fizică .......80

6. Complicaţiile şi abordarea lor .........................................81

6.1 Sângerările ..................................................................81

6.1.1 Predictori ai riscului de sângerare ................81

6.1.2 Impactul prognostic al sângerărilor .............82

6.1.3 Managementul sângerărilor ..........................82

6.1.4 Impactul transfuziilor de sânge ....................83

6.2 Trombocitopenia .......................................................84

6.2.1 Trombocitopenia indusă de heparină ..........84

6.2.2 Trombocitopenia indusă de inhibitorii

glicoproteinei IIb ............................................84

7. Grupe speciale de pacienţi ...............................................85

7.1 Vârstnicii .....................................................................85

7.1.1 Diagnosticul precoce la vârstnici .................85

7.1.2 Consideraţii terapeutice ................................86

7.2 Sexul ............................................................................86

7.2.1 Inhibitorii glicoproteinei IIb/IIIa la femei ..86

7.2.2 Revascularizarea şi strategiile invazive

precoce la femei ..............................................88

7.3 Diabetul zaharat .........................................................88

7.4 Boala renală cronică ..................................................90

7.4.1 Boala renală cronică ca marker de risc al

bolii cardiace ischemice .................................90

7.4.2 Nefropatia indusă de substanţele de

contrast ............................................................91

7.4.3 Managementul bolii renale cronice

la pacienţii cu boală aterosclerotică

coronariană .....................................................91

7.4.4 Markeri biologici în boala renală cronică ...91

7.5 Anemia ........................................................................92

7.6 Arterele coronare permeabile ..................................93

8. Strategii de management ..................................................93

8.1 Primul pas: evaluarea iniţială ...................................94

8.2 Al doilea pas: validarea diagnosticului şi

aprecierea riscului ......................................................94

8.2.1 Validarea diagnosticului ................................94

8.2.2 Aprecierea riscului .........................................94

8.3 Al treilea pas: strategia invazivă ...............................95

8.3.1 Strategia conservatoare ..................................95

8.3.2 Strategia invazivă de urgenţă ........................95

8.3.3 Strategia invazivă precoce .............................96

8.4 Al patrulea pas: modalităţi de revascularizare .......96

8.5 Al cincilea pas: externarea şi managementul

post-spital ...................................................................96

9. Aprecieri ale performanţei ...............................................96

10. Abrevieri .............................................................................96

11. Acronime ............................................................................96


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

PREAMBUL

Ghidurile şi documentele elaborate prin consensul

experţilor rezumă şi evaluează toate dovezile disponibile

actual pe o anumită temă, cu scopul de a ajuta

medicii în alegerea strategiilor terapeutice optime

pentru pacienţii cu o patologie specifică, ţinând cont

de impactul asupra stării de sănătate, de raportul riscbeneficiu

al unei explorări diagnostice sau metode de

tratament. Ghidurile nu reprezintă substitute pentru

tratatele medicale. Implicaţiile legale ale ghidurilor

medi cale au fost discutate anterior.

Un număr mare de ghiduri şi documente elaborate

prin consensul experţilor au apărut în ultimii ani, sub

egida Societăţii Europene de Cardiologie (ESC) sau a

altor organizaţii şi societăţi. Datorită impactului ghidurilor

aspura practicii clinice, au fost stabilite criterii de

calitate ale acestora cu scopul unor decizii transparente.

Recomandările ESC pentru alcătuirea şi tematica ghidurilor

pot fi găsite pe pagina web a ESC (www.escardio.

org/knowledge/guidelines/rules).

Pe scurt, ESC numeşte experţi în domeniu cu scopul

de a cerceta literatura de specialitate, de a face o

evaluare critică a procedurilor de diagnostic şi tratament

şi de a aprecia raportul risc-beneficiu asupra

terapiilor recomandate pentru managementul şi/sau

pre ven ţia unei anumite condiţii patologice. Sunt incluse

apre cieri asupra stării de sănătate, acolo unde există

date în acest sens. Puterea evidenţelor în favoarea sau

împo tri va unei pro ceduri sau atitudini terapeutice

specifice este ju decată conform unor scale de gradare

a recoman dă rilor şi nive luri de evidenţă, aşa cum este

ară tat mai jos în TABELUL 1 şi 2.

Tabelul 1. Clase de recomandare

Clasa I Condiţii pentru care există dovezi şi/sau acordul unanim asupra benefi ciului şi

efi cienţei unei proceduri diagnostice sau tratament

Clasa II Condiţii pentru care dovezile sunt contradictorii sau există o divergenţă de opinie

privind utilitatea/efi cacitatea tratamentului

Clasa IIa Dovezile/opiniile pledează pentru benefi ciu/efi cienţă

Clasa IIb Benefi ciul/efi cienţa sunt mai puţin concludente

Clasa III Condiţii pentru care există dovezi şi/sau acordul unanim că tratamentul nu este

util/efi cient, iar în unele cazuri poate fi chiar dăunator

Tabelul 2. Niveluri de evidenţă

Dovezi de nivel A Date provenite din mai multe studii clinice randomizate sau

metaanalize

Dovezi de nivel B Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau mai multe studii

mari, nerandomizate

Dovezi de nivel C Consensul de opinie al experţilor şi/sau studii mici, studii

retropective, registre

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

Experţilor aleşi în grupul de redactare li se cere să

furnizeze declaraţii asupra oricăror relaţii ce pot fi privite

ca un potenţial sau real conflict de interese. Aceste

declaraţii sunt înregistrate la Casa Inimii Europene,

sediul ESC. Orice modificări survin în timpul perioadei

de redactare, trebuie notificate la nivelul ECS. Raportul

Grupului de Lucru a fost finanţat în întregime de către

ESC, fără nicio implicare din partea altei organizaţii.

Comitetul pentru Ghiduri Practice (CPG) al ESC

supervizează şi coordonează redactarea unor noi ghiduri

şi documente elaborate prin consensul experţi lor,

produse de grupurile de lucru sau la întruni ri de consens.

Comitetul este responsabil şi de aproba rea acestor ghiduri

şi documente de consens sau declaraţii.

În momentul în care documentul a fost finalizat şi

aprobat de către toţi experţii implicaţi în Grupul de

Lucru, acesta este prezentat specialiştilor din afară

pentru recenzie. Documentul este revizuit şi în final,

apro bat de Comitetul pentru Ghiduri Practice şi apoi

publicat.

După publicare, difuzarea mesajului este de o importanţă

covârşitoare. Publicarea rezumatelor, a formelor

de buzunar şi a formatelor electronice tip PDA sunt

foarte utile. Totuşi, inspectorii au raportat că potenţialii

beneficiari ai ghidurilor adesea nu sunt informaţi de

existenţa acestora sau pur şi simplu nu le aplică în

practică. Din acest motiv, programele de implementare

sunt necesare şi reprezintă o componentă importantă

în difuzarea cunoştinţelor. În acest sens sunt organizate

întruniri de către ESC. Întrunirile pentru implementarea

ghidurilor se pot realiza şi la nivel naţional, odată ce

ghidurile au fost aprobate de către membrii ESC şi

chiar traduse, acolo unde este necesar. Programele de

implementare sunt necesare deoarece s-a constatat că

prognosticul poate fi influenţat favorabil de aplicarea

temeinică a recomandărilor.

De aceea, grupul de redactare a Ghidurilor şi documentelor

elaborate prin consensul experţilor nu au ca

ţintă doar integrarea celor mai recente date, dar constituie

şi o metodă didactică şi de implementare a recoman

dărilor. Conexiunea între cercetare, elaborarea ghidu

rilor şi implementarea lor în practica clinică poate

fi integră doar dacă se raportează aplicarea ghidurilor

în clinică. Se poate verifica, de asemenea, impactul

imple mentării ghidurilor asupra stării de sănătate a

pacienţilor. Ghidurile şi recomandările trebuie să ajute

medicii în deciziile de zi cu zi; totuşi, decizia terapeutică

finală asupra unui pacient individual trebuie luată de

către medic.


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

1. INTRODUCERE ŞI DEFINIŢII

La ora actuală, bolile cardiovasculare reprezintă principala

cauză de mortalitate în ţările industrializate şi se

preconizează a deveni principala cauză a mortalităţii în

ţările în curs de dezvoltare în jurul anului 2020 1 . Printre

bolile cardiovasculare, boala arterială coronariană

(BAC) este manifestarea prevalentă şi este asociată cu

o rată crescută de mortalitate şi morbiditate. Spectrul

pre zen tării clinice a bolii cardiace ischemice include

ischemia silenţioasă, angina pectorală stabilă, angina

insta bilă, infarctul miocardic, insuficienţa cardiacă şi

moartea subită. Pacienţii cu durere toracică reprezintă

o proporţie semnificativă a pacienţilor spitalizaţi în

Europa. Exceptând pacienţii cu sindroame coronariene

acute, marea masă a pacienţilor cu durere toracică

de cauză presupusă cardiacă reprezintă o provocare

diagnostică, mai ales cei cu simptomatologie tipică

sau electrocardiogramă relevantă. În ciuda mijloacelor

moderne de tratament, ratele de mortalitate, infarct

mio cardic şi re-spitalizare la pacienţii cu sindroame

coro nariene acute rămân crescute.

Este bine stabilit faptul că sindroamele coronariene

acute, în diversele lor forme de prezentare, prezintă un

substrat fiziopatologic comun. Constatările patologice,

angioscopice şi biologice au demonstrat că mecanismul

principal al majorităţii sindroamelor coronariene acute

este reprezentat de ruptura sau fisurarea plăcii de

aterom, la care se asociază diferite grade de tromboză

şi embolizare distală, conducând la scăderea perfuziei

miocardice.

Având în vedere potenţialul ameninţător de viaţă al

afecţiunii, au fost elaborate criterii pentru stratificarea

riscului care permit clinicienilor să ia decizii în timp

optim asupra abordării farmacologice sau de revascularizare

coronariană, individualizate în funcţie de

pacient. Durerea toracică este simptomul principal care

iniţiază cascada de diagnostic şi tratament, dar clasificarea

pacienţilor are la bază criteriile electro car diografice.

Astfel, pacienţii pot fi împărţiţi în două cate gorii:

1. Pacienţi cu durere anginoasă tipică şi supradenivelare

persistentă de segment ST (>20 min).

Acesta este grupul pacienţilor cu sindroame coronariene

acute cu supradenivelare de segment ST

şi reflectă de regulă ocluzia totală acută a arterei

coronare. Cei mai mulţi pacienţi din acest grup

vor dezvolta în final un infarct miocardic cu supradenivelare

de segment ST. Obiectivul terapeutic

este acela de a obţine reperfuzia rapidă,

completă şi susţinută prin angioplastie primară

sau terapie fibrinolitică 2 .

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

2. Pacienţi cu durere toracică acută dar fără supradenivelare

persistentă de segment ST. Ei au

subdenivelare de segment ST persistentă sau

tranzitorie, sau unde T inversate, unde T aplatizate,

pseudonormalizare de unda T sau nu au

modificări ECG la prezentare. Strategia iniţială în

cazul acestor pacienţi este amelioarea ischemiei

şi a simptomatologiei, monitorizarea pacientului

prin ECG-uri seriate şi măsurători repetate ale

markerilor de necroză miocardică. La prezentare,

diagnosticul de lucru al sindroamelor coroariene

acute fără supradenivelare de segment ST,

bazat pe măsurători ale troponinelor, va conduce

mai departe la clasificarea în infarct miocardic

fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI)

sau angină instabilă. (FIGURA 1). Boala arterială

coronariană ca şi cauză a simptomatologiei va fi

exclusă la un anumit număr de pacienţi. Abordarea

terapeutică va fi dictată de diagnosticul

final.

Abordarea pacienţilor cu infarct miocardic cu supradenivelare

de segment ST este discutată în Ghidul

pentru managementul infarctului miocardic acut cu

supra denivelare de segment ST al Societăţii Europene

de Cardiologie 2 . Documentul de faţă are în vedere

mana gementul pacienţilor cu sindroame coronariene

acute fără supradenivelare de segment ST suspectate şi

înlocu ieşte documentul publicat în 2000 şi actualizat

în 2002 3 . El include toate dovezile ştiinţifice publicate

înainte de 30 aprilie 2007.

Recomandările de clasă A se bazează pe studii mari,

randomizate, dublu-orb, ce folosesc tratament actual şi

obiective care nu sunt expuse erorilor interobservatori.

Aceste studii sunt considerate a furniza dovezile cele

mai puternice. Studiile randomizate, fără a fi dubluorb

şi/sau studiile folosind end-point-uri mai puţin

solide (precum ischemia refractară sau necesitatea de

revascularizare) sunt considerate a furniza dovezi mai

puţin puternice. Dacă sunt disponibile doar studii mici,

atunci se folosesc metaanalizele. Totuşi, chiar şi cele

mai largi studii controlate, nu acoperă toate aspectele

întâlnite în practică. De aceea, anumite recomandări

derivă din subseturi de analize ale studiilor mari, în

absenţa unor studii suficiente. În contextul evoluţiei

rapide în domeniu, noile studii vor reprezenta provocări

continue ale recomandărilor actuale.

Costurile îngrijirilor pentru sănătate reprezintă

o pro blemă în multe ţări. Deşi acestea nu trebuie să

influen ţeze deciziile, preocuparea asupra costurilor este


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

Figura 1. Spectrul sindroamelor coronariene acute

absolut necesară. De aceea, ghidurile arată numărul

de pacienţi trataţi pentru a preveni un eveniment

pentru cele mai multe opţiuni terapeutice. Numărul de

pacienţi trataţi (NPT) pentru a preveni un eveniment

pare a reprezenta cea mai transparentă modalitate de

comparare a studiilor de mărimi diferite, cu diferite

end-point-uri. De exemplu, un NPT de 50 pacienţi

trataţi pentru a preveni un deces, este interpretat diferit

faţă de un NPT de 50 pacienţi trataţi pentru a evita o

reinternare 4 .

2. EPIDEMIOLOGIE ŞI ISTORIA NATURALĂ

Diagnosticul NSTE-ACS este mai dificil de realizat comparativ

cu STEMI şi, din această cauză este mai greu de

estimat prevalenţa NSTE-ACS. În mod suplimentar, în

ultimii ani a fost introdusă o nouă definiţie a infarctului

miocardic ce ţine cont de markeri biologici mai sensibili

şi mai specifici 5 . În acest context, prevalenţa

NSTE-ACS comparativ cu STEMI a fost determinată

din numeroase publicaţii şi registre 6-15 . Ca urmare,

date le obţinute sugerează că incidenţa anuală a NSTE-

ACS este mai mare comparativ cu STEMI. Raportul

între NSTE-ACS şi STEMI s-a modificat de-a lungul

timpu lui, deoarece rata NSTE-ACS a crescut raportat

la STEMI, aparent fără o explicaţie clară a acestui mod

de evolu ţie 16 . Această schimbare în modelul NSTE-

ACS poate fi legată de modificările în abordarea bolii

şi eforturile mai mari de prevenire a bolii cardiace

ischemice care au fost făcute în ultimii 20 ani 17-20 . Ca

urmare, din aceste registre şi publicaţii a reieşit că incidenţa

anuală a spitalizărilor pentru NSTE-ACS se ridică

la 3/1.000 locuitori, însă nu există aprecieri clare pentru

întreaga Europă deoarece nu există un centru comun

pentru a centraliza statisticile. Oricum, incidenţa bolii

variază larg în ţările europene, cu un gradient vest-est

semnificativ, ratele cele mai ridicate de incidenţă şi

mortalitate înregistrându-se în Europa Centrală şi de

Est.

Prognosticul NSTE-ACS derivă din studiile observaţionale

desfaşurate la nivel mondial însumând mai

mult de 100.000 pacienţi. Datele arată că ratele mortalităţii

la 1 lună şi la 6 luni sunt mai mari în studiile

obser vaţionale decât în studiile clinice randomizate.


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

Mortalitatea intraspitalicească este mai mare la pa cienţii

cu STEMI decât la cei cu NSTE-ACS (7% vs 5%),

dar, ratele mortalităţii la 6 luni sunt similare în ambele

condiţii (12% vs 13%) 21,22 . Urmărirea pe termen lung a

pacienţilor care au supravieţuit pentru a ajunge la spital,

a arătat rate ale mortalităţii mai mari printre aceia cu

NSTE-ACS decât cei cu STE-ACS, cu o diferenţă de

două ori mai mare la 4 ani 23 . Aceste diferenţ e între

evoluţia pe termen mediu şi lung se datorea ză profilului

diferit al pacienţilor, din moment ce pacienţii cu

NSTE-ACS tind să fie mai vârstnici, cu mai multe

comor bidităţi, în special diabet zaharat şi insufi cien ţă

renală. Această diferenţă se poate datora de asemenea

afectării mai mari a arterelor coronare şi bolii vasculare

sau triggerilor persistenţi precum inflamaţia 24,25 .

Implicaţiile terapeutice sunt după cum urmează:

• NSTE-ACS sunt mai frecvente decât STEMI.

• Spre deosebire de STEMI, unde majoritatea evenimentelor

apar înainte sau la scurt timp după

prezentare, în NSTE-ACS acestea pot continua

să apară după zile sau săptămâni.

• Mortalitatea la 6 luni în STEMI şi NSTE-ACS

este similară.

Acestea implică faptul că strategiile terapeutice în

NSTE-ACS vizează atât faza acută cât şi tratamentul pe

termen lung.

3. FIZIOPATOLOGIE

Ateroscleroza este o boală cronică, multifocală, imunoinflamatorie,

fibroproliferativă care afectează arterele

de mărime medie şi arterele mari, şi se dato rează în

principal acumularii de lipide 26 . Boala atero sclerotică

coronariană presupune două procese distinc te: un

proces fix şi greu reversibil care determină în gustarea

progresivă a lumenului arterial şi care se desfăşorară

de-a lungul a decade (ateroscleroza) şi un alt

proces, dinamic şi potenţial reversibil, care între ru pe

brusc progresia lentă într-un mod brutal şi impre vizi

bil, conducând la ocluzia rapidă, totală sau parţială

(tromboza sau vasospasmul sau ambele). De aceea,

leziu nile coronariene simptomatice cuprind un

amestec variabil de ateroscleroză cronică şi tromboză

acută. Atât timp cât participarea fiecărui proces în

parte la pacienţi individuali rămâne necunoscută,

ter me nul de aterotromboză este frecvent utilizat. În

gene ral, ateroscleroza predomină la nivelul leziunilor

res pon sabile de angină cronică stabilă, în timp ce tromboza

reprezintă componenta critică responsabilă de

ACS 27,28 .

ACS reprezintă o manifestare a aterosclerozei, ameninţătoare

de viaţă, de obicei precipitată de tromboza

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

acută provocată de ruptura sau eroziunea plăcii aterosclerotice,

cu sau fără vasocontricţie concomitentă,

ceea ce conduce la reducerea bruscă şi critică a fluxului

sangvin coronarian. Inflamaţia s-a dovedit a fi elementul-cheie

fiziopatologic în procesul complex al

distru gerii plăcii. În cazuri rare, ACS pot avea etiologie

non-aterosclerotică, de exemplu arterită, traumatism,

disecţie, tromboembolism, anomalii congenitale, abuz

de cocaină sau complicaţii ale cateterismului cardiac.

Anumite elemente fiziopatologice vor fi descrise în

detaliu deoarece ele sunt importante în înţelegerea

strategiilor terapeutice.

3.1 Placa vulnerabilă

Ateroscleroza nu este un proces continuu, liniar, ci

mai degrabă o boală cu faze alternative de stabilitate

şi instabilitate. Modificările bruşte şi imprevizibile ale

simptomatologiei sunt legate de distrugerea plăcii.

Plăcile de aterom predispuse la instabilitate şi ruptură

sunt acelea cu miezul lipidic bogat, densitate mică de

celule musculare netede, concentraţie crescută de celule

inflamatorii şi o capsulă fibroasă subţire ce inveleşte

miezul lipidic 29 . Vulnerabilitatea plăcii depinde de

asemenea de stressul parietal circumferenţial, de localizarea

şi mărimea plăcii şi de impactul fluxului sangvin

la nivelul suprafeţei luminale a plăcii. Asociat rupturii

plăcii, eroziunea plăcii este un alt mecanism care stă

la baza ACS. Când apare eroziunea, trombul aderă la

suprafaţa plăcii, în timp ce în caz de ruptură trombul

pătrunde în straturile mai profunde către miezul lipidic.

Acest proces contribuie la creşterea şi progresiunea

rapidă a plăcii, dacă trombul nu a suferit remodelare

pozitivă.

Capsula fibroasă conţine de obicei o concentraţie

mare de colagen de tip I şi poate suporta o tensiune mare

de întindere fără a se rupe, fiind o structură dinamică

cu un echilibru continuu între factorii de creştere ce

reglează sinteza de colagen şi degradarea acestuia de

către proteazele provenite din macrofagele activate.

Apoptoza celulelor musculare netede determină

slăbirea capsulei fibroase şi favorizează ruptura plăcii.

Infiltrarea cu macrofage a fost demonstrată în studiile

patologice; proporţia macrofagelor este de şase până la

nouă ori mai mare la nivelul plăcilor rupte comparativ

cu cele stabile şi se caracterizează prin prezenţa la locul

rupturii a limfocitelor T activate şi care eliberează variate

citokine care activează macrofagele şi promovează

proliferarea celulelor musculare 30 . Aceste celule produc

proteaze care digeră matricea extracelulară. In vitro

macrofagele produc distrucţia colagenului de la nivelul

capsulei fibroa se, inhibitorii proteazelor blocând acest

proces.


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

3.2 Tromboza coronariană

Rolul central al trombozei în ACS a fost demonstrat

din datele anatomopatologice 31,32 , precum şi din detec -

tarea angiografică şi angioscopică a trombilor la nivelul

leziunilor responsabile 33 . Suplimentar, demons trarea

markerilor sintezei de trombină şi a activării plachetare

34 , precum şi demonstrarea ameliorării sub terapie

antitrombotică, au contribuit la înţelegerea rolului

trombozei în ACS.

Tromboza coronariană în ACS se dezvoltă de obicei

la nivelul unei plăci vulnerabile. Miezul bogat in lipide,

expus după ruptura placii are potenţial trombogen înalt

şi are o concentraţie înaltă de factor tisular 35 . Tromboza

apare la locul de ruptură sau eroziune a plăcii şi poate

conduce la modificări rapide ale severităţii stenozei,

determinând ocluzie totală sau subtotală a vasului.

Trombul este bogat în fibrină şi complet ocluziv în

STEMI, în timp ce în NSTE-ACS este bogat în plachete

şi parţial sau intermitent ocluziv.

Tromboliza spontană explică episoadele tranzitorii

de ocluzie/subocluzie trombotică şi se asociază cu

ischemie tranzitorie. Un tromb bogat în plachete la

nivelul plăcii rupte se poate fragmenta în particule

mici, care pot emboliza distal şi produc astfel ocluzia

arteriolelor şi capilarelor. Aceşti emboli plachetari

produc mici arii de necroză la nivelul miocardului irigat

de aceste vase, conducând în felul acesta la eliberarea

markerilor de necroză miocardică.

3.3 Pacientul vulnerabil

Există dovezi experimentale şi clinice din ce în

ce mai numeroase în sprijinul naturii difuze a plăcii

instabile la pacienţii cu ACS. La pacienţii cu ACS au fost

documentate numeroase locuri de ruptură la nivelul

plăcii cu sau fără tromboză intracoronară, împreună cu

niveluri crescute ale diferiţilor markeri de inflamaţie şi

tromboză, ca şi activarea sistemului coagulării 36-38 . S-a

raportat că hipercolesterolemia, fumatul şi nivelurile

crescute ale fibrinogenului contribuie la natura instabilă

a acestor pacienţi, conducând la complicaţii trombotice.

Conceptul larg răspândit de instabilitate are importante

implicaţii terapeutice, deoarece dincolo de strategiile

de revascularizare focală, asemenea pacienţi ar

trebui să beneficieze de terapie sistemică în scopul stabilizării

profilului de risc înalt care poate produce ischemie

recurentă.

3.4 Disfuncţia vasodilatatorie endotelială

Modificări minore ale tonusului coronarian pot

afecta semnificativ oferta sangvină miocardică şi pot

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

determina astfel flux insuficient în repaus sau la efort.

Cel mai frecvent, vasospasmul apare la nivelul plăcilor

aterosclerotice unde substanţe vasocontrictoare precum

serotonina, tromboxanul A2 şi trombina sunt eliberate

local de către plachete şi trombii intracoronarieni. S-a

demonstrat că endoteliul este un organ multifuncţional

a cărui integritate este esenţială pentru modularea

tonusului vascular normal. Disfuncţia endotelială este

determinant al prognosticului şi este demascată de

vasocontricţia indusă de acetilcolină şi metacolină 39,40 .

Prototipul obstrucţiei coronariene dinamice ca şi cauză

de ACS este reprezentat de angina variantă Prinzmetal,

în care spasmul coronarian este principalul determinant

al reducerii abrupte a fluxului sangvin. Acesta apare la

nivelul stenozelor critice sau subcritice 41 .

3.5 Ateroscleroza accelerată

Injuria endotelială severă pare a reprezenta evenimentul

critic declanşator al proliferării celulelor musculare

netede în ateroscleroza accelerată. Aceasta este

urmată de activarea plachetară intensă şi formarea trombului

conducând la îngustarea rapidă şi progresivă a

arterelor coronare. Un studiu angiografic al pacienţilor

aflaţi pe lista de aşteptare pentru revascularizare coronariană

percutanată a arătat că progresia rapidă a leziunilor

aterosclerotice preexistente este frecvent întâlnită

iar riscul derivat din stenozele complexe este mai mare

comparativ cu leziunile mai uşoare 42 .

3.6 Mecanismele secundare

Un număr de mecanisme extracardiace pot determina

creşterea critică a consumului miocardic de oxigen peste

limita superioară a ofertei, ceea ce provoacă un episod

de ACS cu sau fără stenoze coronariene preexistente.

Mecanismele legate de creşterea consumului miocardic

de oxigen sunt febra, tahicardia, tireotoxicoza, statusul

hiperadrenergic, stressul emoţional brusc instalat, postsarcină

crescută (hipertensiunea, stenoza aortică), în

timp ce mecanismele ce determină reducerea ofertei

mio cardice de oxigen sunt anemia, methemoglobinemia

şi hipoxemia. Factori precipitanti precum stressul emoţional,

exerciţiile fizice viguroase, lipsa somnului sau

supraalimenatrea pot precipita instalarea ACS 43 .

3.7 Injuria miocardică

Studiile patologice ale miocardului irigat de vasele

lezate la pacienţii cu NSTE-ACS au descoperit un

spectru larg de modificări. Miocardul poate fi normal

sau pot exista variate grade de necroză. La anumiţi pacienţi

au fost puse în evidenţa arii focale de necroză

în miocardul irigat de arterele lezate, care au fost

atribuite episoadelor repetate de tromboembolizare 31,32 .


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

Necroza focală miocardică este înconjurată de arii de

inflamaţie 44 . În practica clinică, această afectare minoră

poate fi detectată doar prin creşteri ale troponinelor

cardiace cTnT sau cTnI şi este încadrată ca infarct

miocar dic în concordanţă cu Documentul Consensului

ESC/AHA/ACC 5 , fiind importantă din punct de vedere

clinic, din cauza implicaţiilor practice majore.

4. DIAGNOSTIC ŞI APRECIEREA RISCULUI

Diagnosticul şi stratificarea riscului sunt strâns legate în

ACS. În timpul procesului de stabilire a diagnosticului

de ACS şi a excluderii diagnosticelor diferenţiale, riscul

este apreciat în mod repetat şi serveşte drept ghid

pentru abordarea terapeutică. Pacienţii cu NSTE-ACS

sunt la risc înalt pentru infarct miocardic, recurenţă de

infarct miocardic sau deces. Riscul nu trebuie înţeles în

mod binar, ci mai degrabă continuu de la pacienţii cu

risc foarte înalt, la pacienţii cu risc scăzut.

4.1 Prezentare clinică şi istoric

Prezentarea clinică a NSTE-ACS cuprinde o largă

varietate de simptome. Clasic, se disting mai multe forme

de prezentare clinică:

• Durere prelungită de repaus (>20 min)

• Angina severă nou instalată (de novo) [Clasa III

după Clasificarea Societăţii Canadiene 45 (CCS)]

• Angina anterior stabilă, recent destabilizată cu

cel puţin caracteristicile clasei III CCS (angina

crescendo)

• Angina postinfarct miocardic.

Durerea prelungită de repaus a fost observată la 80%

din pacienţi, în timp ce angina de novo şi cea agravată,

doar la 20% 46 . Este important de subliniat faptul că

nu se poate face distincţie între ACS cu sau fără supradenivelare

de ST doar pe baza simptomatologiei.

Prezentarea clinică tipică în NSTE-ACS este reprezentată

de presiunea sau greutatea retrosternala (“angină”)

care iradiază în braţul stâng, gât sau mandi bulă,

care poate fi intermitentă (de obicei cu durată de câteva

minute) sau persistentă. Poate fi însoţită de alte

simptome precum diaforeză, greaţă, durere abdominală,

dispnee şi sincopă. În orice caz, prezentările atipice nu

sunt neobişnuite. Printre acestea se numără durerea

epigastrică, indigestia cu debut recent, durerea toracică

cu caracter de junghi, durerea toracică cu caractere

pleuritice, dispneea progresivă. Prezentările atipice

apar de regulă la pacienţii tineri (25-40 ani) şi vârstnici

(>75 ani), la femei, pacienţi diabetici, pacienţi cu insuficienţă

renală cronică sau demenţă 47,48 . Absenţa durerii

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

toracice duce la subdiagnostic şi subtratament 49 . Provocările

diagnostice şi terapeutice apar în cazurile în

care electrocardiograma este normală sau aproape normală

sau, dimpotrivă, când electrocardiograma este

anormală din cauza condiţiilor subiacente precum defec

te de conducere intraventriculară sau hipertrofia ventri

culară stângă 13 .

Există anumite caracteristici ale simptomatologiei

care susţin diagnosticul de boală aterosclerotică coronariană

şi care pot orienta abordarea bolii. Exacerbarea

simptomatologiei la efort sau ameliorarea la repaus sau

după administrarea de nitraţi pledează pentru diagnosticul

de ischemie. Simptomatologia de repaus are

prognostic negativ în comparaţie cu simptomatologia

apărută la efort. La pacienţii cu simptomatologie intermitentă,

creşterea frecvenţei episoadelor anginoase care

precedă evenimentul cheie poate avea impact asupra

prognosticului. Prezenţa tahicardiei, hipotensiunii sau

insuficienţei cardiace sunt indicatori de prognostic

negativ şi determină diagnosticul rapid şi tratament

de urgenţă. Este important a identifica circumstanţele

clinice care pot exacerba sau precipita NSTE-ACS,

precum anemia, infecţia, inflamaţia, febra şi disfuncţiile

metabolice sau endocrinologice (în special tiroidiene).

O clasificare a anginei instabile a fost realizată de

Braunwald 50 , bazată pe severitatea durerii, circum stanţele

de apariţie, factorii precipitanţi şi a fost validată

ulterior ca metodă de prognostic 51 . Totuşi, utilitatea

cli nică este limitată la pacienţii cu durere de repaus în

ultimele 48 ore care sunt la risc crescut, şi în mod particular

dacă troponinele sunt crescute 52 .

Când avem de-a face cu un pacient simptomatic,

există câteva indicii clinice care cresc probabilitatea

diagnosticului bolii coronariene aterosclerotice şi,

impli cit a NSTE-ACS. Acestea includ vârsta înaintată,

sexul masculin, determinările aterosclerotice în teritorii

non-coronariene precum boala arterială periferică

sau în teritoriul carotidian. Prezenţa factorilor de risc

precum diabetul zaharat şi insuficienţa renală, precum

şi manifestările precedente de boală aterosclerotică

coro nariană, de exemplu un infarct miocardic în antecedente,

intervenţia percutanată coronariană (PCI),

sau chirurgia coronariană prin bypass (CABG), de

aseme nea cresc probabilitatea de NSTE-ACS. Totuşi,

toţi aceşti factori sunt nespecifici, aşadar valoarea lor

nu trebuie supraestimată.

4.2 Mijloace diagnostice

4.2.1 Examenul fizic

Examinarea clinică este deseori normală. Semne de

insuficienţă cardiacă sau instabilitiate hemodinamică


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

trebuie să determine medicul în urgentarea diagnosticului

şi tratamentului. Un scop important pentru

medic este de a exclude cauza noncardiacă a durerii şi

patologia nonischemică precum embolia pulmonară,

disecţia de aortă, pericardita, valvulopatiile sau potenţialele

cauze extracardiace, precum patologia pulmonară

acută (pneumotoraxul, pneumonia, pleurezia).

În această privinţă, diferenţa de tensiune între extremităţile

superioare şi inferioare, pulsul neregulat, suflurile

cardiace, frecătura pericardică, durerea la palpare, masele

solide intraabdominale sunt evidenţe clinice care

sugerează alt diagnostic decât NSTE-ACS. Alte semne

precum paloarea, transpiraţiile profuze sau tremorul

pot orienta spre condiţii precipitante precum anemia

sau tireotoxicoza.

4.2.2 Electrocardiograma

Electrocardiograma de repaus este prima modalitate

de diagnostic în evaluarea pacientului suspectat de

NSTE-ACS. Ea ar trebui să fie obţinută în 10 minute

de la prezentarea în camera de gardă şi interpretată

de urgenţă de un medic specialist 53 . Supradenivelare

persis tentă de segment ST (>20 min) sugerează STEMI

care beneficiază de tratament diferit 2 . În absenţa supradenivelării

segmentului ST, trebuie obţinu te înregistrări

suplimentare când pacientul este simpto matic

şi comparate cu înregistrările în care pacientul era

asimpto matic. Dacă sunt disponibile, înregistrările mai

vechi, au utilitate, mai ales dacă pacientul prezintă patolo

gie cardiacă coexistentă precum hipertrofie ventriculară

stângă sau infarct miocardic în antecedente.

Înregistrările ECG trebuie repetate la cel puţin la 6 ore

şi la 24 ore, şi în caz de recurenţă a simptomatologiei.

Este recomandată efectuarea unei electrocardiograme

înainte de externare.

Modificările de segment ST şi cele ale undei T sunt

indicatori ai bolii aterosclerotice coronariene insta -

bile 21,54 . Numărul derivaţiilor şi amplitudinea subde nivelărilor

de segment ST sunt indicatori ai severităţii şi

extensiei ischemiei şi se corelează cu prognosticul 55 .

Sub denivelările segmentului ST ≥0,5 mm (0,05 mV) în

două sau mai multe derivaţii contigue într-un context

clinic sugestiv, indică NSTE-ACS şi se corelează cu

prog nosticul 56 . Subdenivelările minore (0,5 mm) de segment

ST pot fi dificil de măsurat în practica clinică. Mai

semnificative sunt subdenivelările de ST ≥1 mm (0,1

mV) şi care se asociază cu rată a mortalităţii şi infarct

miocardic de 11% la un an 54 . Subdenivelarea de ST ≥2

mm creşte de şase ori riscul mortalităţii 57 . Subdenivelarea

segmentului ST asociată cu supradenivelarea tranzitorie

de segment ST identifică un subgrup cu risc înalt 58 .

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

Pacienţii cu subdenivelare de segment ST au un risc

mai crescut de a dezvolta evenimente cardiace ulterioare

în comparaţie cu cei cu inversiuni ale undei T

(>1 mm) în derivaţiile cu unde R predominante, care la

rândul lor sunt la risc mai mare în comparaţie cu cei cu

electrocardiograma normală la internare. Totuşi, undele

T negative, simetrice, adânci în derivaţiile precordiale

se corelează adesea cu stenoza semnificativă a arterei

descendente anterioare sau a trunchiului comun 59 .

Trebuie ştiut faptul că o electrocardiogramă normală

nu exclude posibilitatea de NSTE-ACS. În câteva studii,

în jur de 5% din pacienţii cu ECG normal şi care au

fost externaţi din camera de gardă s-a dovedit în final a

avea fie infarct miocardic acut, fie angină instabilă 60,61 .

În mod particular, ischemia în teritoriul arterei circumflexe

“scapă” frecvent electrocardiogramei cu 12 derivaţii,

dar poate fi detectată în derivaţiile V4R şi V3R, ca şi

în derivaţiile V7-V9. Episoadele tranzitorii de bloc de

ramură apar ocazional în timpul atacurilor ischemice.

Monitorizarea continuă a segmentului ST

Electrocardiograma standard de repaus nu reflectă în

mod adecvat natura dinamică a trombozei coronariene

şi a ischemiei miocardice. Aproape 2/3 din totalitatea

episoadelor ischemice în faza de instabilitate sunt

silenţioase clinic şi, deci, puţin probabil de a fi detectate

cu ajutorul electrocardiogramei convenţionale. Monitorizarea

continuă cu 12 derivaţii a segmentului ST este

o metodă valoroasă de diagnostic. Câteva studii au

arătat că 15-30% din pacienţii cu NSTE-ACS prezintă

episoade tranzitorii de modificare a segmentului ST,

predominant subdenivelări. Aceşti pacienţi sunt la risc

crescut pentru a dezvolta evenimente cardiace ulterioare.

Monitorizarea segmentului ST aduce informaţii

prognostice independent de ECG de repaus, troponine

şi alţi parametri clinici 62-65 .

Testul de efort şi alte teste de provocare

Nu trebuie efectuat testul de efort la pacienţii care

continuă să prezinte durere anginoasă tipică. Totuşi,

testul de efort are valoare predictivă şi de aceea este util

înainte de externare la pacienţii cu ECG nondiagnostic

dacă nu au angină, semne de insuficienţă cardiacă, iar

markerii biochimici sunt normali la testări repe tate.

Testul de efort efectuat precoce are o înaltă valoare

predictivă negativă. Parametrii care reflectă performanţa

cardiacă oferă cel puţin la fel de multe informaţii

prognostice precum cei ce reflectă ischemia, în timp

ce combinaţia acestora oferă cele mai bune informaţii

prognostice 66 .


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

4.2.3 Markerii biochimici

În ultimii ani, mai mulţi markeri biochimici au fost

investigaţi pentru diagnostic şi stratificarea riscului.

Aceştia reflectă diferite aspecte fiziopatologice ale

NSTE-ACS, precum injuria minoră a celulelor mio cardice,

inflamaţia, activarea plachetară, activarea neuroumorală.

Pentru prognosticul pe termen lung, indi cii

ventriculului stâng precum şi disfuncţia renală şi diabetul

joacă un rol important.

Markerii injuriei miocardice

Troponinele cTnT sau cTnI sunt markerii preferaţi

ca reflectând injuria miocardică deorece ele sunt mai

specifice şi mai sensibile decât enzimele miocardice

clasice precum cretinkinaza (CK) sau izoenzima acesteia

MB, (CK-MB). În acest sens, mioglobina nu este

suficient de specifică şi sensibilă pentru a detecta injuria

miocardică şi de aceea nu este recomandată pentru diagnosticul

de rutină şi stratificarea riscului 67 .

Creşterea troponinelor miocardice se crede a reflecta

necroza ireversibilă a celulelor miocardice, rezultând

tipic din embolizarea distală a trombilor bogaţi în plachete,

de la locul de ruptură a plăcii. Ca atare, troponinele

pot fi privite ca un marker de formare activă a trombilor.

În cadrul ischemiei miocardice (durere anginoasă, modi

ficări de segment ST), creşterea troponinelor este etiche

tată ca infarct miocardic în acord cu Documentul

Con sen sului ESC/ACC/AHA 5 , aflat acum în revizie 68 .

Troponinele sunt cei mai buni markeri biochimici

pentru aprecierea prognosticului pe termen scurt (la

30 zile) în ceea ce priveşte riscul de infarct miocardic

şi deces 69-72 . Valoarea prognostică pe termen lung a

tro poninelor a fost demonstrată, de asemenea (la 1 an

şi peste 1 an). Creşterea riscului asociată cu niveluri

cres cute ale troponinelor este independentă şi aditivă

Figura 2. Exemplu de eliberare a markerilor cardiaci la un pacient cu sindrom

coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (suprafaţa gri

indică valori normale)

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

celor lalţi factori de risc precum modificările ECG în

repaus sau la monitorizarea continuă, sau markeri ai

activi tăţii inflamatorii 52,71 . În plus, identificarea pacienţilor

cu niveluri crescute al troponinelor este de ase menea

utilă pentru selecţia terapiei adecvate la pacien ţii

cu sindroame coronariene acute fără suprade nivelare

de segment ST 73-75 .

La pacienţii cu infarct miocardic, o creştere iniţială a

troponinelor în sângele periferic apare în decurs de 3-4

ore. Niveluri crescute pot persista până la 2 săptămâni

datorită proteolizei aparatului contractil. La pacienţii

cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare

de segment ST, creşteri minore ale troponinelor pot fi

măsurate doar la 48-72 ore (FIGURA 2). Sensibilitatea

înaltă a testelor la troponină permite detectarea lezării

mio cardice nedeterminată prin CK-MB până la o

treime din pacienţii cu sindroame coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST. Creşterile minore

sau moderate ale troponinelor par să comporte cel mai

înalt risc precoce la pacienţii cu sindroame coronariene

acute fără supradenivelare de segment ST 72 .

Un singur test negativ al troponinei în momentul

prezentării la spital este insuficient pentru a exclude

o creştere ulterioară, în condiţiile în care la cei mai

mulţi pacienţi creşterea poate fi detectată în orele care

urmează. Astfel, sunt necesare probe sangvine şi măsurători

repetate 6-12 ore de la internare şi după episoadele

anginoase severe, cu scopul de a demonstra sau a exclude

lezarea miocardică 76 . O a doua determinare poate fi

necesară doar în cazul în care ultimul episod angi nos a

fost prezent la mai mult de 12 ore anterior deter minării

iniţiale a troponinelor.

Este important de subliniat că şi alte condiţii patologice

ameninţătoare de viaţă, care se prezintă clinic

cu durere toracică, precum disecţia anevrismelor aorti

ce sau embolismul pulmonar pot determina creşte rea

nivelului troponinelor şi trebuie întotdeauna avute în

vedere ca diagnostice dierenţiale. Creşteri ale tro poninelor

cardiace apar de asemenea în cadrul leziu nilor

miocardice non-coronariene (TABELUL 3). Acest lucru

trebuie interpretat ca sensibilitate a acestor markeri

pentru lezarea celulelor miocardice, şi nu vor fi etichetate

ca rezultate fals pozitive. Adevăratele rezultate fals pozitive

au fost documentate în miopatiile musculaturii

sche letice şi în insuficienţa renală cronică. Creşteri ale

tro poninelor sunt frecvent detrminate atunci când nivelul

creatininei serice este >2,5 mg/dL (221 μmol/L) în

absenţa sindroamelor coronariene acute dovedite, şi

se asociază cu prognostic nefavorabil 77,78 . Creşteri inexplicabile

ale nivelurilor troponinelor sunt rare.


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Nu există diferenţe semnificative între troponina T

şi troponina I. Diferenţele rezultate din diverse studii

sunt explicate prin variabilitatea criteriilor de includere,

diferenţele între probe şi limitele de laborator diferite.

În cazul infarctului miocardic, limita diagnostică a

dozărilor de troponine se bazează pe percentila 99 a

nivelului determinat la subiecţii sănătoşi, aşa cum este

recomandat de către Consensul experţilor. Abaterea

acceptată (coeficient de variabilitate) faţă de percentila

99 trebuie să fie ≤10% pentru fiecare probă. Fiecare

labo rator trebuie să reevalueze periodic nivelul de referinţă.

Diagnosticul NSTE-ACS nu trebuie să se facă pe

baza markerilor cardiaci exclusiv, al căror nivel trebuie

inter pretat în contextul clinic.

Tabelul 3. Cauze noncoronariene de creştere a troponinelor

Insufi cienţa cardiacă severă: acută sau cronică

Disecţia de aortă, valvulopatiile aortice, cardiomiopatia hipertrofi că

Contuzia cardiacă, ablaţia, pacingul, cardioversia sau biopsia endomiocardică

Bolile infl amatorii, de exemplu miocardita sau extensia miocardică a endocarditei/pericarditei

Criza hipertensivă

Tahi- sau bradi-aritmiile

Embolia pulmonară, hipertensiunea pulmonara severă

Hipotiroidismul

Sindromul de „balonizare apicală“

Disfuncţia renală acută sau cronică

Boli neurologice acute, inclusiv accidentul vascular sau hemoragia subarahnoidiană

Boli imfi ltrative, de exemplu amiloidoza, hemocromatoza, sarcoidoza, sclerodermia

Medicamente cardiotoxice, de exemplu adriamicina, 5-fl uorouracilul, herceptine, venin de şarpe

Arsurile afectând >30% din suprafaţa corporală

Rabdomioliza

Pacienţii în stare gravă, în mod particular pacienţii cu insufi cienţă respiratorie sau sepsis

Markeri ai activităţii inflamatorii

Printre markerii inflamatorii investigaţi în ultima

decadă, proteina C reactivă măsurată prin determinări

de înaltă sensibilitate (hsCRP) a fost cea mai studiată şi

s-a corelat cu cele mai înalte rate de evenimente adverse.

Sursa clară a creşterii de hsCRP în cadrul sindroamelor

coronariene acute fără supradenivelare de segment

ST rămâne neclară. Având în vedere faptul că lezarea

miocardului este un stimul major al inflamaţiei, se

presupune că un proces inflamator acut se suprapune

peste un status inflamator cronic, ambele influenţând

prognosticul pe termen lung în sindroame coronariene

acute fără supradenivelare de segment ST.

Există dovezi puternice că printre pacienţii cu

sindroame coronariene acute fără supradenivelare

de segment ST troponin-negative, nivelurile crescute

ale hsCRP sunt predictori ai mortalităţii pe termen

lung (>6 luni) 8,37,71,79 . Studiul FRISC a demonstrat

că mortalitatea se asociază cu niveluri crescute ale

hsCRP în momentul evenimentului iniţial şi continuă

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

să crească de-a lungul următorilor 4 ani. Acest lucru a

fost constatat la nivelul cohortelor largi de pacienţi care

au efectuat PCI 81 . Totuşi, hsCRP nu are rol diagnostic

pentru sindroamele coronariene acute.

Markeri ai activării neuroumorale

Activarea neuroumorală a cordului poate fi monitorizată

prin măsurători ale nivelului plasmatic al peptidelor

natriuretice secretate de către cord. Peptidele

natriu retice precum tipul brain [peptidul natriuretic

tip B (BNP)] sau prohormonul acestuia reprezentat de

fragmen tul N-terminal (NT-proBNP), au o sensibilitate

înaltă şi reprezintă markeri specifici pentru detectarea

disfuncţiei ventriculare stângi. În cadrul NSTE-ACS,

există date retrospective convingătoare care arată

faptul că pacienţii cu niveluri crescute ale BNP sau NTproBNP

prezintă rate ale mortalităţii de trei până la

cinci ori mai mari comparativ cu pacienţii cu niveluri

mai scăzute 82,83 . Nivelul se asociază semnificativ cu

riscul de deces, chiar şi atunci când este ajustat în

funcţie de vârstă, clasă Killip, fracţia de ejecţie a ventriculului

stâng. Valorile constatate la câteva zile după

debutul simptomatologiei par a avea valoare predictivă

superioară comparativ cu măsurătorile de la internare

84,85 . Peptidele natriuretice sunt markeri utili în

camera de gardă în evaluarea durerii toracice sau a

dispneei şi s-au dovedit a fi folositori în diagnosticul

dife renţial de dispneei de cauză cardiacă sau noncardiacă.

Totuşi, ei reprezintă markeri de prognostic

pe termen lung, şi au valoare limitată în stratificarea

iniţială a riscului şi, de aceea, pentru alegerea strategiei

terapeutice iniţiale a NSTE-ACS 86 .

Markeri ai funcţiei renale

Alterarea funcţiei renale reprezintă un important

predictor independent pe termen lung al mortalităţii la

pacienţii cu ACS 71,87,88 . Nivelul creatininei serice este un

indicator mai puţin sigur în comparaţie cu clearence-ul

creatininei serice (ClCr) sau cu rata filtrării glomerulare

(RFG), deoarece este influenţată de o multitudine de

factori precum vârstă, greutate, masă musculară, rasă sau

medicamente 89 . Variate formule au fost folosite pentru

a îmbunătăţi acurateţea măsurătorilor creatininei serice

care să reflecte rata filtrării glomerulare, incluzând

formula Cockcroft-Gault 90 şi ecuaţia simplificată din

Modi ficarea dietei în boală renală 91 . Mortalitatea pe

termen lung este influenţată de gradul disfuncţiei renale,

aceasta crescând exponenţial cu scăderea RFG/ClCr.

Atunci când este comparat cu pacienţii cu funcţie renală

normală, odds ratio de deces la 1 an a fost 1,76 pentru


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

disfuncţia renală uşoară, 2,72 pentru disfuncţia renală

moderată şi 6,18 pentru disfuncţia renală severă 88 . (vezi

secţiunea 7.4 Boala renală cronică).

Cistatinul C este considerat un marker al funcţei renale

superior ClCr sau RFG 93,94 . Cistatinul C este un

inhibitor al cistein proteinazei, sintetizat de toate celulele

nucleate, într-un ritm constant şi excretat în sânge.

Din cauza greutăţii moleculare mici (13 kDa), este filtrat

la nivel glomerular, reabsorbit aproape în întregime şi

catabolizat, dar nu secretat, la nivelul celulelor tubulare.

Nivelul de cistatin C s-a dovedit a fi un bun marker de

prognostic 95 , deşi încă nu este larg folosit.

Biomarkeri noi

Un număr considerabil de pacienţi totuşi nu poate fi

identificat ca fiind la risc crescut cu ajutorul markerilor

actuali. În consecinţă, în ultimii ani au fost investigaţi

numeroşi biomarkeri, cu scopul de a stabili utilitatea

lor ca mijloc diagnostic şi de stratificare a riscului, alături

de markerii convenţionali. Au fost studiaţi mai

mulţi biomarkeri noi. Printre aceştia se numără markeri

ai stressului oxidativ (mieloperoxidaza) 96,97 , markeri

ai trombozei şi inflamaţiei (ligandul solubil CD40) 98,99

sau markeri ai cascadei inflamaţiei, de exemplu markeri

specifici ai inflamaţiei vasculare. Toţi s-au dovedit a fi

superiori troponinelor în analizele retrospective, dar nu

au fost testaţi în studii prospective şi nu sunt disponibili

încă pentru uzul de rutină.

Abordarea multimarker

Deoarece NSTE-ACS reprezintă un eveniment complex,

mai mulţi markeri ce reflectă lanţurile fiziopatologice

pot fi avantajoşi în stratificarea riscului. Este

util a distinge între markerii de risc acut de IM şi cei

de mortalitate pe termen lung. Folosirea combinată a

markerilor de necroză miocardică, inflamaţie, disfuncţie

miocardică şi renală, şi activare neuroumorală contribuie

semnificativ la îmbunătaţirea identificării corecte

a pacienţilor la risc înalt pentru evenimente cardiovasculare

ulterioare. Mai multe studii au demonstrat

că abordarea multimarker îmbunătăţeşte stratificarea

ris cului 71,79,98 .

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

În mod curent, pentru stratificarea riscului acut la

internare este recomandat a folosi troponinele (cTnT

sau cTnI). În acelaşi timp sau în zilele următoare, ClCr

şi BNP sau NT-pro-BNP permit estimarea oricărei disfunc

ţii renale sau miocardice, ca şi impactul inerent al

acestora asupra tratamentului şi prognosticului pe termen

lung. În mod curent, doar hsCRP este disponibilă

de rutină pentru evidenţierea activităţii inflamatorii respon

sa bilă pentru mortalitatea pe termen lung.

Indicaţii ale testării biomarkerilor

Diagnosticul sindroamelor coronariene acute fără

supradenivelare de segment ST şi încadrarea în grupe

de risc trebuie făcute cât de rapid posibil (vezi secţiu nea

8. Strategii de management). Testările pentru marker ii

biochimici sunt importante pentru stabilirea diagnosticului.

4.2.4 Ecocardiografia şi metodele imagistice miocardice

noninvazive

Funcţia sistolică a ventricului stâng este o variabilă

importantă de prognostic la pacienţii cu boală cardiacă

ischemică şi poate fi apreciată uşor şi cu acurateţe cu

ajutorul ecocardiografiei. Hipokinezia tranzitorie locală

sau akinezia segmentară a pereţilor ventriculului stâng

poate fi identificată în timpul ischemiei, cu revenirea la

normal a kineticii parietale odată cu rezoluţia ischemiei.

Mai mult, pot fi identificate diagnostice diferenţiale

precum stenoza aortică, disecţia de aortă, embolismul

pulmonar sau cardiomiopatia hipertrofică 105 . De aceea,

ecocardiografia trebuie practicată de rutină în unităţile

de urgenţă.

Ecocardiografia de stress este utilă la pacienţii stabilizaţi

pentru a obţine dovezi obiective ale ische miei şi

are aceleaşi indicaţii ca şi celelalte metode de stress 106 .

În mod similar, scintigrafia de stres 107,108 sau rezo nan ţa

magnetică nucleară 109 pot fi utilizate dacă sunt dis ponibile.

Rezonanţa magnetică este utilă pentru a aprecia

viabilitatea miocardică. Scintigrafia miocar dică de

repaus s-a demonstat a fi utilă în trierea iniţială a pacien

ţilor cu durere toracică fără modificări ECG sau

semne de infarct miocardic 110 .

Tabelul 4. Condiţii cardiace şi non-cardiace care pot simula sindromul coronarian acut fără supradenivelare de segment ST

Cardiace Pulmonare Hematologice Vasculare Gastrointestinale Ortopedice

Miocardita

Pericardita

Miopericardita

Cardiomiopatia

Boli vasculare

Sdr de „balonizare apicală“

(Tako-Tsubo)

Embolia

pulmonară

Infarctul

pulmonar

Pneumonia

Pleurita

Pneumotoraxul

Anemia cu siclemie

Disecţia aortică

Anevrismul aortic

Coarctaţia de aortă

Boli cerebrovasculare

Spasm

esofagian

Esofagita

Ulcer peptic

Pancreatita

Colecistita

Discopatia cervicală

Fracturile costale

Injuria musculară/infl amaţia

Costocondrita


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

4.2.5 Imagistica anatomiei coronarelor

Metodele imagistice furnizează informaţii unice

asupra prezenţei şi severităţii bolii coronariene aterosclerotice.

Standardul de aur este reprezentat de angiografia

coronariană.

Pacienţii cu boală multivasculară ca şi aceia cu

stenoze “left main” se află la risc înalt de a dezvolta

eveni mente cardiace semnificative 111 . Aprecierea angiografică

a carac terelor şi localizării leziunilor responsabile

ca şi a celorlalte leziuni este esenţială dacă se are în

vedere revascularizarea. Leziunile complexe, lun gi, calcificate,

vasele angulate şi tortuase constituie indi catori

de risc. Riscul cel mai înalt este asociat cu apari ţia defec

telor de umplere care indica prezenţa trombilor

intracoronarieni

La momentul actual, tomografia computerizată

cardia că nu este recomandată ca metodă imagistică

corona riană în NSTE-ACS datorită acurateţei diagnostice

sub opti male. În viitor, evoluţia tehnica rapidă poate

îmbună tăţi acurateteţea diagnostică ceea ce va con du ce

la reconsiderarea acestei metode în pro cesul diag nostic

112 . Mai mult, datorită probabilităţii înalte de PCI, se

pierde timp, pacientul este expus la iradiere inutilă şi

la substanţe de contrast în cazul utilizării CT ca primă

opţiune diagnostică.

Rezonanţa magnetică nu este considerată ca metodă

imagistică a arterelor coronare. Ea poate fi utilizată

în cursul internării pentru cunatificarea injuriei miocar

dice sau pentru excluderea miocarditei 109 . CT sau

RMN pot fi folosite pentru diagnosticul diferenţial cu

embolismul pulmonar sau disecţia de aortă.

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

4.3 Diagnostic diferenţial

Există câteva condiţii cardiace sau noncardiace care

pot simula NSTE-ACS (TABELUL 4).

Bolile cardiace cronice subiacente precum cardio miopatia

hipertrofică şi valvulopatiile (de exemplu, stenoza

aortică, insuficienţa aortică) se pot asocia cu simptomatologie

tipică sindroamelor coronariene acute fără

supradenivelare de segment ST, creşteri ale markerilor

cardiaci şi modificări ECG 113 . În condiţiile în care

anumiţi pacineţi cu bolile sus-menţionate prezintă şi

boală aterosclerotică coronariană, procesul diagnostic

poate fi îngreunat.

Miocardita, pericardita, miopericardita de diverse

etiologii se pot asocia cu durere toracică care seamănă

cu angina din cadrul NSTE-ACS şi pot apărea creşteri

ale nivelurilor markerilor cardiaci, modificări ECG şi

tulburări de kinetică parietală. Adesea, aceste condiţii

sunt precedate sau însoţite de un sindrom gripal,

fe bril, cu simptomatologie atribuită tractului respira

tor superior. Totuşi, infecţiile, în special cele ale

trac tu lui respirator superior precedă sau însoţesc, de

asemenea NSTE-ACS 114 . Frecvent, diagnosticul final

de miocardită sau miopericardită este stabilit în cursul

perioa dei de spitalizare.

Condiţii noncardiace, ameninţătoare de viaţă, pot

simula NSTE-ACS şi de aceea trebuie diagnosticate.

Printre acestea, embolismul pulmonar se asociază cu

dispnee, durere toracică, modificări ECG, precum şi

cu creşteri ale nivelurilor markerilor cardiaci, similar

NSTE-ACS 115 . Radiografia toracică, CT sau angiografia

RM a arterelor pulmonare, scintigrafia perfuziei pul monare

sau dozarea nivelurilor plasmatice ale D-dime rilor

sunt teste diagnostice recomandate. NSTE-ACS poate

fi o complicaţie a disecţiei aortice, atunci când disecţia

implică arterele coronare. La un pacient cu disecţie de

aortă nediagnosticată, terapia curentă pentru NSTE-

ACS poate agrava starea pacientului, cu repercursiuni

asupra prognosticului. Accidentul vascular cerebral

poate fi însoţit de modificări ECG, tulburări de kinetică

parietală şi creşteri ale nivelurilor markerilor cardiaci 116 .

Dimpotrivă, în cazuri rare, simptome atipice precum

cefaleea şi vertijul pot fi singurele acuze în cadrul ischemiei

miocardice.

4.4 Scoruri de risc

Câteva scoruri pentru stratificarea riscului au fost

concepute şi validate în populaţii largi. În practica clinică

sunt utilizate doar scorurile simple.

Scorul de risc GRACE 8,117,118 a fost conceput pe o

populaţie largă neselecţionată din cadrul unui regis tru

internaţional ce cuprinde întreg spectrul ACS. Fac torii

de risc obţinuţi s-au referit la decesele intraspitaliceşti 118

şi decesele după externare la 6 luni 8 , pentru acestea

având putere predictivă independentă. Variabile clinice/ECG/paraclinice

uşor de apreciat, precum vârs ta,

frecvenţa cardiacă, tensiunea arterială sistolică, nive lul

creatininei serice, clasa Killip de insuficienţă car diacă

la internare, prezenţa subdenivelărilor seg men tu lui

ST, creşterea markerilor cardiaci, precum şi stopul cardiac

au fost luate în calcul. Modelele au fost vali date

în cadrul studiilor GRACE şi GUSTO-2B, pre cum şi

în populaţii Mayo, Registrul Canadian de sindroa me

coro nariene acute şi un registru portughez. Modelele

GRACE au avut o putere discriminativă foarte bună.

Complexiatea lor cere, totuşi, tehnici speciale pentru

apreciarea riscului (grafice, tabele, progra me computerizate).

Software-uri PC sau PDA a nomo gramei

simpli ficate sunt disponibile gratuit la http://www.

outcomes.org/grace. Conform scorului de risc GRACE,

au fost dezvoltate 3 categorii de risc (TABELUL 5). Pe


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

baza comparaţiei directe 119 , scorul de risc GRACE este

recomandat pentru clasificare la internare şi la externare

în practica clinică curentă.

Scorul de risc TIMI 120 a fost obţinut pe populaţia

studiului TIMI-11B şi a fost validat la pacienţii studiilor

TIMI-11B şi ESSENCE, precum şi în afară în populaţia

Mayo, în TIMI-3B şi Registrele portugheze. Scorul

de risc TIMI a fost aplicat pentru analiza eficacităţii

tratamentului în variate grupe de risc. Este mai puţin

precis ca predictor al evenimentelor, dar faptul că este un

scor simplu îl face folositor şi universal acceptat. Scorul

FRISC se bazează pe variabile similare şi a fost obţinut

din urmărirea la 1 an a pacienţilor studiului FRISC-

2 121 . Acesta este singurul scor de risc care a identificat

în mod repetat pacienţii cu beneficiu pe termen lung ai

strategiei invazive precoce 122 . Scorul de risc PURSUIT

are la bază populaţia studiului PURSUIT şi a fost validat

extern în Registrul Canadian de Sindroame Coronariene

Acute, o populaţie din Clinica Mayo şi într-un Registru

portughez 123 . El permite aprecierea separată a riscului

la pacienţii cu angină instabilă şi infarct miocardic fără

supradenivelare de segment ST. Reprezintă un model

complex, cu putere discriminativă înaltă, dar cu o

suprapunere mică în Registrul Canadian.

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

• Trebuie efectuate dozări prompte ale troponinelor (cTnT sau

cTnI). Rezultatele trebuie să fi e disponibile în 60 min (I-C).

Testarea trebuie repetată la 6-12 ore dacă testarea iniţială

este negativă (I-A).

• Trebuie implemenate scorurile de risc stabilite (precum scorul

de risc GRACE) în vederea aprecierea riscului iniţial şi ulterior

(I-B).

• Ecocardiografi a este recomandată pentru excluderea diagnosticelor

diferenţiale (I-C).

• La pacienţii fără recurenţă a durerii şi teste negative la troponină,

testul de efort este recomandat înainte de externare

(I-A).

• Următorii predictori ai decesului pe termen lung sau infarctului miocardic

trebuie luaţi în considerare în stratifi carea riscului (I-B):

• Indicatori clinici: vârsta, frecvenţa cardiacă, tensiunea arte rială,

clasa Killip, diabet, boala cardiacă ischemică sau infarct

mio cardic în antecedente;

• Markeri ECG: subdenivelare de segment ST;

• Markeri de laborator: troponine, RFG/ ClCr/cistatin C, BNP/NTproBNP,

hsCRP;

• Dovezi imagistice: FE scăzută, leziune de trunchi, boală trivasculară;

• Scor de risc.

Tabelul 5. Mortalitatea intraspitalicească şi la 6 luni în categoriile de

risc scăzut, intermediar şi înalt, conform scorului de risc GRACE

Categorie de risc Scor de risc GRACE

Decese intraspitaliceşti

(%)

Risc scăzut ≤108 140 >3

Categorie de risc Scor de risc GRACE

Decese la 6 luni după

externare (%)

Risc scăzut ≤88 118 >8

Pentru calculare, vezi http://www.outcomes.org/grace

Recomandări pentru diagnostic şi stratifi carea riscului

• Diagnosticul şi stratifi carea riscului pe termen scurt în NSTE-ACS trebuie

să se bazeze pe o combinaţie între istoricul pacientului, simpto ma -

tologie, ECG, markeri biologici şi rezultatele scorurilor de risc (I-B).

• Evaluarea riscului individual reprezintă un proces dinamic care trebuie

actualizat în funcţie de evoluţia clinică.

• O electrocardiogramă cu 12 derivaţii trebuie obţinută în 10

minute de la primul contact medical şi interpretată de un

specialist (I-C). Trebuie înregistrate derivaţii suplimentare

(V3R şi V4R, V7-V9). Electrocardiograma trebuie repetată în caz

de recurenţă a simptomatologiei, la 6 şi la 24 ore precum şi la

externare (I-C).

5. TRATAMENT

Opţiunile terapeutice descrise în această secţiune se

bazează pe dovezi obţinute din numeroase studii clinice

sau metaanalize.

Sunt discutate patru categorii ale tratamentului acut:

agenţi antiischemici, anticoagulante, antiagregante pla -

che tare şi revascularizarea coronariană. În general, abor -

darea terapeutică priveşte doar terapia medicală sau, suplimentar,

angiografia şi revascularizarea. Multe dintre

opţiunile terapeutice au fost evaluate de peste două

decenii sau testate în subseturi specifice de pacienţi.

Reco mandările ţin cont de aceste circumstanţe.

5.1 Agenţii antiischemici

Aceste medicamente scad consumul miocardic de

oxigen (prin scăderea frecvenţei cardiace, scăderea tensiu

nii arteriale sau scăzând contractilitatea VS) şi/sau

induc vasodilataţie

5.1.1 Beta-blocantele

Dovezi ale efectului benefic al beta-blocantelor în

angina instabilă se bazează pe date limitate din trialurile

randomizate, împreună cu consideraţiile fiziopatologice

şi extrapolările din experienţa acumulată din angina

stabilă şi infarctul miocardic cu supradenivelare de

segment ST. Beta-blocantele inhibă competitiv efectele


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

la nivel miocardic ale catecolaminelor circulante. În

NSTE-ACS, beneficiul primar al beta-blocantelor sunt

legate de efectele lor asupra receptorilor beta-1, rezultând

scăderea consumului miocardic de oxigen.

Două trialuri randomizate dublu-orb au comparat

beta-blocantele cu placebo în angina instabilă 124,125 . O

metaanaliză a sugerat că tratamentul cu beta-blocante

a determinat reducerea cu 13% a riscului de evoluţie

în STEMI 126 . Deşi în aceste trialuri relativ mici, nu a

fost demonstrat nici un efect semnificativ asupra mortalităţii

în NSTE-ACS, rezultatul poate fi extrapolat din

studiile largi randomizate la pacienţii cu infarct miocardic

nespecificat 127 .

Beta-blocantele sunt recomandate în NSTE-ACS

în absenţa contraindicaţiilor şi sunt de regulă bine

tole rate. În cele mai multe cazuri, tratamentul oral

este suficient. Frecvenţa cardiacă ţintă pentru un efect

benefic al tratamentului trebuie să fie între 50-60/min.

Pacienţii la care conducerea atrioventriculară este

afectată semnificativ, cei cu istoric de astm bronşic şi

cei cu disfuncţie acută de VS nu trebuie să primească

beta-blocante.

5.1.2 Nitraţii

Utilizarea nitraţilor în angina instabilă se bazează

pe consideraţiile fiziopatologice şi experienţa clinică.

Beneficiile terapeutice ale nitraţilor şi claselor similare

de medicamente precum sydnoniminele sunt legate de

efectele lor periferice şi de la nivelul circulaţiei coronariene.

Beneficiul terapeutic major este probabil legat de

efec tele venodilatatoare care determină scăderea presarci

nii şi a volumului telediastolic al VS, rezultând scăderea

consumului miocardic de oxigen. Suplimentar, nitra

ţii produc dilataţie la nivelul arterelor coronare normale

şi aterosclerotice şi cresc fluxul sangvin în va sele

colaterale.

Studiile asupra nitraţilor în angina instabilă sunt mici

şi observaţionale 128-130 . Nu există trialuri randomizate

placebo-controlate pentru a confirma beneficiile acestei

clase de medicamente în ameliorarea simptomatologiei

sau în reducerea evenimentelor cardiace adverse semnificative.

Există puţine informaţii în legătură cu calea

optimă de administrare a nitraţilor (intravenoasă, orală,

sublinguală sau topic) şi în ceea ce priveşte doza şi

durata tratamentului 131-132 .

La pacienţii cu NSTE-ACS care necesită internare,

nitraţii vor fi administraţi intravenos, dacă nu exis tă

contraindicaţii. Doza trebuie crescută până la ame liorarea

simptomatologiei (angină şi/sau dispnee) dacă

nu apar efecte secundare (în special cefalee sau hipotensiune).

O limitare a terapiei continue cu nitraţi este

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

fenomenul de toleranţă, care este legat atât de doză,

cât şi de durata tratamentului. Odată simptomatologia

controlată, nitraţii administraţi intravenos pot fi înlocuiţi

cu medicamente non-parenterale, păstrând intervalul

liber adecvat. O alternativă este folosirea medicamentelor

nitrat-like precum sydnonimine sau activatori

ai canalelor de potasiu. Terapia cu donori de oxid nitric

(nitraţi sau sydnonimine) este contraindicată la pacienţii

ce primesc tratament cu inhibitori de 5-fosfodiesterază

(sildenafil, vardenafil, tadalafil) din cauza riscului de

vasodilataţie intensă şi prăbuşirea tensiunii arteriale în

caz de administrare concomitentă.

5.1.3 Blocante ale canalelor de calciu

Blocantele canalelor de calciu sunt medicamente

vaso di la tatoare. Suplimentar, unele prezintă efecte semni

fi ca tive directe asupra conducerii atrio-ventri cu lare

şi a frec venţei cardiace. Există trei subclase de blo can -

ţi ai ca nalelor de calciu, care sunt diferite din punct

de vedere chimic şi au efecte farmacologice dife rite:

dihi dro pi ri dinele (de exemplu nifedipina), ben zo tiazepinele

(de exemplu, diltiazemul) şi fenilalchi laminele

(de exemplu verapamilul). Agenţii din fiecare subclasă

dife ră în funcţie de gradul de vasodilataţie produs, de

gradul de scă dere al contractilităţii miocar dice, şi de

gradul de depri mare al conducerii atrioven triculare.

Blocu rile A-V pot fi produse de preparate non-dihidropiri

dinice. Nifedipina şi amlodipina au cel mai marcat

efect vaso dilatator asupra arterelor peri fe rice, în timp

ce diltia zemul are cel mai slab efect vaso dilatator. Toate

sub clasele produc vasodilataţie coro nariană în mod

similar.

Există doar puţine trialuri randomizate ce testează

blocantele canalelor de calciu în NSTE-ACS. În general,

eficacitatea lor în ameliorarea simptomatologiei apare

echivalentă cu cea a beta-blocantelor 133,134 . Studiul

HINT, cel mai mare studiu randomizat, a testat nifedipina

şi metoprololul într-un design 2X2. Deşi nu au fost

notate diferenţe statistice semnificative, s-a observat o

tendinţă spre creşterea riscului de infarct miocardic

sau angină recurentă cu nifedipină (în comparaţie cu

placebo), în timp ce tratamentul cu metoprolol sau o

combinaţie a celor două s-a asociat cu reducerea acestor

evenimente.

Efectele benefice după externare sunt oarecum contro

versate 135,136 . O metaanaliză a efectelor blocantelor

ca na lelor de calciu asupra decesului sau infarctului

mio cardic non fatal în angina instabilă a sugerat că

aceas tă clasă de medicamente nu previne dezvoltarea

infarc tu lui mio cardic acut şi nu reduce mortalitatea 137 .

În mod parti cular, analiza datelor colectate din studiile


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

obser vaţionale a sugerat că, la pacienţii cu boală aterosclerotică

coronariană, nifedipina cu acţiune scurtă

poate fi asociată cu efecte nefavorabile asupra mortalită

ţii, dependente de doză 138,139 . Pe de altă parte, există

dovezi în ceea ce priveşte rolul protector al dilita zemului

în NSTEMI într-un singur trial 140 .

Blocantele canalelor de calciu, şi în mod particular

dihidropiridinele, sunt medicamente de primă intenţie

în angina vasospastică.

5.1.4 Medicamente noi

Recent, au fost investigate medicamente antianginoase

noi, cu mecanisme diferite de acţiune. Ivabradina

inhibă selectiv curentul primar la nivelul nodului sinusal,

şi, de aceea, poate fi folosită la pacienţii care au

contraindicaţie de beta-blocante 141 . Trimetazidina exercită

efecte metabolice, fără modificări hemodinamice 142 .

Ranolazina exercită efecte antianginoase prin inhibarea

curenţilor lenţi de sodiu 143 . A fost ineficient în reducerea

evenimentelor majore cardiovasculare în MERLIN-

TIMI 36 92 . Nicorandilul are proprietăţi nitrat-like. Nicorandilul

reduce semnificativ rata de apariţie a endpointu

lui primar compozit (deces coronarian, in farct

mio car dic nonfatal sau spitalizare pentru durere cardia

că) la pacienţii cu angină cronică stabilă în studiul

IONA 144 , dar nu a fost niciodată testat la pacienţii cu

NSTE-ACS.

Recomadări pentru medicamentele antiischemice

• Beta-blocantele sunt recomandate în absenţa contraindicaţiilor, în

mod particular la pacienţii cu hipertensiune arterială sau tahicardie

(I-B).

• Nitraţii în administrare intravenoasă sau orală sun efi cienţi pentru

ameliorarea simptomatologiei în managementul acut al episoadelor

anginoase (I-C).

• Blocantele canalelor de calciu determină ameliorarea simptomelor

la pacienţii afl aţi deja în tratament cu nitraţi şi beta-blocante; sunt

utili la pacienţii ce prezină contraindicaţii la betablocante şi într-un

subgrup de pacienţi cu angină vasospastică (I-B).

• Nifedipina, sau alte dihidropiridine, nu trebuie utilizate decât în

combi naţie cu betablocante (III-B).

5.2 Anticoagulantele

Anticoagulantele sunt utilizate în tratamentul

NSTE-ACS pentru inhibarea generării trombinei şi/

sau activităţii acesteia, în felul acesta reducând evenimentele

trombotice. Există dovezi clare că medicaţia

anti coa gulantă este eficientă împreună cu inhibarea

plachetară iar combinarea celor două este mai eficientă

decât folosirea doar a uneia dintre terapii 145,146 . Toate

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

medicamentele anticoagulante cresc riscul de sângerare.

Factorii de risc pentru sângerare sunt bine definiţi

(vezi secţiunea 6.1 Complicaţii hemoragice). Au fost

investigate mai multe medicamente anticoagulante care

intervin la diferite niveluri ale cascadei coagulării:

• Heparina nefracţionată (UFH) în perfuzie intravenoasă;

• Heparine cu greutate moleculară mică în administrare

subcutanată;

• Fondaparină în administrare subcutanată;

• Inhibitori direcţi ai trombinei în perfuzie intravenoasă;

• Antagonişti ai vitaminei K în administrare orală.

5.2.1 Heparina nefracţionată

Farmacologie

Heparina nefracţionată este un amestec heterogen de

molecule polizaharidice, cu greutate moleculară între

2.000 şi 30.000 (majoritatea 15-18.000) Da. O treime

din moleculele din heparina standard nefracţionată

conţine secvenţa pentazaharidică care se leagă de antitrombină

şi accelerează rata de inhibare a factorului Xa

de către antitrombină. Inhibarea factorului IIa nece sită

legarea heparinei la trombină şi antitrombină, lucru

care poate fi realizat dacă lanţurile conţinând secvenţa

polizaharidică conţine cel puţin 18 unităţi zaharidice

pentru a realiza o catenă suficient de lungă pentru a lega

factorul IIa. UHF este slab absorbită prin administrare

subcutanată, aşa încât este preferată administrarea

intravenoasă. Fereastra terapeutică este îngustă, necesitând

monitorizarea frecventă a timpului parţial de

tromboplastină activată (aPTT), cu un nivel ţintă optim

de 50-75 sec, corespunzând unei valori de 1,5-2,5 ori

mai mare decât limita superioară a normalului. La valori

mari ale aPTT creşte riscul de complicaţii hemoragice,

fără beneficii antitrombotice. La valori scăzute ale

aPTT, mai mici de 50 sec, efectul antitrombotic este

limitat şi nu scade numărul evenimentelor ischemice.

Se recomandă o doză de heparina nefracţionată ajustată

în funcţie de greutate cu un bolus iniţial de 60-70 UI/

kg, maxim 5000 UI, urmată de perfuzie intravenoasă

continuă cu 12-15 UI/kg/h, cu maximum 1000 UI/h. Cu

acest regim se poate obţine nivelul ţintă al aPTT 145,146 .

Menţinerea anticoagulării optime cu heparină nefrac

ţionată în administrare intravenoasă este dificilă la

pa cienţii cu NSTE-ACS, mai ales dacă condiţia cli ni că

a pacientului se îmbunătăţeşte în primele 24 ore, când

adesea pacienţii încep să se mobilizeze şi chiar sunt

externaţi. Efectul anticoagulant al heparinei nefrac ţionate

se pierde la câteva ore de la întrerupere. În timpul


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

primelor 24 ore de la întrerupere, există riscul reactivării

procesului coagulării şi, în consecinţă un risc tranzitor

crescut de recurenţă, în ciuda administrării concomitente

de acid acetilsalicilic (aspirină) 147 .

Efecte terapeutice

O analiză extinsă a şase studii clinice ce au testat

tratamentul pe termen scurt cu heparină nefracţionată

versus placebo sau control a arătat o reducere semnificativă

a riscului de deces şi infarct miocardic de

33% (OR 0,67, 95% Cl 0,45-0,99, p=0,045). Reducerea

riscului de infarct miocardic s-a regăsit practic în toate

efectele benefice. Când datele din FRISC, care compară

HGMM cu placebo, au fost integrate în această analiză,

reducerea riscului a fost încă mai semnificativă (FIGURA

3). În studii ce compară combinaţia heparina nefracţionată

plus aspirină versus aspirină singură, o tendinţă

spre beneficiu a fost observată în favoarea combinaţiei

UHF-aspirina, dar cu preţul creşterii ris cului de sângerare.

Recurenţa evenimentelor după între ruperea heparinei

nefracţionate explică de ce acest bene ficiu nu

poate fi menţinut în timp, cu excepţia cazu lui în care

pacien tul a fost revascularizat înainte de între ruperea

hepa rinei (FIGURA 3) 148-150 .

5.2.2 Heparinele cu greutate moleculară mică

Farmacologie

Heparinele cu greutate moleculară mică reprezintă

o clasă de compuşi derivaţi din heparină cu greutate

moleculară între 2000 şi 10000 Da. HGMM sunt mai

avantajoase din punct de vedere farmacologic faţă de

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

heparina nefracţionată. Ele se leagă de antitrombină

prin secvenţa pentazaharidică, aceasta fiind la baza

activităţii factorului antiXa. Activitatea factorului antiIIa

este mai scăzută decât în administrarea de heparina

nefracţionată şi depinde de greutatea moleculară, cu

creşterea activi tăţii odată cu creşterea greutăţii moleculare.

Avan ta jele HGMM sunt absorbţia aproape

com pletă prin admi nistrarea subcutanată, legarea mai

scăzu tă de pro tei ne le plasmatice, activarea plachetară

mai redusă, şi, prin aceasta, un efect predictibil dozăefect

145,146 . Mai mult decât atât, există un risc mai mic

de trombo citopenie indusă de heparina (HIT) cu

HGMM compa rativ cu UFH datorită interacţiunii mai

mici cu factorul pla chetar 4 (PF4) (vezi secţiunea 6.2

Trombocitopenia). HGMM sunt eliminate parţial pe

cale renală. Sunt contraindicate în insuficienţa renală

cu ClCr


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

factorului antiXa şi ameliorarea clinică. Totuşi, riscul

de sângerare creşte peste 1,0 UI/mL 145-146 . În TIMI-

11A, unde doza de enoxaparină a fost de 1,5 mg/kg de

2 ori pe zi, pacienţii cu sângerări majore aveau nivelul

de activitate al factorului antiXa între 1,8-2 UI/mL.

Sângerarea excesivă determină reducerea dozei 156 . Folosind

dozele curente, monitorizarea activităţii antiXa nu

este necesară, cu excepţia pacienţilor cu insuficien ţă renală

şi obezitate.

Tratamentul poate fi prelungit fără ca pacientul să fie

imobilizat 153,157 , ceea ce permite ca trata mentul să poată

fi continuat până la decizia efectuării coronarografiei 153 .

Deoarece nu este asigurată o protecţie superioară împotriva

recurenţelor evenimentelor ischemice şi creş te

riscul evenimentelor hemoragice la prelungirea tratamentului,

întreruperea tratamentului cu HGMM este

recomandată la externare 157 . Riscul de sângerare se core -

lează cu doza şi creşte cu vârsta, sexul feminin, greutate

corporală mică, disfuncţie renală şi proceduri invazive

146 .

Efecte terapeutice

Eficacitatea HGMM la pacienţii cu NSTE-ACS trataţi

cu aspirină vs placebo a fost evaluată în studiul

FRISC 157 , folosind dalteparină 120 U/kg de 2 ori pe zi şi

într-un alt studiu de dimensiuni mai mici 158 . Rezul tatele

au arătat reducerea substanţială a riscului de deces şi

infarct miocardic, cu o creştere modestă a ris cului de

sângerare. Mai multe studii au evaluat efi ca ci tatea şi

siguranţa diferitelor heparine cu greutate mo lecu lară

mică comparativ cu heparina nefracţionată. Dalteparina

şi nadroparina s-au arătat la fel de eficiente ca şi

UFH la pacienţii aflaţi în tratament cu aspirină 155,159 .

Dalteparina a fost mai eficientă la pacienţii cu troponină

pozitivă decât la cei cu troponină negativă. Enoxaparina

a fost comparată cu UFH în mai multe studii clinice.

În studiile ESSENCE şi TIMI-11B strategia invazivă a

fost descurajată şi, ca rezultat, rata de revascularizare

a fost mică în ambele studii când a fost comparată cu

practicile contemporane 151,152 .

O analiză extinsă a ambelor studii a arătat reducerea

semnificativă a riscului de deces şi infarct miocardic

la sfârşitul perioadei de studiu, cu preţul unei creşteri

semnificative a riscului de complicaţii hemoragice

mino re (nu majore). În INTERACT şi ACUTE-2, un

regim de enoxaparină plus eptifibatidă sau tirofi ban

a fost comparat cu heparina nefracţionată plus eptifibatidă

sau tirofiban la pacienţii ce primesc aspirină 161-

163

. Aceste studii nu au fost suficient de convingătoare

pentru a trage concluzii definitive asupra eficienţei/

sigu ranţei regimului cu enoxaparină comparativ cu cel

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

cu heparină nefracţionată. În studiul De la A la Z, enoxaparina

plus tirofiban s-a dovedit a fi la fel de eficientă

ca şi regimul UFH plus tirofiban 161 . SYNERGY este

cel mai mare studiu care a testat enoxaparina vs UFH

într-o abordare contemporană cu proceduri invazive,

PCI/revascularizare, implantare de stent şi antiagregare

plachetară cu aspirină, clopidogrel, inhibitori ai receptorilor

glicoproteinei IIb/IIIa (GP IIb/IIIa). Studiul a

inrolat 10027 pacienţi cu risc crescut supuşi la evaluare

invazivă precoce-revascularizare dintre care 76% au

primit tratament anticoagulant înainte de randomizare.

Nu s-a constatat nici o diferenţă semnificativă în ceea

ce priveşte decesul şi infarctul miocardic la 30 zile (14,0

vs 14,5%, OR 0,96; 95% CI 0,86-1,06, p=NS) pentru

enoxaparină vs UFH 164 . Sângerările au apărut mai

frec vent cu enoxaparină, cu o creştere statistic semnifica

tivă a sângerărilor majore în TIMI (9,1 vs 7,6%,

p=0,008), dar nesemnificative în ceea ce priveşte sângeră

rile severe (2,7 vs 2,2%, p=0,08) şi transfuziile (17,0

vs 16,0%, p=0,16) în GUSTO.

O metaanaliză a acestor şase studii, totalizând 21.946

pacienţi, a arătat că nu există o diferenţă semnificativă

între cele două în ceea ce priveşte decesul la 30 zile (3,0 vs

3,0%, OR 1,00, 95% CI 0,85-1,17, P=NS) 165 . O reducere

semnificativă a combinaţiei celor 2 endpointuri, deces

şi infarct miocardic, la 30 zile a fost constatată pentru

enoxaparină vs UFH (10,1 vs 11,0%, OR 0,91, 95% CI

0,83-0,99). Analiza unui subgrup “post hoc” a arătat o

reducere semnificativă a decesului şi infarctului miocardic

la 30 zile, la pacienţii trataţi cu enoxaparină care

nu au primit UFH înainte de randomizare vs grupul

pacienţilor ce au primit UFH (8,0 vs 9,4%, respectiv

OR 0,81, 95% CI 0,70-0,94). Nu au existat diferenţe în

necesitatea de transfuzii (7,2 vs 7,5%, OR 1,01, 95% CI

0,89-1,14) sau sângerări majore (4,7 vs 4,5%, OR 1,04,

95% CI 0,83-1,30) la 7 zile de la randomizare, la nivelul

întregii populaţii studiate, la fel ca şi în populaţia de

pacienţi care nu au primit anticoagulante înainte de

randomizare (FIGURA 4).

Enoxaparina a fost folosită în combinaţie cu aspirina

şi thienopiridinele în multe studii clinice şi observaţionale

recente, aparent fără a pune probleme de

siguranţă, în mod particular în ceea ce priveşte sângerarea

164,167 . Totuşi, deoarece creşterea riscului de sângerare

prin combinarea diferiţilor agenţi antitrom bo tici

nu a reprezentat obiectivul principal al acestor stu dii,

este dificil a trage concluzii asupra siguranţei acestora.

Totuşi, este cunoscut din datele provenite din registre

că asocierea agenţilor antitrombotici este un predictor

al riscului crescut de sângerare 168 (vezi secţiunea 6.1


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

Figura 4. Decesul, infarctul miocardic, şi sângerările majore la 30 zile în studii randomizate cu enoxaparină (benzile pline) vs. heparină nefracţionată (benzile

goale). NNT=numărul de pacienţi care trebuie trataţi pentru a preveni un eveniment.

Complicaţii hemoragice). Enoxaparina şi alte HGMM

au fost testate în asociere cu inhibitori GP IIb/IIIa în

mai multe studii clinice şi observaţionale, în majoritatea

acestora, fără adaptarea dozei. Nu au fost raportate

sângerări excesive, cu excepţia studiului SYNERGY,

unde au fost raportate rate înalte de sângerare la enoxaparină

comparativ cu heparina, posibila explicaţie fiind

că în prerandomizare s-a administrat medicaţie anticoagulantă

sau ca urmare a încrucişării de anticoa gulante

161-165,16 . În INTERACT, eptifibatida şi enoxaparina la

pacienţii trataţi cu aspirină s-a dovedit a fi mai eficientă

decât eptifibatida şi UFH, dar lotul a fost prea mic

pentru a trage concluzii definitive 163 .

Datele derivate din registre au arătat că folosirea

eno xa parinei la o cohortă neselecţionată de pacienţi

cu NSTE-ACS conduce la reducerea semnificativă a

ris cului de deces şi infarct miocardic în comparaţie cu

UFH 172 .

5.2.3 Inhibitorii de factor Xa

Farmacologie

Singurul inhibitor selectiv al factorului Xa disponi

bil pentru uzul clinic este fondaparina. Este un

pen ta zaharid de sinteză, după modelul secvenţei antitrombin-binding

al UFH. Exercită o inhibiţie selectivă

antitrombin-mediată a factorului Xa, o inhibiţie a sintezei

de trombină dependentă de doză, fără inhibiţia

per se a moleculei de trombină. Are o biodsponibilitate

de 100% în administrare subcutanată, având un timp

de înjumătaţire de 17 ore, de aceea putând fi administrată

o dată pe zi. Este eliminată preponderent pe cale

renală. Este contraindicată dacă ClCr este


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

ACS efectuat pe un lot de 1147 pacienţi, 2,5 mg

fondaparină s-a dovedit la fel de eficientă/sigură când

a fost comparată cu 4, 8 şi 12 mg de fondaparină şi

cu 1 mg/kg enoxaparină de două ori pe zi, şi a fost

aleasă ca doză pentru studiile subsecvente de fază trei.

Fondaparina a fost testată de asemenea în studiile de

fază II premergătoare PCI, în doze de 2,5 sau 5 mg vs

doza standard de heparină nefracţionată şi s-a dovedit

a avea eficienţă şi siguranţă comparabilă cu a UFH. În

acest studiu au fost raportaţi trombi la cateterizare atât

în grupul cu UFH cât şi în cel cu fondaparină, dar cu

o frecvenţă mai mare în grupul cu fondaparină. Nu a

fost descris nici un impact asupra ratei evenimentelor

clinice, inclusiv infarct miocardic periprocedural, dar

studiul a subestimat diferenţele semnificative în rata

evenimentelor.

În studiul OASIS, 20078 pacienţi cu NSTE-ACS

au fost randomizaţi şi au primit 2,5 mg fondaparină

s.c. o dată pe zi vs. enoxaparină 1 mg/kg s.c. de 2 ori

pe zi pentru maximum 8 zile (în medie 5,2 zile vs.

5,4 zile). Eficienţa primară în prevenirea decesului,

infarctului miocardic sau anginei refractare la 9 zile a

fost de 5,7 vs. 5,8% pentru enoxaparină vs. fondaparină

(HR 1,01, 95% CI 0,90-1,13). Limita superioară a CI

s-a situat sub limita predefinită de noninferioritate de

1,185 (p=0,007). Sângerările majore la fondaparină au

fost jumătate comparativ cu cele la enoxaparină, 2,2%

respectiv 4,1% (HR 0,52, 95% CI 0,44-0,61, p


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

Figura 5. Decesul, infarctul miocardic si sângerările majore la 30 zile în studii randomizate ale inhibitorilor direcţi ai trombinei (barele pline) vs. heparina

nefracţionată/heparine cu greutate moleculară mică (barele goale). NNT=numărul de pacienţi care trebuie trataţi pentru a preveni un eveniment. (În studiul

ACUITY, ambele braţe heparina nefracţionată/heparine cu greutate moleculară mică şi bivalirudina au primit inhi bi tori de GP IIb/IIIa. Suplimentar, endpointul

compozit ischemic conţine necesitatea de revascularizare neplanificată.

hemo ragice (2,4%vs 4,1%, p


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

scăzută (10,1 vs. 11,7%, RR 0,86, 95% CI 0,77-0,94,

p=0,015) cu bivalirudină singură vs. UFH/HGMM plus

inhibitori GP IIb/IIIa. Trebuie menţionat că în studiul

ACUITY aproximativ 41% din pacienţi nu au prezentat

creştere de troponine. De aceea, în cele două grupuri

unde UFH/HGMM sau bivalirudina au fost combinate

cu inhibitori de GP IIb/IIIa, riscul de sângerare a fost

crescut, fără nici un beneficiu antiischemic la pacienţii

cu troponină negativă, favorizând grupul pacienţilor

care au primit doar bivalirudină. Efectele bivalirudinei

ca monoterapie în ceea ce priveşte net clinical outcome

a fost considerabil în subgrupurile prespecificate, precum

pacienţii care au avut teste pozitive pentru biomarkeri,

cei care au beneficiat de PCI, aceia care au primit

inhibitori de GP IIb/IIIa, cei care au beneficiat sau nu

de coronarografie precoce. Totuşi, la pacienţii care

nu au primit clopidogrel înainte de PCI s-a constatat

o creştere excesivă a indicelui compozit de ischemie

(9,1 vs. 7,1%, RR 1,29, 95% CI 1,03-1,63) pentru bivalirudină

singură vs. UFH-HGMM plus inhibitori de

GP IIb/IIIa, cu interacţiune semnificativă (P=0,054) cu

pretratamentul cu clopidogrel şi efectul bivalirudinei

în monoterapie. Lipsa de eficacitate la pacienţii fără

pretratament cu clopidogrel sugerează că o terapie

potentă antiplachetară este necesară pentru PCI. Aceasta

concordă cu rezultatele studiului ISAR-REACT 2

conform căruia inhibitorii de GP IIb/IIIa în asociere cu

aspi rina plus clopidogrelul au beneficiu la pacienţii cu

NSTE-ACS cu troponină pozitivă. Retrospectiv, limita

de noninferioritate în ceea ce priveşte indicele compozit

de ischemie este mult prea largă şi nu se identifică cu

cea recomandată de autorităţile în domeniu.

Reducerea riscului de sângerare în cazul terapiei

cu bivalirudină în comparaţie cu UFH/HGMM plus

inhibitori de GP IIb/IIIa a fost semnificativă în toate

subgrupurile, mai puţin la pacienţii supuşi CABG.

Reducerea riscului de sângerare prin monoterapia cu

bivalirudină nu s-a translatat în urmărirea la 30 zile ca

şi reducere a decesului sau evenimentelor ischemice

aşa cum s-a arătat în studiul OASIS-5.

5.2.5 Antagoniştii vitaminei K

Antagoniştii vitaminei K au efect anticoagulant prin

interferarea cu metabolismul hepatic al vitaminei K din

care rezultă proteine parţial carboxilate şi decarboxilate

cu activitate coagulantă diminuată. Efectele terapeutice

apar dupa 3-5 zile de tratament, şi, de aceea, tratamentul

nu este eficace în faza acută a NSTE-ACS. În scopul

menţinerii unei anticoagulări eficiente şi a evitării

ris cului de sângerare, se monitorizează timpul de protrombină

pentru un INR (international normalized

ratio) de 2-3. Pentru menţinerea unui nivel eficient al

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

anticoagulării este necesară monitorizarea continuă

deoarece apar interacţiuni de tip food-drug şi drugdrug.

Tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K, şi, în

mod special, asocierea acestora cu aspirină s-a dovedit

mai eficientă decât aspirina singură în prevenţia pe

termen lung a decesului, reinfarctizare şi accident

vascular cerebral, dar cu un preţ crescut al riscului de

sângerare. Eficacitatea crescută şi siguranţa combinaţiei

antagonişti ai vitaminei K plus aspirină sunt obţinute

doar în cazul unei complianţe adecvate. În era actuală

a combinaţiei aspirină-clopidogrel pentru NSTE-ACS,

antagoniştii de vitamina K sunt utilizaţi în special în

cazul în care există şi alte indicaţii de anticoagulare

orală, precum fibrilaţia atrială sau după implantarea de

proteze valvulare mecanice.

Terapia antitrombotică optimală post-PCI, de exemplu

la pacienţii cu fibrilaţie atrială, rămâne a fi definită.

Administrarea de aspirină şi clopidogrel la pacienţii ce

primesc deja antagonişti ai vitaminei K creşte riscul de

sângerare, în timp ce temporizarea administrării terapiei

antiplachetare creşte riscul evenimentelor trombotice,

şi, în mod particular în cazul implantării unui stent.

Întreruperea administrării antagoniştilor de vitamina

K creşte riscul evenimentelor tromboembolice. Nu

exis tă date derivate din studii clince care să stabilească

tra ta mentul optim al acestor pacienţi iar fezabilitatea

aces tor studii este discutabilă. De aceea, deciziile terapeutice

se iau pe baza datelor individuale şi trebuie să

ia în calcul factori cheie, inclusiv riscurile de sângerare

şi tromboembolice. Pe baza experienţei din practică,

se pare că asocierea antiagregantelor plachetare şi antagoniştilor

de vitamina K determină doar o creştere

modestă a riscului de sângerare la pacienţii vârstnici,

determinând un control riguros al INR (vezi secţiunea

5.3.4 Rezistenţa la agenţii antiplachetari/interacţiuni

medicamentoase pentru asocierea unui antagonist de

vitamina K şi terapia duală antiplachetară). La pacienţii

cu NSTE-ACS în tratament cu antagonişti de vitamina

K, iniţierea anticoagulantelor recomandate în timpul

fazei acute (UFH, HGMM, fondaparină, bivalirudină)

trebuie temporizată cât timp nu se cunoaşte valoarea

INR şi nu trebuie începută atât timp cât INR nu este


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Recomandările actuale, bazate pe dovezi empirice,

sunt de administrare a heparinei nefracţionate în

bolus intravenos de 100 UI/kg sau 50-60 UI/kg dacă

se administrează inhibitori de GP IIb/IIIa. Eficacitatea

hepa rinei se monitorizează prin ACT. Totuşi, relaţia

dintre ACT şi rata evenimentelor clinice, precum şi

utilitatea reală a monitorizării prin ACT rămân controversate.

Inhibarea directă a trombinei cu bivalirudină şi perfuzia

temporară cu inhibitor de GP IIb/IIIa s-a dovedit

cel puţin la fel de eficientă şi asociată cu un risc

mai mic de sângerare decât heparină nefracţionată/

heparină cu greutate moleculară mică plus inhibitori

de GP IIb/IIIa. În plus, bivalirudina în timpul PCI a

fost testată în comparaţie cu heparină nefracţionată/

heparină cu greutate moleculară mică sau bivalirudina

plus inhibitor de GP IIb/IIIa în studiul ACUITY. Aşa

cum a fost menţionat anterior, s-a constatat o reducere

semnificativă a riscului de sângerare pentru bivalirudină

în monoterapie în comparaţie cu heparină

nefrac ţionată/heparină cu greutate moleculară mică sau

bivalirudina asociată cu inhibitor de GP IIb/IIIa, dar cu

o rată semnificativ mai mare de evenimente ischemice

la pacienţii fără tratament anterior cu clopidogrel.

Deoarece majoritatea datelor şi dovezilor prePCI au

fost colectate în contextul utilizării heparinei nefracţionate

şi bivalirudinei, inclusiv în NSTE-ACS, ambele

medicamente sunt recomandate ca primă alegere dacă

pacientul este supus coronarografiei de urgenţă fiind la

risc de deces sau din cauza ischemiei refractare şi sau

anginei (vezi secţiunea 8. Strategii de management).

Heparinele cu greutate moleculară mică au fost utilizate

prePCI, dar majoritatea datelor sunt obţinu te cu

enoxaparină. Până recent, din cauza lipsei studii lor

clince, s-a recomandat adăugarea heparinei nefrac ţionate

la pacienţii ce au primit enoxaparină şi care urmează

a efectua PCI. Date mai recente sugerează că nu este

nevoie de suplimentare cu UFH dacă PCI este efectuată

în 6-8 ore de la ultima doză de enoxaparină administrată

subcutanat. După 6-8 ore, este recomandată o doză

supli mentară de enoxaparină în bolus i.v. 0,3 mg/kg.

Enoxaparina (1 mg/kg de două ori pe zi) a fost comparată

cu heparina nefracţionată ca agent antitrombotic

prePCI la 4687 pacienţi cu sindrom coronarian

acut fără supradenivelare de segment ST în studiul

SYNERGY. Nu s-a constat nicio diferenţă de prognostic

în timpul sau după PCI, indiferent de medicamentul

uti li zat (heparina nefracţionată sau enoxaparina).

Totuşi, s-a constatat o tendinţă la sângerare excesivă

(sân ge rare majoră TIMI neasociată cu CABG) cu

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

enoxa parina când aceasta a fost comparată cu heparina

nefrac ţionată, posibil agravată după randomizare prin

asociere cu terapia antitrombotică. Un studiu recent

(STEEPLE) ce a inclus 3258 pacienţi ce au efectuatPCI

electivă a arătat că dozele mai mici de enoxaparină pot

fi avantajoase din punct de vedere al ratei mai mici de

sângerare.

Enoxaparina şi fondaparina au fost utilizate în prePCI

la 6239 pacienţi în studiul OASIS-5. S-a constatat un

risc semnificativ de complicaţii la locul puncţiei cu

enoxaparină faţă de fondaparină (8,1 vs. 3,3% RR 0,41,

95% CI 0,33-0,51, p


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

în momentul intervenţiei coronariane precutanate,

în cazul în care fondaparina a fost iniţiată înainte de

procedură.

Recomandări pentru anticoagulare

• Anticoagularea este recomandată tuturor pacienţilor în asociere cu

terapia antiagregantă (I-A).

• Alegerea terapiei anticoagulante trebuie făcută ţinând cont atât

de evenimentele ischemice, cât şi de riscul hemoragic (I-B) (vezi de

asemenea secţiunile 6.1. Complicaţii hemoragice, 7.4. Boala renală

cronică şi 7.5. Anemia).

• Sunt disponibile mai multe substanţe anticoagulante, şi anume:

heparina nefracţionată, heparinele cu greutate moleculară mică,

fondaparina şi bivalirudina. Alegerea depinde de strategia iniţială

(vezi secţiunea 8 Strategii de management: metode invazive de

urgenţă, precoce sau strategii conservatoare) (I-B).

• În abordarea invazivă de urgenţă, heparina nefracţionată (I-C),

enoxaparina (IIa-B) sau bivalirudina (I-B) trebuie iniţiată imediat.

• Într-o situaţie mai puţin urgentă, unde se discută între abordarea

intervenţională precoce şi tratamentul conservator, se vor avea în

vedere următoarele (vezi secţiunea 8 Strategii de management):

• Fondaparina este recomandată pe baza profi lului favorabil

de efi cienţă-siguranţă (I-A) (vezi secţiunile 5.2.3. Inhibitorii

factorului Xa şi 6.1. Complicaţii hemoragice).

• Enoxaparina cu un profi l mai puţin favorabil efi cienţă/siguranţă

comparativ cu fondaparina, ar trebui utilizată doar dacă riscul

de sângerare este scăzut (IIa-B).

• Deoarece profi lul efi cienţă/siguranţă al heparinelor cu greutate

moleculară mică (altele decât enoxaparina) sau al heparinei

nefracţionate raportat la fondaparină este necunoscut, acestea

nu pot fi recomandate înaintea fondaparinei (IIa-B).

• În cadrul intervenţiei coronariane percutanate, anticoagularea

trebuie menţinută atât timp cât pacientul primeşte terapie

anticoagulantă cu heparină nefracţionată (I-C), enoxaparină

(IIa-B) sau bivalirudină (I-B), în timp ce doze standard

suplimentare de heparină nefracţionată (50-100 UI/kg bolus)

sunt recomandate dacă anticoagularea se face cu fondaparină

(IIa-C).

• Anticoagularea poate fi întreruptă în 24 ore după procedura

invazivă (IIa-C). Dacă abordarea este conservativă, fonda parina,

enoxaparina sau alte heparine cu greutate moleculară

mică pot fi menţinute până la externare (I-B).

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

5.3 Agenţii antiplachetari

Activarea plachetară joacă un rol important în cadrul

sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare

de segment ST. După prezentare, odată ce diagnosticul

a fost confirmat, se impune tratamentul imediat cu

medicamente antiplachetare. Activarea plachetară trebuie

considerată nu doar în contextul acut al rupturii

plăcii, dar şi ca un participant ulterior la evenimentele

aterotrombotice la pacienţii cu fenomene inflamatorii la

nivelul peretelui arterial şi la nivelul circulaţiei sistemice.

Din acest motiv, terapia antiplachetară este necesară atât

pentru evenimentul acut, cât şi ulterior. Trei mecanisme

complemenatre contribuie la efectul antiplachetar: inhibiţia

ciclooxigenazei (COX)-1 prin aspirină, inhibi ţia

adenozin difosfatului (ADP) responsabil de agrega rea

plachetară cu ajutorul thienopiridinelor (ti clo pidina şi

clopidogrelul) şi inhibiţia GP IIb/IIIa (tiro fibanul, eptifibatida,

abciximabul).

5.3.1 Acidul acetilsalicilic (aspirina)

Aspirina inhibă ireversibil COX-1 din trombocite,

şi în felul acesta limitează formarea tromboxanului

A2 şi astfel este inhibată agregarea plachetară. Trei

studii clinice au demonstrat cu tărie că aspirina scade

mortalitatea şi riscul de infarct miocardic la pacien ţii

cu angină instabilă. Într-o metaanaliză a Antithrombotic

Trialist Collaboration, s-a demonstrat o reducere

cu 46% a riscului de evenimente vasculare. Această

metaanaliză a arătat că 75-150 mg aspirină a fost la

fel de eficientă precum dozele mai mari. Nu a fost

demonstrată nicio legătură puternică între doză şi

eficienţă. Sunt recomandate doze iniţiale de 160-325 mg

de aspirină mestecată, non-absorbabilă, până ce apare

inhibiţia COX-1. Într-o altă metaanaliză ce cuprinde 4

studii, reducerea ratei de evenimente vasculare a fost

de 53% (FIGURA 6). Aspirina intravenoasă este o altă

modalitate de administrare a aspirinei, dar care nu a

fost validată prin studii clinice.

Cea mai des întâlnită reacţie adversă la aspirină

este intoleranţa gastrointestinală, raportată la 5-40%

din pacienţii trataţi cu spirină. Sângerarea gastrointesti

na lă apare la utilizarea dozelor mai mari. În studiul

CAPRIE, rata de sângerare gastrointestinală ce a deter -

minat întreruperea terapiei cu aspirină a fost de 0,93%.

Hipersensibilitatea (alergia) la aspirină este rară, dar

prevalenţa ei depinde de manifestările clinice. Desensibilizarea

poate fi o opţiune la pacienţii selecţio naţi.

Cel mai frecvent apar manifestări ale tractului respirator

exacerbate de aspirină. Rash-ul indus de aspi rină

sau manifestările dermatologice apar la 0,2-0,7% din

populaţia generală. Reacţii mai grave precum şocul

anafilactic apar extrem de rar.

În studiul CURE, aspirina a fost administrată în

asociere cu clopidogrelul în doze de la 75 mg la 325 mg.

Incidenţa sângerărilor majore a crescut proporţional

cu doza de aspirină, atât la pacienţii trataţi cu aspirină

în monoterapie, cât şi la cei ce au primit asociere de

aspirină cu clopidogrel. Riscul de sângerare a fost


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

Figura 6. Decesul, infarctul miocardic şi sângerările majore la sfârşitul medicaţiei de studiu în patru studii randomizate cu aspirină (barele pline) vs. control

(barele goale). NNT=numărul de pacienţi care trebuie trataţi pentru a preveni un eveniment.

minim cu doze de aspirină de maxim 100 mg şi nu s-a

demonstrat o eficienţă superioară cu doze mai mari de

aspirină.

5.3.2 Thienopiridinele

Atât ticlopidina, cât şi clopidogrelul sunt antagonişti

ai receptorilor ADP, care blochează activarea plachetelor

mediată de ADP prin inhibarea specifică a receptorului

P2Y12. La pacienţii cu sindrom coronarian acut fără

supradenivelare de segment ST, ticlopidina a fost cercetată

într-un singur studiu, unde s-a constatat o reducere

semnificativă cu 46% a mortalităţii şi riscului de

infarct miocardic la 6 luni. Totuşi, ticlopidina nu este

utilizată datorită riscului potenţial de efecte adverse,

în mod particular gastrointestinale, riscului de neutropenie

şi trombocitopenie, precum şi de instalare lentă

a efectului antiplachetar. Ca o consecinţă, ticlopidina a

fost înlocuită cu clopidogrelul.

În studiul CURE, clopidogrelul a fost administrat

pentru 9-12 luni în asociere cu aspirină (75-325 mg)

vs. aspirină singură la 12562 pacienţi cu sindrom

coro narian acut fără supradenivelare de segment ST.

Pacienţii au primit placebo sau o doză de încărcare de

300 mg clopidogrel urmată de 75 mg zilnic, alături de

terapia convenţională. În braţul pacienţilor trataţi, s-a

constatat o reducere semnificativă a riscului de deces

din cauze cardiovasculare, infarct miocardic non-fatal

sau accident vascular cerebral (9,3 vs. 11,4%, RR 0,80,

95% CI 0,72-0,90, p


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

diferen ţă în ceea ce priveşte endpoint-ul primar (deces

de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident

vascular cerebral). În subgrupurile predefinite

de pa cienţi, cu boală cardiovasculară documentată,

indicele compozit a fost semnificativ redus cu terapie

anti pla che tară dublă, în comparaţie cu aspirina (6,9 vs.

7,9%, RR 0,88, 95% CI 0,77-0,99, P=0,046). În studiul

GUSTO s-a constatat o creştere nesemnificativă a riscului

de compli caţii hemo ragice majore (1,7 vs. 1,3%,

RR 1,25, 95% CI 0,97-1,61, P=0,09). Deşi tratamentul

cu clopidogrel nu a fost recomandat pe termen lung

între gului spectru de pa cienţi investigaţi în cadrul studiului

CHARISMA, anali zele subsidiare au arătat că

bene ficiile depăşesc riscu rile printre pacienţii cu boală

cardio vas culară docu mentată.

Există date limitate asupra asocierii aspirinei, clopi

dogre lului şi inhibitorilor GP IIb/IIIa în cadrul

sindroa melor coronariene acute fără supradenivelare

de segment ST. În studiul CURE, necesitatea utilizării

inhibitorilor de GP IIb/IIIa a fost considerată ca un

marker al eficienţei antiischemice a terapiei. În acest

context, 5,9% dintre pacienţi au primit inhibitori ai GP

IIb/IIIa în asocierea cu aspirina şi clopidogrelul faţă

de 7,2% în grupul placebo (RR 0,82, 95% CI 0,72-0,93,

P=0,003). Nu există date asupra siguranţei şi eficienţei

acestei triple asocieri. Tripla terapie antiplachetară s-a

dovedit superioară în prevenţia evenimentelor ischemice

fără ca siguranţa să fie afectată în analize „post

hoc“ ale studiilor PCI şi în studiul ISAR-REACT-2 (vezi

secţiunea 5.3.3 Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa).

Inhibitorii mai noi ai receptorului P2Y12 , cu o afinitate

superioară şi cu o instalare mai rapidă a efectului

sunt în curs de evaluare la ora actuală (de exemplu

prasugrel, cangrelor, AZD 6140).

Riscul de sângerare

În studiul CURE, s-a constatat o creştere a ratei de

sângerări majore la pacienţii trataţi cu clopidogrel (3,7

vs. 2,7%, RR 1,38, 95% CI 1,13-1,67, p=0,001), dar cu

o creştere nesemnificativă a ratei sângerărilor ameninţătoare

de viaţă şi a celor fatale. Ratele de sângerare au

fost mai mari la pacienţi care au fost supuşi CABG, dar

acestea au fost la limita semnificaţiei la 912 pacienţi care

au fost supuşi intervenţiei chirurgicale la mai puţin de

5 zile după întreruperea tratamentului cu clopidogrel

(9,6 vs. 6,3%, RR 1,53, 95% CI 0,97-2,40, P=0,06).

Pentru acei pacienţi la care întreruperea tratamentului

cu clopidogrel s-a făcut la mai mult de 5 zile înaintea

intervenţiei, nu s-a constatat o creştere a riscului de

sângerare. Nu se cunoaşte un antidot pentru clopidogrel

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

sau alţi antagonişti ai receptorilor ADP (vezi secţiunea

6.1 Complicaţii hemoragice).

Cu toate acestea, la nivelul întregii populaţii studiate,

beneficiile tratamentului cu clopidogrel, inclusiv la pacienţii

supuşi revascularizării atât prin angioplastie, cât

şi prin CABG, au fost superioare riscului de sângerare

şi, raportat la 1000 pacienţi, au constat în reducerea decesului,

a infarctului miocardic şi accidentului vascular

cerebral la 21 pacienţi, cu preţul transfuziei sangvine

la 7 pacienţi şi a sângerărilor ameninţătoare de viaţă la

4 pacienţi.

În concluzie, beneficiile terapiei cu clopidogrel depăşesc

riscurile în cazul tuturor pacienţilor cu sindrom

coronarian acut fără supradenivelare de segment ST,

inclusiv la pacienţii supuşi CABG. Riscul de sângerare

excesivă la pacienţii ce vor fi supuşi revascularizării

prin CABG poate fi diminuat şi chiar eliminat prin

întreruperea clopidogrelului cu 5 zile înaintea intervenţiei.

Totuşi, nu s-a investigat dacă aceasta determină

creşterea ratei complicaţiilor în timpul revascularizării.

Doza şi perioada de administrare a clopidogrelului

Într-o serie de studii s-au folosit doze mai mari de

încărcare cu clopidogrel (de obicei 600 mg) şi s-a dovedit

că aceste doze determină o inhibiţie mai rapidă a

agregării plachetare în comparaţie cu doza de încărcare

de 300 mg. Cu toate acestea, nici un studiu la scară largă

nu a testat doze mari de clopidogrel în sindroamele

coronariene acute fără supradenivelare de segment ST.

Oricum, experienţa acumulată în alte condiţii clince

a arătat că inhibarea mai rapidă a antiagregării plachetare

cu doze mari de încărcare (≥600 mg) este mai eficien

tă în reducerea end-point-urilor clinice. Dove zile

definitive ale raportului risc-beneficiu rămân a fi stabilite

de studiile clince pe scară largă.

Pretratamentul cu clopidogrel la pacienţii neselecţionaţi

înainte de angiografie determină rezultate mai

bune ale PCI. Amânarea administrării clopidogrelului

până la cunoaşterea anatomiei coronariene la pacienţii

supuşi coronarografiei precoce, nu se bazează pe dovezi.

Avantajul acestei abordări este de a evita riscul de

sângerare la pacienţii ce vor fi supuşi ulterior revas cularizării

chirugicale. Totuşi, această situaţie este rar

întâlnită, şi, de obicei intervenţia chirurgicală se efectuează

după câteva zile. De aceea, amânarea tratamentului

cu clopidogrel până după angiografie nu este

reco mandată, din cauza ratei crescute de evenimente

care se produc în faza precoce la pacienţii cu sindrom

coro narian acut fără supradenivelare de segment ST. La

pacienţii la care nu poate fi administrat clopidogrelul


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

înainte de PCI, se recomandă administrarea de inhibitori

ai GP IIb/IIIa.

Recomandări pentru terapia antiplachetară orală

(Tabelul 6)

• Aspirina este recomandată tuturor pacienţilor cu sindrom coronarian

acut fără supradenivelare de segment ST, fără contraindicaţii, într+o

doză iniţială de încărcare de 160-325 mg (non-enterică) (I-A), cu o

doză de întreţinere de 75-100 mg pe termen lung (I-A).

• Clopidogrelul în doză de încărcare de 300 mg, administrată imediat,

urmată de o doză de întreţinere de 75 mg pe zi, este recomandată

tuturor pacienţilor (I-A). Clopidogrelul trebuie administrat timp de 12

luni, cu excepţia cazurilor în care există un risc crescut de sângerare

(I-A).

• Pacienţilor cu contraindicaţii la tratamentul cu aspirina, trebuie să li

se administreze clopidogrel în locul aspirinei (I-B).

• Pacienţii care vor fi supuşi unei proceduri invazive/PCI li se va administra

o doză de 600 mg clopidogrel pentru o inhibiţie plachetară mai

rapidă (IIa-B).

• La pacienţii în tratment cu clopidogrel şi care vor fi supuşi revas cu lari

zării prin CABG, intervenţia va fi amânată cu 5 zile, timp în care se

între rupe administrarea de clopidogrel dacă clinic este posibil (IIa-

C).

Tabelul 6. Utilizarea clinică a tratamentului antitrombotic

Tratamentul antiplachetar oral

Aspirina în doza iniţială de 160-325 mg non-enterică, urmată de 75-100 mg o dată pe zi

Clopidogrel 75 mg pe zi, după o doză de încărcare de 300 mg (600 mg când se doreşte instalarea

rapidă a efectului)

Anticoagulante

Fondaparinaª 2,5 mg pe zi

Enoxaparinaª 1 mg/kg subcutanat la 12 ore

Dalteparinaª 120UI/kg la 12 ore

Nadroparinaª 86UI/kg la 12 ore

Heparina nefracţionată bolus iv 60-70 U/kg (maxim 5000UI), urmată de perfuzie 12-15 UI/kg

(maxim 1000 UI/h) ajustată pentru aPTT de 1,5-2,5 ori mai mare decât controlul

Bivalirudinaª bolus iv de 0,1mg/kg, apoi perfuzie de 0,25mg/kg/h. Suplimentar, bolus iv 0,5mg/

kg şi creşterea debitului perfuziei la 1,75mg/kg/h înainte de PCI

Inhibitori GP IIb/IIIaª

Abciximab bolus iv 0,25mg/kg, urmat de piv 0,125μg/kg/min (maxim 10μg/min) pentru 12-24

ore

Eptifi batida 180μg/kg bolus iv (al 2lea bolus după 10 min în caz de PCI), urmat de perfuzie

2μg/kg/min pentru 72-96 ore

Tirofi ban 0,4μg/kg/min iv în 30 min, urmat de perfuzie 0,10μg/kg/min pentru 48-96 ore. Un

regim cu doze superioare (25μg/kg bolus, apoi perfuzie cu 0,15μg/kg/min pentru 18 ore) este

testat în studiile clinice.

a

Vezi boala renală cronică pentru reguli de administrare în caz de insuficienţă renală

5.3.3 Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa

Trei inhibitori ai GP IIb/IIIa au fost aprobaţi pentru

utilizare practică, şi anume abciximab, eptifibatidă şi

tirofiban. Ei blochează calea comună finală a activării

plachetare legându-se la fibrinogen, şi, în condiţii de

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

stress parietal crescut, de factorul von Willebrand,

inhi bând în felul acesta agregarea plachetelor activate.

Abci xima bul este un fragment de anticorp monoclonal,

eptifi ba tida este o peptidă ciclică, iar tirofibanul un

inhibi tor peptido-mimetic. Studiile clinice cu inhibitori

orali ai GP IIb/IIIa au fost oprite din cauza excesului de

eveni men te ischemice şi hemoragice.

Rezultatele obţinute prin utilizarea inhibitorilor GP

IIb/IIIa diferă în funcţie de cum aceştia au fost utilizaţi

în strategiile conservative sau invazive.

Inhibitorii GP IIb/IIIa în strategiile conservative

Toţi cei trei inhibitori ai GP IIb/IIIa au fost tes taţi

în studii clinice care nu au încurajat abordări invazive.

O metaanaliză ce a cuprins 31402 pacienţi cu

sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment

ST trataţi cu inhibitori de GP IIb/IIIa a arătat

o re ducere semnificativă cu 9% a riscului de deces şi

infarct miocardic la 30 zile (11,8 vs. 10,8%, OR 0,91,

95% CI 0,84-0,98, p=0,015). Reducerea riscului a fost

apreciabilă în subgrupe multiple şi în mod particular

în grupele situate la risc înalt (pacienţi diabetici,

subdenivelare de segment ST, pacienţi cu troponină

pozitivă) şi la pacienţii supuşi angioplastiei în cursul

internării iniţiale. Inhibitorii GP IIb/IIIa sunt lipsiţi

de efect la pacienţii cu troponină negativă şi la femei.

Totuşi, cei mai mulţi pacienţi au avut troponină negativă,

iar femeile cu creştere de troponine au avut acelaşi

beneficiu cu bărbaţii. Utilizarea inhibitorilor GP IIb/

IIIa a fost asociată cu creşterea ratei complicaţiilor

hemoragice majore, dar nu s-a constatat creşterea ratei

sângerărilor intracraniene (FIGURA 7).

Rezultatele utilizării inhibitorilor GP IIb/IIIa la

pacienţii iniţial trataţi medicamentos, supuşi apoi PCI,

au fost obţinute dintro metaanaliză pe un lot de 29 570

pacienţi. A fost confirmată o reducere a riscului de 9%,

dar beneficiul a fost nesemnificativ la pacienţii trataţi

strict medicamentos şi care au primit inhibitori GP IIb/

IIIa vs. placebo, cu o rată a mortalităţii şi infarctului

miocardic la 30 zile 9,3 vs. 9,7% (OR 0,95, 95% CI 0,86-

1,04, p=0,27). Singurul beneficiu semnificativ a fost

constatat când inhibitorii GP IIb/IIIa au fost menţinuţi

în timpul PCI (10,5 vs. 13,6%, OR 0,74, 95% CI 0,57-

0,96, p=0,02). Aceste date vin să confirme rapoartele

anterioare care au arătat o reducere a riscului de evenimente

ischemice la pacienţii care au primit inhibitori

GP IIb/IIIa înainte de PCI. La pacienţii diabetici, o

metaanaliză a arătat o reducere semnificativă a ratei

mortalităţii la 30 zile prin utilizarea inhibitorilor GP

IIb/IIIa, şi în mod particular când aceşti pacienţi au


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Figura 7. Decesul, infarctul miocardic şi sângerările majore la 30 zile în studii randomizate cu inhibitori de GP IIb/IIIa (barele pline) vs. control (barele goale)

în strategia conservativă. NNT=numărul de pacienţi care trebuie trataţi pentru a preveni un eveniment.

fost supuşi PCI. Aceste date au venit să confirme datele

preexistente.

Abciximab. Abciximabul a fost testat în studiul

GUSTO-4-ACS. În acest studiu au fost descurajate

abordarea invazivă şi revascularizarea în timpul fazei

acute. Şapte mii de pacienţi trataţi cu aspirină şi

heparină nefracţionată au fost randomizaţi într-unul

din următoarele trei regimuri terapeutice: placebo,

abciximab bolus şi perfuzie 24 ore, sau abciximab bolus

şi perfuzie 48 ore. Nu s-a constatat niciun bene ficiu

semnificativ în cele două grupe tratate cu abci ximab,

raportându-se un risc crescut de sângerare. Trombocitopenia

(definită ca scăderea trombocitelor


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

nefracţionată şi heparină nefracţionată. La scurt timp

de la începerea administrării, braţul cu tirofiban a fost

întrerupt diin cauza efectelor adverse. S-a constatat

o reducere semnificativă a riscului de deces, infarct

miocardic şi ischemie miocardică refractară la 7 zile

(12,9 vs. 17,9%, RR 0,68, 95% CI 0,53-0,88, p=0,004) care

s-a menţinut la 30 zile şi la 6 luni în grupul cu heparină

nefracţionată plus tirofiban, când a fost comparat cu

grupul cu heparină nefracţionată. Sângerările majore

(conform criteriilor TIMI) nu au fost mai semnificative

statistic în grupul ce a primit tirofiban, în ciuda unei

tendinţe de creştere a riscului de sângerare (1,4 vs.

0,8%, p=0,23).

Inhibitorii GP IIb/IIIa în abordarea invazivă

Rezultate consistente au fost obţinute din trei metaanalize

care au cercetat impactul utilizării în cadrul PCI.

Două metaanalize au arătat o reducere semnificativă

a ratei mortalităţii şi infarctului miocardic la 30 zile

atunci când s-au administrat inhibitori GP IIb/IIIa

înainte de coronarografie şi în timpul PCI. Kong şi

colab. a raportat o reducere semnificativă a mortalităţii

la 30 zile în rândul tuturor celor 20 186 pacienţi (0,9

vs. 1,3%, OR 0,73, 95% CI 0,55-0,96, p=0,024). Foarte

impor tant, tienopiridinele şi stenturile nu au fost utilizate

de rutină în aceste studii.

Abciximabul. Abciximabul a fost testat în trei studii

ca medicaţie adjuvantă în cadrul PCI la pacienţii

cu sindroame coronariene acute. Aceste trei studii au

cuprins 7290 pacienţi şi s-a demonstrat o reducere

semnificativă a mortalităţii, infarctului miocardic sau

necesităţii de revascularizare de urgenţă la 30 zile. Datele

colectate din aceste trei studii au arătat un beneficiu

semnificativ asupra mortalităţii tardive (HR 0,71, 95%

CI 0,57-0,89, P=0,003).

În studiul CAPTURE, abciximabul a fost testat la

pacienţii cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare

de segment ST planificaţi pentru PCI, care

au primit tratament cu abciximab cu 24 ore anterior,

menţinut apoi în perfuzie pentru 12 ore. În acest studiu

care nu a folosit de rutină stenturile şi clopidogrelul,

abciximabul a determinat reducerea semnificativă a

ratei mortalităţii, infarctului miocardic şi necesităţii

inter venţiei de urgenţă pentru ischemie recurentă, când

a fost comparat cu placebo la 30 zile (11,3 vs. 15,9%,

P=0,012). Beneficiul a fost limitat la pacienţii cu niveluri

crescute ale TnT.

Mai recent, în studiul ISAR-REACT-2, care a cuprins

2022 pacienţi cu sindroame coronariene acute

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

fără supradenivelare de segment ST cu risc înalt, care

au primit tratament anterior cu aspirină şi 600 mg

clopidogrel au fost randomizaţi fie cu abciximab, fie cu

placebo. În fiecare grup a existat o proporţie similară

de pacienţi diabetici (în medie 26,5%); 56% pacienţi au

avut creştere de troponine iar 24,1% au avut un infarct

miocardic în antecedente. Indicele compozit de deces,

infarct miocardic, sau necesitate de revascularizare de

urgenţă la 30 zile, a fost semnificativ mai mic în grupul

pacienţilor trataţi cu abciximab vs. placebo (8,9 vs.

11,9%, RR 0,75, 95% CI 0,58-0,97, P=0,03). Cea mai

mare parte a reducerii riscului datorită tratamentului

cu abciximab s-a datorat reducerii mortalităţii şi infarctului

miocardic. Efectul a fost mai pronunţat în anumite

subgrupuri predefinite, şi în mod particular la

pacien ţii cu niveluri crescute ale troponinelor (13,1 vs.

18,3%, RR 0,71, 95% CI 0,54-0,95, p=0,02). Rezultatul

nu a fost influenţat de durata tratamentului anterior cu

clopidogrel şi nu s-a înregistrat niciun efect la pacienţii

cu troponină negativă sau la pacienţii diabetici. Totuşi,

numărul pacienţilor diabetici incluşi probabil a fost

prea mic pentru a furniza date robuste.

Abciximabul a fost testat în comparaţie cu tirofiba

nul în studiul TARGET, în care o treime dintre pacienţi

prezentau sindroame coronariene acute fără

supradenivelare de segment ST în desfăşurare sau recente.

Abciximabul s-a dovedit a fi superior tirofibanului

la doze standard, în ceea ce priveşte reducerea riscului

de mortalitate, infarct miocardic şi revascularizare

urgentă la 30 zile, dar diferenţa a fost nesemnificativă

la 6 luni şi 1 an.

Eptifibatida. Eptifibatida a fost testată la pacienţii

supuşi PCI, 38% dintre ei cu angină instabilă (IMPACT-

2) şi nu s-a dovedit un beneficiu semnificativ când a

fost comparată cu placebo. Ulterior, eptifibatida a fost

testată în studiul ESPRIT, în care doza a fost crescută la

un bolus dublu de 180μg/kg urmată de o perfuzie de 2,0

μg/kg/min pentru 18-24 h vs. placebo. În acest studiu,

s-a constatat o reducere semnificativă a riscului de

deces, infarct miocardic, necesitate de revascularizare

de urgen ţă şi utilizare bail-out a inhibitorilor GP IIb/

IIIa la 30 zile şi la 6 luni (6,6 vs. 10,5%, RR 0,63, 95%

CI 0,47-0,84, p=0,0015 la 48 ore pentru eptifibatidă vs.

placebo). Indicele compozit secundar de mortalitate,

infarct mio cardic sau revascularizare de urgenţă a fost

de asemenea redus la acelaşi moment (6,0 vs. 9,3%, RR

0,65, 95% CI 0,47-0,87, P=0,0045). Totuşi, în acest studiu

a fost inclusă doar o proporţie mică (46%) de pacienţi

cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

de segment ST recente sau în desfăşurare, în comparaţie

cu studiul TARGET.

Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat în studiul

RESTORE, ce a inclus 2139 pacienţi cu sindroame coronariene

acute fără supradenivelare de segment ST recente.

În acest studiu, o reducere semnificativă cu 38% a

riscului relativ a indicelui primar compozit de deces,

infarct miocardic, revascularizare repetată sau ischemie

recurentă la 48 ore, s-a constatat la 7 zile, dar nu la 30

zile. Tirofibanul a fost utilizat în aceeaşi doză în cadrul

studiilor TARGET şi RESTORE. Privind retrospectiv,

probabil că doza utilizată a fost prea mică.

Studiile ulterioare au testat doze superioare de tirofiban

în diferite condiţii clinice. Într-un studiu restrâns

pe 202 pacienţi, bolusul în doză mare (25 μg/kg), urmat

de perfuzie (0,15 μg/kg/min pentru 24-48 ore) s-a dovedit

a reduce incidenţa evenimentelor ischemice trombotice

în timpul PCI la pacienţii la risc înalt vs. placebo.

TENACITY, un studiu pe scară largă ce a testat doze

mari de tirofiban vs. abciximab, a fost întrerupt din

motive financiare, după includerea a 383 pacienţi.

Utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa înainte de revascularizare

Inhibitorii GP IIb/IIIa şi PCI. Doi inhibitori ai GP

IIb/IIIa (tirofibanul şi eptifibatida) s-au dovedit eficienţi

în reducerea evenimentelor ischemice la pacienţii cu

sindroame coronariene acute fără supradenivelare

de segment ST, în mod particular la pacienţii situaţi

la risc înalt, precum pacienţii cu niveluri crescute ale

trononinelor sau pacienţii diabetici, precum şi la pacienţii

supuşi revascularizării. De aceea, ei pot fi folosiţi

ca medicamente de primă alegere în asociere cu alţi

agenţi antitrombotici, înainte de evaluarea invazivă.

Această utilizare a inhibitorilor GP IIb/IIIa înainte de

revascularizare s-a dovedit a reduce riscul de deces şi

infarct miocardic la 30 zile într-o serie de metaanalize,

dacă ei sunt utilizaţi înainte de procedură şi menţinuţi

în timpul PCI. Aceste efecte rămân a fi cercetate în

studii viitoare (EARLY-ACS).

În studiul ACUITY-TIMING s-a folosit administrarea

selectivă vs. administrarea de rutină înainte de PCI a

inhibitorilor GP IIb/IIIa într-un model 2X2. Inhibitorii

GP IIb/IIIa au fost administraţi la 55,7% dintre pacienţi

pentru 13,1 ore în administrarea selectivă vs. 98,3%

dintre pacienţi pentru 18,3% dintre pacienţi pentru

strategia de rutină înainte de PCI. Abordarea selectivă

vs. strategia de rutină a determinat reducerea la 30 zile

a ratei sângerărilor majore (4,9 vs. 6,1%, RR 0,80, 95%

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

CI 0,67-0,95), dar rata evenimentelor ischemice nu au

întrunit criteriile pentru noninferioritate, cu o tendinţă

spre o rată crescută (7,9 vs. 7,1%, RR 1,12, 95% CI

0,97-1,29; p=0,13 pentru administrarea selectivă vs.

administrarea de rutină). Sângerările majore conform

criteriilor TIMI nu au diferit semnificativ în cele două

grupuri (1,6 vs. 1,9%, p=0,20) pentru administrarea

selectivă vs. administrarea de rutină, în timp ce rata

sângerărilor TIMI a fost semnificativ mai mică (5,4

vs. 7,1%, p


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

hemoragice majore asociate cu administrea inhibitorilor

GP IIb/IIIa.

Terapia adjuvantă

Toate studiile în care s-au administrat inhibitori

GP IIb/IIIa, au folosit heparina nefracţionată. Actual,

heparinele cu greutate moleculară mică, şi în mod

particular enoxaparina, sunt folosite pe scară largă. Mai

multe studii clinice asupra sindroamelor coronariene

acute fără supradenivelare de segment ST, precum şi

studiile observaţionale în cadrul PCI, au demonstrat

că heparinele cu greutate moleculară mică, şi, mai ales

enoxaparina pot fi utilizate în condiţii de siguranţă

în asociere cu inhibitori GP IIb/IIIa, fără afectarea

eficienţei. În studiul OASIS-5, inhibitorii GP IIb/IIIa

au fost utilizaţi în asociere cu aspirina, clopidogrelul şi

fondaparina la 1308 pacienţi sau enoxaparina la 1273

pacienţi. Rata complicaţiilor hemoragice a fost mai

mică cu fondaparină în comparaţie cu enoxaparina

(vezi secţiunea 5.2 Medicaţia anticoagulantă).

Tienopiridinele nu au fost folosite în studiile de

înce put ce au testat inhibitorii GP IIb/IIIa. De aceea,

efica citatea şi siguranţa asocierii aspirinei, clopidogrelului

şi inhibitorilor GP IIb/IIIa nu a fost definită cu

certitudine. Recent, studiul ISAR-REACT a confirmat

că rezultate mai bune pot fi obţinute cu cu abciximab în

asociere cu aspirina şi clopidogrel în doză de încărcare

de 600 mg, în comparaţie cu regimul cu aspirină plus

clopidogrel la pacienţii cu sindroame coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST cu risc înalt, supuşi

PCI. Această ipoteză este încă în lucru în studiul Early-

ACS.

Bivalirudina şi heparina nefracţionată/heparine cu

greutate moleculară mică au demonstrat eficacitate şi

siguranţă echivalente în comparaţie cu tripla asociere

antiplachetară, inclusiv inhibitori GP IIb/IIIa în studiul

ACUITY. Totuşi, bivalirudina în monoterpaie s-a

dovedit a scădea riscul complicaţiilor hemoragice când

a fost comparată cu orice altă combinaţie care a cuprins

inhibitori GP IIb/IIIa.

Recomadări pentru utilizarea inhibitorilor GP IIb/

IIIa (Tabelul 6)

• La pacienţii situaţi la risc intermediar-crescut, şi în mod particular

la pacienţii cu nivel crescut al troponinelor, subdenivelare de segment

ST sau pacienţii diabetici, atât eptifi batida, cât şi tirofi banul

în tratamentul precoce, sunt recomandate în asociere cu terapia

antiplachetară orală (IIa-A).

• Selectarea combinaţiei agenţilor antiplachetari şi anticoagulanţi trebuie

făcută în corelaţie cu riscul de evenimente ischemice şi hemoragice

(I-B).

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

• Pacienţii care au primit tratament iniţial cu eptifi batidă sau tirofi ban

înainte de angiografi e, trebuie menţinuţi pe aceeaşi terapie în timpul

şi după PCI (IIa-B).

• La pacienţii situaţi la risc înalt care nu au primit tratament cu inhibitori

GP IIb/IIIa şi care au fost supuşi PCI, abciximabul este recomandat

imediat după angiografi e (I-A). Utilizarea eptifi batidei sau

tirofi banului este mai puţin clară (IIa-B).

• Inhibitorii GP IIb/IIIa trebuie asociaţi cu medicamente anticoagulante

(I-A).

• Bivalirudina poate fi folosită ca o alternativă la inhibitorii GP IIb/IIIa

plus heparina nefracţionată/heparine cu greutate moleculară mică

(IIa-B).

• Când anatomia coronariană este precizată iar pacientul are indicaţie

de PCI în primele 24 ore, abxicimabul este mai sigur, atunci când

pacientul se afl ă în tratament cu inhibitori GP IIb/IIIa.

5.3.4 Rezistenţa la agenţii antiplachetari/interacţiuni

medicamentoase

Rezistenţa la agenţii antiplachetari este descrisă ca

eşecul total sau parţial în obţinerea inhibiţiei funcţiilor

plachetare, şi, din acest motiv este denumită mai

corect hipo-responsivitate sau răspuns scăzut la terapia

antiplachetară. Termenul se referă la variabilitatea

intensităţii răspunsului inhibării agregării plachetare

măsurată ex vivo într-o populaţie de pacienţi trataţi.

Rezis tenţa la terapia antiplachetară este frecvent confundată

cu recurenţa evenimentelor la pacienţii cu tera pie

anti plachetară. Acest lucru nu implică neapărat faptul

că rezi stenţa antiplachetară este fenomenul cauzal, din

moment ce aterotromboza este un fenomen multifactorial,

iar recurenţa evenimentelor poate fi produsă de

alte cauze decât rezistenţa la tratament. Rezistenţa la

tera pia antiplachetară poate fi testată printr-o serie de

teste ce evaluează funcţia plachetelor. Intensitatea rezisten

ţei reale la terapia antiplachetară este definită precar.

Niciun test simplu nu a fost validat pentru evalua rea

inhibării funcţiei plachetare.

Rezistenţa la aspirină/interacţiuni medicamentoase

Rezistenţa la aspirină se referă la un spectru de fenomene,

inclusiv incapacitatea de protecţie indivi duală

împotriva fenomenelor trombotice, incapacitatea de

alungire a timpului de sângerare, incapacitatea de a reduce

producţia de tromboxan A2 şi eşecul de a produce

efectul anticipat într-unul sau mai multe teste in vitro ce

explorează funcţia plahetară, inclusiv la agregometrie,

activarea indusă şi exprimarea receptorilor de suprafaţă.

O proporţie a pacienţilor trataţi pentru orice manifestare

clinică a bolii aterotrombotice, boală arteria lă

coronariană, boală cerebrovasculară sau boală arterială

periferică poate dezvolta în timp rezistenţă la tratamentul

antiplachetar, chiar la creşterea dozelor.


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

Totuşi, câteva studii au arătat că rezistenţa la aspirină

poate induce eşec al terapiei. Un substudiu, HOPE, a

arătat că grade diferite de inhibiţie a tromboxanului A2

s-a asociat cu rate diferite de evenimente. Aceste diferenţe

pot explica gradele diferite ale complianţei terapeutice.

Există cel puţin trei mecanisme potenţiale de inducere

a rezistenţei la aspirină, şi anume expresia tranzitorie

a COX-2 în plachetele nou formate, formarea

trom bo xanului A2 din alte surse decât plachetele şi interac

ţiunea cu antiinflamatoarele nesteroidiene. Administrarea

concomitentă de antiinflamatoare nesteroidiene,

precum ibuprofenul, poate interfera cu inacti varea

COX-1 datorită efectului competitiv de stoca re a aspirinei

la nivelul canalului COX. Această interac ţiune nu

apare prin folosirea inhibitorilor selectivi de COX-2 sau

alte substanţe antiinflamatoare precum diclo fena cul. În

orice caz, în câteva rapoarte s-a constatat că rata evenimentelor

creşte la pacienţii trataţi cu această asociere.

Recent, o analiză retrospectivă a unei cohorte largi de

pacien ţi externaţi după infarct miocardic, a arătat că

folo sirea inhi bitorilor selectivi de COX-2 şi a anti inflamatoarelor

nesteroidiene neselective a determinat un

risc crescut de deces, cu oricare dintre aceşti agen ţi.

S-a constatat de asemenea, un risc cres cut de spitali -

zare pentru infarct miocardic la pacienţii în tratament

cu inhibi tori selectivi de COX-2 şi anti infla matoare

neste roi diene. Acest studiu, alături de altele, a arătat că

medica men tele antiinflamatoare nesteroidiene trebuie

evita te în periada post- infarct mio car dic, indiferent

care ar fi mecanismul acestora de creş te re a mortalităţii

şi ris cului de infarct miocardic.

Rezistenţa la clopidogrel/interacţiuni medicamentoase

Clopidogrel este un produs inactiv, care necesită oxidarea

prin citocromul hepatic P450 pentru a genera

me ta bolitul activ. CYP3A4 şi CYP3A5 sunt isoformele

P450 responsabile pentru oxidarea clopidogrelului,

care, printr-o degradare metabolică multistadială, deter

mină apariţia formei active a medicamentului. Doza

stan dard a clopidogrelului realizează, prin anta go nizarea

receptorului ADP, P2Y12, inhibiţia a apro xi ma tiv

30-50% din agregarea plachetară ADP- indusă 275 .

Rezistenţa la clopidogrel nu este un termen adecvat

pentru că se referă, de fapt, la variabilitatea inhi biţiei

agregării plachetare indusă de clopidogrel. Agregometria

prin transmisie de lumină este testul cel mai

utilizat pentru a măsura inhibiţia plachetară. Totuşi,

nu există unanimitate privind definirea valorii cut-off.

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Cu aceste reţineri, rezistenţa la clopidogrel se constată

la 4-30% din pacienţi 258,275 . Mecanismul rezistenţei la

clopidogrel este încă în investigaţii. În ciuda unor studii

mici care au arătat o rată mai mare de evenimente asociate

cu inhibiţia mai redusă a agregării plachetare,

dove zile că rezistenţa la clopidogrel duce la eşecul tratamentului

sunt inconsistente 276,278 . Se depun efor turi de a

depăşi această problemă prin creşterea şi/sau ajustarea

dozei de clopidogrel. Noi antagonişti ai recepto rilor

ADP (e.g. prasugrel, cangrelor şi AZD6140) sunt încă

în investigaţii.

În anumite situaţii, a fost evidenţiată biodispo ni bilitatea

redusă prin interacţiuni medicamentoase, în mod

deosebit cu anumite statine, care sunt metabolizate de

CYP3A4 şi CYP3A5. Studii in vitro au arătat că acestea

limitează până la 90% degradarea clopidogrelului în

forma metabolic activă 258,275 . Totuşi, acest efect nu a fost

demonstrat în practica clinică 279 . Într-adevăr, în registrul

GRACE, asociaţia clopidogrelului cu statine sugerează

în efect aditiv benefic pentru prognostic 280 .

In vitro, metaboliţii clopidogrelului pot inhiba enzima

tic activitatea citocromului P4502C9 şi conduce la

creş terea nivelului plasmatic al AINS, care sunt metabolizate

de acest citocrom. Aceasta poate duce la creşte rea

riscului de sângerări gastro-intestinale în cazul admi -

nistrării concomitente clopidogrel şi AINS (în particular

naproxen) 281 .

În ultimul rând, asocierea clopidogrelului cu AVK nu

este recomandată, pentru că potenţial creşte riscul de

sângerare. Această combinaţie poate fi, totuşi, nece sară

în contextul protezelor valvulare metalice sau a riscului

crescut de evenimente tromboembolice, când AVK nu

pot fi întrerupte, iar clopidogrelul este obligatoriu. În

aceste situaţii, trebuie ţintite cel mai scăzut INR eficace

şi cea mai redusă durată de tratament. Este necesar

controlul strict al INR.

Recomandări pentru rezistenţa la tratamentul antipla

chetar/ interacţiuni medicamentoase

• Nu este recomandată evaluarea de rutină a inhibiţiei agregării plachetare

la pacienţii supuşi tratamentului cu aspirină sau clopidogrel,

sau ambele (IIb-C).

• AINS (selective inhibitorii de COX-2 si AINS neselective) nu trebuie

administrate in combinaţie cu clopidogrel, aspirină, sau ambele (III-

C).

• Clopidogrel poate fi administrat cu toate statinele (I-B).

• Tripla asociaţie a aspirinei, clopidogrel şi AVK nu ar trebui administrată

decât dacă există o indicaţie strictă, caz în care se va urmări cel mai

scăzut INR efi cace şi cea mai scurtă durată de administrare a triplei

asociaţii (IIa-C).


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

5.3.5 Întreruperea tratamentului antiplachetar

Date actuale au arătat că, la pacienţii cu BCI, întreruperea

tratamentului antiplachetar, indiferent de

motiv, poate duce la creşterea ratei de recurenţă a evenimentelor

282 . Într-un studiu de cohortă multi cen tric

prospectiv recent publicat, din 1521 de pacien ţi cu IM

recent, 184 pacienţi au întrerupt toate cele trei medicamen

te recomandate (aspirină, beta-blocant şi statină,

56 două medicaţii şi 272 doar un medica ment în

perioada de supraveghere de 12 luni. Pacienţii care au

întrerupt toate cele trei medicamente au avut cea mai

scăzută rată de supravieţuire la 12 luni (88,5 vs. 97,7%,

log-rank p 50% din diametru). Incidenţa

ste nozei de trunchi principal coronarian variază de la

4 la 8%. Deşi severitatea stenozei este in mod obişnuit

bine determinată de angiografie, uneori ecografia

intra coronariană poate fi utilă 295 . Angiografia coronaria

nă coroborată cu datele ECG şi anomaliile de

cineti că parietală permit identificarea stenozei responsa

bile, care este frecvent excentrică, prezintă suprafaţă

neregulată, ulceraţii, imagine neclară, defecte de

umplere sugestive pentru prezenţa trombusului intracoronarian

296 . Totuşi, uneori poate fi dificil să determini

leziunea responsabilă, fie pentru că semnele mai


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

sus menţionate sunt prezente la nivelul mai multor

vase, fie pentru că lipsesc. Infiltrarea aterosclerotică

difu ză fără stenoze semnificative apare în 14-19% din

cazuri 253 . În prezent sunt în evaluare un număr de metode

noi de investigaţie invazivă diagnostică capabile să

identifice leziunile vulnerabile, să monitorizeze schimbările

care se produc spontan sau sub tratament şi să

coreleze acei markeri de vulnerabilitate a plăcii cu prognosticul

pacientului 297,298 . Acumularea focală a componentelor

specifice ale plăcii cum ar fi miezul lipidic şi

scăderea rezistenţei capişonului fibros sunt asociate cu

instabilitatea 299,300 . În acest moment este neclar dacă

segmentele coronariene neresponsabile, care prezin tă

semne de vulnerabilitate necesită intervenţie meca nică

301 .

5.4.2 Strategia invazivă vs. conservatoare

Alegerea strategiei

Angiografia coronariană trebuie planificată cât mai

repede posibil (strategia invazivă de urgenţă) la pacien ţii

cu angină severă în evoluţie, modificări ECG seve re sau

în dinamică, aritmii majore sau instabilitate hemodinamică

la internare sau ulterior. Aceşti pacienţi reprezintă

2-15% din pacienţii internaţi cu NSTE-ACS 302-304 . La

pacienţii cu elemente de risc intermediar spre risc

înalt, dar fără semnele de risc vital menţionate mai sus,

angiografia coronariană precoce (în interval de 72 de

ore) urmată de revascularizaţie atunci când este posibilă

şi indicată, sau stabilizare iniţială medicală şi efectuarea

selectivă a coronarografiei, bazată pe evoluţia clinică au

fost testate ca strategii alternative. La pacienţii cu risc

scăzut, evaluarea non invazivă a ischemiei provocabile

trebuie efectuată înainte de externare. Dacă aceasta este

pozitivă, angiografia coronariană trebuie efectuată 305

(vezi capitolul 8 Strategii terapeutice).

O metaanaliză a şapte trialuri randomizate (inclusiv

studii de început, înainte de utilizarea largă a stenturilor

şi a terapiei adjuvante multimedicamentoase) ce compară

angiografia de rutină (n = 4608) urmată de revascularizaţie

cu o strategie mai conservatoare (abordare

invazivă doar la pacienţii cu ischemie recurentă sau

provocată, n = 4604) a arătat reducerea ratei de deces

şi IM la sfârşitul perioadei de supraveghere (12,2 vs.

14,4% OR 0,82, 95% CI 0,72-0,93, p = 0,001) pentru

strategia invazivă de rutină vs. cea selectiv invazivă.306

În acea perioadă de timp s-a constatat o tendinţă

nesemnificativă către mai puţine decese (5,5 vs. 14,4%,

OR 0,82, 95% CI 0,77-1,09), în timp ce incidenţa IM

s-a redus semnificativ (7,3 vs. 9,4%, OR 0,72, 95% CI

0,65-0,88, p


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

s-au menţinut şi la 3 ani de supraveghere 315 . Concordant

cu studiile anterioare intervenţia de rutină a fost

asociată cu un hazard precoce semnificativ. IM a fost

semnificativ mai frecvent în grupul cu intervenţie pre coce

(15,0 vs 10,0%, RR 1,5, 95% CI 1,10-2,04, p = 0,005).

Majoritatea (67%) IM (definit ca CK-MB ≥1-3 ori limita

superioară a normalului) a fost într-adevăr asociată proce

du rilor de revascularizaţie. Discrepanţa între acest

trial şi cele anterioare poate fi atribuită în parte diferen

ţei mici între rata revascularizaţiei dintre cele două

grupuri şi rata generală mare de revascularizare înaintea

externării (76% în grupul cu strategie de rutină şi

40% în grupul cu strategie selectivă). În plus, criteriul

pentru diagnosticul IM (orice creştere a CK-MB peste

limita normală, diferit de criteriul creşterii CK-MB de

cel puţin 3 ori faţă de limita superioară a normalului)

diferă între studii. Mai mult, selecţia pacienţilor poate

fi supusă biasului, pentru că unele studii includ toţi

pacienţii consecutivi internaţi, în timp ce altele nu

includ pacienţii cu instabilitate severă.

În toate trialurile randomizate, o proporţie mare de

pacienţi din braţul conservator au fost supuşi ulterior

revascularizării (crossover) astfel încât, adevăratul beneficiu

al revascularizaţiei poate fi subestimat 316 . Când se

compară beneficiul relativ privitor la mortalitate între

strategiile de revascularizare de rutină şi selectivă cu

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

diferenţa reală în rata revascularizaţiei între braţele

definite, reiese o relaţie liniară: cu cât este mai mare

rata de revascularizare, cu atât creşte beneficiul asupra

mortalităţii.

Alegerea momentului de investigare invazivă

Cu excepţia indicaţiilor pentru angiografie de urgenţă

şi revascularizare, rămâne controversată alegerea

momentului optim între internarea în spital, iniţierea

terapiei medicale şi evaluarea invazivă. La 410 pacienţi

consecutivi, cu risc înalt, cu subdenivelare de segment

ST (65%) sau TnTc crescută (67%) înrolaţi în trialul

ISAR-COOL, amânarea intervenţiei nu a îmbunătăţit

prog nosticul 317 . Dimpotrivă, pacienţii randomizaţi

pentru PCI imediată (în medie 2,4 ore de la internare)

au avut o incidenţă mai scazută de deces sau IM la 30

zile faţă de pacienţii randomizaţi pentru intervenţie

întâr ziată (86 de ore după internare şi tratament medical)

(5,9 vs. 11,6%, RR 1,96, 95% CI 1,01-3,82, p =

0,04). Similar, nu s-a observat un hazard precoce în

TACTICS-TIMI-18 (întârzierea medie pentru PCI a

fost de 72 ore) precedată de tratament cu inhibitori ai

GP IIb/IIIa 73 .

În dezacord cu aceste date, strategia invazivă precoce

de rutină cu interval de 48 de ore de la randomizare la

56% din pacienţi în trialul ICTUS, şi în timpul spita-

Figura 8. Decesul sau infarctul miocardic în şase trialuri randomizate contemporane, care compară strategia precoce invazivă (coloane negre) cu cea conservatoare

(coloane albe). NNT = număr de pacienţi care trebuie să fie trataţi pentru a evita un eveniment.


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

lizării iniţiale la 76% s-a asociat cu un exces de IM

(15,0 vs 10,0%, RR 1,5, 95% CI 1,1-2,04, p = 0,005).

Cateterismul cardiac precoce a fost asociat, de asemenea,

cu un prognostic prost în FRISC-2 ca şi in registrul

GRACE şi CRUSADE 318-320 .

În consecinţă, dovezile existente în prezent nu susţin

o abordare sistematică prin angiografie imediată la

pacienţii cu NSTE-ACS stabilizaţi prin terapie farmacologică

contemporană. Similar, transferul imediat de

ruti nă al pacienţilor stabilizaţi internaţi în spitale fără

posibi litatea de cateterism cardiac nu este obligatoriu,

dar ar trebui organizat în 72 de ore.

5.4.3 Intervenţia coronariană percutană

Prognosticul după ICP în NSTE-ACS a fost substanţial

îmbunătăţit prin stentare intracoronariană şi terapie

contemporană antitrombotică şi antiplachetară. Riscul

complicaţiilor hemoragice este contrabalansat de

severitatea ischemiei şi profilul de risc al pacientului.

Alegerea locului de abord arterial depinde de experienţa

operatorului şi preferintele locale. Strategiile nonfarmacologice

de reducere a complicaţiilor hemoragice

la locul puncţiei includ utilizarea dispozitivelor de închidere

şi abordul radial. Abordul femural este preferat la

pacienţii compromişi hemodinamic pentru a permite

utilizarea balonului de contrapulsaţie intra-aortică. Ca

pentru toţi pacienţii supuşi PCI, implantarea stentului

în această abordare ajută la reducerea ocluzionării

abrupte şi a restenozării. Siguranţa şi eficacitatea stenturilor

active (DES) nu a fost testată prospectiv în această

populaţie specifică, deşi pacienţii cu NSTE-ACS

reprezintă mai mult de 50% din pacienţii incluşi în

majo ritatea trialurilor privind PCI. DES aprobate par

să fie la fel de eficiente în reducerea restenozei , aşa

cum o arată analiza trialurilor randomizate şi datele

din afara studiilor 321 . Deşi incidenţa trombozei (sub)

Figura 9. Capacitatea de a demonstra beneficiul relativ privind mortalitatea

în strategia de revascularizaţie depinde de gradientul în rata revascularizaţiei

dintre ambele braţe ale randomizării. Modificat după Cannon et al. 31

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

acute în stent este mai mare la pacienţii cu NSTE-ACS,

comparativ cu pacienţii stabili supuşi PCI, utilizarea

DES nu pare să comporte un risc mai mare de tromboză

(sub) acută în stent în această situaţie specifică 287 . În

vederea evitării consecinţelor severe ale unei tromboze

acute sau subacute în stent, este recomandabilă utilizarea

unui stent metalic simplu (BMS) la pacienţii

pro gramaţi pentru o intervenţie chirurgicală extra-cardiacă

sau care necesită întreruperea clopidogrelului în

primul an după implantarea stentului 322,323 . Această strategie

trebuie, de asemenea, considerată la pacienţii care

necesită tratament cu AVK de lungă durată. În plus,

în prezent sunt neclarităţi privind riscul trombozei în

stent şi eficacitatea pe termen lung a DES în ceea ce

priveşte riscul de mortalitate şi IM, în mod particular

când sunt utilizate în afara indicaţiilor din prospect, în

situaţii complexe 324 . Date recente sugerează că terapia

duală antiplachetară trebuie menţinută 1 an în cazul

DES, indiferent de substanţa activă prezentă (sirolimus

sau paclitaxel) 325,326 . Câtă vreme situaţia nu este clarificată

complet, alegerea între BMS şi DES trebuie să se

bazeze pe evaluarea individuală a beneficiului vs. risc

potenţial 325,326 .

Problema principală a PCI pentru NSTE-ACS

ramâ ne incidenţa relativ înaltă a IM peri-procedural,

până la 10% în trialul ICTUS 314 . Utilizarea terapiei

anti plachetare a redus semnificativ incidenţa IM peripro

cedural 327 . Totuşi, embolizarea resturilor şi a fragmen

telor din placă nu poate fi în întregime preve nită

de terapia adjuvantă actuală antitrombotică şi antiplachetară

328 . O mare varietate de filtre şi/sau dispozitive

distale de protecţie au fost testate, dar au eşuat în îmbunătăţirea

prognosticului, cu excepţia unui subset de

intervenţii la nivelul graftului venos safen 329 .

În prezent, datele cu privire la prognostic nu susţin

PCI de rutină în leziunile coronariene nesemnificative,

res ponsabile sau nerespon sabile, de SCA, des cri se

de angio grafic, chiar şi cu utilizarea DES („lipi rea plăcii“)

301 .

5.4.4 By-bass-ul aorto-coronarian

Proporţia pacienţilor cu NSTE-ACS supuşi chirurgiei

de by-pass aorto-coronarian în timpul spitalizării

iniţiale este de circa 10% 314 . Este important de luat în

considerare riscul complicaţiilor hemoragice la pacienţii

cere efectuează by-pass şi care au fost iniţial trataţi

agresiv cu antiagregante plachetare 330,331 . În ansamblu,

pre-tra tamentul cu antiagregante plachetare în regim

tri plu sau dual trebuie considerat o contraindicaţie

rel a tivă la chirurgia de by-pass precoce, dar necesită

anu mite măsuri specifice chirurgicale pentru a reduce

sân gerarea şi transfuziile plachetare (vezi capitolele


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

5.3.3 inhi bitorii receptorilor Glicoproteinei IIb/IIIa şi 6.2

Trombocitopenia).

5.4.5 Indicaţii pentru intervenţie coronariană percu

tană sau by-pass aorto-coronarian

Cu excepţia unei proceduri de urgenţă, alegerea

tehnicii de revascularizaţie în NSTE-ACS este aceiaşi ca

şi pentru procedurile de revascularizaţie selective. Din

trialurile randomizate controlate care compară PCI cu

stentare multivasculară cu by-pass-ul aorto-coro narian,

rezultă că nu există o relaţie între prezenţa NSTE-ACS,

strategia terapeutică şi prognostic 331,332 . La pacienţii cu

boală multivasculară, toate stenozele semnificative pot

fi tratate în acelaşi timp. O procedură stadializată poate

fi considerată, cu PCI imediat al leziu nii responsabile şi

reevaluarea ulterioară a nevoii de tratament al celorlalte

leziuni.

Recomandări pentru evaluare invazivă şi revascularizaţie

(vezi şi capitolul 8 Strategii terapeutice)

• Este recomandată angiografi a coronariană de urgenţă la pacienţii cu

angină refractară sau recurentă asociată cu modifi cări în dinamică de

ST, insufi cienţă cardiacă, aritmii cu risc vital sau instabilitate hemodinamică

(I-C).

• Este recomandată angiografi a coronariană precoce (


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

mmHg la pacienţii diabetici sau cu boală renală cronică.

Intervenţiile asupra stilului de viaţă sunt mijloace

importante de a obţine controlul tensiunii arteriale, în

mod particular activitatea fizică, adăugată reducerii în

greutate şi farmacoterapiei 333-335 .

5.5.4 Tratamentul diabetului zaharat

Anomaliile balanţei glicemice (glicemia bazală modi

ficată, toleranţa alterată la glucoză) trebuie identificate

în mod activ la pacienţii cu NSTE-ACS dovedit.

La pacienţii cu diabet zaharat cunoscut, ţinta este

obţi nerea unei HbA 1c

≤6,5%. Consultul specialistului

diabetolog este recomandabil. Intervenţiile asupra stilului

de viaţă, adăugate reducerii greutăţii la pacienţii

obezi şi farmacoterapia adaptată sunt extrem de importante.

La pacienţii cu glicemia bazală modificată şi

tole ranţa alterată la glucoză, sunt recomandate doar

mă surile privind schimbarea stilului de viaţă, deoarece

deo camdată nu există un tratament specific 340 .

5.5.5 Modificarea profilului lipidic

Intervenţiile asupra colesterolului din lipoproteinele

cu densitate mică (LDLc) şi lipoproteinele cu densitate

înaltă ca şi asupra trigliceridelor sunt o componentă

importantă a tratamentului pe termen lung al NSTE-

ACS. Majoritatea dovezilor au fost obţinute privitor la

reducerea LDLc, care este cel mai bine obţinută cu statine

sau combinaţia statine şi alţi agenţi hipolipemianţi.

Alte intervenţii privind corecţia HDLc scăzut sau

a trigliceridelor crescute pot fi necesare la anumiţi

pacienţi, deşi impactul acestor măsuri pe termen lung

nu este bine stabilit.

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Tratamentul cu statine

Terapia pe termen lung cu statine îmbunătăţeşte

prognosticul pe termen lung în toate formele BCI,

după NSTE-ACS sau la pacienţii cu manifestări cronice

ale BCI 341-344 .

Acest efect benefic a fost dovedit în toate subgrupele,

incluzând bărbaţi şi femei, vârstnici, fumători, diabetici,

hipertensivi sau pacienţi cu boală renală cronică (BRC).

Ghidurile recente recomandă asocierea măsurilor dietetice

cu farmacoterapia cu statine, sau o combinaţie

între statine cu alţi agenţi hipolipemianţi, pentru a

redu ce LDLc


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Alţi agenţi hipolipemianţi

Datele privind beneficiul fibraţilor, acidului nicotinic

şi ezetimibului în NSTE-ACS sunt limitate.Combinaţia

între statină şi ezetimib a arătat o capacitate considerabilă

de a reduce LDLc şi este testată vs. terapia

convenţională cu statină într-un trial clinic larg la pa -

cienţii cu SCA (IMPROVE-IT). HDLc scăzut s-a dovedit

a fi un factor de risc pentru BCI şi deces în BCI.

Studii epidemiologice sugerează, de asemenea, că ridicarea

nivelului HDLc poate preveni dezvoltarea BCI. Fiecare

creştere a nivelului de bază a HDLc cu 1mg/dL

(0,33 mmol/L) este asociată cu o scădere cu 6% în riscul

de deces prin BCI sau IM 355,356 . Acidul nicotinic s-a

dovedit a ridica semnificativ nivelul HDLc. Dovezi din

studii vechi sau mai mici sugerează că ridicarea nivelului

HDLc poate duce la o reducere semnificativă a riscului

de evenimente coronariene 357 . Este în desfăşurare un

trial clinic larg care investighează această posibilitate

terapeutică. Acesta va evalua potenţialul asociaţiei între

statină plus acid nicotinic (niacină) de a reduce rata

evenimentelor cardiovasculare comparativ cu sta tina

singură la o polulaţie de pacvienţi cu boală atero sclerotică

cunoscută şi profil lipidic aterogen (studiul AIM-

HIGH). Alte abordări terapeutice care să determine

creş terea HDLc au eşuat 358 .

Efortul fizic cronic aerobic s-a dovedit a creşte HDLc

şi trebuie recomandat ori de câte ori este posibil 359 (vezi

capitolul 5.6 Recuperarea şi întoarcerea la activitatea

fizică).

Recomandări privind terapia hipolipemiantă

• Statinele sunt recomandate pentru toţi pacienţii cu NSTE-ACS (în

absenţa contraindicaţiilor), indiferent de nivelul colesterolului, administrate

precoce (în primele 1-4 zile) după internare, cu scopul de a

obţine un nivel al LDLc


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

utilizarea lor ca agenţi antiaterogeni. Pentru pacienţi cu

funcţie sistolică VS redusă, utilizarea lor trebuie iniţiată

în prima zi a internării, în absenţa contraindicaţiilor.

Recomandări privind administrarea blocanţilor

recep torilor de angiotensină

• BRA trebuie consideraţi la pacienţii care sunt intoleranţi la IECA sau/

şi au insufi cienţă cardiacă sau IM cu FEVS 2,5 mg/dL (221μmol/L) pentru bărbaţi şi >2

mg/dL (177 μmol/L) pentru femei), hiperpotasemie,

sau incapa citatea de a efectua examinări repetate pentru

a mo nito riza potasemia serică.

Recomandări prevind administrarea antagoniştilor

receptorilor de aldosteron

• Blocarea receptorilor de aldosteron trebuie considerată la pacienţii

post IM care sunt deja trataţi cu IECA şi beta-blocante şi care au o

FEVS 0,40) şi fără ischemie provocabilă sau

aritmii la un test de stres se poate reîntoarce la lucru.

Dacă activitatea constă în muncă de birou, programul

poate fi de 8 ore. Dacă activitatea este fizică, nu trebuie

depăşit 50% din capacitatea maximă de efort la testul

de stres. Ziua de muncă nu trebuie să depăşească 4 ore

în prima lună, cu creştere ulterioară de 2 ore pe lună.

Un pacient cu disfuncţie sistolică moderată de VS (FE

între 0,3 şi 0,4) sau cu ischemie uşoară la testul de stres

poate relua munca de birou, dar aceasta trebuie să fie statică.

Un pacient cu disfuncţie sistolică severă de VS (FE

5 METS fără simptome. Altfel, pacientul trebuie

să se abţină de la activitatea profesională. În ceea ce

priveşte alt tip de activitate fizică, inclusiv activitatea

sexuală, testarea neinvazivă poate ghida recomandările

medicului. În general, un pacient cu capacitate de efort

>5 METS poate practica activitate sexuală de ruti nă.

Medicul trebuie să informeze pacientul asupra momentului

de reluare a activităţii fizice şi sexuale, ţinând cont

de parametrii cardiaci mai sus menţionaţi, ca şi de alţi

factori cum ar fi statusul locului de puncţie arterială la

un pacient după cateterism cardiac. În toate cazurile,

colaborarea apropiată între cardiolog şi medicul generalist

este esenţială.

Recomandări privind recuperarea şi întoarcerea la

activitatea fi zică

• După NSTE-ACS este recomandată evaluarea capacităţii funcţionale

(I-C).

• După NSTE-ACS fi ecare pacient trebuie să efectueze un test de efort

ECG (dacă este realizabil tehnic) sau un echivalent al testării neinvazive

pentru ischemie, în termen de 4-7 săptămâni de la externare (II

a-C).

• Pe baza statusului cardiovascular şi a rezultatelor la testarea capacităţii

de efort, pacienţii trebuie informaţi privitor la planifi carea momen

tului reluării şi a nivelului recomandat al activităţii fi zice, incluzând

activităţile din timpul liber, muncă şi activitate sexuală (I-C).


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

6. COMPLICAŢII ŞI ABORDARE TERAPEUTICĂ

6.1 Complicaţii hemoragice

Complicaţiile hemoragice sunt cele mai frecvente

compli caţii non-ischemice ale NSTE-ACS. Câteva definiţii,

incluzând aspectele clinice ale sângerărilor (locali

zare şi impact hemodinamic) şi/sau necesitatea transfuziilor

ca şi amploarea scăderii hemoglobinei, sunt utilizate

pentru a clasifica severitatea sângerărilor (TABELUL

7) 377 . Sângerarea este clasificată ca fiind severă, cu risc

vital, majoră sau minoră. Totuşi, acelaşi termen poate

reprezenta un grad diferit de severitate, depinzând de

definiţia utilizată. Aceasta implică faptul că diferite rate

de complicaţii hemoragice pot fi observate în aceleaşi

studii populaţionale depinzând de diferite definiţii ale

se verităţii sângerării. Aceasta implică şi aspectul privind

dificultatea comparării frecvenţei sângerării în

diferite studii.

Tabelul 7. Elemente ale definiţiei sângerărilor din TIMI 380 şi GUSTO 381

Clasifi carea TIMI380 a sângerarilor

Majoră

Sângerare intracraniană sau sângerare evidentă clinic (sau

imagistic) cu o scădere >5 g/dl a hemoglobinei

Minoră

Sângerare evidentă clinic (inclusiv imagistic) cu o scădere a

hemoglobinei între 3 şi 5 g/dl

Minimă

Sângerare evidentă clinic (inclusiv imagistic) cu o scădere a

hemoglobinei


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

Figura 10. Curbele Kernel ale mortalităţii intra-spitaliceşti (negru) sau sângerare

(gri) corespunzător nivelului clearance-ului creatininei la pacienţii trataţi

cu heparină nefracţionată (curbe pline) sau heparină cu greutate moleculară

mică (curbe întrerupte). Reprodus cu permisiunea Collet et al. 382

optează pentru un tratament agresiv invaziv sau/şi anticoa

gulant/antiagregant. O atenţie particulară trebuie

acordată selecţiei dozelor de anticoagulant la pacienţii

cu BRC.

Conform rapoartelor recente, nivelul de bază al hemo

globinei/hematocritului s-a dovedit a fi, de asemenea

un predictor independent al complicaţiilor hemo ragice

în sângerările determinate de procedură sau independente

de aceasta 383 .

6.1.2 Impactul sângerărilor asupra prognosticului

Sângerarea are un impact puternic asupra prognosticului.

Sângerarea majoră în registrul GRACE a fost

asociată cu creşterea riscului de mortalitate spitali cească

(OR 1,64, 95% CI 1,18-2,28, p


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

întreruperea tratamentului antitrombotic/antiplachetar

să nu fie necesară, dacă controlul hemoragiei poate fi

obţinut prin tratament local 386 . În practica clinică, riscul

întreruperii agenţilor antitrombotici şi antiplachetari

trebuie cântărit cu riscul apariţiei unui eveniment trombo

tic, în mod particular dacă pacientul a fost supus

revas cularizaţiei şi implantării de stent. Riscul evenimentelor

acute trombotice după întreruperea trata mentului

antitrombotic/antiplachetar este maxim la 4-5 zile,

dar persistă până la 30 de zile 378 .

HNF poate fi inhibată de o concentraţie echimolară

de sulfat de protamină, care neutralizeayă activitatea

factorului II a activat. Totuşi, sulfatul de protamină are

un impact scăzut sau absent asupra neutralizării acti vităţii

factorului X, determinată de HGMM sau fondaparină.

În această situaţie este recomandat factorul VII

recombinat 387 . Totuşi, nu există dovezi ferme că acesta

poate controla sângerarea şi date recente arată că utilizarea

factorului VII a recombinant este asociată cu un

risc crescut de complicaţii trombotice 387 .

Activitatea antiplachetară este, de asemenea, dificil

de anihilat. Aspirina şi clopidogrelul sunt inhibitori

irever sibili ai trombocitelor. Acţiune lor este lent reversibilă

prin continua generare de noi plachete (circa

10-20% pe zi), astfel încât efectele antiplachetare persistă

încă 5-10 zile de la întreruperea tratamentului.

Nu s-a descoperit nici un compus care să se opună

semnificativ activităţii farmacologice a clopidogrelului.

Dacă este necesară corecţia promptă a timpului de sângerare,

singura posibilitate de a se opune efectelor clopidogrelului/aspirinei

este transfuzia plachetară. Doza

minim recomandată la adulţi este de 0,5-0,7x1011 plache

te/7 kg de greutate corporală. Aceasta nu se bazea ză

pe dovezi ferme ci pe consensul experţilor 388 .

Inhibitorii GP IIb/IIIa au proprietăţi farmacologice

diferite aspect important de luat în considerare în evaluarea

modalităţilor de contracarare. Deoarece în plasmă

circulă puţin abciximab liber, perfuzia trombocitară

completează numărul de receptori GP IIb/IIIa viabili,

permiţând astfel întoarcerea la o hemostază normală.

Totuşi, deşi administrarea plachetelor poate fi benefică

la pacienţii cu sângerări majore după abciximab, nu

există recomandări privind cantitatea necesară pentru

a inhiba efectul antiplachetar. Situaţia este diferită cu

tirofiban şi eptifibatid. Cum aceste medicamente sunt

supuse eliminării renale semnificative, funcţia bazală a

plachetelor la pacienţii cu funcţie renală normală poate

reveni la normal la 4-8 ore de la întreruperea perfuziei.

Dacă este necesară blocarea imediată a inhibiţiei plachetare,

transfuzia plachetară izolată poate să nu fie

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

sufi cientă din cauza unei cantităţi mari de molecule

circu lante libere. Suplimentare cu plasma cu fibrinogen

poate ajuta la refacerea agregării plachetare 254,389 .

Agenţii antitrombotici sau/şi antiplachetari nu pot fi

reintroduşi decât după ce s-a obţinut controlul strict al

hemoragiei pentru cel puţin 24 de ore. În cazul ulcerului

peptic, reintroducerea terapiei antiplachetare oricare ar

fi combinaţia de medicamente utilizată, trebuie asociată

inhibitorilor pompei de protoni.

6.1.4 Impactul transfuziei de sânge

Transfuzia de sânge poate fi necesară pentru a controla

anemia şi compromiterea hemodinamică. Totuşi, exis tă

în continuare o controversă privind eficacitatea reală şi

siguranţa în NSTE-ACS. Transfuzia de sânge s-a dovedit

a îmbunătăţi prognosticul la pacienţii vârstnici cu

IM acut cu nivel al hematocritului


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

Nu este clar înţeles de ce transfuzia poate fi asociată

cu un prognostic prost. Alterările eritrocitare, biologia

oxidului nitric în sângele stocat şi afinitatea înaltă a

hemoglobinei pentru oxigen datorată unei rate scăzute

a acidului 2,3 difosfogliceric, conducând la o scădere a

eliberării oxigenului în ţesuturi, pot fi incriminate, ca şi

creşterea mediatorilor inflamatori 397-399 .

În concluzie, informaţiile privind eficacitatea şi indica

ţiile transfuziei de sânge trebuie considerate critic. În

anemia uşoară spre moderată (hematocrit >25% sau

hemoglobină >8 g/dL) transfuzia de sânge poate fi asociată

cu un risc crescut de deces la 30 de zile şi trebuie

evitată dacă anemia este tolerată hemodina mic bine. La

un nivel mai scăzut decât cel menţionat al hema to critului/hemoglobinei

transfuzia de sânge trebuie administrată

383 .

Recomandări privind complicaţiile hemoragice

• Evaluarea riscului de sângerare este o componentă importantă a proce

sului de luare a deciziilor. Riscul de sângerare este crescut de dozele

înalte sau excesive de agenţi antitrombotici, de durata tratamentului,

de combinaţiile diferitelor terapii antitrombotice, înlocuirea

între diferite terapii anticoagulante, ca şi de vârsta înaintată, funcţia

renală redusă, greutatea corporală mică, genul feminin, hemoglobina

bazală şi procedurile invazive (I-B).

• Riscul de sângerare trebuie luat în considerare când se decide strategia

terapeutică. Medicamentele, combinaţiile terapeutice şi procedurile

non-farmacologice (accesul vascular) cunoscute pentru un risc

scă zut de sângerare trebuie preferate la pacienţii cu risc înalt de

sân ge rare (I-B).

• Este de preferat ca sângerările minore să fi e tratate fără întreruperea

tratamentului activ (I-C).

• Sângerările majore necesită întreruperea şi/sau neutralizarea atât a

tratamentului anticoagulant, cât şi antiplachetar, dacă hemoragia nu

poate fi controlată prin intervenţii specifi ce hemostatice (I-C).

• Transfuzia de sânge poate avea efecte nefavorabile asupra prognosticului

şi trebuie considerată individual şi nu este recomandată la

pa cienţii stabili hemodinamic cu hematocrit >25% sau hemoglobină

>8g/dL (I-C).

6.2 Trombocitopenia

Trombocitopenia este definită ca o scădere a numărului

de trombocite sub 100000 μL sau o scăde re cu

>50% din numărul de trombocite bazal. Trombocito

penia este considerată moderată dacă numărul de

trombo citeeste între 20000 şi 50000 μL şi severă dacă

este mai mică de 10000 μL.

6.2.1 Trombocitopenia indusă de heparină

Trombocitopenia se poate produce în timpul tratamentului

cu HNF sau HGMM, dar are semnificaţie şi

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

potenţial diferit, ce poate determina complicaţii depinzând

de mecanismul imun mediat.

Declinul uşor şi tranzitoriu în numărul trombocitelor

ce apare la 1-4 zile de la iniţierea terapiei este obişnuit

şi apare la 15 % din pacienţii trataţi cu HNF. Nu este

imun mediat şi duce rar la o reducere severă a nivelului

plachetar. Se rezolvă spontan, în ciuda continuării terapiei

cu HNF. Pseudo-trombocitopenia este un arte fact

de laborator datorat aglutinării plachetare în epru betele

cu EDTA şi poate fi evitat prin utilizarea citra tului în

loc de EDTA.

Forma imun-mediată a trombocitopeniei induse de

heparină (TIH) este o complicaţie serioasă care duce

frec vent la evenimente trombo-embolice severe. Nu

este dependentă de doză, de obicei determină o scădere

seve ră a numărului de trombocite (cu cel puţin 50%) şi

tipic apare la 5-14 zile de la debutul tratamentului cu

HNF 400 , dar mult mai repede la pacienţii cu expu nere

la HNF recentă (în interval de 3 luni) 401 . A fost descrisă

şi instalarea înârziată a TIH, ce are loc la câteva zile sau

săptămâni de la oprirea HNF 402 . Este în afara scopului

acestui document de a discuta mecanismele şi cauzele

TIH. Când este suspicionată TIH, confirmarea de laborator

poate fi obţinută prin teste variate, dar trata mentul

TIH trebuie aplicat cât mai devreme posibil, când există

suspiciunea diagnostică, fără a aştepta confirmarea de

laborator.

TIH trebuie suspicionată când există o scădere a

numă rului de plachete >50% sau o scădere a trombo citelor


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

comparaţie cu placebo, abciximab prezintă o incidenţă

dublă a trombocitopeniei severe. Riscul este mai scăzut

cu eptifibatid (0,2% trombocitopenie în PURSUIT) 235

sau tirofiban. În studiul Target, trombocitopenia s-a

dez voltat la 2,4% din pacienţii trataţi cu abciximab şi

0,5% la cei tretaţi cu tirofiban (p 75 de ani din registrele cu

NSTE-ACS variază de la 27 la 34,1% 414, 415 . La pacienţii

>75 de ani, rata decesului este de cel puţin două ori

mai mare decât la cei 75

de ani) reprezintă mai puţin de 10% din pacienţii trialurilor

recente 416 . Mai mult, s-a arătat recent că vârs t-

nicii înrolaţi în trialuri NSTE-ACS au subs tanţial mai

puţine comorbidităţi, în mod particular insufi cien ţă

re nală şi cardiacă, comparativ cu populaţia generală

a vârstnicilor din aceleaşi instituţii 417 . Deci, aplicarea

date lor din trialuri care înrolează predominant pacienţi

mai tineri la o populaţie mai vârstnică şi mai bolnavă

este îndo ielnică. Pe baza acestor observaţii, raportul

risc/beneficiu cu oricare dintre strategiile terapeutice

trebuie deter minat la vârstnici, cu o atenţie specială

asupra speran ţei de viaţă, dorinţelor pacientului şi comorbi

dită ţilor, înaintea aplicării strategiei invazive şi a

tera piei care creşte riscul de săngerare şi/sau riscul de

insufi cien ţă renală.

7.1.1 Evaluarea diagnostică precoce la vârstnic

Prezentarea clinică a NSTE-ACS la vârstnic poate fi

uneori înşelătoare. Vârstnicul poate avea mai frecvent


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

simptome minore şi frecvent simptome atipice sau nu

prezintă durere toracică. Simptomele comune la vârstnic

sunt: dispnee (49%), diaforesis (26%), greaţă-vărsături

(24%), sincopă (19%) 48,49 . ECG la vârstnicii cu

IM este mai degrabă non- diagnostic, fîră supra- sau

sub-denivelare de ST în 43% din cazuri. Prezentarea cu

insuficienţă cardiacă este frecvent comună, cu până la

41% din pacienţi având simptome de insuficienţă cardiacă

la internare 418 . Deci, printre pacienţii vârstnici ce

prezintă simptome nespecifice, suspiciunea de NSTE-

ACS trebuie menţinută la un nivel înalt chiar la pacienţii

cu semne ECG nespecifice.

7.1.2 Consideraţii terapeutice

Riscul de sângerare legat de HGMM este mai mare

la pacienţii vârstnici 379,419 . Deşi s-a sugerat un efect terapeutic

mai bun al HGMM comparativ cu HNF, acesta

nu a fost susţinut după ce modelarea multivaria bilă, a

fost ajustată după caracteristicile bazale importante la

vârst nici vs. pacienţi mai tineri 419 . În OASIS-5, pacien ţii

peste 65 de ani au prezentat o rată mai mare a complicaţiilor

hemoragice faţă de cei mai tineri, dar cu un risc

semnificativ mai mic de sângerare la fonaparinux faţă

de enoxaparină 176 . Meta-analiza trialurilor cu inhibitorii

GP IIb/IIIa au arătat că beneficiul terapeutic este mai

scăzut pentru pacienţii mai vârstnici (OR 0,86 la 70 ani, valoarea P de interacţiune 0,10), în

timp ce sângerările majore au fost în jur de sau mai mari

de 60% 229 . Totuşi, trialul CURE a documentat un beneficiu

mai consistent: reducere absolută a mortalităţii,

IM şi stroke aproximativ 2% la pacienţii vârstnici (>65

de ani) care primesc clopidogrel şi aspirină vs. aspirină

sin gură 167 . Atenţia asupra raportului risc/ beneficiu a

acestor terapii trebuie individualizată la pacienţii vârstnici,

dependent de tratamentul şi comorbidităţile existen

te. Trebiue acordată atenţie dozelor de tratament

anti trombo tic, ţinând cont că în registrul CRUSADE,

s-a ară tat că dozele excesive sunt frecvent observate la

vârst nici şi duc la o rată semnificativ mai mare a sângeră

rilor 168 .

Pacienţii vârstnici sunt mai puţin probabil supuşi

strategiei invazive după NSTE-ACS şi analiza observaţională

ajustată a eşuat în a demonstra un beneficiu

precoce privind supravieţuirea 252 comprativ cu pacienţii

mai tineri. Totuşi, o analiză de subgrup a unuia din

cele mai mari trialuri randomizate privind strategiile

invazive vs. cele conservatoare, utilizând strategii

inter venţionale curente (stenturi şi inhibitori GP

IIb/IIIa), a arătat un substanţial efect terapeutic în

favoarea stra te giei invazive 420 (FIGURA 11). Printre

pacienţii >75 ani s-a constatat o reducere relativă cu

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

56% a mortalităţii şi IM non-fatal. Acesta a fost contrabalan

sată de o creştere de trei ori a riscului hemo ragic

ma jor intraspitalicesc. Deşi trialul FRISC – 2 nu a

înrolat pacienţi peste vârsta de 75 de ani, cea mai mare

reducere a mortalităţii şi a IM non-fatal a fost observată

la pacienţii peste 65 de ani pe perioada de 5 ani

de supraveghere (24,4 vs. 31,5%, OR 0,77, CI 0,64-0,93;

strategie invazivă vs. non-invazivă) 122 . Luate împreu nă,

aceste date sugerează că strategia invazivă este asociată

cu un prognostic general pe termen lung mai bun.

Totuşi, raportul risc-beneficiu trebuie evaluat cu grijă la

pacienţii vârstnici consideraţi pentru strategia invazi vă

de rutină. Devine din ce în ce mai importantă, cu creşterea

vârstei, evaluarea pacientului în vederea selecţionării

strategiei şi/sau a medicaţiei pentru a minima liza

riscul sângerării şi al prognosticului prost. ClCr trebuie

calculat întotdeauna la pacienţii vârstnici pentru a

adapta dozele terapeutice ale medicamentelor cu eliminare

exclusivă sau substanţial renală (vezi capitolul 7.4

Boala renală cronică).

Recomandări privind vârstnicii

• Pacienţii vârstnici (>75 ani) au frecvent simptome atipice. Screeningul

activ pentru NSTE-ACS trebuie iniţiat la un nivel mai mic de

suspiciune decât la pacienţii mai tineri (75 ani. Diabetul a fost mai frecvent

la femei decât la bărbaţi (26 vs. 22%). Totuşi, alţi factori

de risc au fost disatribuiţi în mod egal la femei şi la

bărbaţi. Într-un registru de 201114 pacienţi la primul

IM analiza multivariată a arătat că femeile mai tinere

au avut o mortalitate cu 25% mai mare la 30 de zile

comparativ cu a bărbaţilor. Totuşi, sexul nu a fost un


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

predictor independent al supravieţuirii la un an. Interacţiuni

între vârstă şi sex observate în morta litatea/caz pe

termen scurt poate fi explicată de creşterea mortalităţii

prespitaliceşti la bărbaţi 422 .

Totuşi, între bărbaţii şi femeile de vârstă înaintată

rata mortalităţii a fost similară după ajustarea pentru

comorbidităţi. Conform analizei trialului GUSTO-2B,

femeile cu NSTE-ACS au avut o mortalitate semnificativ

mai mare la 30 de zile decât bărbaţii şi rate similare de

reinfarctare. Într-un subgrup cu angină instabilă, sexul

feminin a fost asociat cu un efect protector independent

423 .

Este mai puţin probabil ca femeile cu NSTE-ACS să

primească terapie bazată pe dovezi, incluzând proceduri

diagnostice 424 . În registrele Europene, femeile au fost

insuficient tratate comparativ cu bărbaţii, în special în

termeni de PCI (24,4% pentru bărbaţi vs. 22,9% pentru

femei), prescriere de clopidogrel (49% pentru bărbaţi

vs. 39% pentru femei) şi prescrierea inhibitorilor de GP

IIb/IIIa (24,8% pentru bărbaţi vs. 23,8% pentru femei)

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

Recomandarea revascularizaţiei, percutane sau chirurgicale,

a fost semnificativ mai scăzută pentru femei 253,331,421-

426

. Pentru majoritatea terapiilor, nici pentru cele moderne,

nu a existat nici un efect terapeutic diferit în funcţie

de sex. Totuşi, în ceea ce priveşte inhibitorii de GP

IIb/IIIa şi revascularizaţia precoce (fie PCI, fie BPAC),

câteva trialuri au raportat mai multe evenimente adverse

la femei, în special cele cu risc mai scăzut. Datele din

registre nu sugerează că genul ar fi un factor independent

de risc nefavorabil pentru prognostic. De aceea este

recomandat ca femeile să fie evaluate şi tratate similar

cu bărbaţii, cu o atenţie specială asupra factorilor de

risc comorbizi în NSTE-ACS.

7.2.1 Inhibitorii de GP IIb/IIIa la femei

O meta-analiză a trialurilor majore privind inhibitorii

de GP IIb/IIIa în NSTE-ACS a arătat o lipsă a efectului

terapeutic la femei, cu o interacţiune semnificativă între

sex şi tratamentul aplicat, cu un beneficiu terapeutic la

bărbaţi. De asemenea, a existat o semnificativă interac-

Figura 11. Prognosticul clinic al pacienţilor stratificaţi pe vârste (strategii invazive vs. non-invazive) din trialul TACTICS-TIMI-18420 Reprodus cu permisiune.

OR pentru deces; infarct miocardic; deces sau infarct miocardic non-fatal; deces infarct miocardic sau reinternare pentru sindrom coronarian acut la 6

luni la pacienţii cu angină instabilă şi infarct miocardic fără supradenivelare de ST. Datele sunt stratificate pe grupe de vârstă ≤55 ani (n = 716), >55-65 ani (n=

614), >65-75 ani (n= 612) şi >75 ani (n=278). Linia întreruptă indică punctul estimat pentru endpoint-ul primar printre toţi pacienţii *P = 0,010, ‡ P= 0,05.


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

ţiune terapeutică în favoarea pacienţilor troponin

po zitivi 229 . Într-o analiză centralizată a trialurilor cu

abcixi mab, nu s-a demonstrat nici o diferenţă legată de

sex în ceea ce priveşte riscul nevaforabil major. Femeile

au avut o rată mai mare de sângerare 427,428 . S-a sugerat

că femeile au mai frecvent BCI non-obstructivă, în care

avan tajul terapeutic al agenţilor care acţionează asupra

pro cesului aterotrombotic poate fi minim 429 . Este recoman

dat ca utilizarea inhibitorilor de GP IIb/IIIa în

NSTE-ACS la femei să se adreseze celor troponin pozitive

şi cu probabilitate mare de BCI.

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

7.2.2 Revascularizarea şi strategia precoce invazivă

la femei

În practica contemporană a PCI cu stent şi inhibitori

de GP IIb/IIIa , o meta-analiză a trialurilor randomizate

privind abordarea invazivă (cu revascularizare prin PCI

sau BPAC) a arătat o reducere a riscului de mortalitate

de 23% la 2 ani (RR 0,77, 95% CI 0,60-0,99). Totuşi,

atunci când a fost examinat prognosticul femeilor şi

al băr baţilor, beneficiul terapeutic a fost prezent la băr -

baţi (RR 0,68, 95% CI 0,57-0,81), în timp ce la femei

nu a apărut niciun beneficiu la 6 luni şi la 1 an de supraveghere

(RR 1,07, 95% CI 0,82-1,41) 430 . Atât trialul

RITA -3 cât şi FRISC -2 au arătat o rată mai mare de

deces şi IM non-fatal la femei 431,432 . În trialul TACTICS-

TIMI-18, nu s-a observat nicio diferenţă legată de sex,

în ceea ce priveşte strategia invazivă. Revascularizaţia

compa rată cu strategia conservatoare a îmbunătăţit

prog nos ticul la femei (OR 0,72, 95% CI 0,47-1,11) în

aceiaşi mă sură ca şi la bărbaţi (OR0,64, 95% CI 0,47-

0,88; p = 0,60 pentru interacţiunea privind sexul). Benefi

ciul terapiei invazive a fost mai mare la femei cu nivel

crescut al troponinei T (OR 0,47, 95% CI 0,26-0,83) 433 .

Un prognostic mai bun pe termen lung s-a demons trat

la femei neselecţionate cu strategie inva zivă precoce,

comparativ cu bărbaţii 434 . Totuşi, pe o perioa dă de

supra veghere de 5 ani a tria lului FRISC-2, stra tegia

inva zi vă nu a îmbunătăţit prog nosticul la femei (21,9

vs. 19,6% rata decesului sau a IM, invaziv vs. conservator

(RR 1,12, 95% CI 0,83-1,50)) în timp ce la bărbaţi

a deter minat o îmbunătăţire semni fica tivă (19,0 vs.

26,8% rata de cesului sau a IM, invaziv vs. con servator

(RR 0,70, 95% CI 0,59-0,86)), cu o interacţiune semnifica

tivă între bărbaţi şi femei (p= 0,01) 122 . În final, într-o

meta ana liză mai recentă prin colaborarea Cochrane,

femeile au do vedit un prognostic pe termen lung semnificativ

mai bun decât bărbaţii în termeni de deces şi IM

(RR 0,73, 95% CI 0,59-0,91) pantru strategia invazivă

vs. con ser vatoa re, dar cu un hazard precoce 313 . Aceste

rezulta te conflic tuale sugerează că sunt necesare trialuri

randomizate adresate femeilor pentru a stabili dacă

strategia invazivă de rutină este benefică. Între timp,

este recomandat ca strategia invazivă precoce de ruti nă

să fie considerată în primul rând la femeile cu crite rii

de risc înalt cum ar fi persistenţa ischemiei şi nive lul

ridicat al troponinelor, ţinând cont şi de comorbi dităţile

existente.

Recomandări pentru femei

• Femeile trebuie evaluate şi tratate la fel ca şi bărbaţii, cu o atenţie

deosebită adresată comorbidităţilor (I-B).

7.3 Diabetul zaharat

Prezenţa diabetului zaharat este un predictor indepent

al mortalităţii înalte la pacienţii cu NSTE-ACS şi

este asociat cu un risc de deces de două ori mai mare

comparativ cu populaţia non-diabetică 435 , plasând pacienţii

diabetici în categoria cu risc înalt. Pacienţii diabetici

prezintă mai multe co-morbidităţi, inclusiv funcţie

renală modificată, insuficienţă cardiacă, AVC şi boală

vasculară sistemică 436 . În total ~20-30% dintre pacienţii

cu NSTE-ACS au diabet şi marea majoritate au tipul 2

insulino-rezistent. Datele din registre recente realizate

în SUA şi Europa au arătat că rata diabetului zaharat

este în creştere la pacienţii cu NSTE-ACS şi variază

între 29 şi 35% în Europa. Diabetul este mai frecvent

obser vat la femei decât la bărbaţi (41,6 vs. 30,7%).

Pacien ţii diabetici sunt mai frecvent hipertensivi (81

vs. 66% la non-diabetici) şi obezi (BMI >30 este mai

frecvent la pacienţii diabetici decît cei non-diabetici,

28,5 vs. 18,6%), şi au mai frecvent insuficienţă renală

(7,2 vs. 2,4% la non-diabetici) 437,438 . Când este consi derat

diagnosticul de diabet zaharat, glicemie bazală modi

ficată sau toleranţă alterată la glucoză, două treimi

din pacienţii cu BCI cronică sau acută au una din anomaliile

de glicoreglare prezentate 439 .

Pacienţii cu glicemie bazală modificată sau toleranţă

alterată la glucoză au de asemenea un prognostic mai

prost decât pacienţii fără anomalii de glicoreglare, dar

uşor mai bun decât cei cu diabet zaharat confirmat.

Deoarece pacienţii cu diabet au un risc mai mare de

evenimente nefavorabile, este recomandată o abordare

cuprinzătoare privind prevenţia primară şi secundară.

Controlul strâns al glicemei prin administrare de

insu lină i.v. şi glucoză a redus mortalitatea la un an

cu 30% în studiul DIGAMI, la pacienţii cu STEMI 440 .

Acest beneficiu s-a extins până la 39 de luni 441 . Aceste

obser vaţii nu s-au confirmat în DIGAMI-2, care,

totuşi a arătat că glicemia este un predictor puternic,

indepen dent al mortalităţii pe termen lung după IM la


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

pacienţii cu diabet zaharat tip 2, cu o creştere cu 20% a

mortali tăţii pe termen lung la o creştere cu 3 mmol/L a

glicemiei plasmatice 442 .

Cunoştinţele curente indică faptul că administrarea

i.v. a insulinei este necesară la pacienţii diabetici cu un

nivel crescut al glicemiei la internare, pentru a atinge

nivelul normoglicemic cât mai devreme posibil. Creşteri

moderate sau minore ale nivelului glicemic la inter -

nare pot fi controlate cu agenţi hipoglicemianţi orali.

Ulte rior, controlul strict al glicemiei este benefic. Dieta

adecvată, modificarea stilului de viaţă, agenţii orali şi

insulina pot fi necesari pentru a atinge acest scop. Informaţii

mai detaliate aupra acestui aspect sunt prezen tate

în ghi duri specifice privind managementul diabetului

şi boala cardio vasculară 340 .

În cazul angiografiei şi/sau a angioplastiei, utilizarea

substanţei de contrast creşte riscul nefropatiei induse de

substanţa de contrast (NIC). Ideal metforminul trebuie

întrerupt cu 24 de ore înaintea examinării sau cel puţin

în ziua procedurii. Riscul de acidoză lactică este foarte

scăzut, dar creşte în cazul insuficienţei renale. Metfor minul

poate fi reintrodus la 48 de ore de la utilizarea subs

tanţei de contrast, dacă nu s-a dezvoltat insuficienţă

renală.

Similar, strategia terapeutică invazivă şi antitrombotică

potentă este recomandată. Atât trialul FRISC-2

şi TACTICS- TIMI-18 a arătat o reducere cu 22-27%

a mortalităţii şi a IM non-fatal la pacienţii diabe tici

rando mizaţi pentru strategia invazivă precoce comparativ

cu strategia conservatoare. Deci, strategia inva zivă

precoce este recomandată pacienţilor diabe tici cu

NSTE-ACS. Cum mulţi diabetici au boală multivas culară,

BPAC este mai frecvent recomandat conform trialului

BARI 443 . Aşteptăm trialurile curente care exa minea

ză cea mai adecvată strategie invazivă pentru diabetici,

eva luând DES precum şi BPAC.

În trialul BARI (care nu a fost destinat specific NSTE-

ACS) a existat un avantaj privind supravieţuirea pentru

pacienţii cu BCI şi boală multivasculară randomizaţi

BPAC faţă de cei randomizaţi pentru ICP 410,444 . Trebuie

accen tuat că în trialul BARI a fost folosită tehnologie

învechită şi a fost mai degrabă o comparaţie între PCI

fără stent şi chirurgie. Utilizarea tehnologiei moderne în

braţul cu PCI poate determina rezultate diferite. Totuşi,

aceasta nu s-a observat în cel mai recent trial privind

BPAC vs. PCI în populaţia diabetică cu angină instabilă

refractară medicamentos, unde supravieţuirea la 3

ani nu a fost statistic diferită între BPAC (72%) şi PCI

(8,1%) 445 . Acest trial diferă de cele anterioare privind

PCI vs. BPAC pentru că a înrolat doar pacienţi refractari

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

la terapia medi camentoasă. Terapiile contemporane cu

stentu ri intraco rona riene şi inhibitorii GP IIb/IIIa au

fost aplicate exten siv, dar nu s-a înregistrat o diferenţă

semnificativ statis tică. Datele din registre au arătat că

o abordare invazivă pre coce cu terapie farmacologică

contemporană şi utili za rea extensivă a stenturilor reduce

semnificativ mor talita tea intra-spitalicească, comparativ

cu abordarea conservatoare 252 . Tratamentul medical

cu inhibitorii GP IIb/IIIa la pacienţii diabetici a fost

evaluat, de asemenea într-o metaanaliză 233 . La 6458 pacienţi

diabetici înrolaţi în 6 trialuri cu inhibitori ai GP

IIb/IIIa, s-a constatat o reducere a mortalităţii cu 26%

la 30 de zile (6,2 vs. 4,6%, OR 0,74, 95% CI 0,59-0,92; p

= 0,007), cum este prezentat în FIGURA 12.

Deci, pacienţii diabetici cu NSTE-ACS trebuie să

primească intravenos inhibitori GP IIb/IIIa ca parte

a tratamentului medical iniţial, care trebuie continuat

până la finalizarea prin PCI. Merită menţionat că date

mai recente obţinute în cadrul PCI nu confirmă datele

metaanalizelor, pentru că în PCI selectivă, ca şi la

pacienţii cu NSTE-ACS cu risc înalt, abciximab nu a

dus la un beneficiu mai mare la pacienţii diabetici 186,446 .

În ciuda dovezilor, rezultă că pacienţii diabetici

încă ramîn insuficient trataţi comparativ cu cei nondiabetici.

În registrele Europene, revascularizaţia (în

orice formă), thienopiridinele şi inhibitorii GP IIb/IIIa

au fost mai puţin prescrise la diabetici decât la pacienţii

non-diabetici, cu un impact clar asupra mortalităţii

intra-spitaliceşti şi pe termen lung (5,9 vs. 3,2% mortalitate

la o lună şi 15,2 vs. 7,6% la un an). În plus, datele din

registre au arătat că prezenţa diabetului nu a influenţat

alegerea strategiei de revascularizaţie 447 . Pentru o revizui

re completă a managementului diabetului în boala

cardio vasculară, cititorii sunt îndrumaţi către ghidul

care abor dează acest subiect 340 .

Figura 12. Efectul tratamentului asupra mortalităţii la 30 de zile printre

pacienţii diabetici cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de

ST din 6 trialuri randomizate 233 . reprodus cu permisia. OR cu 95% interval

de confidenţă şi valorile corespunzătoare P pentru efectul tratamentului

asupra mortalităţii la 30 de zile printre pacienţii diabetici cu sindroame coronariene

acute Valorile la stânga de 1,0 indică un beneficiu al supravieţuirii

pentru inhibitorii GP IIb/IIIa


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

Recomandări privind diabetul

• Estze recomandată obţinerea normoglicemiei cât mai rapid printr-un

control glicemic strâns la toţi pacienţii diabetici în faza acută NSTE-

ACS (I-C).

• Pentru a obţine normoglicemia insulina în perfuzie poate fi necesară

la pacienţi selecţionaţi cu NSTE-ACS şi cu un nivel înalt al glicemiei la

internare (IIa-C).

• Este recomandată strategia invazivă precoce la pacienţii diabetici cu

NSTE-ACS (I-A).

• Pacienţii diabetici cu NSTE-ACS trebuie să primească inhibitori ai GP

IIb/IIIa ca parte a terapiei medicamentoase iniţiale, care trebuie

continuată pînă la fi nalizarea prin ICP (IIa-B).

7.4 Boala renală cronică

Boala renală cronică (BRC) este clasificată în cinci

stadii diferite (TABELUL 9) 448 . Funcţia renală este cel mai

bine evaluată prin RFG corespunzător ecuaţiei MDRD,

care include în calcul etnicitatea şi sexul. Aceasta trebuie

eva luată la toţi pacienţii cu sau la risc crescut de

BCI 449 . Totuşi, în practica zilnică, este utilizat ClCr în

lo cul RFG. Un bun marker surogat pentru disfuncţia

rena lă s-a dovedit a fi cystatin C 93,94 .

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

7.4.1 Boala renală cronică, marker al riscului de

boală coronariană

Conform unui larg registru din SUA, disfuncţia

renală s-a dovedit a fi destul de frecventă în populaţia

gene rală şi este asociată cu un risc mai mare de mortalitate

cardiovasculară şi de orice cauză, care creşte exponenţial

cu scăderea progresivă a RFG, cu o creştere

rapi dă a evenimentelor la o RFG 60 mL/

min/1,73 m 2 . HR ajustate pentru apariţia oricărei suferinţe

cardiovasculare au fost de 1,4 şi, respectiv, 3,4 450 .

Observaţii similare au fost notate şi în alte rapoarte 451 ,

unele din ele confirmând că prevalenţa BCI este înaltă

în fiecare stadiu al bolii renale, inclusiv în stadiul I şi

determină o rată înaltă a complicaţiilor şi o creştere de

două ori mai mare a mortalităţii comparativ cu pacienţii

fără disfuncţie renală 412,451-453 . Prevalenţa înaltă a BCI

în BRC este determinată incidenţei înalte a factorilor

de risc tradiţionali şi non-tradiţionali, cum ar fi statu sul

intens proinflamator, hiperhomocisteinemia şi sta tu sul

protrombotic 454 . Diabetul zaharat, care este res pon sabil

de circa 50% din cauzele disfuncţiei renale în sta diu

final, este un factor agravant 455 .

Disfuncţia renală este frecvent observată în NSTE-

ACS ca şi în alte forme de BCI. Este asociată cu un prognostic

mai prost la pacienţii cu manifestări clinice ale

aterosclerozei, incluzând NSTE-ACS, STE-ACS şi PCI,

ca şi la pacienţii diabetici 11,456-461 . În plus, disfuncţia

renală este un predictor potent independent al riscului

de sângerare la pacienţii cu SCA; cu cât este mai seve ră

disfuncţia renală, cu atât este mai mare riscul de sângerare

(FIGURA 13) (vezi capitolul 6.1 Complicaţii hemoragice).

Tabelul 9. Stadiile bolii renale cronice, corespunzător National Kidney

Foundation 448

Stadiu Descriere GFR (mL/min/1,73 m 2 )

1 Afectare renală cu RFG normală sau crescută ≥90

2 Afectare renală cu scădere uşoară a RFG 60-89

3 Scădere moderată a RFG 30-59

4 Scădere severă RFG 15-29

5 Insufi cienţă renală


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

con firmă că reducerea dozei de eptifibatidă poate reduce

riscul de sângerare 462 (TABELUL 10).

Tabelul 10. Recomandări privind utilizarea medicamentelor în boala

renală cronică

Medicament

Recomandări în BRC

Simvastatin

Eliminare renală scăzută. La pacienţii cu insufi cienţă renală severă

(CrCl 10mg

Ramipril a

Adaptarea dozei este necesară dacă CrCl


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

ţii. Oricum, prognosticul pacienţilor cu boală renală

cro nică este mai prost în cazul creşterii troponinei independent

de clasa anginei 77,78,472,474 .

Recomandări pentru pacienţii cu boală renală cronică

• Cl.cr şi/sau RFG ar trebui calculate pentru fi ecare pacient spitalizat

pentru SCA fără supradenivelare de segment ST (I-B). Vârstnicii,

femei le şi pacienţii cu indice de masă corporal scăzut merită atenţie

spo rită căci valori normale ale creatininei serice pot fi asociate cu un

cl.cr şi o RFG mai scăzute(I-B).

• Pacienţii cu boală renală cronică ar trebui să primească acelaşi tratament

de primă linie ca orice alt pacient, în absenţa contraindicaţiilor(I-

B).

• La pacienţii cu Cl.cr


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

• Anemia bine tolerată la pacienţii cu SCA fără supradenivelare de

segment ST nu indică transfuzia de sânge sistematică, ar putea fi

considerată doar în cazul în care este compromis statusul hemodinamic

(I-C) (vezi secţiunea 6.1 Complicaţiile sângerării).

7.6 Arterele coronare normale

O mare parte dintre pacienţii cu SCA fără supradenivelare

de segment ST au artere coronare normale

sau minime anomalii. Fiziopatologia SCA fără supradenivelare

de segment ST nu este omogenă şi inclu de mai

multe mecanisme: (i) spasm coronarian (angina Prinzmetal),

(ii) placă intramurală complicată cu trom boză

acută şi ulterior recanalizare, (iii) emboli corona rieni,

şi (iv) sindromul X.

La pacienţii admişi cu suspiciune de SCA fără supradenivelare

de segment ST, demonstrarea angiografică

a arterelor coronare normale sau aproape normale

schim bă diagnosticul. Oricum, modificările de segment

ST şi prezenţa biomarkerilor la pacienţii cu durere

retrosternală tipică şi cu artere coronare patente fără

leziuni stenotice semnificative pot fi datorate ne cro zei

miocardice mai mult decât rezultatelor fals-pozi tive.

Aproape 15% dintre pacienţii cu SCA fără supra denive

lare de segment ST au artere coronare norma le

sau minime anomalii. Pare mai frecvent la femei. Plăcile

aterosclerotice pot fi prezente chiar şi în absenţa

stenozelor semnificative angiografic şi se pot datora

remo delării peretelui arterial 490 . Prognosticul acestor

pacien ţi este similar cu cel al pacienţilor SCA fără supradenive

lare de segment ST şi ateroscleroză corona riană

semnifi cativă, şi aceştia merită tratament antitrombotic

optim şi preven ţie secundară cu agenţi antiplachetari şi

statine 41 .

Angina variantă Prinzmetal se referă la un sindrom

atipic de durere cardiacă secundar ischemiei miocardice

care nu e precipitat de efortul fizic sau stresul

emoţional şi este asociat cu supradenivelare tranzi torie

de segment ST 491 . Ipoteza originală care ar sus ţine vasospasmul

coronarian a fost demonstrată angio gra fic.

Vaso spasmul duce la o scădere marcată a diame trului

arte relor epicardice coronare, producând ische mie miocar

dică severă. Vasospasmul poate apărea în cadrul

steno zelor focale severe, dar cel mai adesea la pacienţii

cu vase apa rent normale angiografic. Pacienţii cu angină

varian tă tind să fie mai tineri decât cei SCA fără

supra de nive lare de segment ST convenţional şi de cele

mai multe ori sunt mari fumători. Simptomele sunt

adesea severe şi pot fi însoţite de sincopă. Atacurile de

angi nă Prinz metal tind să apară între miezul nopţii şi

ora opt dimi neaţa 491,492 .

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

Spasmul arterelor epicardice coronare, datorat ischemiei

transmurale este marca diagnostică a anginei

Prinz metal. Spasmul poate fi spontan sau provocat de

ace til colină sau ergonovină sau testul de hiperventilaţie.

Tra tamen tul anginei Prinzmetal presupune administrarea

de blocante de calciu, demonstrate a fi eficiente în

prevenirea spasmului coronarian, singuri sau în asociere

cu nitraţii. Aceştia ar trebui prescrişi la doza maximă

tolerată şi pe termen lung 492 . În cazuri rare, SCA

fără supradenivelare de segment ST cu artere coro nare

normale sau minime anomalii angiografic poate fi datorat

embolismului coronarian secundar fibri laţiei atriale

sau flutterului atrial. Cum fibrilaţia atrială este deseori

nediagnosticată clinic, frecvenţa mecanismului SCA

fără supradenivelare de segment ST poate fi subestimat

493 .

Termenul de „Sindrom X” se foloseşte la descrierea

pacienţilor cu angină precipitată de efortul fizic, subdenivelare

de segment ST la testul de efort şi artere coronare

non-obstructive angiografic. Durerea toracică

poate creşte în frecvenţă sau intensitate sau poate apărea

în repaus. Pacienţii pot prezenta caracteristici ti pice

ale anginei instabile 494,495 . Prognosticul este de obi cei

excelent. Cauza acestui sindrom nu este bine defi nită,

dar cel mai frecvent este asociată cu disfunc ţie endotelială

dependentă de vasodilataţie arteria lă, scă derea

producţiei de oxid nitric şi scăderea sensi bilităţii la

stimularea simpatică. Sunt tot mai multe eviden ţe care

arată că aceşti pacienţi au un răspuns exa ge rat la durere.

Datorită faptului că prognosticul este exce lent, cea

mai importantă terapie este tratamentul simpto matic

cu nitraţi, beta-blocante şi blocante de calciu care s-a

arătat a fi eficient.

Balonizarea apicală, recent descrisă, se poate pre zenta

ca un SCA fără supradenivelare de segment ST şi se

caracterizează prin artere coronare permeabile angiografic

însoţite de akinezie apicală şi uneori medio ventriculară

fără legătură cu distribuţia arterelor coronare.

Tipic este reversibilă în câteva săptămâni. Mecanismul

exact al acestui sindrom este necunoscut 496,497 .

8. STRATEGII DE TRATAMENT

SCA fără supradenivelare de segment ST îmbracă un

spectru heterogen de pacienţi cu diverse nivele de

risc: mortalitate, IM sau recurenţa IM. În următoarele

paragrafe, o strategie în etape este bazată pe analiza

detaliată a datelor ştiinţifice existente şi care ar putea

fi aplicate la majoritatea pacienţilor cu SCA fără supradenivelare

de segment ST suspectat. Este de apreciat

că etapele specifice fiecărui pacient poate deriva din


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

strategia propusă. Pentru fiecare pacient, medicul

trebuie să ia o decizie individuală, ţinând cont de anamneza

pacientului (comorbidităţi, vârstă etc.), condiţia

clinică, rezultatele evaluării iniţiale şi opţiunile de tratament

farmacologic şi non-farmacologic.

8.1 Prima etapă: evaluarea iniţială

Durerea toracică sau disconfortul va fi simptomul

care îndrumă pacientul spre consultaţie medicală sau

spita lizare. Pacientul cu SCA fără supradenivelare de

segment ST suspectat trebuie evaluat în spital şi examinat

imediat de un medic calificat. Durerea toracică

comportă o atenţie sporită 498 .

Primul pas este evaluarea pacientului fără întârzierea

diagnosticului pe care se va baza strategia de tratament.

Criteriile sunt următoarele:

• caracteristicile durerii toracice şi simptomele

orientate în funcţie de examinarea clinică;

• evaluarea probabilităţii bolii cardiace ischemice

(ex. vârsta, factorii de risc, IM anterior, CAGB,

PCI);

• ECG (segmentul ST sau alte anomalii).

Pe baza acestor criterii care ar trebui realizate în

mai puţin de 10 minute de la primul contact medical,

pacientul trebuie încadrat în unul din cele 3 diagnostice

majore:

• SCA cu supradenivelare de segment ST care necesită

reperfuzie imediată

• SCA fără supradenivelare de segment ST

• SCA improbabil

Tratamentul pacienţilor cu SCA fără supradenivelare

de segment ST este acoperit în respectivul ghid 2 . Evaluarea

SCA improbabil trebuie făcută cu precauţie şi

numai când o altă explicaţie este evidentă (ex. trau matism).

Derivaţiile ECG adiţionale (V3R şi V4R, V7-

V9) ar trebui efectuate, în special la pacienţii cu durere

toracică persistentă. Recoltarea analizelor la sosi rea

pa cientului şi rezultatele acestora în mai puţin de 60

mi nu te ar fi a doua etapă în stategia de evaluare. Acestea

includ: troponina I, CK (-MB), creatinina, he moglobina

şi formula leucocitară. După încadrarea în cate goria

de SCA fără supradenivelare de segment ST se va

tre ce la a doua etapă.

8.2 A doua etapă: confirmarea diagnosticului şi

evaluarea riscului

8.2.1 Confirmarea diagnosticului

După ce pacientul este inclus în grupul SCA fără

supradenivelare de segment ST se va începe tratamentul

intravenos şi oral conform TABELUL 11.

Prima linie de tratament este constituită de nitraţi,

beta-blocante, aspirină, clopidogrel, şi anticoagulante,

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

în funcţie de stategia de tratament, terapia invazivă de

urgenţă sau conservatoare (vezi A treia etapă).

Tabelul 11. Măsuri terapeutice primare

Oxigen 4-8 L/min dacă saturaţia de oxigen este 90%

Nitraţi

Aspirina Doza iniţială de 160-325 mg formula gastrorezistentă urmată de 75-100

mg/zi (administrarea intravenoasă este acceptată) non-enteric

Clopidogrel

Doza de încărcare 300 mg (sau 600 mg pentru acţiune mai rapidă) sââ,

apoi 75 mg/zi

Anticoagulante Diferite opţiuni dependente de strategie:

- HNF bolus intravenos 60-70 IU/kg (maxim 5000 IU) urmată de infuzie

12-15 IU/kg/h (maxim 1000 IU/h) titrare în funcţie de aPTT 1,5-2,5

- Fondaparinux 2,5 mg/zi subcutanat

- Enoxaparina 1 mg/kg de 2 ori/zi subcutanat

- Dalteparina 120 IU/kg de 2 ori/zi subcutanat

- Nadroparin 86 IU/kg de 2 ori/zi subcutanat

- Bivalirudin 0,1 mg/kg bolus urmată de 0,25 mg/kg/h

Morfi na

3-5 mg intravenos sau subcutanat, depinzând de severitatea durerii

Beta-blocante po Dacă există tahicardie sau hipertensiune fără semne de insufi cienţă

cardiacă

Atropina

0,5-1 mg intravenos dacă există bradicardie sau reacţie vagală

Conduita va fi bazată pe următoarele informaţii/

date:

• analize de rutină, în special troponina (la prezentare

şi după 6-12 ore) şi ceilalţi markeri în acord

cu diagnosticul (ex. D-dimeri, BNP, NT-proB-

NP)

• monitorizarea, de preferat continuu, a segmentului

ST (când este posibil)

• Ecocardiografia, IRM, CT sau imagistica nucleară

pentru diagnosticul diferenţial (ex. Disecţie

de aortă, embolism pulmonar)

• Răspunsul la tratamentul antianginos

• Evaluarea scorului de risc

• Evaluarea riscului de sângerare

Pe parcursul acestei etape, alte diagnostice pot fi

con firmate sau excluse, cum ar fi anemia, embolismul

pul monar, şi anevrismul de aortă (vezi TABELUL 4, secţiunea

4.3 Diagnosticul diferenţial).

8.2.2 Evaluarea riscului

Tratamentul individualizat este ajustat în funcţie de

riscul evaluat în cadrul examinării iniţiale şi se poate

modifica în cazul simptomatologiei continue sau a

infor maţiilor suplimentare rezultate din biochimie sau

din examinările imagistice.

Evaluarea riscului reprezintă o componentă importantă

în luarea deciziilor şi este un subiect de continuă

reevaluare. Se evaluază atât riscul de ischemie cât şi de

sângerare. Factorii de risc pentru sângerare şi evenimentele

ischemice se suprapun considerabil, astfel încât


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

pacienţii cu risc crescut pentru evenimentele ische mice

au de asemenea risc crescut pentru sângerare. Astfel,

alegerea terapiei farmacologice (dublă sau triplă antiagre

gare, anticoagulante) poate deveni periculoasă, în

func ţie de doza de medicament. În cazul în care este

nece sară terapia invazivă, abordul vascular este foarte

impor tant din moment ce abordul radial a arătat că

reduce ris cul de sângerare comparativ cu abordul femural.

În acest context, o atenţie deosebită trebuie acordată

disfuncţiei renale, prezentă în rândul pacien ţilor

vârstnici şi a pacienţilor diabetici.

În timpul acestei etape se ia decizia dacă pacientul ar

trebui să efectueze cateterism cardiac sau nu.

8.3 A treia etapă: strategia invazivă

Cateterismul cardiac este indicat în scopul prevenirii

complicaţiilor precoce şi/sau să îmbunătăţească prognos

ticul pe termen lung (FIGURA 14). Timpul până la

evaluarea invazivă trebuie cântărit în funcţie de riscul

celor trei categorii: strategia conservatoare, invazivă

pre coce şi invazivă de urgenţă.

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

8.3.1 Strategia conservatoare

Pacienţii încadraţi în acestă categorie pot fi priviţi

ca pacienţi cu risc scăzut şi nu trebuie îndrumaţi spre

evaluarea invazivă precoce:

• fără recurenţa durerii toracice

• fără semne de insuficienţă cardiacă

• fără modificări la ECG iniţial sau ECG ulterior

(6-12 h)

• fără creşterea troponinei (la admitere şi la 6-12 h)

Riscul scăzut este asociat cu un score-risc (vezi secţiunea

4.4 Stratificarea riscului) care suportă o terapie

con servatoare. Managementul acestor pacienţi se suprapune

cu evaluarea bolii cardiace stabile 499 . După externare,

un test de stres pentru inducerea ischemiei este

util în luarea deciziilor ulterioare. Pacienţii care nu

înde plinesc criteriile mai sus menţionate ar trebui să

efectueze cateterism cardiac.

8.3.2 Strategia invazivă de urgenţă

Strategia invazivă de urgenţă ar trebui aplicată pacien

ţilor cu risc de dezvoltare de necroză miocardică

Figura 14. Algoritm de management al pacienţilor cu SCA fără supradenivelare de segment ST


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

importantă care ar putea scăpa ECGului (ex. ocluzia

arte rei circumflexe) sau care au risc crescut de progresie

a ocluziei vasului. Aceşti pacienţi sunt caracterizaţi de:

• angină refractară (presupunând IM fără supradenivelare

de ST)

• angina recurentă în ciuda tratamentului antianginos

asociată cu subdenivelări de segment ST

(>2 mm) sau unde T ample negative

• semne clinice de insuficienţă cardiacă sau instabilitate

hemodinamică (“şoc”)

• aritmii ameninţătoare de viaţă (fibrilaţie ventriculară

sau tahicardie ventriculară).

În completarea medicaţiei prezentate în TABELUL 11,

inhibitorii de glicoproteina IIb/IIIa (tirofiban, eptifiba

tide) ar trebui adăugaţi pacienţilor simptomatici în

timpul cateterismului.

8.3.3 Strategia invazivă precoce

Mulţi pacienţi răspund iniţial la tratamentul antianginos,

dar prezintă risc crescut şi necesită angiografie

precoce. Timpul depinde de circumstanţele locale, dar

ar trebui efectuată în mai puţin de 72 ore. Următoarele

caracteristici indică pacienţii care ar trebui să efectueze

angiografie precoce de rutină:

• niveluri crescute ale troponinei

• modificări în dinamică ale segmentului ST sau a

undei T (simptomatice sau silenţioase)

• Diabet zaharat

• Reducerea funcţiei renale (RFG


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Există variaţii mari privind procedurile de diagnostic

şi de stratificare a riscului. De asemenea, există variaţii

mari în aplicarea tratamentului medical şi intervenţional

şi în selecţia pacienţilor pentru strategiile terapeutice

specifice 10,11,252,501,503 . Aceste variaţii în aplicarea strategiilor

bazate pe evidenţe atât în cadrul aceleaşi ţări cât

şi între ţări sunt asociate cu diferenţe în ceea ce priveşte

rezultatele.

Registrele unor studii au examinat relaţia între strategiile

de tratament bazate pe dovezi şi rata evenimentelor

şi au considerat că îmbunătăţind aderenţa la ghiduri

vor îmbunătăţi rezultatele pacienţilor 14,15,504,508 .

Astfel, prioritatea o are îmbunătăţirea ghiduri lor bazate

pe evi denţe.

Publicarea ghidurilor poate avea un impact limitat

asupra calităţii de îngrijire dacă revizuitorii locali şi

na ţio nali nu adoptă măsurile de îndeplinit. Un abord

sis tematic, multidisciplinar combină educaţia şi idetinfi

carea problemelor logistice. Un tratament bine structurat

asociat cu un proces de monitorizare continuă pot

îmbu nătăţi rezultatele 7,509,514 .

Calitatea este un concept relativ care cere compararea

performanţelor între diverse standarde. Standardul de

îngrijire este o consecinţă a unui număr larg de deci zii

şi acţiuni individuale pentru fiecare pacient. Esti ma rea

calităţii se bazează pe indicatori măsurabili şi rele vanţi

pentru starea de sănătate şi pentru pacient. Pentru

a per mite comparaţii între centre, indicatorii de performan

ţă trebui bine definiţi şi standardizaţi 510 . Măsură

tori le trebuiesc efectuate în cadrul populaţiilor similare,

cu ajustarea riscului. Acestea cer caracteristicile

indi vi duale ale riscului pacientului, un model adecvat

şi compa raţii statistice. În general estimarea calităţii

de îngri jire a pacientului cere evaluarea procesului de

îngri jire (de ex. rata de utilizare a medicamentelor şi a

inter ven ţiilor cu Clasă I-A de recomandare) mai mult

decât apa riţia ocazională a evenimentelor - mortalitate

sau IM. Esti marea ratelor de mortalitate şi IM cere un

număr mare de pacienţi şi lungi periode de observaţie.

Estima rea cali tăţii poate fi aplicată individual, la nivel

de spi tale, regiuni sau naţiuni.Oricum, pentru ca indi catorii

de perfor manţă să schimbe procesul de îngri jire,

ei trebuie să fie aplicaţi constant, ferm şi să fie baza ţi pe

date actuale decât pe performanţe istorice. Astfel, este

necesară repetarea continuă a măsurilor şi răspunsul

individual al centrelor de îngrijire 7,252,503,508,509,511,514 .

Pentru pacienţii cu SCA, datele CARDS (disponibile

pe http//:www.escardio.org) sunt standardizate ESC şi

UE recomandate pentru calitatea dezvoltării 510 . Datele

CARDS sau datele naţionale similare cu monitorizare

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

continuă pentru tratamentul pacienţilor cu SCA au fost

implementate într-un număr mare de ţări europene 7,508 .

Aceste date prezintă variaţii în cadrul aceleaşi ţări 508

sau între ţări diferite 11,508 . Aceste programe continue au

contribuit la îmbunătăţirea standardelor de îngrijire şi

a rezultatelor 14,15,504,508 .

În prezent, cei mai folositori indicatori de performanţă

din centrele individuale pentru monitorizrea şi îmbunătăţirea

standardelor de îngrijire a SCA fără supra denivelare

de segment ST includ următoarele:

• Clasa I - recomandă antiagregarea şi anticoagularea,

folosirea aspirinei, clopidogrelului, şi HNF/

HGMM (enoxaparina)/fondaparinux/bivaliru dina;

folosirea inhibitorilor de GP IIb/IIIa înain te

şi/sau în timpul PCI precoce.

• Clasa I - recomandă terapia intervenţională: procedurile

invazive precoce pentru pacienţii cu risc

intermediar-mare

• Stratificarea riscului: de utilizat măsurile de tratament

la populaţia ţintă în funcţie de stratificarea

riscului (folosind scorurile de risc), în absenţa

contra indicaţiilor.

• Clasa I - recomandă terapia de prevenţie secundară:

statine, beta-blocante la pacienţi cu reducerea

funcţiei VS, IEC, încetarea fumatului, controlul

glicemiei, schimbarea stilului de viaţă.

Programele regionale, naţionale şi internaţionale

care includ mii de pacienţi pot evalua rezultatele unor

evenimente (de ex. IM recurent şi mortalitatea) şi pot

fi folosite în evaluarea impactului asupra aderenţei

ghi durilor în practica clinică 14,15,504,508 . În fiecare spital,

moni torizarea continuă a indicatorilor de performanţă

cresc calitatea tratamentului şi minimizează variaţiile

în îngrijirea bazată pe dovezi. Aplicarea terapiei bazate

pe dovezi (de ex. Clasa I de recomandare) poate avea

efec te asupra sănătăţii cardiovasculare ca şi în trialurile

selectate, în special în combinaţie cu implementarea

unor moda lităţi efective de tratament. Astfel de programe

au fost implementate cu succes în câteva ţări incluzând

Suedia (Registrul RIKS-HIA), Marea Britanie

(Registrul MINAP), Germania, Italia, şi Israel pe date

regionale, sau programe intermitente în multe alte ţări.

Aceste programe sunt de asemenea propuse şi dezvoltate

de ESC prin Registrul SCA din cadrul Programului

Euro Heart Survey.

Recomandări pentru indicatorii de performanţă

• Dezvoltarea sistematică a programelor regionale şi/sau naţionale

pentru indicatorii de performanţă şi oferirea feedbackului de la nivelul

spitalelor este puternic încurajată (I-C).


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

10. ABREVIERI

ACC

ACE inhibitors

ACS

ACT

ADP

AHA

aPTT

ARB

A-V

BMS

(American College of Cardiology)

(Angiotensin-converting enzyme inhibi tors)

(Acute coronary syndrome)

(Activated clotting time)

(Adenosine diphosphate)

(American Heart Association)

(Activated partial thromboplastin time)

(Angiotensin receptor blocker)

(Atrioventricular)

(Bare metal stent)

BNP

(Brain natriuretic peptide)

CABG (Coronary bypass graft surgery)

CAD

(Coronary artery disease)

CARDS (Cardiology Audit and Registration Data Standards)

CCS

(Canadian Cardiovascular Society)

CI

(Confidence interval)

CIN

(Contrast-induced nephropathy)

CK

(Creatinine kinase)

CKD

(Chronic kidney disease)

CK-MB (Creatinine kinase myocardial band)

COX

(Cyclo-oxygenase)

CPG

(Committee for Practice Guidelines)

CrCl

(Creatinine clearance)

CT

(Computed tomography)

cTnTor cTnI (Cardiac troponin Tor cardiac troponin I)

DES

(Drug-eluting stent)

dL

(decilitre)

DPG

(Diphosphoglyceric)

DTI

(Direct thrombin inhibitor)

DVT

(Deep vein thrombosis)

e.g.

(for example)

ECG

(Electrocardiogram)

EDTA (Ethylenediamine triacetic acid)

EF

(Ejection fraction)

ESC

(European Society of Cardiology)

EU

(European Union)

Factor-Xa (Activated factor-X)

GFR

(Glomerular filtration rate)

GPIIb/IIIa (Glypoprotein IIb/IIIa inhibitors)

inhibitors

Hct

(Haematocrit)

HDL

(High-density lipoprotein)

HIT

(Heparin-induced thrombocytopenia)

HR

(Hazard ratio)

hsCRP (High-sensitive C-reactive protein)

i.e.

(that is)

INR

(International normalized ratio)

IU

(International units)

kg

(kilogram)

LBBB

(Left-bundle branch block)

LDL

(Low-density lipoprotein)

LMWH (Low molecular weight heparin)

LV

(Left ventricular)

LVEF

(Left ventricular ejection fraction)

MB

(Myocardial band)

MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)

METS (Metabolic equivalents)

mg

(milligram)

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

MI

(Myocardial infarction)

mL

(millilitre)

mm

(millimetre)

MPO

(Myeloperoxidase)

MRI

(Magnetic resonance imaging)

mV

(millivolt)

NNT

(Numbers needed to treat)

NSAID (Non-steroidal anti-inflammatory drug)

NSTE-ACS (Non-ST-elevation acute coronary syndromes)

NSTEMI (Non-ST elevation myocardial infarction)

NT-proBNP (N-terminal pro-hormone brain natriuretic peptide)

OR

(Odds ratio)

PCI

(Percutaneous coronary intervention)

PDA

(Personal digital assistant)

PF4 (Platelet factor 4)

RR

(Risk ratio)

STE-ACS (ST-elevation-acute coronary syndrome)

STEMI (ST-elevation myocardial infarction)

t-PA

(Tissue plasminogen activator)

TVR

(Target vessel revascularization)

UFH

(Unfractionated heparin)

ULN

(Upper limits of normal)

VKA

(Vitamin K antagonist)

VF

(Ventricular fibrillation)

VT

(Ventricular tachycardia)

VTE

(Venous thrombo-embolism)

11. ACRONIME DE TRIALURI

ACUITY

ACUTE-2

ASPIRE

BARI

CAPRIE

CAPTURE

CARDS

CHARISMA

CRUSADE

CURE

DIGAMI

EARLY-ACS

ESPRIT

ESSENCE

FRISC

FRISC-2

GRACE

GUSTO

GUSTO-2

GUSTO-4

GUSTO-4-ACS

(Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy)

(Antithrombotic Combination Using Tirofiban and Enoxaparin)

(Arixtra Study in Percutaneous Coronary Interventions)

(Bypass Angioplasty Revascularisation Investigation)

(Clopidogrel vs. Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events)

(Chimeric 7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable Angina

Refractory to Standard Treatment)

(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)

(Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic

Stabilization, Management and Avoidance)

(Can Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress

Adverse Outcomes with Early Implemen tation of the ACC/AHA

Guidelines)

(Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recur rent Events)

(Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute

Myocardial Infarction)

(Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in patients with Non

ST segment Elevation Acute Coronary Syndromes)

(Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with

Integrilin Therapy)

(Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxa parin in Non-Q

Wave Coronary Events)

(Fast Revascularisation during InStability in Coron ary artery

disease)

(Fragmin and Fast Revascularisation during InStability in

Coronary artery disease II)

(Global Registry of Acute Coronary Events)

(Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded

Coronary Arteries)

(Global Use of Strategies To open Occluded coronary arteries II)

(Global Utilization of Strategies To open Occluded coronary

arteries IV)

(Global Utilization of Strategies To open Occluded coronary

arteries trial IV in Acute Coronary Syndromes)


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

HINT

HOPE

ICTUS

IMPACT-2

INTERACT

IONA

ISAR

ISAR-COOL

Off)

ISAR-REACT-2

MATE

MINAP

OASIS

OASIS-5

OASIS-6

PRISM

PRISM-PLUS

PROVE-IT

PURSUIT

RESTORE

(Holland Interuniversity Nifedipine/metopropol Trial)

(Heart Outcomes Prevention Evaluation study)

(Invasive versus Conservative Treatment in Unstable Coronary

Syndrome)

(Integrilin to Minimize Platelet Aggregation and Coronary

Thrombosis II)

(Integrilin and Enoxoparin Randomized Assessment on

Acute Coronary Syndrome Treatment)

(Impact of Nicorandil in Angina)

(Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen)

(Intracoronary Stenting With Antithrombotic Regimen Cooling-

(Intracoronary Stenting and Antithrombo tic Regimen: Rapid

Early Action for Coronary Treatment 2)

(Medicine vs. Angiography in Thrombolytic Exclusion)

(National Audit of Myocardial Infarction Project)

(Organization to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes

pilot study)

(Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes

5)

(Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic

Syndromes 6)

(Platelet Receptor Inhibition in Ischaemic Syn drome

Management)

(Platelet Receptor Inhibition in Ischaemic Syndrome

Management in Patients Limited by Unstable Signs and

Symptoms)

(Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy

trial)

(Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina; Receptor

Suppression Using Integrilin Therapy)

(Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and

Restenosis)

RITA-3 (Randomized Intervention Trial of unstable Angina 3)

STEEPLE (The Safety and Efficacy of Enoxaparin In PCI Patients In

International Randomized Evaluation)

SYNERGY (Superior Yield of the New strategy of Enoxa parin,

Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors)

TACTICS-TIMI-18 (Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of

Therapy with an Invasive or Conserva tive Strategy)

TARGET

(Tirofiban and Reopro Give Similar Efficacy Outcomes)

TENACITY (Tirofiban Novel Dosing vs. Abciximab with Evaluation of

Clopidogrel and Inhibition of Thrombin Study)

TIMI

(Thrombolysis in Myocardial Infarction)

TIMI-11A (Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase 11A)

TIMI-11B (Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase 11B)

TIMI-3B

(Thrombolysis in Myocardial Ischaemia Phase III)

VANQWISH (Veterans Affairs Non-Q-Wave Infarction Strategies in Hospital)

MULŢUMIRI

Noi suntem recunoscători Fionei Ecarnot pentru suportul

important şi asistenţa editorială pe tot parcursul

elaborării acestui document.

BIBLIOGRAFIE

1. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability

by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet

1997;349:1498-1504.

2. Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV, Falk E, Fox KA,

Julian D, Lengyel M, Neumann FJ, Ruzyllo W, Thygesen C, Underwood

SR, Vahanian A, Verheugt FW, Wijns W. Management of acute

myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation.

The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction

of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003;24:28-

66.

3. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KA, Wallentin LC, Hamm CW,

McFadden E,De Feyter PJ, Specchia G, Ruzyllo W. Management of

acute coronary syndromes in patients presenting without persistent

ST-segment elevation. Eur Heart J 2002;23:1809-1840.

4. Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat: a clinically useful

measure of treatment effect. BMJ 1995;310:452-454.

5. Alpert JS, Thygesen K, Antman EM, Bassand JP. Myocardial infarction

redefined—a consensus document of The Joint European Society

of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the

redefini tion of myocardial infarction. Eur Heart J 2000;21:1502-1513.

6. GRACE Investigators. Rationale and design of the GRACE (Global

Registry of Acute Coronary Events) project: a multinational registry

of patients hospitalized with acute coronary syndromes. Am Heart J

2001;141:190-199.

7. Birkhead JS, Walker L, Pearson M, Weston C, Cunningham AD,

Rickards AF. Improving care for patients with acute coronary syndromes:

initial results from the National Audit of Myocardial Infarction

Project (MINAP). Heart 2004;90:1004-1009.

8. Eagle KA, Lim MJ, Dabbous OH, Pieper KS, Goldberg RJ, Van de Werf

F, Goodman SG, Granger CB, Steg PG, Gore JM, Budaj A, Ave zum

A,Flather MD, Fox KA. A validated prediction model for all for ms

of acute coronary syndrome: estimating the risk of 6-month postdischarge

death in an international registry. JAMA 2004;291:2727-2733.

9. Fox KA, Goodman SG, Klein W, Brieger D, Steg PG, Dabbous O, Avezum

A. Management of acute coronary syndromes. Variations in prac

tice and outcome; findings from the Global Registry of Acute Coro n-

ary Events (GRACE). Eur Heart J 2002;23:1177-1189.

10. Hasdai D, Behar S, Boyko V, Danchin N, Bassand JP, Battler A. Cardiac

biomarkers and acute coronary syndromes—the Euro Heart Survey

of Acute Coronary Syndromes Experience. Eur Heart J 2003; 24:

1189-1194.

11. Hasdai D, Behar S, Wallentin L, Danchin N, Gitt AK, Boersma E,

Fioretti PM, Simoons ML, Battler A. A prospective survey of the charac

teristics, treatments and outcomes of patients with acute coro nary

syn dromes in Europe and the Mediterranean basin; the Euro Heart

Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart Survey ACS). Eur

Heart J 2002;23:1190-1201.

12. Hoekstra JW, Pollack CV Jr, Roe MT, Peterson ED, Brindis R,

Harrington RA, Christenson RH, Smith SC, Ohman EM, Gibler WB.

Impro ving the care of patients with non-ST-elevation acute coronary

syndromes in the emergency department: the CRUSADE initiative.

Acad Emerg Med 2002;9:1146-1155.

13. Lev EI, Battler A, Behar S, Porter A, Haim M, Boyko V, Hasdai D.

Fre que ncy, characteristics, and outcome of patients hospitalized with

acute coronary syndromes with undetermined electrocardiographic

pat ter ns. Am J Cardiol 2003;91:224-227.

14. Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatment following acute

myo cardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001;285:430-436.

15. Stenestrand U, Wallentin L. Early revascularisation and 1-year survival

in 14-day survivors of acute myocardial infarction: a prospective cohort

study. Lancet 2002;359:1805-1811.

16. Goldberg RJ, Gore JM, Alpert JS, Dalen JE. Recent changes in attack

and survival rates of acute myocardial infarction (1975 through 1981).

The Worcester Heart Attack Study. JAMA 1986;255:2774-2779.

17. Bata IR, Gregor RD, Eastwood BJ, Wolf HK. Trends in the incidence

of acute myocardial infarction between 1984 and 1993—The Halifax

County MONICA Project. Can J Cardiol 2000; 16:589-595.

18. Fox KA, Cokkinos DV, Deckers J, Keil U, Maggioni A, Steg G. The

ENACTstudy: a pan-European survey of acute coronary syndromes.

European Network for Acute Coronary Treatment. Eur Heart J 2000;

21:1440-1449.

19. Furman MI, Dauerman HL, Goldberg RJ, Yarzebski J, Lessard D,

Gore JM.Twenty-two year (1975 to 1997) trends in the incidence,

in-hospital and long-term case fatality rates from initial Q-wave and

non-Q-wave myo cardial infarction: a multi-hospital, communitywide

perspective. J Am Coll Cardiol 2001;37:1571-1580.

20. van der Pal-de Bruin KM, Verkleij H, Jansen J, Bartelds A, Kromhout

D. The incidence of suspected myocardial infarction in Dutch general

prac tice in the period 1978-1994. Eur Heart J 1998;19:429-434.


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

21. Savonitto S, Ardissino D, Granger CB, Morando G, Prando MD, Mafri

ci A,Cavallini C, Melandri G, Thompson TD, Vahanian A, Ohman

EM,Califf RM, Van de Werf F, Topol EJ. Prognostic value of the

admission electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA

1999;281:707-713.

22. Volmink JA, Newton JN, Hicks NR, Sleight P, Fowler GH, Neil HA.

Coron ary event and case fatality rates in an English population: results

of the Oxford myocardial infarction incidence study. The Oxford

Myocardial Infarction Incidence Study Group. Heart 1998;80:40-44.

23. Terkelsen CJ, Lassen JF, Norgaard BL, Gerdes JC, Jensen T, Gotzsche

LB,Nielsen TT, Andersen HR. Mortality rates in patients with ST-eleva

tion vs. non-ST-elevation acute myocardial infarction: observa tions

from an unselected cohort. Eur Heart J 2005;26:18-26.

24. Bahit MC, Granger CB, Wallentin L. Persistence of the prothrombotic

state after acute coronary syndromes: implications for treatment. Am

Heart J 2002;143:205-216.

25. Bogaty P, Poirier P, Simard S, Boyer L, Solymoss S, Dagenais GR.

Bio lo gi cal profiles in subjects with recurrent acute coronary events

com pa red with subjects with long-standing stable angina. Circulation

2001;103:3062-3068.

26. Hamm C, Heeschen C, Falk E, Fox KAA. Acute coronary syndromes:

patho physiology, diagnosis and risk stratification. In: Camm AJ, Luescher

TF, Serruys PW, ed. The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine.

Oxford: UK, Blackwell Publishing; 2006. p333-366.

27. Davies MJ. The pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart

2000;83:361-366.

28. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary

syndromes. Circulation 2001;104:365-372.

29. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;420:868-874.

30. Hansson GK, Libby P, Schonbeck U, Yan ZQ. Innate and adaptive

immu nity in the pathogenesis of atherosclerosis. Circ Res 2002;91:281-

291.

31. Falk E. Unstable angina with fatal outcome: dynamic coronary thrombo

sis leading to infarction and/or sudden death. Autopsy evidence of

recurrent mural thrombosis with peripheral embolization culminating

in total vascular occlusion. Circulation 1985;71:699-708.

32. Davies MJ, Thomas AC, Knapman PA, Hangartner JR. Intramyocardial

platelet aggregation in patients with unstable angina suffering sudden

ischemic cardiac death. Circulation 1986; 73:418-427.

33. Mizuno K, Satomura K, Miyamoto A, Arakawa K, Shibuya T, Arai

T,Kurita A, Nakamura H, Ambrose JA. Angioscopic evaluation of coro

nary-artery thrombi in acute coronary syndromes. N Engl J Med

1992;326:287-291.

34. Fitzgerald DJ, Roy L, Catella F, FitzGerald GA. Platelet activation in

unstable coronary disease. N Engl J Med 1986;315:983-989.

35. Ardissino D, Merlini PA, Ariens R, Coppola R, Bramucci E, Mannucci

PM.Tissue-factor antigen and activity in human coronary atherosclerotic

plaques. Lancet 1997;349:769-771.

36. Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L. Markers of myocar

dial damage and inflammation in relation to long-term morta lity

in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin

during Instability in Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2000;343:

1139-1147.

37. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, Grillo RL, Rebuzzi AG, Pepys

MB,Maseri A. The prognostic value of C-reactive protein and serum

amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994;331:

417-424.

38. Rioufol G, Finet G, Ginon I, Andre-Fouet X, Rossi R, Vialle E,

Desjoyaux E, Convert G, Huret JF, Tabib A. Multiple atherosclerotic

plaque rupture in acute coronary syndrome: a three-vessel intravascular

ultrasound study. Circulation 2002;106:804-808.

39. Fichtlscherer S, Breuer S, Zeiher AM. Prognostic value of systemic

endothelial dysfunction in patients with acute coronary syndromes:

further evidence for the existence of the ‘vulnerable’ patient. Circulation

2004;110:1926-1932.

40. Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary

vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary

heart disease. Circulation 2000;101:1899-1906.

41. Bugiardini R, Bairey Merz CN. Angina with ‘normal’ coronary arteries:

a changing philosophy. JAMA 2005;293:477-484.

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

42. Kaski JC, Chester MR, Chen L, Katritsis D. Rapid angiographic progression

of coronary artery disease in patients with angina pectoris.

The role of complex stenosis morphology. Circulation 1995; 92:2058-

2065.

43. Tofler GH, Muller JE. Triggering of acute cardiovascular disease and

potential preventive strategies. Circulation 2006;114:1863-1872.

44. Skyschally A, Leineweber K, Gres P, Haude M, Erbel R, Heusch G.

Coron ary microembolization. Basic Res Cardiol 2006;101:373-382.

45. Campeau L. Letter: Grading of angina pectoris. Circulation 1976;54:

522-523.

46. van Domburg RT, van Miltenburg-van Zijl AJ, Veerhoek RJ, Simoons

ML. Unstable angina: good long-term outcome after a complicated

early course. J Am Coll Cardiol 1998;31:1534-1539.

47. Canto JG, Fincher C, Kiefe CI, Allison JJ, Li Q, Funkhouser E, Centor

RM, Selker HP, Weissman NW. Atypical presentations among Medicare

bene ficiaries with nstable angina pectoris. Am J Cardiol 2002;90:

248-253.

48. Culic V, Eterovic D, Miric D, Silic N. Symptom presentation of acute

myo cardial infarction: influence of sex, age, and risk factors. Am

Heart J 2002;144:1012-1017.

49. Brieger D, Eagle KA, Goodman SG, Steg PG, Budaj A, White K, Monta

lescot G. Acute coronary syndromes without Chest pain, an underdiagnosed

and undertreated high-risk group: insights from the Global

Registry of Acute Coronary Events. Chest 2004; 126:461-469.

50. Braunwald E. Unstable angina. A classification. Circulation 1989;80:

410-414.

51. van Miltenburg-van Zijl AJ, Simoons ML, Veerhoek RJ, Bossuyt PM.

Inci dence and follow-up of Braunwald subgroups in unstable angina

pec toris. J Am Coll Cardiol 1995;25:1286-1292.

52. Hamm CW, Braunwald E. A classification of unstable angina revisited.

Circulation 2000;102:118-122.

53. Diercks DB, Peacock WF, Hiestand BC, Chen AY, Pollack CV Jr,

Kirk JD,Smith SC Jr, Gibler WB, Ohman EM, Blomkalns AL, Newby

LK,Hochman JS, Peterson ED, Roe MT. Frequency and consequences

of recording an electrocardiogram . 10 min after arrival in an emergency

room in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes (from

the CRUSADE Initiative). Am J Cardiol 2006;97:437-442.

54. Cannon CP, McCabe CH, Stone PH, Rogers WJ, Schactman M,

Thompson BW, Pearce DJ, Diver DJ, Kells C, Feldman T, Williams

M, Gibson RS, Kronenberg MW, Ganz LI, Anderson HV, Braunwald

E. The electrocardiogram predicts one-year outcome of patients with

unsta ble angina and non-Qwave myocardial infarction: results of the

TIMI III Reg istry ECG Ancillary Study. Thrombolysis in Myocardial

Ischemia. J Am Coll Cardiol 1997;30:133-140.

55. Holmvang L, Clemmensen P, Lindahl B, Lagerqvist B, Venge P, Wagner

G, Wallentin L, Grande P. Quantitative analysis of the admission electro

cardiogram identifies patients with unstable coronary artery

disea se who benefit the most from early invasive treatment. J Am Coll

Cardiol 2003;41:905-915.

56. Hyde TA, French JK, Wong CK, Straznicky IT, Whitlock RM, White

HD. Four-year survival of patients with acute coronary syndromes

without ST-segment elevation and prognostic significance of 0.5-mm

ST-segment depression. Am J Cardiol 1999;84:379-385.

57. Kaul P, Fu Y, Chang WC, Harrington RA, Wagner GS, Goodman

SG, Granger CB, Moliterno DJ, Van de Werf F, Califf RM, Topol EJ,

Armstrong PW. Prognostic value of ST segment depression in acute

cor onary syndromes: insights from PARAGON-A applied to GUSTO-

IIb.PARAGON-A and GUSTO IIb Investigators. Platelet IIb/IIIa Antagonism

for the Reduction of Acute Global Organization Network. J

Am Coll Cardiol 2001;38:64-71.

58. Nyman I, Areskog M, Areskog NH, Swahn E, Wallentin L. Very early

risk stratification by electrocardiogram at rest in men with suspected

unstable coronary heart disease. The RISC Study Group. J Intern Med

1993;234:293-301.

59. de Zwaan C, Bar FW, Janssen JH, Cheriex EC, Dassen WR, Brugada

P,Penn OC, Wellens HJ. Angiographic and clinical characteristics of

patients with unstable angina showing an ECG pattern indicating

cri tical narrowing of the proximal LAD coronary artery. Am Heart J

1989;117:657-665.


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

60. McCarthy BD, Wong JB, Selker HP. Detecting acute cardiac ischemia

in the emergency department: a review of the literature. J Gen Intern

Med 1990;5:365-373.

61. Rouan GW, Lee TH, Cook EF, Brand DA, Weisberg MC, Goldman L.

Clinical characteristics and outcome of acute myocardial infarction

in patients with initially normal or nonspecific electrocardiograms (a

report from the Multicenter Chest Pain Study). Am J Cardiol 1989;64:

1087-1092.

62. Akkerhuis KM, Klootwijk PA, Lindeboom W, Umans VA, Meij S, Kint

PP,Simoons ML. Recurrent ischaemia during continuous multilead

ST-segment monitoring identifies patients with acute coronary syndromes

at high risk of adverse cardiac events; meta-analysis of three

studies involving 995 patients. Eur Heart J 2001;22:1997-2006.

63. Gottlieb SO, Weisfeldt ML, Ouyang P, Mellits ED, Gerstenblith G.

Silent ischemia as a marker for early unfavorable outcomes in patients

with unstable angina. N Engl J Med 1986;314:1214-1219.

64. Jernberg T, Lindahl B, Wallentin L. The combination of a continuous

12-lead ECG and troponin T; a valuable tool for risk stratification

during the first 6 h in patients with Chest pain and a non-diagnostic

ECG. Eur Heart J 2000;21:1464-1472.

65. Patel DJ, Holdright DR, Knight CJ, Mulcahy D, Thakrar B, Wright

C,Sparrow J, Wicks M, Hubbard W, Thomas R, Sutton GC, Hendry

G,Purcell H, Fox K. Early continuous ST segment monito ring in unstable

angina: prognostic value additional to the clinical charac teristics

and the admission ectrocardiogram. Heart 1996;75:222-228.

66. Nyman I, Wallentin L, Areskog M, Areskog NH, Swahn E. Risk stratifica

tion by early exercise testing after an episode of unstable coronary

artery disease. The RISC Study Group. Int J Cardiol 1993;39:131-142.

67. Eggers KM, Oldgren J, Nordenskjold A, Lindahl B. Diagnostic value

of serial measurement of cardiac markers in patients with Chest pain:

limited value of adding myoglobin to troponin I for exclusion of myocar

dial infarction. Am Heart J 2004; 148:574-581.

68. Thygesen K, Alpert JS, White HD. Universal definition of myocardial

infarction. Personal Communication. Antman EM, Tanasijevic MJ,

Thompson B, chactman M, McCabe CH, Cannon CP, Fischer GA,

Fung AY, Thompson C, Wybenga D, Braunwald E. Cardiac-specific

tropo nin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute

coronary syndromes. N Engl J Med 1996;335:1342-1349.

69. Hamm CW, Ravkilde J, Gerhardt W, Jorgensen P, Peheim E, Ljungdahl

L,Goldmann B, Katus HA. The prognostic value of serum troponin T

in unstable angina. N Engl J Med 1992;327:146-150.

70. James SK, Lindahl B, Siegbahn A, Stridsberg M, Venge P, Armstrong

P, Barnathan ES, Califf R, Topol EJ, Simoons ML, Wallentin L. N-

terminal pro-brain natriuretic peptide and other risk markers for the

separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction

in patients with unstable coronary artery disease: a Global Utilization

of Strategies To Open occluded arteries (GUSTO)-IV substudy.

Circulation 2003;108:275-281.

71. Lindahl B, Diderholm E, Lagerqvist B, Venge P, Wallentin L. Mechanisms

behind the prognostic value of troponin T in unstable coronary

ar tery disease: a FRISC II substudy. J Am Coll Cardiol 2001;38:979-

986.

72. Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA, Vicari R, Frey MJ,

Lakkis N, Neumann FJ, Robertson DH, DeLucca PT, DiBattiste PM,

Gibson CM, Braunwald E. Comparison of early invasive and conservative

strategies in patients with unstable coronary syndromes treated

with the glyco-protein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med 2001;

344:1879-1887.

74. Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B, Vahanian A, Adgey J, Miguel

CM, Rutsch W, Berger J, Kootstra J, Simoons ML. Benefit of abciximab

in patients with refractory unstable angina in relation to serum

troponin T levels. c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory

Angina (CAPTURE) Study Investigators. N Engl J Med 1999;340:

1623-1629.

75. Heeschen C, Hamm CW, Goldmann B, Deu A, Langenbrink L, White

HD.Troponin concentrations for stratification of patients with acute

coron ary syndromes in relation to therapeutic efficacy of tirofiban.

PRISM Study Investigators. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic

Syndrome Management. Lancet 99;354:1757-1762.

76. Hamm CW, Goldmann BU, Heeschen C, Kreymann G, Berger J,

Meinertz T. Emergency room triage of patients with acute Chest pain

by means of rapid testing for cardiac troponin Tor troponin I. N Engl

J Med 1997;337:1648-1653.

77. Apple FS, Murakami MM, Pearce LA, Herzog CA. Predictive value

of cardiac troponin I and T for subsequent death in end-stage renal

disea se. Circulation 2002; 106:2941-2945.

78. Aviles RJ, Askari AT, Lindahl B, Wallentin L, Jia G, Ohman EM,

Mahaffey KW, Newby LK, Califf RM, Simoons ML, Topol EJ, Berger

P, Lauer MS. Troponin T levels in patients with acute coronary syndromes,

with or without renal dysfunction. N Engl J Med 2002;346:2047-

2052.

79. Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J, Simoons ML. Predictive value

of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a

comparative analysis. CAPTURE Investigators. Chimeric c7E3 Anti-

Platelet Therapy in Unstable angina REfractory to standard treatment

trial. J Am Coll Cardiol 2000;35:1535-1542.

80. Morrow DA, Rifai N, Antman EM, Weiner DL, McCabe CH, Cannon

CP, Braunwald E. C-reactive protein is a potent predictor of morta lity

inde pendently of and in combination with troponin T in acute coronary

syndromes: a TIMI 11A substudy. Thrombolysis in myo cardial

infarc tion. J Am Coll Cardiol 1998;31:1460-1465.

81. de Winter RJ, Koch KT, van Straalen JP, Heyde G, Bax M, Schotborgh

CE, Mulder KJ, Sanders GT, Fischer J, Tijssen JG, Piek JJ. C-reactive

protein and coronary events following percutaneous coronary angioplasty.

Am J Med 2003;115:85-90.

82. de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, Omland T, Sabatine MS,

McCabe CH, Hall C, Cannon CP, Braunwald E. The prognostic value

of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes.

N Engl J Med 2001;345:1014-1021.

83. Jernberg T, Stridsberg M, Venge P, Lindahl B. N-terminal pro brain

natriuretic peptide on admission for early risk stratification of patients

with Chest pain and no ST-segment elevation. J Am Coll Cardiol 2002;

40:437-445.

84. Heeschen C, Hamm CW, Mitrovic V, Lantelme NH, White HD. N-terminal

pro-B-type natriuretic peptide levels for dynamic risk stratification

of patients with acute coronary syndromes. Circulation 2004;

110:3206-3212.

85. Weber M, Kleine C, Keil E, Rau M, Berkowitsch A, Elsaesser A,

Mitrovic V, Hamm C. Release pattern of N-terminal pro B-type natriuretic

peptide (NT-proBNP) in acute coronary syndromes. Clin Res

Cardiol 2006;95:270-280.

86. Mueller C, Laule-Kilian K, Schindler C, Klima T, Frana B, Rodriguez

D, Scholer A, Christ M, Perruchoud AP. Cost-effectiveness of B-type

natriuretic eptide testing in patients with acute dyspnea. Arch Intern

Med2006;166:1081-1087.

87. Al Suwaidi J, Reddan DN, Williams K, Pieper KS, Harrington RA,

Califf RM, Granger CB, Ohman EM, Holmes DR Jr. Prognostic implications

of abnormalities in renal function in patients with acute coronary

syn dromes. Circulation 2002; 106:974-980.

88. Masoudi FA, Plomondon ME, Magid DJ, Sales A, Rumsfeld JS. Renal

insufficiency and mortality from acute coronary syndromes. Am

Heart J 2004;147:623-629.

89. Weber JA, van Zanten AP. Interferences in current methods for measure

ments of creatinine. Clin Chem 1991;37:695-700.

90. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from

serum creatinine. Nephron 1976; 16:31-41.

91. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more

accu rate method to estimate glomerular filtration rate from serum

creati nine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal

Disease Study Group. Ann Intern Med 1999; 130:461-470.

92. Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E, Murphy SA,

Budaj A,Varshavsky S, Wolff AA, Skene A, McCabe CH, Braunwald

E; MERLIN-TIMI 36 Trial Investigators. Effects of ranolazine on recurrent

cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute

coro nary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA

2007;297:1775-1783.

93. Coll E, Botey A, Alvarez L, Poch E, Quinto L, Saurina A, Vera M,

Piera C, Darnell A. Serum cystatin C as a new marker for noninvasive


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

esti mation of glomerular filtration rate and as a marker for early renal

impai rment. Am J Kidney Dis 2000;36:29-34.

94. Shlipak MG, Sarnak MJ, Katz R, Fried LF, Seliger SL, Newman AB,

Siscovick DS, Stehman-Breen C. Cystatin C and the risk of death and

car dio vascular events among elderly persons. N Engl J Med 2005;352:

2049-2060.

95. Jernberg T, Lindahl B, James S, Larsson A, Hansson LO, Wallentin L.

Cystatin C: a novel predictor of outcome in suspected or confirmed

non-ST-elevation acute coronary syndrome. Circulation 2004;110:

2342-2348.

96. Baldus S, Heeschen C, Meinertz T, Zeiher AM, Eiserich JP, Munzel

T, Simoons ML, Hamm CW. Myeloperoxidase serum levels predict

risk in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2003;108:

1440-1445.

97. Brennan ML, Penn MS, Van Lente F, Nambi V, Shishehbor MH, Aviles

RJ, Goormastic M, Pepoy ML, McErlean ES, Topol EJ, Nissen SE,

Hazen SL.Prognostic value of myeloperoxidase in patients with Chest

pain. N Engl J Med 2003;349:1595-1604.

98. Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, van den Brand MJ, Boersma

E, Zeiher AM, Simoons ML. Soluble CD40 ligand in acute coronary

syndromes. N Engl J Med 2003;348:1104-1111.

99. Varo N, de Lemos JA, Libby P, Morrow DA, Murphy SA, Nuzzo R,

Gibson CM, Cannon CP, Braunwald E, Schonbeck U. Soluble CD40L:

risk prediction after acute coronary syndromes. Circulation 2003;108:

1049-1052.

100. Antman EM, Grudzien C, Sacks DB. Evaluation of a rapid bedside

assay for detection of serum cardiac troponin T. JAMA 1995;273:

1279-1282.

101. Ohman EM, Armstrong PW, White HD, Granger CB, Wilcox RG,

Weaver WD, Gibler WB, Stebbins AL, Cianciolo C, Califf RM, Topol

EJ. Risk stratification with a point-of-care cardiac troponin T test in

acute myocardial infarction. GUSTOIII Investigators. Global Use of

Strategies To Open Occluded Coronary Arteries. Am J Cardiol 1999;

84:1281-1286.

102. Wu AH, Apple FS, Gibler WB, Jesse RL, Warshaw MM, Valdes R Jr

National Academy of Clinical Biochemistry Standards of Laboratory

Practice: recommendations for the use of cardiac markers in coronary

artery diseases. Clin Chem 1999;45:1104-1121.

103. Sylven C, Lindahl S, Hellkvist K, Nyquist O, Rasmanis G. Excellent

reliability of nurse-based bedside diagnosis of acute myocardial infarction

by rapid dry-strip creatine kinase MB, myoglobin, and troponin

T. Am Heart J 1998;135:677-683.

104. Muller-Bardorff M, Rauscher T, Kampmann M, Schoolmann S,

Laufen berg F, Mangold D, Zerback R, Remppis A, Katus HA. Quantitative

bedside assay for cardiac troponin T: a complementary method

to centralized laboratory testing. Clin Chem 1999;45:1002-1008.

105. Cheitlin MD, Armstrong WF, Aurigemma GP, Beller GA, Bierman

FZ, Davis JL, Douglas PS, Faxon DP, Gillam LD, Kimball TR, Kussmaul

WG,Pearlman AS, Philbrick JT, Rakowski H, Thys DM, Antman

EM, Smith SC Jr, Alpert JS, Gregoratos G, Anderson JL, Hiratzka LF,

Hunt SA, Fuster V, Jacobs AK, Gibbons RJ, Russell RO. ACC/AHA/

ASE 2003 guideline update for the clinical application of echocardiography:

summary article: a report of the American College of

Car dio logy/American Heart Association Task Force on Practice Guide

lines (ACC/AHA/ASE Committee to Update the 1997 Guideli nes

for the Clinical Application of Echocardiography). Circulation 2003;

108:1146-1162.

106. Amanullah AM, Lindvall K. Predischarge exercise echocardiography

in patients with unstable angina who respond to medical treatment.

Clin Cardiol 1992;15:417-423.

107. Amanullah AM, Lindvall K, Bevegard S. Prognostic significance of

exer cise thallium-201 myocardial perfusion imaging compared to

stress echocardiography and clinical variables in patients with unstable

angina who respond to medical treatment. Int J Cardiol 1993;39:

71-78.

108. Brown KA. Prognostic value of thallium-201 myocardial perfusion

imaging in patients with unstable angina who respond to medical

treatment. J Am Coll Cardiol 1991;17:1053-1057.

109. Kwong RY, Schussheim AE, Rekhraj S, Aletras AH, Geller N, Davis

J,Christian TF, Balaban RS, Arai AE. Detecting acute coronary syndrome

in the emergency department with cardiac magnetic reso nance

imaging. Circulation 2003; 107:531-537.

110. Udelson JE, Beshansky JR, Ballin DS, Feldman JA, Griffith JL, Handler

J Heller GV, Hendel RC, Pope JH, Ruthazer R, Spiegler EJ, Woolard

RH, Selker HP. Myocardial perfusion imaging for evaluation and

triage of patients with suspected acute cardiac ischemia: a randomized

con trolled trial. JAMA 2;288:2693-2700.

111. Luchi RJ, Scott SM, Deupree RH. Comparison of medical and surgical

treatment for unstable angina pectoris. Results of a Veterans Administration

Cooperative Study. N Engl J Med 1987; 316:977-984.

112. Dirksen MS, Jukema JW, Bax JJ, Lamb HJ, Boersma E, Tuinenburg

JC, Geleijns J, van der Wall EE, de Roos A. Cardiac multidetector-row

com pu ted tomography in patients with unstable angina. Am J Cardiol

2005; 95:457-461.

113. Hasdai D, Lev EI, Behar S, Boyko V, Danchin N, Vahanian A, Battler

A. Acute coronary syndromes in patients with pre-existing moderate

to severe valvular disease of the heart: lessons from the Euro-Heart

Sur vey of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2003;24:623-629.

114. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, Hubbard R, Farrington P, Vallance P.

Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination.

N Engl J Med 2004;351:2611-2618

115. Fedullo PF, Tapson VF. Clinical practice. The evaluation of suspected

pulmonary embolism. N Engl J Med 2003;349:1247-1256. James P,

Ellis CJ, Whitlock RM, McNeil AR, Henley J, Anderson NE. Rela tion

bet ween troponin T concentration and mortality in patients presenting

with an acute stroke: observational study. BMJ 2000;320: 1502-

1504.

116. Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ, Pieper KS, Eagle KA, de Werf

FV, Avezum A, Goodman SG, Flather MD, Anderson FA Jr, Granger

CB. Pre diction of risk of death and myocardial infarction in the six

months after presentation with acute coronary syndrome: prospective

multina tional observational study (GRACE). BMJ 2006;333:1091.

117. Granger CB, Goldberg RJ, Dabbous O, Pieper KS, Eagle KA, Cannon

CP, Van De Werf F, Avezum A, Goodman SG, Flather MD, Fox KA.

118. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary

events. Arch Intern Med 2003; 163:2345-2353.

119. de Araujo Goncalves P, Ferreira J, Aguiar C, Seabra-Gomes R. TIMI,

PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and

inter ac tion with revascularization in NSTE-ACS. Eur Heart J 2005;

26:865-872.

120. Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, McCabe CH, Horacek T, Papuchis

G, Mautner B, Corbalan R, Radley D, Braunwald E. The TIMI risk

score for unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication

and therapeutic decision making. JAMA 2000;284:835-842

121. Lagerqvist B, Diderholm E, Lindahl B, Husted S, Kontny F, Stahle E,

Swahn E, Venge P, Siegbahn A, Wallentin L. FRISC score for selection

of patients for an early invasive treatment strategy in unstable coronary

artery disease. Heart 2005;91:1047-1052.

122. Lagerqvist B, Husted S, Kontny F, Stahle E, Swahn E, Wallentin L. 5-

year outcomes in the FRISC-II randomised trial of an invasive versus a

non-invasive strategy in non-ST-elevation acute coronary syndrome:

a follow-up study. Lancet 2006;368:998-1004.

123. Boersma E, Pieper KS, Steyerberg EW, Wilcox RG, Chang WC, Lee

KL, Akkerhuis KM, Harrington RA, Deckers JW, Armstrong PW,

Lincoff AM, Califf RM, Topol EJ, Simoons ML. Predictors of outcome

in patients with acute coronary syndromes without persistent ST-segment

elevation. Results from an international trial of 9461 patients.

The PURSUIT Investigators. Circulation 2000;101:2557-2567.

124. Telford AM, Wilson C. Trial of heparin versus atenolol in prevention

of myocardial infarction in intermediate coronary syndrome. Lancet

1981;1:1225-1228.

125. Lubsen J, Tijssen JG. Efficacy of nifedipine and metoprolol in the early

treatment of unstable angina in the coronary care unit: findings from

the Holland Interuniversity Nifedipine/metoprolol Trial (HINT). Am

J Cardiol 1987;60:18A-25A.

126. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clini

cal trials in heart disease. II. Unstable angina, heart failure, primary

pre vention with aspirin, and risk factor modification. JAMA 1988;

260:2259-2263.


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

127. The MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in acute myocardial

infar c tion (MIAMI). A randomised placebo-controlled international

trial. Eur Heart J 1985;6:199-226.

128. Kaplan K, Davison R, Parker M, Przybylek J, Teagarden JR, Lesch M.

Intra venous nitroglycerin for the treatment of angina at rest unresponsive

to standard nitrate therapy. Am J Cardiol 1983;51:694-698.

129. DePace NL, Herling IM, Kotler MN, Hakki AH, Spielman SR, Segal BL.

Intravenous nitroglycerin for rest angina. Potential pathophysiologic

mechanisms of action. Arch Intern Med 1982;142:1806-1809.

130. Roubin GS, Harris PJ, Eckhardt I, Hensley W, Kelly DT. Intravenous

nitro glycerine in refractory unstable angina pectoris. Aust N Z J Med

1982; 12:598-602.

131. Curfman GD, Heinsimer JA, Lozner EC, Fung HL. Intravenous nitroglycerin

in the treatment of spontaneous angina pectoris: a prospective,randomized

trial. Circulation 1983;67:276-282.

132. Dellborg M, Gustafsson G, Swedberg K. Buccal versus intravenous

nitro glycerin in unstable angina pectoris. Eur J Clin Pharmacol 1991;

41:5-9.

133. Theroux P, Taeymans Y, Morissette D, Bosch X, Pelletier GB, Waters

DD. A randomized study comparing propranolol and diltiazem in the

treat ment of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1985;5:717-722.

134. Parodi O, Simonetti I, Michelassi C, Carpeggiani C, Biagini A, L’Abbate

A,Maseri A. Comparison of verapamil and propranolol therapy for

angina pectoris at rest: a randomized, multiple-crossover, controlled

trial in the coronary care unit. Am J Cardiol 1986; 57:899-906.

135. Smith NL, Reiber GE, Psaty BM, Heckbert SR, Siscovick DS, Ritchie

JL, Every NR, Koepsell TD. Health outcomes associated with betabloc

ker and diltiazem treatment of unstable angina. J Am Coll Cardiol

1998;32:1305-1311.

136. Gibson RS, Young PM, Boden WE, Schechtman K, Roberts R. Prognostic

significance and beneficial effect of diltiazem on the incidence

of early recurrent ischemia after non-Q-wave myocardial infarction:

resul ts from the Multicenter Diltiazem Reinfarction Study. Am J Cardiol

1987;60:203-209.

137. Held PH, Yusuf S, Furberg CD. Calcium channel blockers in acute

myo cardial infarction and unstable angina: an overview. BMJ 1989;

299:1187-1192.

138. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, Siscovick DS, Raghunathan TE,

Weiss NS, Rosendaal FR, Lemaitre RN, Smith NL, Wahl PW, Wagner

EH, Furberg CD. The risk of myocardial infarction associated with

anti hy pertensive drug therapies. JAMA 1995;274:620-625.

139. Yusuf S, Held P, Furberg C. Update of effects of calcium antagonists

in myocardial infarction or angina in light of the second Danish Verapamil

Infarction Trial (DAVIT-II) and other recent studies. Am J

Cardiol 1991;67:1295-1297.

140. Boden WE, van Gilst WH, Scheldewaert RG, Starkey IR, Carlier MF,

Julian DG, Whitehead A, Bertrand ME, Col JJ, Pedersen OL, Lie KI,

Santoni JP, Fox KM. Diltiazem in acute myocardial infarction treated

with thrombolytic agents: a randomised placebo-controlled trial. Inco

m plete Infarction Trial of European Research Collaborators Eva luating

Prognosis post-Thrombolysis (INTERCEPT). Lancet 2000;355:

1751-1756.

141. Borer JS. Therapeutic effects of I(f) blockade: evidence and perspective.

Pharmacol Res 2006;53:440-445.

142. McClellan KJ, Plosker GL. Trimetazidine. A review of its use in stable

angina pectoris and other coronary conditions. Drugs 1999;58:143-

157.

143. Chaitman BR. Ranolazine for the treatment of chronic angina and

poten tial use in other cardiovascular conditions. Circulation 2006;

113:2462-2472.

144. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients

with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) random

ised trial. Lancet 2002;359:1269-1275.

145. Harrington RA, Becker RC, Ezekowitz M, Meade TW, O’Connor CM,

Vorchheimer DA, Guyatt GH. Antithrombotic therapy for coronary

artery disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and

Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:513S-548S.

146. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the

Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic

Thera py. Chest 2004;126:188S-203S.

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

147. Theroux P, Ouimet H, McCans J, Latour JG, Joly P, Levy G, Pelletier

E, Juneau M, Stasiak J, deGuise P, Pelletier GB, Rinzler D, Waters DD.

Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med

1988;319:1105-1111.

148. Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, Weitz JI, Ginsberg JS, Yusuf

S.Unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin in acute

cor onary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet

2000;355:1936-1942.

149. Collins R, MacMahon S, Flather M, Baigent C, Remvig L, Mortensen

S,Appleby P, Godwin J, Yusuf S, Peto R. Clinical effects of anticoagulant

therapy in suspected acute myocardial infarction: systematic overview

of randomised trials. BMJ 1996;313:652-659.

150. Oler A, Whooley MA, Oler J, Grady D. Adding heparin to aspirin reduces

the incidence of myocardial infarction and death in patients with

unstable angina. A meta-analysis. JAMA 1996;276:811-815.

151. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, Turpie AG, Bernink PJ, Salein

D,Bayes De Luna A, Fox K, Lablanche JM, Radley D, Premmereur

J,Braunwald E. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events

in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. Results of the

thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B trial. Circulation

1999;100:1593-1601.

152. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, Turpie AG, Fromell GJ, Good man

S, Langer A, Califf RM, Fox KA, Premmereur J, Bigonzi F. A comparison

of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin

for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcu tane

ous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. N

Engl J Med 1997;337:447-452.

153. Fragmin and Fast Revascularisation During Instability in Coronary Artery

Disease Investigators. Long-term low-molecular-mass heparin in

unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised

multicentre study. Lancet 1999; 354:701-707.

154. Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease (FRISC)

Study Group. Low-molecular-weight heparin during instability in coro

nary artery disease. Lancet 1996;347:561-568.

155. Klein W, Buchwald A, Hillis SE, Monrad S, Sanz G, Turpie AG, van

derMeer J, Olaisson E, Undeland S, Ludwig K. Comparison of lowmolecular-weight

heparin with unfractionated heparin acutely and

with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary

artery disease. Fragmin in unstable coronary artery disease study

(FRIC). Circulation 1997; 96:61-68.

156. TIMI 11A Investigators. Dose-ranging trial of enoxaparin for unstable

angina: results of TIMI 11 A. The Thrombolysis in Myocardial Infarction

(TIMI) 11ATrial Investigators. J Am Coll Cardiol 1997;29:1474-

1482.

157. Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) Study

Group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary

artery disease. Lancet 1996;347:561-568.

158. Gurfinkel EP, Manos EJ, Mejail RI, Cerda MA, Duronto EA, Garcia

CN, Daroca AM, Mautner B. Low molecular weight heparin versus

regu lar heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and

silent ische mia. J Am Coll Cardiol 1995;26:313-318.

159. FRAX.I.S. (FRAxiparine in Ischemic Syndromes) Investigators. Compari

son of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low molecular

weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the

initial management of unstable angina or non-Qwave myocardial infarc

tion: FRAX.I.S. (Fraxiparine in Ischaemic Syndrome). Eur Heart J

1999;20:1553-1562.

160. Lindahl B, Venge P, Wallentin L. The FRISC experience with troponin

T. Use as decision tool and comparison with other prognostic markers.

Eur Heart J 1998;19(Suppl. N):N51-N58.

161. Blazing MA, de Lemos JA, White HD, Fox KA, Verheugt FW, Ardissino

D, DiBattiste PM, Palmisano J, Bilheimer DW, Snapinn SM, Ramsey

KE, Gardner LH, Hasselblad V, Pfeffer MA, Lewis EF, Braunwald E,

Califf RM. Safety and efficacy of enoxaparin vs. unfractionated heparin

in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syn dromes

who receive tirofiban and aspirin: a randomized controlled trial.

JAMA 2004;292:55-64.

162. Cohen M, Theroux P, Borzak S, Frey MJ, White HD, Van Mieghem

W,Senatore F, Lis J, Mukherjee R, Harris K, Bigonzi F. Randomized


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

doubleblind safety study of enoxaparin versus unfractionated hepa rin

in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes

treated with tirofiban and aspirin: the ACUTE II study. The antithrombo

tic combination using tirofiban and enoxaparin. Am Heart J

2002;144:470-477.

163. Goodman SG, Fitchett D, Armstrong PW, Tan M, Langer A. Randomized

evaluation of the safety and efficacy of enoxaparin versus unfractio

nated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation

acute coronary syndromes receiving the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor

eptifibatide. Circulation 2003;107:238-244.

164. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, Cohen M, Grines CL, Goodman

S,Kereiakes DJ, Langer A, Mahaffey KW, Nessel CC, Armstrong

PW,Avezum A, Aylward P, Becker RC, Biasucci L, Borzak S, Col J, Frey

MJ, Fry E, Gulba DC, Guneri S, Gurfinkel E, Harrington R, Hochman

JS, Kleiman NS, Leon MB, Lopez-Sendon JL, Pepine CJ, Ruzyllo W,

Steinhubl SR, Teirstein PS, Toro-Figueroa L, White H. Enoxaparin vs.

unfrac tionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment

elevation acute coronary syndromes managed with an intended early

inva sive strategy: primary results of the SYNERGY randomized trial.

JAMA 2004;292:45-54.

165. Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, Antman EM, Cohen M,

Goodman SG, Langer A, Blazing MA, Le-Moigne-Amrani A, de

Lemos JA, Nessel CC, Harrington RA, Ferguson JJ, Braunwald E,Califf

RM. Effi cacy and bleeding complications among patients random ized

to enoxa parin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in

non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a systematic

overview. JAMA 2004;292:89-96.

166. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Granger CB, Budaj A,

Peters RJG, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KAA. Effects of

Fonda parinux, a factor Xa inhibitor, on mortality and reinfarction in

patients with acute myocardial infarction presenting with ST-segment

elevation. Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes

(OASIS)-6 Investigators. JAMA 2006;295:1519-1530.

167. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects

of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary

syn dromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-

502.

168. Alexander KP, Chen AY, Roe MT, Newby LK, Gibson CM,Allen-

LaPointe NM, Pollack C, Gibler WB, Ohman EM, Peterson ED.Excess

dosing of antiplatelet and antithrombin agents in the treatment of

non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. JAMA 2005;

294:3108-3116.

169. Ferguson J, Antman EM, Bates ER, Cohen M, Every NR, Harrington

RA, Pepine CJ, Theroux P. Combining enoxaparin and glycoprotein

IIb/IIIa antagonists for the treatment of acute coronary syndromes:

final results of the National Investigators Collaborating on Enoxaparin-

3(NICE-3) study. Am Heart J 2003;146:628-634.

170. James S, Armstrong P, Califf R, Husted S, Kontny F, Niemminen M,

Pfisterer M, Simoons ML, Wallentin L. Safety and efficacy of abci ximab

combined with dalteparin in treatment of acute coronary syndromes.

Eur Heart J 2002;23:1538-1545.

171. Mukherjee D, Mahaffey KW, Moliterno DJ, Harrington RA, Yadav

JS, Pieper KS, Gallup D, Dyke C, Roe MT, Berdan L, Lauer MS,

Manttari M,White HD, Califf RM, Topol EJ. Promise of combined

low-molecular-weight heparin and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition:

results from Platelet IIb/IIIa Antagonist for the Reduction of

Acute coronary syndrome events in a Global Organization Network B

(PARAGON B). Am Heart J 2002;144:995-1002.

172. ZeymerU, GittA, JungerC, Koeth O, Zahn R, Wienbergen H, Gottwik

M, Senges J. Clinical benefit of enoxaparin in patients with high-risk

acu te coronary syndromes without ST elevations in clinical prac tice.

Am J Cardiol 2006;98:19-22.

173. Simoons ML, Bobbink IW, Boland J, Gardien M, Klootwijk P, Lensing

AW, Ruzyllo W, Umans VA, Vahanian A, Van De Werf F, Zeymer U. A

dose-finding study of fondaparinux in patients with non-ST-segment

elevation acute coronary syndromes: the Pentasaccharide in Unstable

Angina (PENTUA) Study. J Am Coll Cardiol 2004;43:2183-2190.

174. Mehta SR, Steg PG, Granger CB, Bassand JP, Faxon DP, Weitz JI,

Afzal R,Rush B, Peters RJ, Natarajan MK, Velianou JL, Goodhart DM,

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Labinaz M,Tanguay JF, Fox KA, Yusuf S. Randomized, blinded trial

com paring fonda parinux with unfractionated heparin in patients

under going contempor ary percutaneous coronary ntervention: Arixtra

Study in Percutaneous Coronary Intervention: a Randomized Evalua

tion (ASPIRE) Pilot Trial.Circulation 2005; 111:1390-1397.

175. MICHELANGELO OASIS 5 Steering Committee; Mehta SR, Yusuf

S, Granger CB, Wallentin L, Peters RJ, Bassand JP, Budaj A, Joyner C,

Chrolavicus S, Fox KA. Design and rationale of the MICHELANGELO.

Orga nization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes

(OASIS)-5 trial program evaluating fondaparinux, a synthetic factor

Xa inhi bitor, in patients with non-ST-segment elevation acute coronary

syndromes. Am Heart J2005; 150:1107.

176. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Granger CB, Budaj A,

Peters RJ, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KA. Efficacy and safety

of fondaparinux compared to enoxaparin in 20,078 patients with

acu te coronary syndromes without ST segment elevation. The OASIS

(Orga ni zation to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes)-5

Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-1476.

177. Direct Thrombin Inhibitor Trialists’ Collaborative Group. Direct throm

bin inhibitors in acute coronary syndromes: principal results of

ame ta-analysis based on individual patients’ data. Lancet 2002;359:

294-302.

178. Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2)

Investigators. Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared

with heparin on death, myocardial infarction, refractory angina, and

revascularisation procedures in patients with acute myocardial ischaemia

without ST elevation: a randomised trial. Lancet 1999;353:429-

438.

179. Bittl JA, Chaitman BR, Feit F, Kimball W, Topol EJ. Bivalirudin versus

heparin during coronary angioplasty for unstable or postinfarction

angina: final report reanalysis of the Bivalirudin Angioplasty Study.

Am Heart J 2001; 142:952-959.

180. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, Feit F, Kleiman NS, Jackman

JD, Sarembock IJ, Cohen DJ, Spriggs D, Ebrahimi R, Keren G, Carr J,

Cohen EA, Betriu A, Desmet W, Kereiakes DJ, Rutsch W, Wilcox RG,

deFeyter PJ, Vahanian A, Topol EJ. Bivalirudin and provisional glycoprotein

IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein

IIb/ IIIa blockade during percutaneous coronary intervention:

REPLACE-2 randomized trial. JAMA 2003;289:853-863.

181. Lincoff AM, Kleiman NS, Kereiakes DJ, Feit F, Bittl JA, Jackman JD,

Sarembock IJ, Cohen DJ, Spriggs D, Ebrahimi R, Keren G, Carr J,

Cohen EA, Betriu A, Desmet W, Rutsch W, Wilcox RG, de Feyter PJ,

Vahanian A, Topol EJ. Long-term efficacy of bivalirudin and provisio

nal glycoprotein IIb/IIIa blockade vs. heparin and planned glyco

protein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary revascularization:REPLACE-2

randomized trial. JAMA 2004;292:696-703.

182. Silber S, Albertsson P, Aviles FF, Camici PG, Colombo A, Hamm C,

Jorgensen E, Marco J, Nordrehaug JE, Ruzyllo W, Urban P, Stone GW,

Wijns W. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The

Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the Euro pean

Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:804-847.

183. Dang CH, Durkalski VL, Nappi JM. Evaluation of treatment with

direct thrombin inhibitors in patients with heparin-induced thrombocytopenia.

Pharmacotherapy 2006;26:461-468.

184. Lubenow N, Greinacher A. Drugs for the prevention and treatment of

thrombosis in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Am

J Cardiovasc Drugs 2001;1:429-443.

185. Warkentin TE. Management of heparin-induced thrombocytopenia:

a critical comparison of lepirudin and argatroban. Thromb Res 2003;

110:73-82.

186. Stone GW, Bertrand M, Colombo A, Dangas G, Farkouh ME, Feit

F, Lansky AJ, Lincoff AM, Mehran R, Moses JW, Ohman M, White

HD. Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy

(ACUITY) trial: study design and rationale. Am Heart J 2004;148:764-

775.

187. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, Bertrand ME, Lincoff AM, Moses

JW, White HD, Pocock SJ, Ware JH, Feit F, Colombo A, Aylward

PE, Cequier AR, Darius H, Desmet W, Ebrahimi R, Hamon M,

Rasmussen LH, Rupprecht HJ, Hoekstra J, Mehran R, Ohman EM.


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Bivalir udin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med

2006;355:2203-2216.

188. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, Dotzer F, ten Berg J, Bollwein H,

Graf I, Ibrahim M, Pache J, Seyfarth M, Schuhlen H, Dirschinger J,

Berger PB, Schomig A. Abciximab in patients with acute coronary syndro

mes undergoing percutaneous coronary intervention after clopi do -

grel pretreatment: the ISAR-REACT 2 randomized trial. JAMA 2006;

295:1531-1538.

189. Brown D, Volkers P, Day S. An introductory note to the CHMP gui delines:

choice of the non-inferiority margin and data monitoring commi

ttees. Stat Med 2006;25:1623-1627.

190. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline

on the choice of the non-inferiority margin. Stat Med 2006;25:

1628-1638.

191. Andres AM, Tejedor IH. An approximate unconditional test of noninferiority

between two proportions. Stat Med 2001;20:2206-2208.

192. Brown D, Volkers P, Day S. An introductory note to CHMP guidelines:

choice of the non-inferiority margin and data monitoring committees.

Stat Med 2006;25:1623-1627.

193. Chow SC, Shao J. On non-inferiority margin and statistical tests in

active control trials. Stat Med 2006;25:1101-1113.

194. Hung HM, Wang SJ, O’Neill R. A regulatory perspective on choice

of margin and statistical inference issue in non-inferiority trials. Biometrical

J 2005;47:28-36; discussion 99-107.

195. Kang SH, Chen JJ. An approximate unconditional test of non-inferiority

between two proportions. Stat Med 2000;19:2089-2100.

196. Sidik K. Exact unconditional tests for testing non-inferiority in matche

d pairs design. Stat Med 2003;22:265-278.

197. Kaul S, Diamond GA. Making sense of noninferiority: a clinical and

sta t is tical perspective on its application to cardiovascular clinical

trials. Prog Cardiovasc Dis 2007;49:284-299.

198. Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E. The pharmacology

and management of the vitamin K antagonists: the Seventh

ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.

Chest 2004;126:204S-233S.

199. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H. Warfarin,

aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002;347:

969-974.

200. Andreotti F, Testa L, Biondi-Zoccai GG, Crea F. Aspirin plus warfarin

compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an

up da ted and comprehensive meta-analysis of 25 307 patients. Eur

Heart J 2006;27:519-526

201. Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS)

Investigators. Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation

in addition to aspirin in unstable angina. J Am Coll Cardiol

2001;37:475-484.

202. Buresly K, Eisenberg MJ, Zhang X, Pilote L. Bleeding complications

associated with combinations of aspirin, thienopyridine derivatives,and

warfarin in elderly patients following acute myocardial infarction.

Arch Intern Med 2005; 165:784-789.

203. Natarajan MK, Velianou JL, Turpie AG, Mehta SR, Raco D, Goodhart

DM,Afzal R, Ginsberg JS. A randomized pilot study of dalteparin

versus unfractionated heparin during percutaneous coronary interventions.

Am Heart J 2006;151:175.

204. Popma JJ, Berger P, Ohman EM, Harrington RA, Grines C, Weitz

JI.Antithrombotic therapy during percutaneous coronary intervention:

the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic

Therapy. Chest 2004;126:576S-599S.

205. Montalescot G, White HD, Gallo R, Cohen M, Steg PG, Aylward

PE, Bode C, Chiariello M, King SB III, Harrington RA, Desmet WJ,

Macaya C, Steinhubl SR. Enoxaparin versus unfractionated hepa rin in

elective percutaneous coronary intervention. N Engl J Med 2006;355:

1006-1017.

206. Majure DT, Aberegg SK. Fondaparinux versus enoxaparin in acute

coronary syndromes. N Engl J Med 2006;354:2829; author reply 2830.

207. Theroux P, Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, Juneau M. Aspirin

versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute

phase of unstable angina. Circulation 1993;88:2045-2048.

208. Cairns JA, Singer J, Gent M, Holder DA, Rogers D, Sackett DL,

Sealey B,Tanser P, Vandervoort M. One year mortality outcomes of

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

all coronary and intensive care unit patients with acute myocardial

infarc tion,unstable angina or other Chest pain in Hamilton, Ontario,

a city of 375,000 people. Can J Cardiol 1989;5:239-246.

209. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis

of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death,

myo cardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;

324:71 -86.

210. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel,

versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE).

CAPRIESteering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339.

211. Silberman S, Neukirch-Stoop C, Steg PG. Rapid desensitization procedure

for patients with aspirin hypersensitivity undergoing coronary

stenting. Am J Cardiol 2005;95:509-510.

212. Gollapudi RR, Teirstein PS, Stevenson DD, Simon RA. Aspirin sensitivity:implications

for patients with coronary artery disease. JAMA

2004; 292:3017-3023.

213. Ramanuja S, Breall JA, Kalaria VG. Approach to ‘aspirin allergy’ in

car diovascular patients. Circulation 2004;110:e1-e4.

214. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, Zhao F, Lewis BS, Kopecky SL, Diaz

R,Commerford PJ, Valentin V, Yusuf S. Effects of aspirin dose when

used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute

coronarysyndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable

angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Circulation 2003;

108:1682-1687.

215. Balsano F, Rizzon P, Violi F, Scrutinio D, Cimminiello C, Aguglia F,

Pasotti C, Rudelli G. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable

angina. A controlled multicenter clinical trial. The Studio della

Ticlopidina nell’Angina Instabile Group. Circulation 1990;82:17-26.

216. Budaj A, Yusuf S, Mehta SR, Fox KA, Tognoni G, Zhao F, Chrolavicius

S,Hunt D, Keltai M, Franzosi MG. Benefit of clopidogrel in patients

with acute coronary syndromes without ST-segment elevation in

various risk groups. Circulation 2002;106:1622-1626.

217. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub

P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM,

Hamm CW, Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot

G, Pearson TA, Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Brennan DM,

Fabry-Ribaudo L,Booth J, Topol EJ. Clopidogrel and aspirin versus

aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J

Med 2006; 354:1706-1717.

218. Chan AW, Moliterno DJ, Berger PB, Stone GW, DiBattiste PM, Yakubov

SL,Sapp SK, Wolski K, Bhatt DL, Topol EJ. Triple antiplatelet therapy

during percutaneous coronary intervention is associated with

improved out comes including one-year survival: results from the Do

Tirofiban and ReoProGive Similar Efficacy Outcome Trial (TARGET).

J Am Coll Cardiol 2003;42:1188-1195.

219. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT III, Fry ET, DeLago A, Wilmer C,

Topol EJ. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following

percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial.

JAMA 2002;288:2411-2420.

220. Fox KA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Benefits

and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients

under going surgical revascularization for non-ST-elevation acute

coro nary syndrome: the Clopidogrel in Unstable angina to prevent

Recu rrent ischemic Events (CURE) Trial. Circulation 2004;110:1202-

1208.

221. Kandzari DE, Berger PB, Kastrati A, Steinhubl SR, Mehilli J, Dotzer

F, TenBerg JM, Neumann FJ, Bollwein H, Dirschinger J, Schomig A.

Influence of treat ment duration with a 600-mg dose of clopidogrel before

percu ta neous corona ry revas cula ri za tion. J Am Coll Cardiol 2004;44:

2133-2136.

222. Montalescot G, Sideris G, Meuleman C, Bal-dit-Sollier C, Lellouche

N,Steg PG, Slama M, Milleron O, Collet JP, Henry P, Beygui F, Drouet

L. A randomized comparison of high clopidogrel loading doses in

patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:

the ALBION(Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to

Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis) trial.

J Am Coll Cardiol 2006;48:931-938.

223. Patti G, Colonna G, Pasceri V, Pepe LL, Montinaro A, Di Sciascio G.

Ran domized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction

of peri-procedural myocardial infarction in patients undergoing coro-


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

nary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy

for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study.

Circulation 2005;111:2099-2106.

224. von Beckerath N, Taubert D, Pogatsa-Murray G, Schomig E, Kastrati

A,Schomig A. Absorption, metabolization, and antiplatelet effects of

300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel: results of the

ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen:

Choose Between 3 High Oral Doses for Immediate Clopido grel

Effect)Trial. Circulation 2005; 112:2946-2950.

225. Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn HP, Fischer B, Valina CM, Ferenc

M, Gick M, Caputo A, Buttner HJ, Neumann FJ. Impact of the degree

of peri-interventional platelet inhibition after loading with clopidogrel

on early clinical outcome of elective coronary stent placement. J Am

Coll Cardiol 2006;48:1742-1750.

226. SzukT, Gyongyosi M, Homorodi N, Kristof E, Kiraly C, Edes IF,

Facsko A, Pavo N, Sodeck G, Strehblow C, Farhan S, Maurer G, Glogar

D, Domanovits H, Huber K, Edes I. Effect of timing of clopidogrel

admi nis tration on 30-day clinical outcomes: 300-mg loading dose

immediately after coronary stenting versus pretreatment 6 to 24 h

before stenting in a large unselected patient cohort. Am Heart J 2007;

153:289-295.

227. SYMPHONY Investigators. Comparison of sibrafiban with aspirin for

prevention of cardiovascular events after acute coronary syndromes:

a randomised trial. The SYMPHONY Investigators. Sibrafiban versus

Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events

Post-acute Coronary Syndromes. Lancet 2000;355:337-345.

228. Topol EJ, Easton D, Harrington RA, Amarenco P, Califf RM,Graffagnino

C, Davis S, Diener HC, Ferguson J, Fitzgerald D,Granett J, Shuaib A,

Koudstaal PJ, Theroux P, Van de Werf F,Sigmon K, Pieper K, Vallee

M, Willerson JT. Randomized, double-blind,placebo-controlled, international

trial of the oral IIb/IIIa antagonist lotrafiban in coronary and

cerebrovascular disease. Circulation 2003;108:399-406.

229. Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ, White H, Theroux P, Van

deWerf F, de Torbal A, Armstrong PW, Wallentin LC, Wilcox RG,

Simes J, Califf RM, Topol EJ, Simoons ML. Platelet glycoprotein IIb/

IIIa inhi bitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all

major randomized clinical trials. Lancet 2002;359:189-198.

230. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, Bhatt DL, White JA, Moliterno DJ,

Heeschen C, Hamm CW, Robbins MA, Kleiman NS, Theroux P, White

HD, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition in acute cor o-

nary syndromes. Gradient of benefit related to the revascularization

strategy. Eur Heart J 2002;23:1441-1448.

231. Boersma E, Akkerhuis KM, Theroux P, Califf RM, Topol EJ, Simoons

ML. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition in non-ST-elevation

acute coronary syndromes: early benefit during medical treatment

only, with additional protection during percutaneous coronary

interven tion. Circulation 1999;100:2045-2048.

232. Kong DF, Califf RM, Miller DP, Moliterno DJ, White HD, Harrington

RA, Tcheng JE, Lincoff AM, Hasselblad V, Topol EJ. Clinical outcomes

of therapeutic agents that block the platelet glycoprotein IIb/IIIa integrin

in ischemic heart disease. Circulation 1998;98:2829-2835.

233. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, Bhatt DL, White JA, Heeschen

C, Hamm CW, Moliterno DJ, Califf RM, White HD, Kleiman NS,

Theroux P,Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors reduce

mor tality in dia betic patients with non-ST-segment-elevation acute

coronary syndromes. Circulation 2001;104:2767-2771.

234. Simoons ML. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab

on outcome in patients with acute coronary syndromes without early

coronary revascularisation: the GUSTO IV-ACS randomised trial.

Lancet 2001;357:1915-1924.

235. PURSUIT Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa

with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. The

PURSUIT Trial Investigators. Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable

Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy. N Engl J

Med 1998;339:436-443.

236. PRISM Investigators. A comparison of aspirin plus tirofiban with

aspirin plus heparin for unstable angina. Platelet Receptor Inhibition

in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. N

Engl J Med1998;338:1498-1505.

237. PRISM PLUS Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave

myocar dial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome

Manage ment in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms

(PRISM-PLUS) Study Investigators. N Engl J Med 1998;338:1488-

1497.

238. Kong DF, Hasselblad V, Harrington RA, White HD, Tcheng JE,

Kandzari DE,Topol EJ, Califf RM. Meta-analysis of survival with

platelet glycoproteinIIb/IIIa antagonists for percutaneous coronary

inter ventions. Am J Cardiol 2003; 92:651-655.

239. EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade

and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization.

The EPILOG Investigators. N Engl J Med 1997;336:1689-1696.

240. EPISTENT Investigators. Randomised placebo-controlled and ball o-

on-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stent ing

with use of platelet glycoprotein-IIb/IIIa blockade. The EPISTENT

Inves tigators. Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting.

Lancet 1998;352:87-92.

241. Lincoff AM, Califf RM, Anderson KM, Weisman HF, Aguirre FV,

Kleiman NS, Harrington RA, Topol EJ. Evidence for prevention

of death and myocardial infarction with platelet membrane glycopro

teinIIb/IIIa receptor blockade by abciximab (c7E3 Fab) among

patients with unstable angina undergoing percutaneous coronary

revasculariza tion. EPIC Investigators. Evaluation of 7E3 in Preventing

Ischemic Com plications. J Am Coll Cardiol 1997;30:149-156.

242. Anderson KM, Califf RM, Stone GW, Neumann FJ, Montalescot

G,Miller DP, Ferguson JJ III, Willerson JT, Weisman HF, Topol EJ.

Long-term mortality benefit with abciximab in patients undergoing

percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2001;37:2059-

2065.

243. CAPTURE Investigators. Randomised placebo-controlled trial of

abcixi mab before and during coronary intervention in refractory

unstable angina: the CAPTURE Study. Lancet 1997;349:1429-1435.

244. Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann HC, Powers ER, Grines CL, Cohen

DJ Cohen EA, Bertrand M, Neumann FJ, Stone GW, DiBattiste PM,

Demopoulos L. Comparison of two platelet glycoprotein IIb/IIIa

inhibi tors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic

events with percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med

2001;344:1888-1894.

245. Moliterno DJ, Yakubov SJ, DiBattiste PM, Herrmann HC, Stone GW,

Macaya C, Neumann FJ, Ardissino D, Bassand JP, Borzi L, Yeung AC,

Harris KA, Demopoulos LA, Topol EJ. Outcomes at 6 months for the

direct comparison of tirofiban and abciximab during percutaneous

cor o nary revascularisation with stent placement: the TARGET followup

study. Lancet 2002;360:355-360.

246. IMPACT-I I Investigators. Randomised placebo-controlled trial of

effect of eptifibatide on complications of percutaneous coronary intervention:

IMPACT-I I. Integrilin to Minimise Platelet Aggregation and

Coronary Thrombosis-II. Lancet 1997;349:1422-1428.

247. ESPRIT Investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned

coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, placebo-controlled

trial. Lancet 2000;356:2037-2044.

248. RESTORE Investigators. Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade

with tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable

angina or acute myocardial infarction undergoing coronary

angio plasty. The RESTORE Investigators. Randomized Efficacy Study

of Tiro fiban for Outcomes and REstenosis. Circulation 1997;96:1445-

1453.

249. Valgimigli M, Percoco G, Barbieri D, Ferrari F, Guardigli G, Parrinello

G, Soukhomovskaia O, Ferrari R. The additive value of tirofiban

adminis tered with the high-dose bolus in the prevention of ischemic

compli cations during high-risk coronary angioplasty: the ADVANCE

Trial. J Am Coll Cardiol 2004;44:14-19.

250. Giugliano RP, Newby LK, Harrington RA, Gibson CM, Van de Werf

F, Armstrong P, Montalescot G, Gilbert J, Strony JT, Califf RM, Braunwald

E. The early glycoprotein IIb/IIIa inhibition in non-ST-segment

elevation acute coronary syndrome (EARLY ACS) trial: a randomized

placebo-controlled trial evaluating the clinical benefits of early frontloaded

eptifibatide in the treatment of patients with non-ST-segment

elevation acute coronary syndrome—study design and rationale. Am

Heart J 2005;149:994-1002.


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

251. Stone GW, Bertrand ME, Moses JW, Ohman EM, Lincoff AM,

Ware JH, Pocock SJ, McLaurin BT, Cox DA, Jafar MZ, Chandna H,

Hartmann F, Leisch F, trasser RH, Desaga M, Stuckey TD, Zelman

RB, Lieber IH,Cohen DJ, Mehran R, White HD. Routine upstream

initia tion vs. deferred selective use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors

in acute coronary syn dromes: the ACUITY timing trial. JAMA 2007;

297:591-602.

252. Bhatt DL, Roe MT, Peterson ED, Li Y, Chen AY, Harrington RA,

Greenbaum AB, Berger PB, Cannon CP, Cohen DJ, Gibson CM,

Saucedo JF, Kleiman NS, Hochman JS, Boden WE, Brindis RG,

Peacock WF, Smith SC Jr, Pollack CV Jr, Gibler WB, Ohman EM. Utili

z a tion of early invasive management strategies for high-risk patients

with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: resul ts

from the CRUSADE Quality Improvement Initiative. JAMA 2004;292:

2096-2104.

253. Lenzen MJ, Boersma E, Bertrand ME, Maier W, Moris C, Piscione

F,Sechtem U, Stahle E, Widimsky P, de Jaegere P, Scholte opReimer

WJ, Mercado N, Wijns W. Management and outcome of patients with

established coronary artery disease: the Euro Heart Survey on coronary

revascularization. Eur Heart J 2005;26:1169-1179.

254. Li YF, Spencer FA, Becker RC. Comparative efficacy of fibrinogen and

platelet supplementation on the in vitro reversibility of competitive

glycoprotein IIb/IIIa receptor-directed platelet inhibition. Am Heart

J2002;143:725-732.

255. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Brady WE, White HD, Fox

KA,Palmisano J, Ramsey KE, Bilheimer DW, Lewis EF, Pfeffer M,

Califf RM, Braunwald E. Enoxaparin versus unfractionated heparin

in patients treated with tirofiban, aspirin and an early conservative

initial manage ment strategy: results from the A phase of the A-to-Z

trial. Eur Heart J 2004;25:1688-1694.

256. Young JJ, Kereiakes DJ, Grines CL. Low-molecular-weight heparin

therapy in percutaneous coronary intervention: the NICE 1 and NICE

4 trials. National Investigators Collaborating on Enoxaparin Investigators.

J Invasive Cardiol 2000;12(Suppl. E):E14-E18.

257. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, Bertrand ME, Lincoff AM, Moses

JW, White HD, Pocock SJ, Ware JH, Feit F, Colombo A, Aylward P,

Cequier AR, Darius H, Desmet W, Ebrahimi R, Hamon M,Rasmussen

LH, Rupprecht HJ, Hoekstra JW, Mehran R, Ohman EM, for the

ACUITY Investigators. Bivalirudin for patients with acute coronary

syndromes. N Engl J Med 2006;355:2203-2216.

258. Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, Hirsh J, Roth G. Platelet-active

drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects:

the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic

Therapy. Chest 2004;126:234S-264S.

259. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical

read outs. J Thromb Haemost 2003;1:1710-1713.

260. Berglund U, Wallentin L. Persistent inhibition of platelet function during

long-term treatment with 75 mg acetylsalicylic acid daily in men

with unstable coronary artery disease. Eur Heart J 1991; 12:428-433.

261. Buchanan MR, Brister SJ. Individual variation in the effects of ASA

on platelet function: implications for the use of ASA clinically. Can J

Cardiol 1995; 11:221-227.

262. Helgason CM, Bolin KM, Hoff JA, Winkler SR, Mangat A, Tortorice

KL, Brace LD. Development of aspirin resistance in persons with

previous ischemic stroke. Stroke 1994;25:2331-2336.

263. Helgason CM, Tortorice KL, Winkler SR, Penney DW, Schuler JJ,

McClelland TJ, Brace LD. Aspirin response and failure in cerebral

infarc tion. Stroke 1993;24:345-350.

264. Helgason CM, Hoff JA, Kondos GT, Brace LD. Platelet aggregation in

patients with atrial fibrillation taking aspirin or warfarin. Stroke 1993;

24:1458-1461.

265. Mueller MR, Salat A, Stangl P, Murabito M, Pulaki S, Boehm D,

Koppensteiner R, Ergun E, Mittlboeck M, Schreiner W, Losert U,

Wolner E. Variable platelet response to low-dose ASA and the risk of

limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty.

Thromb Haemost 1997;78:1003-1007.

266. Weksler BB, Kent JL, Rudolph D, Scherer PB, Levy DE. Effects of

low dose aspirin on platelet function in patients with recent cerebral

ischemia. Stroke 1985; 16:5-9.

267. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, Johnston M, Yi Q, Yusuf S. Aspirin

resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial

infarction, Stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for

cardiovascular events. Circulation 2002;105:1650-1655.

268. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an

angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular

events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation

Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145-153.

269. Rocca B, Secchiero P, Ciabattoni G, Ranelletti FO, Catani L, Guidotti

L, Melloni E, Maggiano N, Zauli G, Patrono C. Cyclooxygenase-2

expre ssion is induced during human megakaryopoiesis and characteri

zes newly formed platelets. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: 7634-

7639.

270. Cipollone F, Ciabattoni G, Patrignani P, Pasquale M, Di Gregorio D,

Bucciarelli T, Davi G, Cuccurullo F, Patrono C. Oxidant stress and

aspirin-insensitive thromboxane biosynthesis in severe unstable

angina. Circulation 2000;102:1007-1013.

271. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco

S,Tournier B, Vyas SN, FitzGerald GA. Cyclooxygenase inhibitors and

the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345:1809-1817.

272. Kurth T, Glynn RJ, Walker AM, Chan KA, Buring JE, Hennekens

CH, Gaziano JM. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial

infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Circulation

2003;108:1191-1195.

273. MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect

of aspirin. Lancet 2003;361:573-574.

274. Gislason GH, Jacobsen S, Rasmussen JN, Rasmussen S, Buch P,

Friberg J, Schramm TK, Abildstrom SZ, Kober L, Madsen M, Torp-

Pedersen C. Risk of death or reinfarction associated with the use of

selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal

anti inflam matory drugs after acute myocardial infarction. Circulation

2006;113:2906-2913.

275. Nguyen TA, Diodati JG, Pharand C. Resistance to clopidogrel: a

review of the evidence. J Am Coll Cardiol 2005;45:1157-1164.

276. Geisler T, Langer H, Wydymus M, Gohring K, Zurn C, Bigalke B,

Stellos K, May AE, Gawaz M. Low response to clopidogrel is associated

with cardi ovascular outcome after coronary stent implantation. Eur

Heart J 2006;27:2420-2425.

277. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, O’Connor CM. Clopidogrel for coronary

stenting: response variability, drug resistance, and the effect of

pre-treatment platelet reactivity. Circulation 2003;107:2908-2913.

278. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, ShechterM, Bienart R, Goldenberg

I,Novikov I, Pres H, Savion N, Varon D, Hod H. Clopidogrel resistance

is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic

events in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2004;

109:3171-3175.

279. Saw J, Steinhubl SR, Berger PB, Kereiakes DJ, Serebruany VL,

Brennan D, Topol EJ. Lack of adverse clopidogrel-atorvastatin clinical

interaction from secondary analysis of a randomized, placebo-controlled

clopidogrel trial. Circulation 2003;108:921-924.

280. Lim MJ, Spencer FA, Gore JM, Dabbous OH, Agnelli G, Kline-Rogers

EM, Dibenedetto D, Eagle KA, Mehta RH. Impact of combi ned

pharmacologic treatment with clopidogrel and a statin on out comes

of patients with non-ST-segment elevation acute coronary syn dro mes:

perspectives from a large multinational registry. Eur Heart J 2005;26:

1063-1069.

281. van Hecken A, Depre M, Wynants K, Vanbilloen H, Verbruggen A,

Arnout J, Vanhove P, Cariou R, De Schepper PJ. Effect of clopidogrel

on naproxen-induced gastrointestinal blood loss in healthy volunteers.

Drug Metab Drug Interact 1998;14:193-205.

282. Collet JP, Montalescot G, Blanchet B, Tanguy ML, Golmard JL,

Choussat R, Beygui F, Payot L, Vignolles N, Metzger JP, Thomas D.

Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet agents on

acute coronary syndromes. Circulation 2004; 110:2361-2367.

283. Ho PM, Spertus JA, Masoudi FA, Reid KJ, Peterson ED, Magid DJ,

Krumholz HM, Rumsfeld JS. Impact of medication therapy discontinu

ation on mortality after myocardial infarction. Arch Intern Med

2006;166:1842-1847.

284. Jeremias A, Sylvia B, Bridges J, Kirtane AJ, Bigelow B, Pinto DS, Ho

KK, Cohen DJ, Garcia LA, Cutlip DE, Carrozza JP Jr. Stent thrombosis


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

after successful sirolimus-eluting stent implantation. Circulation 2004;

109:1930-1932.

285. Kaluza GL, Joseph J, Lee JR, Raizner ME, Raizner AE. Catastrophic

out comes of noncardiac surgery soon after coronary stenting. J Am

Coll Cardiol 2000;35:1288-1294.

286. Ong AT, Hoye A, Aoki J, van Mieghem CA, Rodriguez Granillo GA,

Sonnenschein K, Regar E, McFadden EP, Sianos G, van der Giessen

WJ, de Jaegere PP, de Feyter P, van Domburg RT, Serruys PW. Thirtyday

inci dence and six-month clinical outcome of thrombotic stent

occlusion after bare-metal, sirolimus, or paclitaxel stent implantation.

J Am Coll Cardiol 2005;45:947-953.

287. Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, Ge L, Sangiorgi GM, Stankovic G,

Airoldi F, Chieffo A, Montorfano M, Carlino M, Michev I, Corvaja N,

Briguori C, Gerckens U, Grube E, Colombo A. Incidence, predic tors,

and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting

stents. JAMA 2005;293:2126-2130.

288. McFadden EP, Stabile E, Regar E, Cheneau E, Ong AT, Kinnaird T,

Suddath WO, Weissman NJ, Torguson R, Kent KM, Pichard AD,

Satler LF, Waksman R, Serruys PW. Late thrombosis in drug-eluting

coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet

2004;364:1519-1521.

289. Wilson SH, Fasseas P, Orford JL, Lennon RJ, Horlocker T, Charnoff

NE, Melby S, Berger PB. Clinical outcome of patients undergoing

non-cardiac surgery in the two months following coronary stenting. J

Am Coll Cardiol 2003;42:234-240.

290. Albaladejo P, Marret E, Piriou V, Samama CM. Perioperative mana ge -

ment of antiplatelet agents in patients with coronary stents: rec ommendations

of a French Task Force. Br J Anaesth 2006;97:580-582.

291. Grines CL, Bonow RO, Casey DE Jr, Gardner TJ, Lockhart PB, Moliterno

DJ, O’Gara P, Whitlow P. Prevention of premature discontinu ation of

dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents. A

Scien ce Advisory from the American Heart Association, Amer ican

Colle ge of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and

Inter ven tions, American College of Surgeons, and American Dental

Asso cia tion, with Representation from the American College of Physicia

ns. Circulation 2007;115:813-818.

292. Bertrand ME, LaBlanche JM, Tilmant PY, Thieuleux FA, Delforge MR,

Carre AG, Asseman P, Berzin B, Libersa C, Laurent JM. Frequency of

pro voked coronary arterial spasm in 1089 consecutive patients undergoing

coronary arteriography. Circulation 1982;65:1299-1306.

293. TIMI IIIB Investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a

comparison of early invasive and conservative strategies in unstable

angina and non-Q-wave myocardial infarction. Results of the TIMI

IIIBTrial. Thrombolysis in Myocardial Ischemia. Circulation 1994;89:

1545-1556.

294. FRISC II Investigators. Invasive compared with non-invasive treatment

in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised

mul-ticentre study. FRagmin and Fast Revascularisation during

InStability in Coronary artery disease Investigators. Lancet 1999;354:

708-715.

295. Rioufol G, Gilard M, Finet G, Ginon I, Boschat J, Andre-Fouet X. Evol

ution of spontaneous atherosclerotic plaque rupture with medi cal

therapy: long-term follow-up with intravascular ultrasound. Circulation

2004; 110:2875-2880.

296. Avanzas P, Arroyo-Espliguero R, Cosin-Sales J, Aldama G, Pizzi C,

Quiles J, Kaski JC. Markers of inflammation and multiple complex steno

ses (pancoronary plaque vulnerability) in patients with non-ST segment

elevation acute coronary syndromes. Heart 2004;90:847-852.

297. Rodriguez-Granillo GA, Garcia-Garcia HM, Valgimigli M, Vaina S,

vanMieghem C, van Geuns RJ, van der Ent M, Regar E, de Jaegere P,

vander Giessen W, de Feyter P, Serruys PW. Global characterization of

cor onary plaque rupture phenotype using three-vessel intravascular

ultra sound radiofrequency data analysis. Eur Heart J 2006;27:1921-

1927.

298. Rodriguez-Granillo GA, McFadden EP, Valgimigli M, van Mieghem

CA,Regar E, de Feyter PJ, Serruys PW. Coronary plaque composition

of non-culprit lesions, assessed by in vivo intracoronary ultrasound

radio fre quency data analysis, is related to clinical presentation. Am

Heart J2006;151:1020-1024.

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

299. Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscells SW, Litovsky S, Rumberger J,

Badimon JJ, Stefanadis C, Moreno P, Pasterkamp G, Fayad Z, Stone

PH, axman S, Raggi P, Madjid M, Zarrabi A, Burke A, Yuan C,

Fitzgerald PJ, Siscovick DS, de Korte CL, Aikawa M, Juhani Airaksinen

KE, Assmann G, Becker CR, Chesebro JH, Farb A, Galis ZS, Jackson

C, Jang IK, Koenig W, Lodder RA, March K, Demirovic J, Navab M,

Priori SG, Rekhter MD, Bahr R, Grundy SM, Mehran R, Colombo

A, Boerwinkle E, Ballantyne C, Insull W Jr, Schwartz RS, Vogel R,

Serruys PW, Hansson GK, Faxon DP, Kaul S, Drexler H,Greenland

P, Muller JE, Virmani R, Ridker PM, Zipes DP, Shah PK,Willerson

JT. From vulne rable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions

and risk assessment strategies: part I. Circulation 2003;108:

1664-1672.

300. Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscells SW, Litovsky S, Rumberger J,

Badimon JJ, Stefanadis C, Moreno P, Pasterkamp G, Fayad Z, Stone

PH, Waxman S, Raggi P, Madjid M, Zarrabi A, Burke A, Yuan C,

Fitzgerald PJ, Siscovick DS, de Korte CL, Aikawa M, Airaksinen KE,

Assmann G, Becker CR, Chesebro JH, Farb A, Galis ZS, Jackson C,

Jang IK, Koenig W, Lodder RA, March K, Demirovic J, Navab M,

Priori SG, Rekhter MD, Bahr R, Grundy SM, Mehran R, Colombo A,

Boerwinkle E, Ballantyne C, Insull W Jr, Schwartz RS, Vogel R, Serruys

PW, Hansson GK, Faxon DP, Kaul S, Drexler H, Greenland P, Muller

JE, Virmani R, Ridker PM, Zipes DP, Shah PK, Willerson JT. From

vulne rable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and

risk assess ment strategies: part II. Circulation 2003;108:1772-1778.

301. Mercado N, Maier W, Boersma E, Bucher C, de Valk V, O’Neill WW,

Gersh BJ, Meier B, Serruys PW, Wijns W. Clinical and angiographic

out come of patients with mild coronary lesions treated with balloon

angio plasty or coronary stenting. Implications for mechanical plaque

sealing. Eur Heart J 2003;24:541-551.

302. Al-Khatib SM, Granger CB, Huang Y, Lee KL, Califf RM, Simoons

ML, Armstrong PW, Van de Werf F, White HD, Simes RJ, Moliterno

DJ, Topol EJ, Harrington RA. Sustained ventricular arrhythmias

among patients with acute coronary syndromes with no ST-seg ment

elevation:incidence, predictors, and outcomes. Circulation 2002;106:

309-312.

303. Srichai MB, Jaber WA, Prior DL, Marso SP, Houghtaling PL, Menon

V,Simoons ML, Harrington RA, Hochman JS. Evaluating the benefits

of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in heart failure at baseline in acute

coronary syndromes. Am Heart J 2004;147:84-90.

304. Yan AT, Yan RT, Tan M, Chow CM, Fitchett DH, Georgescu AA, Hassan

Q, Luchansky J, Langer A, Goodman SG. ST-segment depression in

non-ST elevation acute coronary syndromes: quantitative analysis

may not provide incremental prognostic value beyond comprehensive

risk strati fication. Am Heart J 06;152:270-276.

305. Bholasingh R, Cornel JH, Kamp O, van Straalen JP, Sanders GT,

Tijssen JG, Umans VA, Visser CA, de Winter RJ. Prognostic value of

pre discharge dobutamine stress echocardiography in Chest pain patien

ts with a negative cardiac troponin T. J Am Coll Cardiol 2003;41:

596-602.

306. Mehta SR, Cannon CP, Fox KA, Wallentin L, Boden WE, Spacek

R,Widimsky P, McCullough PA, Hunt D, Braunwald E, Yusuf S. Routine

vs.selective invasive strategies in patients with acute coronary

syn dromes: a collaborative meta-analysis of randomized trials. JAMA

2005;293:2908-2917.

307. Diderholm E, Andren B, Frostfeldt G, Genberg M, Jernberg T,

Lagerqvist B, Lindahl B, Venge P, Wallentin L. The prognostic and

thera peutic implications of increased troponin T levels and ST depression

in unstable coronary artery disease: the FRISC II invasive troponin

T elec trocardiogram substudy. Am Heart J 2002;143:760-767.

308. Lagerqvist B, Husted S, Kontny F, Naslund U, Stahle E, Swahn E,

Wallentin L. A long-term perspective on the protective effects of an

early invasive strategy in unstable coronary artery disease: two-year

follow-up of the FRISC-II invasive study. J Am Coll Cardiol 2002;40:

1902-1914.

309. Bavry AA, Kumbhani DJ, Rassi AN, Bhatt DL, Askari AT. Benefit of

early invasive therapy in acute coronary syndromes: a meta-analysis of

con temporary randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2006;48:

1319-1325.


Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

310. Fox KA, Poole-Wilson P, Clayton TC, Henderson RA, Shaw TR,

Wheatley DJ, Knight R, Pocock SJ. 5-year outcome of an interventional

strategy in non-ST-elevation acute coronary syndrome: the

British Heart Foundation RITA 3 randomised trial. Lancet 2005;366:

914-920.

311. Boden WE, O’Rourke RA, Crawford MH, Blaustein AS, Deedwania

PC, Zoble RG, Wexler LF, Kleiger RE, Pepine CJ, Ferry DR, Chow BK,

Lavori PW. Outcomes in patients with acute non-Q-wave myocardial

infarc tion randomly assigned to an invasive as compared with a conser

vative management strategy. Veterans Affairs Non-Q-Wave Infarction

Strategies in Hospital (VANQWISH) Trial Investigators. N Engl J

Med1998;338:1785-1792.

312. McCullough PA, O’Neill WW, Graham M, Stomel RJ, Rogers F, David

S, Farhat A, Kazlauskaite R, Al-Zagoum M, Grines CL. A prospective

ran domized trial of triage angiography in acute coronary syndromes

ineligi ble for thrombolytic therapy. Results of the medicine versus

angiography in thrombolytic exclusion (MATE) trial. J Am Coll

Cardiol 1998; 32:596-605.

313. Hoenig MR, Doust JA, Aroney CN, Scott IA. Early invasive versus

con ser vative strategies for unstable angina & non-ST-elevation myocardial

infarction in the stent era. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:

CD004815.

314. de Winter RJ, Windhausen F, Cornel JH, Dunselman PH, Janus CL,

Bendermacher PE, Michels HR, Sanders GT, Tijssen JG, Verheugt

FW. Early invasive versus selectively invasive management for acute

coronary syndromes. N Engl J Med 2005;353:1095-1104.

315. Hirsch A, Windhausen F, Tijssen JG, Verheugt FW, Cornel JH, de

Winter RJ. Long-term outcome after an early invasive versus selective

invasive treatment strategy in patients with non-ST-elevation acute

cor onary syndrome and elevated cardiac troponin T (the ICTUS

trial): a follow-up study. Lancet 2007;369:827-835.

316. Cannon CP. Revascularisation for everyone Eur Heart J 2004;25:1471-

1472.

317. Neumann FJ, Kastrati A, Pogatsa-Murray G, Mehilli J, Bollwein H,

Bestehorn HP, Schmitt C, Seyfarth M, Dirschinger J, Schomig A.

Evalu ation of p rolonged antithrombotic pretreatment (‘cooling-off ’

strategy) before intervention in patients with unstable coronary syndromes:

a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:1593-1599.

318. Fox KA, Anderson FA, Dabbous OH, Steg PG, Lopez-Sendon JL,

Van deWerf F, Budaj A, Gurfinkel EP, Goodman SG, Brieger D.

Inter vention in acute coronary syndromes: do patients undergo intervention

on the basis of their risk characteristics The global registry of

acute coronary events (GRACE). Heart 2007;93:177-182.

319. Mehta RH, Roe MT, Chen AY, Lytle BL, Pollack CV Jr, Brindis RG,

Smith SC Jr, Harrington RA, Fintel D, Fraulo ES, Califf RM, Gibler

WB, Ohman EM, Peterson ED. Recent trends in the care of patients

with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: insights

from the CRUSADE initiat ive. Arch Intern Med 2006; 166:2027-2034.

320. Van de Werf F, Gore JM, Avezum A, Gulba DC, Goodman SG, Budaj

A, Brieger D, White K, Fox KA, Eagle KA, Kennelly BM. Access to

catheter-isation facilities in patients admitted with acute coronary

syndrome: multinational registry study. BMJ 2005; 330:441.

321. Lemos PA, Lee CH, Degertekin M, Saia F, Tanabe K, Arampatzis

CA, Hoye A, van Duuren M, Sianos G, Smits PC, de Feyter P, van

derGiessen WJ, van Domburg RT, Serruys PW. Early outcome after

siro li mus-eluting stent implantation in patients with acute coronary

syn dro mes: insights from the Rapamycin-Eluting Stent Evaluated At

Rotter dam Cardiology Hospital (RESEARCH) registry. J Am Coll

Cardiol 2003;41:2093-2099.

322. Eisenstein EL, Anstrom KJ, Kong DF, Shaw LK, Tuttle RH, Mark DB,

Kramer JM, Harrington RA, Matchar DB, Kandzari DE, Peterson

ED, Schulman KA, Califf RM. Clopidogrel use and long-term clinical

outcomes after drug-eluting stent implantation. JAMA 2007;297:159-

168.

323. Fajadet J, Wijns W, Laarman GJ, Kuck KH, Ormiston J, Munzel T,

Popma JJ, Fitzgerald PJ, Bonan R, Kuntz RE. Randomized, doubleblind,

multicenter study of the Endeavor zotarolimus-eluting phosphorylcholine-encapsulated

stent for treatment of native coronary

artery lesions: clinical and angiographic results of the ENDEAVOR II

trial. Circulation 2006; 114:798-806.

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

324. Bavry AA, Kumbhani DJ, Helton TJ, Borek PP, Mood GR, Bhatt DL.

Latethrombosis of drug-eluting stents: a meta-analysis of randomized

clini cal trials. Am J Med 2006; 119:1056-1061.

325. Farb A, Boam AB. Stent thrombosis redux—the FDA perspective. N

Engl J Med 2007; 356:984-987.

326. Maisel WH. Unanswered questions—drug-eluting stents and the risk

of late thrombosis. N Engl J Med 2007; 356:981 -984.

327. Pieper KS, Tsiatis AA, Davidian M, Hasselblad V, Kleiman NS,

Boersma E, Chang WC, Griffin J, Armstrong PW, Califf RM, Harrington

RA. Differen tial treatment benefit of platelet glycoprotein IIb/IIIa

inhibition with percutaneous coronary intervention versus medical

therapy for acute coronary syndromes: exploration of methods. Circulation

2004;109:641-646.

328. Claeys MJ, Van der Planken MG, Bosmans JM, Michiels JJ, Vertessen

F, Van Der Goten P, Wuyts FL, Vrints CJ. Does pre-treatment with

aspirin and loading dose clopidogrel obviate the need for glycoprotein

IIb/IIIa antagonists during elective coronary stenting A focus on

periprocedural myonecrosis. Eur Heart J 2005;26:567-575.

329. Mauri L, Rogers C, Baim DS. Devices for distal protection during

per cu ta neous coronary revascularization. Circulation 2006;113:2651-

2656.

330. Chu MW, Wilson SR, Novick RJ, Stitt LW, Quantz MA. Does clopidogrel

increase blood loss following coronary artery bypass surgery

Ann Thorac Surg 2004;78:1536-1541.

331. Solodky A, Behar S, Boyko V, Battler A, Hasdai D. The outcome of

coron ary artery bypass grafting surgery among patients hospitalized

with acute coronary syndrome: the Euro Heart Survey of acute coronary

syn drome experience. Cardiology 2005;103:44-47.

332. Mercado N, Wijns W, Serruys PW, Sigwart U, Flather MD, Stables RH,

O’Neill WW, Rodriguez A, Lemos PA, Hueb WA, Gersh BJ, Booth J,

Boersma E. One-year outcomes of coronary artery bypass graft surgery

versus percutaneous coronary intervention with multiple stenting for

multisystem disease: a meta-analysis of individual patient data from

randomized clinical trials. J Thorac Cardiovasc Surg 2005;130:512-

519.

333. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova

R, Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G,

MangerCats V, Orth-Gomer K, Perk J, Pyorala K, Rodicio JL, Sans S,

Sansoy V, Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D. European guidelines

on cardi ovascular disease prevention in clinical practice. Third

Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular

Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2003; 24:1601 -

1610.

334. Smith SC Jr, Allen J, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Fonarow

GC, Grundy SM, Hiratzka L, Jones D, Krumholz HM, Mosca L,

Pasternak RC, Pearson T, Pfeffer MA, Taubert KA. AHA/ACC gui delines

for secondary prevention for patients with coronary and other

atherosclerotic vascular disease: 2006 update: endorsed by the National

Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 2006; 113:2363-

2372.

335. Smith SC Jr, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Cerqueira MD, Dracup K,

Fuster V, Gotto A, Grundy SM, Miller NH, Jacobs A, Jones D, Krauss

RM, Mosca L, Ockene I, Pasternak RC, Pearson T, Pfeffer MA, Starke

RD, Taubert KA. AHA/ACC guidelines for preventing heart attack

and death in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: 2001

update. A statement for healthcare professionals from the American

Heart Association and the American College of Cardiology. J Am Coll

Cardiol 2001;38:1581-1583.

336. Iestra JA, Kromhout D, van der Schouw YT, Grobbee DE, Boshuizen

HC,van Staveren WA. Effect size estimates of lifestyle and dietary

changes on all-cause mortality in coronary artery disease patients: a

systematic review. Circulation 2005; 112:924-934.

337. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen

M, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L. Effect of potentially modifiable

risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the

INTERHEARTstudy): case-control study. Lancet 2004;364:937-952.

338. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, Devin J, Rosenstock J. Effect

of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardio

metabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North

America:a randomized controlled trial. JAMA 2006;295:761-775.


Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute

fără supradenivelare de segment ST

339. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S. Effects of

the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction

and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience

from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365:1389-1397.

340. Ryden L, Standl E, Bartnik M, Van den Berghe G, Betteridge J, de

Boer MJ, Cosentino F, Jonsson B, Laakso M, Malmberg K, Priori S,

Ostergren J, Tuomilehto J, Thrainsdottir I, Vanhorebeek I, Stramba-

Badiale M, Lindgren P, Qiao Q Priori SG, Blanc JJ, Budaj A, Camm

J, Dean V, Deckers J, Dickstein K, Lekakis J, McGregor K, Metra

M, Morais J, Osterspey A, Tamargo J, Zamorano JL, Deckers JW,

Bertrand M, Charbonnel B, Erdmann E, errannini E, Flyvbjerg A,

Gohlke H, Juanatey JR, Graham I, Monteiro PF, Parhofer K, Pyorala

K, Raz I, Schernthaner G, Volpe M, Wood D. Guidelines on diabetes,

predia betes, and cardio vascular diseases: execu tive summary: The

Task Force on Diabe tes and Cardio vascular Diseases of the European

Society of Cardio logy (ESC) and of the Euro pean Association for the

Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28:88-136.

341. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection

Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk

indi viduals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:

7-22.

342. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC,

Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK. Intensive

lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease.

N Engl J Med 2005;352:1425-1435.

343. Scandinavian Simvastatin Survival Study Investigators. Randomised

trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease:

the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;

344:1383-1389.

344. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield

M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J,

Nieminen M, O’Brien E, Ostergren J. Prevention of coronary and

Stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have

ave rage or lower-than-average cholesterol concentrations, in the

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm

(ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet

2003;361:1149-1158.

345. Kayikcioglu M, Can L, Kultursay H, Payzin S, Turkoglu C. Early use of

pravastatin in patients with acute myocardial infarction undergoing

coron ary angioplasty. Acta Cardiol 2002;57:295-302.

346. SoRelle R. Cardiovascular news. FLORIDA. Circulation 2000;102:

E9050-E9051.

347. Fonarow GC, Wright RS, Spencer FA, Fredrick PD, Dong W, Every N,

French WJ. Effect of statin use within the first 24 h of admission for

acute myocardial infarction on early morbidity and mortality. Am J

Cardiol 2005;96:611-616.

348. Heeschen C, Hamm CW, Laufs U, Snapinn S, Bohm M, White HD.

With dra wal of statins increases event rates in patients with acute coronary

syn dromes. Circulation 2002;105:1446-1452.

349. Spencer FA, Fonarow GC, Frederick PD, Wright RS, Every N, Goldberg

RJ, Gore JM, Dong W, Becker RC, French W. Early withdrawal of

statin therapy in patients with non-ST-segment elevation myocardial

infarc tion: national registry of myocardial infarction. Arch Intern Med

2004;164:2162-2168.

350. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters

D, Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T. Effects of atorvastatin

on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the

MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1711-

1718.

351. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, Campbell TJ, Sloman JG,Harris

PJ. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 h

of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravasta

tin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J 2004;

148:e2.

352. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White

HD, Rouleau JL, Pedersen TR, Gardner LH, Mukherjee R, Ramsey

KE, Palmisano J, Bilheimer DW, Pfeffer MA, Califf RM, Braunwald

E. Early intensive vs. a delayed conservative simvastatin strategy in

pa tien ts with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial.

JAMA 2004;292:1307-1316.

Revista Română de Cardiologie

Vol. XXIII, Nr. 1, 2008

353. Hulten E, Jackson JL, Douglas K, George S, Villines TC. The effect

of early, intensive statin therapy on acute coronary syndrome: a

meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006;

166:1814-1821.

354. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, Rifai N, Rose LM, McCabe CH,

Pfeffer MA, Braunwald E. C-reactive protein levels and outcomes

after statin therapy. N Engl J Med 2005;352:20-28.

355. Gordon DJ, Knoke J, Probstfield JL, Superko R, Tyroler HA. Highdensity

lipoprotein cholesterol and coronary heart disease in hypercholesterolemic

men: the Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention

Trial. Circulation 1986;74:1217-1225.

356. Miller NE, Thelle DS, Forde OH, Mjos OD. The Tromso heart-study.

High-density lipoprotein and coronary heart-disease: a prospective

case-control study. Lancet 1977; 1:965-968.

357. Chapman MJ, Assmann G, Fruchart JC, Shepherd J, Sirtori C. Raising

high-density lipoprotein cholesterol with reduction of cardiovascular

risk: the role of nicotinic acid—a position paper developed by the European

Consensus Panel on HDL-C. CurrMedRes Opin 2004;20:1253-

1268.

358. Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, Revkin JH, Shear CL, Duggan WT,

Ruzyllo W, Bachinsky WB, Lasala GP, Tuzcu EM. Effect of torcetrapibon

the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2007;

356:1304-1316.

359. Kelley GA, Kelley KS, Franklin B. Aerobic exercise and lipids and lipoproteins

in patients with cardiovascular disease: a meta-analysis of

ran domized controlled trials. J Cardiopulm Rehabil 2006;26:131-139;

quiz 140-131, discussion 142-134.

360. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, Tamargo J, Maggioni

AP, Dargie H, Tendera M, Waagstein F, Kjekshus J, Lechat P,Torp-

Pedersen C. Expert consensus document on beta-adrenergic recep tor

blockers. Eur Heart J 2004;25:1341-1362.

361. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators.

Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute

myo cardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet

1993; 342:821-828.

362. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, Basta L, Brown EJ Jr, Cuddy

TE, Davis BR, Geltman EM, Goldman S, Flaker GC, Klein M, Lamas

GA, Packer M, Rouleau J, Rouleau JL, Rutherford J, Wertheimer JH,

Hawkins CM on behalf of the SAVE Investigators. Effect of capto pril

on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction

after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular

enlar gement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med 1992;327:

669-677.

363. Torp-Pedersen C, Kober L. Effect of ACE inhibitor trandolapril on

life expectancy of patients with reduced left-ventricular function

after acute myocardial infarction. TRACE Study Group. Trandolapril

Cardiac Evaluation. Lancet 1999;354:9-12.

364. Braunwald E, Domanski MJ, Fo